Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Использование антисекреторных средств в лечении больных хроническим панкреатитом

На правах рукописи УДК 616.37-002.2-085.24

Овсянникова Елена Владимировна

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АНТИСЕКРЕТОРНЫХ СРЕДСТВ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ 14.00.05 - «Внутренние болезни»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук

профессор Игорь Вениаминович Маев

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук профессор

Доктор медицинских наук профессор

Аркадий Львович Верткин

Асфольд Иванович Парфенов

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится "_"_2004 г. в.

часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО МГМСУ МЗ РФ по адресу: 103006, Москва, ул.Долгоруковская, д.4.

Автореферат разослан "_"_2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета:

доктор медицинских наук профессор

М.В. Балуда

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Эффективная терапия хронического панкреатита (ХП) остается одной из наиболее актуальных проблем в современной медицине (Ивашкин В.Т., Хазанов А.И., 1990; Ивашкин В.Т. 1993; Ивашкин В.Т., Минасян Г.А., 1996). Это прежде всего связано с многогранностью патогенеза и полиэтиологичностью заболевания поджелудочной железы (ПЖ), что приводит к недостаточной эффективности лечения. Данная проблема вызвана, в первую очередь, сложностью терапии, способной повлиять на упорный болевой синдром, а также трудностями в диагностике, связанными с неспецифическими проявлениями заболевания, и выступающей на первый план клиникой поражения соседних органов (Данилов М.В. 2001).

Современные достижения в развитии функциональных тестов и инструментальных методик за несколько последних десятилетий способствовали неуклонному росту диагностики заболевания ХП. В среднем выявляется 8,2 новых случаев этого заболевания на 100 тысяч населения в год, а его распространенность составляет 27,4 случая на 100 тысяч населения (Burchard-Recket S., Lehnic D., Lankisch P.G. 1996; Lankisch P.G., 1995;SarlesH. 1992).

Частые обострения ХП, сопровождающиеся выраженным абдоминальным болевым синдромом, и тяжелыми осложнениями, приводящими к летальности, вызывают необходимость дальнейшего поиска эффективных способов лечения данного заболевания (Валенкевич Л.Н. Яхонтова О.И. 1999; Braga M., 1993; Lowenfels A.B., 1993).

Ведущим направлением медикаментозного воздействия на ПЖ является подавление ее активной секреции, уменьшение объема панкреатического сока, гидрокарбонатов и концентрации ферментов. Это должно приводить к созданию «функционального покоя» железе, снижению протокового и тканевого давления и, следовательно, уменьшению болевых ощущений. Достигнуть это можно прямым подавлением панкреатической секреции, а так же через ингибирование синтеза соляной кислоты, которая является мощным физиологическим стимулятором работы ПЖ. Поэтому блокада желудочной секреции опосредованно приводит к снижению активности в ПЖ как за счет уменьшения образования секретина, так и, в определенной мере, холецистокинина (Гребнев А.Л. 1982; Златкина А.Р. Белоусова Е.А., 1993; Buchler M., Uhl W., Malfertheiner P. 1996; Hastier P., 1997; Laugier R., Gerolami R., Renou С 1998). К тому же кислотосупрессивная терапия защищает ферментные препараты без специальной оболочки от воздействия кислоты.

В последнее время стали появляться отдельные работы, посвященные различным препаратам данной группы, которые применяются при терапии ХП (Белоусова Е.А., Златкина А.Р., 2000; Охлобыстин А.В., Ивашкин В.Т. 2000; Яковенко Э.П. 1998; Steer M.L., Waxman I., Freedman S. 1995; Tytgat G.N.J., Bruno M.J. 1996). Однако мы не встретили в литературе работ, посвященных изучению суточного

БИБЛИОТЕКА ]

CfltTtpfypr [[(¡У J

' os 5007 «**Т Тр.

больных ХП в стадии обострения и его влиянию на клиническое течение заболевания.

Включение в схемы лечения в качестве базисных препаратов блокаторов желудочной секреции позволяет влиять на болевой синдром, а также помогает сохранить активность ферментным препаратам, при прохождении их через желудок (Лопаткина Т.Н. 1997; Охлобыстин А.В. 2001; Минушкин О.Н. 2002; Bockman D.E., Buechler M, Malfertheiner P. 1988; Conwell D.L. 2001). В этой связи представляется весьма актуальным изучение интрагастральной кислотности у больных ХП и оценка клинической эффективности схем с введением антисекреторных препаратов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить индивидуальную особенность желудочного кислотообразования методом интрагастральной рН-метрии у больных ХП в стадии обострения для определения клинической эффективности различных групп антисекреторных препаратов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Исследовать состояние суточного профиля кислотообразования в различных отделах желудка у больных с ХП на основе проведения 24-часового и пролонгированного мониторирования уровня интрагастральной рН (рН-метрии).

2. Оценить выраженность антисекреторного эффекта ингибитора протонной помпы омепразола (Лосек, AstraZeneca), блокатора Н2-рецепторов гистамина (Квамател, Gedeon Richter), и блокатора М1-холинорецепторов с преимущественным влиянием на рецепторы желудка (Гастроцепин, Boehringer Ingelheim) по результатам проведения фармакологических проб больным ХП.

3. Оценить эффективность действия лекарственных схем на основе динамики клинических симптомов и диагностических показателей активности воспалительного процесса в ПЖ у больных ХП до, во время и после лечения.

