Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Дифференциальная диагностика очаговых лучевых поражений головного мозга и продолженного роста церебральных опухолей при помощи комплексного лучевого обследования

На правах рукописи

САВИНЦЕВА Жанна Игоревна

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ОЧАГОВЫХ ЛУЧЕВЫХ ПОРАЖЕНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА И ПРОДОЛЖЕННОГО РОСТА ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ПРИ ПОМОЩИ КОМПЛЕКСНОГО ЛУЧЕВОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ

14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 ш 2015

005570763

Санкт-Петербург 2015

005570763

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт мозга человека им. Н.П.Бехтеревой Российской академии наук

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук профессор Трофимова Татьяна Николаевна

Официальные оппоненты:

Ананьева Наталия Исаевна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения клинической и лабораторной диагностики, нейрофизиологии и нейровизуальных исследований