4. Разработать наиболее эффективные схемы терапии болевого синдрома у больных ХП и дать рекомендации по их практическому применению.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые исследовано состояние желудочной секреции у больных ХП в стадии обострения с индивидуальным подбором антисекреторных препаратов различных групп методом рН-метрии на основе фармакологических проб. Осуществлялась детальная оценка суточного биоритма кислотообразования в зависимости от нарушений функционального состояния поджелудочной железы, ее этиологии (по классификации TIGAR-O), клинических стадий (Хазанов А.И., 1999;

Lankisch P.G., Moessner J. 1995) и степени тяжести по данным методов визуализации (по Кембриджской классификации 1984года). Оценивалась эффективность использования антисекреторных препаратов (ингибитора протонной помпы омепразола - лосек, блокатора Н2-рецепторов гистамина -квамател и блокатора М1-холинорецепторов с преимущественным влиянием на рецепторы желудка - гастроцепин) на основе проведенного пролонгированного исследования рН - метрии у больных ХП с болевым синдромом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

В настоящем исследовании выявлена необходимость проведения больным ХП в стадии обострения пролонгированного мониторирования рН желудочной секреции и фармакологических проб, которая позволяет индивидуально подобрать оптимальную антисекреторную терапию. Установлено, что выраженная интенсивность боли встречалась только у больных активным ХП с состоянием гиперацидности, что может являться маркером для назначения антисекреторных препаратов. Состояние гипо и анацидности у больных с ХП не было выявлено.

Полученные результаты показали, что введение в схему лечения больных активным ХП антисекреторных препаратов различных групп может способствовать более эффективному воздействию на синдромы абдоминальной боли и мальдигестии. Препаратом выбора в данной терапии как наиболее клинически эффективным проявил себя ингибитор протонной помпы - омепрозола (лосек).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Включение в комплексное обследование больных ХП в стадии обострения рН-мониторирования для определения состояния внутрижелудочной кислотности.

2. Проведение фармакологических проб у больных ХП в стадии обострения позволяет индивидуализировать подбор антисекреторных препаратов различных групп и исключить резистентность к ним.

3. Применение комбинированной терапии с включением антисекреторных препаратов значительно повышает клиническую эффективность лечения и улучшает качество жизни пациентов с ХП.

4. Схема лечения больных ХП в стадии обострения без включения препаратов, блокирующих желудочную секрецию, малоэффективна и требует проведения дополнительных мероприятий для купирования болевого синдрома.

АППРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены и одобрены 20 января 2004 г. на совместном заседании сотрудников кафедр пропедевтики внутренних болезней с курсом гастроэнтерологии, госпитальной терапии

№ 1 лечебного факультета МГМСУ, врачей МСЧ № 33 г.Москвы, ЦКБ МПС РФ, ЦКБ МПС им. Семашко. Материалы диссертационного исследования доложены на VII Российской гастроэнтерологической недели (Москва, 2000).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 4 научных работы.

ОБЪЕМ И СТУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста и состоит из введение, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, который включает в себя 126 источников, из них 51 отечественных и 75 иностранных. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами и 31 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 113 пациентов с ХП в стадии обострения, проходивших обследование и лечение в отделении гастроэнтерологии ЦКБ МПС РФ.

Критериями включения в исследование являлись:

• Болевой и диспепсический синдромы как остро возникшие, так и носящие постоянный характер и не имеющие другого объяснения своего происхождения.

• Указания в анамнезе на следующие факторы риска:

регулярное употребление алкоголя и курение наличие патологии желчного пузыря, общего желчного протока или Фатерова соска острый панкреатит травмы

панкреатит или рак ПЖ у родственников аутоиммунные заболевания

• Выявление при проведении УЗИ брюшной полости признаков поражения поджелудочной железы.

• Выявление гиперамелаземии и гиперамелазурии.

Критериями исключения из исследования являлись:

• Наличие тяжелых сопутствующих заболеваний различных органов и систем организма.

• Имеющиеся обострение язвенной болезни, желчнокаменной болезни и заболеваний печени.

• Алкоголизм, наркомания, токсикомания.

• Наличие злокачественных новообразований.

В исследование было включено 44 мужчины и 69 женщин. Средний возраст пациентов составил 48,7±2,0 лет. Длительность анамнеза ХП (со времени появления первых жалоб) варьировалась от полугода до 10-15 и более лет. Диагноз и стадия заболевания определялись по данным комплексного обследования больных (рисунок 1).

Методы исследования ♦ клинический: сбор жалоб, анамнез, физикальное обследование ♦ лабораторный: общ. ан. крови и мочи, б/х анализ крови, определение амилазы в моче, копрограммы ♦ инструментальный: ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости, ЭГДС

1 г

Исследование уровня интрагастрального рН с проведением фармакологических проб с одним из антисекреторных

препаратов - лосеком, квамателом, гастроцепином (выбор препарата для проведения пробы осуществлялся случайным произвольным образом)

Рандоминизация по группам с учетом результатов фармакологических проб

Проведение лечения по соответствующим схемам с динамическим наблюдением на 3,7,14 сутки

Рисунок 1. Схема обследования больных.

Стадии заболевания зависят от выраженности основных клинических симптомов ХП. Для I стадии ХП характерны рецидивирующие боли, которые возникают при обострении заболевания и стихают по мере купирования приступа, при этом экзокринная недостаточность ПЖ может отсутствовать или проявляться в легкой степени. На II стадии заболевания боль носит постоянный характер. На фоне проводимой терапии интенсивность боли может снижаться, хотя полного ее стихания, как правило, не происходит. У больных на III стадии ХП болевой синдром может быть не выражен или отсутствовать. Эту стадию заболевания определяет выраженность нарушений экзокринной и/или эндокринной функции ПЖ. По данным клинического обследования у 60 больных была установлена I стадия ХП, у 45 пациентов - II стадия и у 8 пациентов - III стадия заболевания.

Изучение анамнеза позволило выявить этиологию ХП: у 28 человек был установлен алкогольный генез заболевания, у 54 человек -обструктивный ХП, у 25 человек - идиопатический и у 6 - клинически был установлен наследственный панкреатит.

По данным лабораторных исследований было установлено, что у 8 больных наблюдался лейкоцитоз. Повышение значений СОЭ отмечалось у 17 больных. Амилаза крови была повышена у 14 больных. В моче амилаза была повышена у 20 больных.

По данным клинического обследования сочетание классических признаков экзокринной недостаточности, включающих похудание, метеоризм и диарею наблюдалось у 34 пациентов, сочетания симптомов похудание, метеоризм и запора - у 19 больных, клинические признаки экзокринной недостаточности у 60 пациентов отсутствовали. Проводимое всем больным копрологическое исследование исходно выявило наличие нейтрального жира у 54 больных, жирные кислоты - у 17 больных. У всех больных наблюдалась незначительная креаторея.

При оценке степени тяжести структурных изменений в ПЖ по данным лучевых методов исследования у 51 пациента были выявлены мягкие структурные изменения, сомнительные изменения имели место у 42 пациентов и умеренные изменения - у 20 пациентов.

По результатам эндоскопического исследования у 60 больных были выявлены признаки воспаления гастродуоденальной слизистой оболочки II степени, у 23 больных -1 степени и у 30 больных - III степени.

По данным исследования внутрижелудочной кислотности методом 24 часовой рН-метрии было выявлено состояние гиперацидности у 71 больного, состояние нормацидности — у 42 больных. Больные с состоянием гипо- и анацидности выявлены не были. Данные мониторинга показали, что для пациентов с активным ХП характерен непрерывный тип кислотообразования.

На основании результатов фармакологических проб, полученных при проведении пролонгированной рН-метрии, больные распределялись равномерно, по мере поступления на четыре группы (рисунок 2).

Рисунок 2. Формирование групп

Пациенты контрольной группы получали базисную терапию, которая включала назначение:

• традиционных ферментных препаратов (мезим форте по 8-10 таблеток 3-4 раза в сутки или панкреатин 25ЕД по 8-10 таблеток 4-5 раз в сутки);

• спазмо-анальгетического средства баралгин per os или внутримышечно, кратность применения которого определялась интенсивностью болевого синдрома;

• прокенетика - церукал в дозе 10мг 3 раза в день за 30 мин до еды;

• дезинтаксикационную терапию, проводимую в сочетании клинических признаков активности воспалительного процесса (сильные боли, рвота, слабость, учащение пульса) и/или лабораторных показателей (лейкоцитоз, повышение уровня амилазы крови и мочи, ACT, глюкозы крови) и включающую физиологический раствор 200,0-400,0; раствор гемодеза 200,0-400,0 и 5% раствор глюкозы 200,0.

Пациенты / группы к базисной терапии дополнительно получали лосек в дозе 20мг по 1 таблетке 2 раза в день за 30 мин до еды.

Пациенты // группы к базисной терапии дополнительно получали квамател в дозе 20мг по 1 таблетке 2 раза в день за 30 мин до еды.

Пациенты III группы к базисной терапии дополнительно получали гастроцепин в дозе 25мг по 2 таблетке 2 раза в день за 30 мин до еды.

В своих схемах лечения мы использовали традиционные ферментные препараты без специального покрытия, т.к. для устранения боли при ХП (по мнению РГА) необходимо высвобождение ферментов в проксимальных отделах тонкой кишки. Это основано на концепции уменьшения

стимуляции поджелудочной железы с последующим стиханием панкреатической боли. Аналогичной позиции придерживается и американская гастроэнтерологическая ассоциация (AGA).

Лечение было направлено на купирование синдрома боли и диспепсических явлений. Проводилось динамическое наблюдение за клиническим течением заболевания и на 3, 7, 14 сутки осуществлялась оценка эффективности применяемых схем лечения.

Критерии эффективности лечения

• Купирование болевого синдрома или снижение его интенсивности

• Нормализация или урежение частоты стула

• Отсутствие или снижение выраженности диспепсических явлений

• Нормализация или снижение лабораторных показателей (лейкоциты, амилаза крови и мочи, ACT) у больных с признаками активности воспалительного процесса

Для статистической компьютерной обработки данных использовалась программа Microsoft Excel с расчетом относительных величин (%) и их ошибок, средних величин, среднеквадратичных отклонений. За уровень статистической достоверности было принято р<0,05.

Результаты собственного исследования

Сравнительная оценка влияния интрагастрального рН на клиническое течение ХП, лабораторные и инструментальные показатели больных выявила, что достоверных различий между мужчинами и женщинами как с состоянием гиперацидности, так и состоянием нормацидности не было. Однако больные с состоянием гиперацидности (46,9 ± 2,9 лет) были не достоверно моложе пациентов с нормацидностью (52,8 ±2,1 лет).

При оценке влияния внутрижелудочной кислотности на течение заболевания ПЖ было выявлено, что синдром тяжелой абдоминальной боли встречался только у больных с состоянием гиперацидности (рисунок 3).

ï !

сильная -1 !

| _:_

ш 0 20 40 60 80

количество больных (%%)

-1

. □ гиперацидность а нормацидность ]

Рисунок 3. Сравнительная характеристика больных по интенсивности болевого синдрома в зависимости от внутрижелудочной кислотности.

Жалобы на умеренные боли преимущественно часто предъявляли больные с состоянием гиперацидности, чем с состоянием нормацидности. Слабые боли достоверно чаще беспокоили больных с состоянием нормацидности (р<0,05).

Проведенный корреляционный анализ позволил выявить обратную связь между состоянием среднего значения рН тела желудка и интенсивностью абдоминального болевого синдрома г = 0,79 (р<0,05). Сравнивая значения внутрижелудочной кислотности у больных на разных клинических стадиях ХП, было выявлено, что на I стадии у больных чаще определялось состояние гиперацидности (р<0,05). На II стадии заболевание преобладали больные с состоянием нормацидности (р<0,05). На III стадии ХП число больных с гипер- и нормацидностью было приблизительно одинаково. Полученные нами результаты совпадают с исследованиями авторов (Malfertheiner P., Buchler М. (1986) и Tsui L.-C, Durie P. (1997), которые считают, что концентрация желудочной секреции оказывает влияние на активность процессов в ПЖ.

При сопоставлении результатов лабораторных показателей и внутрижелудочной кислотности у больных ХП так же были выявлены различия в состояниях гипер- и нормацидности (таблица 1).

Таблица 1. Сравнительная оценка средних лабораторных значений у обследованных больных ХП в зависимости от внутрижелудочной _кислотности (М±т)_

показатели гиперацидность нормацидность Р

Лейкоциты, 10 у/л 6,42 ±0,48 6,37 ± 0,57 р>0,1

СОЭ, мм/ч 10,60 ± 1,03 11,57 ± 1,24 р>0,05

Амилаза крови 169,08 ±10,47 136,35 ±8,25 р<0,05

АЛТ, ЕД/л 22,68 ± 2,55 27,30 ± 2,57 р>0,05

ACT, ЕД/л 23,95 ±2,47 24,75 ±2,16 Р=0,1

ГТТП, ЕД/л 40,68 ±4,07 35,30 ±3,65 р>0,05

ЩФ, ЕД/л 132,13 ±8,71 156,35 ±9,06 р>0,05

Общий билирубин 13,73 ± 1,12 16,32 ±1,42 р>0,05

Общий белок, г/л 71,93 ±1,48 73,55 ± 1,26 р>0,05

Амилаза мочи, ЕД/л 1136,85 ± 188,7 755,84 ± 152,05 р<0,01

Уровень амилазы мочи у больных ХП с состоянием гиперацидности незначительно превышал норму и уровень с состоянием нормацидности (р<0,05). Значения амилазы крови у больных с состоянием гипер- и нормацидности также имели достоверные различия, однако они не превышали нормы (р<0,05).

Проведенный корреляционный анализ позволил выявить обратную связь между состоянием среднего значения рН тела желудка и повышением в крови и моче значений а-амилазы г = 0,77 (р<0,05).

Анализируя влияние внутрижелудочной кислотности у исследуемых больных на степень тяжести структурных изменений в ПЖ, было установлено, что при сомнительных изменениях достоверно чаще встречается состояние гиперацидности. У больных с состоянием нормацидности не достоверно чаще встречались мягкие и достоверно -умеренные структурные изменения в ПЖ.

Таким образом, анализ полученных результатов показал, что внутрижелудочная кислотность может влиять на выраженность клинических, лабораторных и инструментальных показателей.

Для выбора антисекреторного препарата мы использовали пролонгированную рН-метрию с выполнением фармакологической пробы с лосеком, квамателом и гастроцепином (таблица 2).

Таблица 2. Средние значения показателей антисекреторного действия исследуемых препаратов по результатам фармакологических проб (М ± т).

показатели лосек (I группа) квамател (И группа) гастроцепин (III группа) Р

Продолжительность латентного периода (мин) 132,11±9,3 6 100,0±7,85 53,33±6,16 Л/К р<0,05 К/Г р<0,05 Л/Г р<0,001

Продолжительность действия препарата (мин) 1001,63 ±27,59 721,25 ±20,74 480,02 ±19,22 Л/К р<0,05 К/Г р<0,05 Л/Г р<0,001

Продолжительность время с рН>4 795,29 ±35,29 550,31 ±28,11 357,50 ±26,24 Л/К р<0,05 К/Г р<0,05 Л/Г р<0,001

% времени с рН>4 77,94±0,02 68,77±0,05 56,24±0,09 Л/К р<0,05 К/Г р<0,05 Л/Г р<0,001

рНшах 8,23±0,05 7,92±0,10 7,67±0,06 Л/К р>0,05 К/Г р>0,05 ЛАГ р<0,05 .

ДрН 7,4±0,06 7,16±0,09 6,60±0,08 Л/К р>0,05 К/Г р<0,01 Л/Г р<0,001

5>защ 3751,26 ±110,43 3303,93 ±99,55 2856,60 ±88,67 Л/К р<0,01 ЮГ р<0,01 ЛЯ- р<0,001

1ощел. 5375,92 ±380,27 4559,42 ±323,76 3742,9 2±225,29 Л/К р<0,05 К/Г р<0,05 Л/Г р<0,01

Препараты применялись у больных активным ХП как с состоянием гиперацидности, так и с состоянием нормацидности для создания «физиологического покоя» ПЖ, а также для защиты ферментных препаратов от разрушения в желудке.

При оценке результатов фармакологических проб латентный период был наиболее коротким при приеме гастроцепина и наиболее продолжительным - при приеме лосека (р=0,01). Однако общая продолжительность антисекреторного действия, уровень максимального подъема рН и А рН были достоверно выше после приема лосека по сравнению с квамателом и гастроцепином (р<0,05). Продолжительность времени с рН>4 было достоверно выше у больных в группе принимавших лосек, чем в группах, где больные принимали квамател и гастроцепин, которые тоже имели достоверные различия (р<0,01).

При проведении фармакологических проб в работе мы столкнулись с семью случаями резистентности: к лосеку у 6,67% больных, к квамателу -10,35%, и к гастроцепину - 7,41%. Из-за выраженных диспепсичесих явлений от приема гастроцепина отказались так же еще 14,82% больных. Это еще раз подтверждает необходимость проведения фармакологических проб как для оценки эффективности того или иного препарата, так и с целью выявления резистентности и подбору, в случае необходимости, антисекреторного препарата с наибольшим фармакологическим эффектом.

Оценивая результаты терапии, а именно купирование болевого синдрома, в группах, где назначались антисекреторные препараты, можно отметить, что лечебный эффект появлялся к 3 суткам, достигая своего максимального значения к 7 суткам. В то время как в контрольной группе эффект от проведенной терапии наступил только к 7 суткам и к 14 суткам его показатели достигают максимального значения. (Рисунок 4).

Рисунок 4. Динамика купирования боли в группах

Купирование болевого синдрома к 3 суткам лучше проявилось в первой группе, где пациенты принимали лосек (26,67%). Достоверно меньше лечебный эффект был представлен во второй (20,69%) и третьей (14,81%) группах, которые также имели достоверные различия (р<0,05). В контрольной группе исчезновение боли к этому времени не отмечалось.

На 7 сутки результаты терапии максимально были достигнуты в третьей группе, где составили 51,85% случаев. Всего на этот период в третьей группе болевой синдром был купирован в 66,66% случаев. Достоверно меньше лечебный эффект наблюдался в первой (48,28%) и контрольной (46,67%) группах, которые достоверно не различались между собой. К этому времени во второй группе болевой синдром был купирован в 68,97% случаев, а в первой группе - в 73,34% случаев. В контрольной группе к этому дню эффект наступил только в 18,51% случаев, что достоверно меньше при сравнении с остальными группами (р=0,01).

На 14 сутки лечения болевой синдром был купирован у пациентов во второй группе в 20,69% случаев и в первой группе - 20,0% случаев (р>0,05). В третьей группе результаты терапии были достигнуты в 25,93% случаев. В контрольной группе был получен максимальный эффект, который составил 55,56% случаев. Таким образом, к этому времени динамического наблюдения максимально болевой синдром был купирован у больных первой группы в 93,34% случаев, у пациентов второй группы - 89,66% случаев и у больных третьей группы — 92,59% случаев, а у больных в контрольной группе — 74,07% случаев.

К окончанию терапии болевой синдром был купирован во всех группах, за исключением 1 больного во второй и 2 больных в контрольной группах, у которых боль уменьшила свою интенсивность до слабых. Несмотря на высокий лечебный эффект в третьей группе на фоне приема гастроцепина, пациенты отмечали появление изжоги и горечи. Это было расценено как проявление дисфункции сфинктера Одди и потребовало дополнительного назначения прокинетиков.

Проведенный корреляционный анализ показал, что в группах, где пациенты принимали антисекреторные препараты, прослеживается прямая зависимость между процентом выздоровевших пациентов и продолжительностью лечения с достаточно высоким коэффициентом корреляции (от г = 0,75 в первой группе до г = 0,72 во второй группе (р<0,05). В то время, как в контрольной группе, где пациенты не принимали антисекреторные препараты, корреляционная связь не прослеживается, то есть нет зависимости между купированием болевого синдрома и продолжительностью проводимой терапии (г = 0,59 (р>0,05).

Обезболивающая терапия использовалась во всех группах с первого дня лечения. Тем не менее кратность введения и длительность их применения при одинаковой интенсивности боли в группах были различны (рисунок 5).

Рисунок 5. Динамика симптомов боли на фоне дополнительного приема баралгина

На 3 день динамического контроля более половины пациентов (59,62%) контрольной группы нуждались в дополнительном назначении баралгина. Реже в данном назначении нуждались больные третьей группы, которые составили 51,89% случаев (р<0,05). Достоверно меньше они требовались больным во второй и первой, группах, где составили 41,39% и 43,33% случаев соответственно (р=0,01).

На 7 день наблюдения ни одному пациенту в первой группе не требовался дополнительный прием обезболивающего препарата. Значительно меньше в нем нуждались пациенты третьей и второй групп, что составило 22,22% случаев и 17,24% случаев соответственно (р>0,05). Достоверно чаще они требовались больным контрольной группы, где спазмо-аналгетическое средство получали в 40,74% случаев (р<0,05).

До 14 дней продолжали принимать баралгин только пациенты контрольной группы в количестве 2 человек, что составило 7,41% случаев.

Рассматривая результаты лечения боли на разных стадиях заболевания, отмечался достоверно более высокий терапевтический эффект в группах с антисекреторными препаратами по сравнению с контрольной группой.

Так, на I стадии ХП, когда в клинической картине доминируют рецидивирующие боли, назначение антисекреторных средств оказалось более эффективно, чем схемы без их включения (рисунок 6).

5 10 15 20 количество больных (%%)

Рисунок 6. Эффективность обезболивающей терапии на I стадии ХП

Лучшие результаты купирования болевого синдрома было у больных на фоне приема лосека и гастроцепина.

К 3 суткам наибольший эффект был достигнут у больных в первой группе, где в курсовой терапии использовался лосек. Жалобы на боль не предъявляли в этой группе в 20,0% случаев. Меньше лечебный эффект был представлен в третьей группе, где составил 11,11% случаев и еще меньше эффект во второй группе - 6,90% случаев (р<0,05). У всех больных в контрольной группе сохранялась боль, хотя и несколько меньшей интенсивности.

Максимальные результаты от лечения на I стадии заболевания были достигнуты на 7 сутки. К этому времени купирование болевого синдрома отмечало равное число больных (7 человек) в первой и второй группах, что составило 23,33% и 24,14% случаев соответственно (р=0,1). Не достоверно меньше болевой синдром был купирован в третьей группе (22,22%). К этому времени эффект был достигнут и в контрольной группе (14,81%). Однако общее количество больных было явно меньше, чем в других группах (р<0,05).

На 14 сутки проводимого лечения в контрольной группе достигнут максимальный эффект, болевой синдром был купирован в 29,63% случаев. К этому моменту в первой и третьей группах никто из больных не предъявлял жалоб на боли. Во второй группе эффективность терапии была достигнута в 17,24% случаев (р<0,05).

К окончанию курсового лечения болевой синдром был полностью купирован у всех больных на I стадии заболевания ХП, который в дальнейшем не рецидивировал.

Оценка эффективности курсового лечения на II стадии заболевания так же выявила преимущество назначений антисекреторных препаратов (рисунок 7).

□ I группа ' ^ • □ II группа | Bill группа1

{ i Ш К группа (

I т----'

О 5 10 15 20 25

количество больных (%%)

Рисунок 7. Эффективность обезболивающей терапии на II стадии ХП

Наиболее эффективна на 3 сутки оказывается терапия с квамателом, где болевой синдром был купирован в 13,79% случаев, а наименьшие значения были на фоне приема гастроцепина - в 3,70% случаев (р=0,01).

На 7 сутки терапии максимальный лечебный эффект достигается в первой группе - в 23,33% случаев. Реже не беспокоит боль пациентов в третьей группе (18,52%) и минимальный эффект наблюдался у пациентов второй группы (13,79%) (р<0,05). В контрольной группе на этой стадии обезболивающий эффект не выявлялся.

Купирование болевого синдрома к 14 дню впервые регистрируется в контрольной группе в 22,22% случаев. В остальных группах он наблюдался от 1 пациента (3,45%) во второй группе до 2 пациентов в первой и третьей группах (6,67% и 7,41% соответственно) (р<0,05).

К окончанию курса болевой синдром был купирован у всех больных за исключением пациентов во второй (1 человек) и контрольной группах (2 человека). Таким образом, на II стадии заболевания наибольший терапевтический эффект наблюдался в группе принимавшей квамател. В то время как в первой и третьей группах максимально он проявился к 7 суткам. У пациентов контрольной группы на этой стадии потребовалось проведение более интенсивных мероприятий для купирования-болевого синдрома, где лечебный эффект был достигнут только к 14 суткам.

На III стадии ХП также отмечалось достоверное преимущество комплексной терапии с антисекреторными препаратами по сравнению с контрольной группой (рисунок 8).

О 5 10 15

количество больных (%%)

Рисунок 8. Эффективность обезболивающей терапии на III стадии ХП

При оценке клинических симптомов у обследованных больных ХП в стадии обострения в группах до и после лечения отмечалось достоверное снижение болезненности при пальпации живота, тошноты, метеоризма и изжоги во всех группах (р<0,05).

При оценке частоты стула до и после лечения отмечалось достоверное снижение показателя у больных ХП в стадии обострения в группах с диареей и запорами во всех группах (р<0,05). К окончанию курса лечения нормализация стула отмечалось в 53,98% случаев.

Наряду со стиханием клинических симптомов на фоне проводимого лечения было отмечено снижение уровня показателей активности воспалительного процесса у больных ХП.

При оценке результатов проведенной терапии у больных первой группы наблюдалось достоверное снижение уровня амилазы мочи и крови (р<0,05) и не достоверное снижение - лейкоцитов, СОЭ, глюкозы, щелочной фосфатазы, трансаминаз и ГГТП (р>0,05).

При оценке лабораторных показателей у больных активным ХП во второй группе отмечалось достоверное снижение уровня амилазы мочи и крови (р<0,05) и не достоверное снижение показателей СОЭ, ACT, ГГТП и ЩФ (р>0,05).

При сравнительной оценке средних значений результатов лабораторных исследований у больных ХП в стадии обострения в третьей группе до и после проведенной курсовой терапии наблюдалось достоверное снижение значений трансаминаз, уровня амилазы мочи и крови (р<0,05) и не достоверное снижение показателей уровня лейкоцитов, СОЭ, глюкозы крови и щелочной фосфатазы (р>0,05).

При сравнении лабораторных данных до и после проведенного лечения у больных ХП в контрольной группе отмечалось достоверное снижение уровня амилазы крови и мочи (р<0,05). Число лейкоцитов, СОЭ, значения ГГТП и АЛТ снизились недостоверно (р>0,05).

В целом у обследованных больных после проведенной курсовой терапии отмечалось снижение уровня показателей, отражающих активность воспалительного процесса в ПЖ, из них достоверно снизились значения амилазы крови и мочи во всех исследуемых группах (р<0,05).

По данным методов визуализации у 49 (43,36%) больных ХП при поступлении в стационар наблюдалось локальное или диффузное увеличение размеров ПЖ. При контрольном исследовании после курса терапии отмечалось достоверное уменьшение размеров ПЖ по сравнению с исходными данными (р<0,05).

Анализ схем проведенного курса лечения показал, что достоверно более выраженный терапевтический эффект был в группах у больных ХП, принимавших антисекреторные препараты.

ВЫВОДЫ:

1. В структуре больных хроническим панкреатитом в стадии обострения, обследованных в условиях специализированного отделения стационара, при изучении внутрижелуд очной кислотности методом суточной рН-метрии в более половины случаев наблюдалось состояние гиперацидности (62,83% ± 0,75). Состояние гипо- и анацидности у больных с хроническим панкреатитом не было выявлено. У всех пациентов ритм кислотообразования был определен как непрерывный.

2. Интенсивность болей напрямую зависит от внутрижелудочной кислотности. Выраженная интенсивность боли встречалась только у пациентов с состоянием гиперацидности. Умеренная интенсивность боли выявлялась одинаково часто как у больных с состоянием гиперацидности, так и с состоянием нормацидности. У больных со слабой интенсивностью боли преобладало состояние нормацидности.

3. При проведении лабораторных исследований средние значения альфа-амилазы в моче и крови были достоверно выше у больных хроническим панкреатитом с состоянием гиперацидности, чем аналогичные значения у больных с состоянием нормацидности.

4. Проведение суточной и пролонгированной рН-метрии с фармакологическими пробами показаны больным с хроническим панкреатитом для индивидуализации назначения антисекреторной терапии и исключения толерантности к используемым препаратам. Проведенное исследование выявило резистентность к лосеку у 6,67% больных, к квамателу - 10,35%, и к гастроцепину - 7,41%. Однако из-за выраженных диспепсичесих явлений от приема гастроцепина отказались еще 14,82% больных.

5. Индивидуальный подход к выбору антисекреторного препарата позволил эффективно купировать болевой и диспепсический синдромы у больных с активным хроническим панкреатитом на разных клинических стадиях заболевания. На I стадии заболевания назначение ИПП и блокаторов М1 холинорецепторов оказалось наиболее эффективно. На II стадии заболевания лучше проявили себя препараты блокирующие Н2-

рецепторы гистамина. Монотерапия ферментами на этой стадии была не эффективна и требовала дополнительных назначений для коррекции болевого и диспепсического синдрома.

6. При курсовом лечении больных хроническим панкреатитом в стадии обострения с включением препаратов, блокирующих желудочную секрецию, купирование болевого синдрома происходит достоверно быстрее, что позволяет уменьшить длительность дополнительного приема обезболивающих средств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным хроническим панкреатитом в стадии обострения показано введение в комплексную терапию антисекреторных препаратов.

2. В программу комплексного обследования больных хроническим панкреатитом рекомендуется включать суточное или пролонгированное мониторирование внутрижелудочной рН с проведением фармакологических проб для адекватного выбора антисекреторного препарата.

3. Выбор антисекреторного препарата определяется результатом проведения мониторинга рН, а не стадией и клинической картиной заболевания. Наиболее эффективным препаратом является ИПП.

4. Выраженная интенсивность болевого синдрома является маркером состояния гиперацидности у больных с хроническим панкреатитом, что требует назначения антисекреторных препаратов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Маев ИВ., Вьючнова Е.С., Овсянникова Е.В. Эффективность применения ингибитора протонной помпы омепрозола в лечении хронического панкреатита. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999г. - № 5. Приложение № 15. Материалы V Российской гастроэнтерологической недели. С. 143.

2. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Дичева Д.Т., Овсянникова Е.В. Оценка эффективности ингибитора протонной помпы - омепрозола (лосек мапс) у больных хроническим панкреатитом в стадии обострения. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001г.-№6.С.54-20.

3. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г., Дичева Д.Т., Овсянникова Е.В., Антоненко О.М., Щекина М.И. Опыт применения препарата лосек в гастроэнтерологии. // «Терапевтический архив», 2001г. №7 с.79-82

4. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Пирогова А.И., Овсянникова Е.В. эффективность париета в комплексной терапии обострения хронического панкреатита. // «Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии», 2003г. №3 С. 18-24.

Печатно-множительное производство МПС Новая Басманная ул , д 6

Зак. 92 тир. 50 экз. 2004 г.

»111 58

Актуальность темы. В настоящее время лечение хронического панкреатита (ХП) сохраняет свою актуальность как в теоретическом, так и в практическом отношении [17, 18, 19]. Это связано с многогранностью патогенеза и полиэтиологичностью заболевания поджелудочной железы (ПЖ), что приводит к недостаточной эффективности лечения. Данная проблема вызвана, в первую очередь, сложностью терапии, способной повлиять на упорный болевой синдром, а также трудностями в диагностике, связанными с неспецифическими проявлениями заболевания, и выступающей на первый план клиникой поражения соседних органов [12].

Современные достижения в развитии функциональных тестов и инструментальных методик за несколько последних десятилетий способствовали неуклонному росту диагностики заболевания ХП. В среднем выявляется 8,2 новых случаев этого заболевания на 100 тысяч населения в год, а его распространенность составляет 27,4 случая на 100 тысяч населения [77, 94, 126].

Частые обострения ХП, сопровождающиеся выраженным абдоминальным болевым синдромом, и тяжелые осложнения, приводящие к летальности, вызывают необходимость дальнейшего поиска эффективных способов лечения данного заболевания [7, 73, 105].

Ведущим направлением медикаментозного воздействия на ПЖ является подавление ее активной секреции, уменьшение объема панкреатического сока, гидрокарбонатов и концентрации ферментов. Это должно приводить к созданию «функционального покоя» железе, снижению протокового и тканевого давления и уменьшению, таким образом, болевых ощущений. Достигнуть это можно прямым подавлением панкреатической секреции и опосредованно через ингибирование синтеза соляной кислоты, которое приводило бы к уменьшению образования секретина и в определенной мере холецистокинина [10, 16, 74, 87, 99].

Тем не менее значительный прогресс в изучении механизмов патогенеза до сих пор не дает однозначного подхода к назначению антисекреторных препаратов больным с ХП [23, 72, 146].

В последнее время стали появляться отдельные работы, посвященные различным препаратам данной группы, используемые при терапии ХП [3, 38, 43, 61, 131, 137]. Однако они не позволяют с достаточной уверенностью говорить об их эффективности. Кроме того, в доступной литературе нами не было найдено работ, посвященных изучению суточного биоритма кислотообразования и его влиянию на клиническое течение ХП, что и послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Таким образом, располагая современными методами исследования (лабораторной диагностикой, УЗИ органов брюшной полости, ЭГДС, суточным мониторированием pH в желудке), нами была поставлена цель — изучить индивидуальную особенность желудочного кислотообразования методом интрагастральной рН-метрии для определения клинической эффективности различных групп антисекреторных препаратов в комплексной терапии больных ХП.

В соответствии с целью были сформулированы следующие задачи:

1. Исследовать состояние суточного профиля кислотообразования в различных отделах желудка у больных с ХП на основе проведения 24-часового и пролонгированного мониторирования уровня интрагастральной pH (рН-метрии).

2. Оценить выраженность антисекреторного эффекта ингибитора протонной помпы омепразола (Лосек, AstraZeneca), блокатора Н2-рецепторов гистамина (Квамател, Gedeon Richter), и блокатора М1-холинорецепторов с преимущественным влиянием на рецепторы желудка (Гастроцепин, Boehringer Ingelheim) по результатам проведения фармакологических проб больным с ХП.

3. Оценить эффективность действия лекарственных схем на основе динамики клинических симптомов и диагностических показателей активности воспалительного процесса в ПЖ у больных с ХП до, во время и после лечения.

4. Разработать наиболее эффективные схемы терапии болевого синдрома у больных ХП и дать рекомендации по их практическому применению.

Исследование проводилось на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсом гастроэнтерологии МГМСУ (заведующий кафедрой профессор, д.м.н. И.В. Маев) на базе Центральной клинической больницы

Министерства путей сообщения России (главный врач — д.м.н.

Т.Г.Мищерикова). Всего в работе было обследовано 113 пациентов.

Научная новизна работы:

1. Впервые будет проведено комплексное динамическое обследование больных ХП с учетом особенностей внутрижелудочного кислотообразования в период обострения ХП.

2. Определены возможности и место методик 24- и 48-часовой внутрижелудочной рН-метрии в обследовании и мониторинге лечения больных ХП.

3. Предложена методика проведения фармакологических проб, позволяющая учитывать при назначении антисекреторных средств как биологический ритм внутрижелудочной кислотности у конкретного больного, так и определенные показатели действия препарата.

4. Изучено влияние антисекреторных средств, с учетом суточного биоритма желудочной секреции, на клиническое течение ХП.

5. Разработаны дифференцированные схемы лечения ХП с учетом секреторной функции слизистой оболочки желудка.

Практическая значимость работы:

1. Показана необходимость индивидуальной оценки особенностей внутрижелудочного кислотообразования при назначении комплексного лечения больным с ХП.

2. Разработаны методики проведения пролонгированного мониторирования рН желудочной секреции, позволяющие индивидуально подобрать оптимальную антисекреторную терапию с помощью фармакологических проб.

3. Доказана эффективность назначения антисекреторных средств пациентам в период обострения ХП.

Пути реализации результатов исследования

Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в практике работы гастоэнтерологического отделения ЦКБ МПС РФ. Полученные результаты включены в работу кафедры пропедевтики внутренних болезней МГМСУ и используются в лекциях, семенарах и практических занятиях со студентами и слушателями сертификационных курсов ФПДО МГМСУ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Больным ХП необходимо применять в комплексном обследовании рН-мониторирование для определения состояния внутрижелудочной кислотности.

2. Проведение фармакологических проб у больных с ХП позволяет индивидуализировать подбор антисекреторных препаратов и исключить резистентность к ним.

3. Комбинированная терапия с включением антисекреторных препаратов, используемая у больных ХП, значительно повышает эффективность лечения и улучшает качество жизни пациентов.

4. Схема лечения больных ХП без включения препаратов, блокирующих желудочную секрецию, была малоэффективна и требовала проведения дополнительных мероприятий для купирования болевого синдрома.

Выводы

1. В структуре больных хроническим панкреатитом в стадии обострения, обследованных в условиях специализированного отделения стационара, при изучении внутрижелудочной кислотности методом суточной рН-метрии в более половины случаев наблюдалось состояние гиперацидности (62,83 ± 0,75%). Состояние гипо- и анацидности у больных с хроническим панкреатитом не было выявлено. У всех пациентов ритм кислотообразования был определен как непрерывный.

2. Интенсивность болей напрямую зависит от внутрижелудочной кислотности. Выраженная интенсивность боли встречалась только у пациентов с состоянием гиперацидности. Умеренная интенсивность боли выявлялась одинаково часто как у больных с состоянием гиперацидности, так и с состоянием нормацидности. У больных со слабой интенсивностью боли преобладало состояние нормацидности.

3. При проведении лабораторных исследований средние значения альфа-амилазы в моче и крови были достоверно выше у больных хроническим панкреатитом с состоянием гиперацидности, чем аналогичные значения у больных с состоянием нормацидности.

4. Проведение суточной и пролонгированной рН-метрии с фармакологическими пробами показаны больным с хроническим панкреатитом для индивидуализации назначения антисекреторной терапии и исключения толерантности к используемым препаратам. Проведенное исследование выявило резистентность к лосеку у 6,67% больных, к квамателу - 10,35%, и к гастроцепину - 7,41%. Однако из-за выраженных диспепсичесих явлений от приема гастроцепина отказались еще 14,82% больных.

5. Индивидуальный подход к выбору антисекреторного препарата позволил эффективно купировать болевой и диспепсический синдромы у больных с активным хроническим панкреатитом на разных клинических стадиях заболевания. На I стадии заболевания назначение ИПП и блокаторов Мрхолинорецепторов оказалось наиболее эффективно. На II стадии заболевания лучше проявили себя препараты блокирующие Н2-рецепторы гистамина. Монотерапия ферментами на этой стадии была не эффективна и требовала дополнительных назначений для коррекции болевого и диспепсического синдрома.

6. При курсовом лечении больных хроническим панкреатитом в стадии обострения с включением препаратов, блокирующих желудочную секрецию, купирование болевого синдрома происходит достоверно быстрее, что позволяет уменьшить длительность дополнительного приема обезболивающих средств.

Практические рекомендации

1. Больным хроническим панкреатитом в стадии обострения показано введение в комплексную терапию антисекреторных препаратов.

2. В программу комплексного обследования больных хроническим панкреатитом рекомендуется включать суточное/пролонгированное мониторирование внутрижелудочной рН с проведением фармакологических проб для адекватного выбора антисекреторного препарата.

3. Выбор антисекреторного препарата определяется только результатом проведения мониторинга рН, а не стадией и клинической картиной заболевания. Наиболее эффективным препаратом является ИНН.

4. Выраженная интенсивность болевого синдрома является маркером состояния гиперацидности у больных с хроническим панкреатитом, что требует назначения антисекреторных препаратов.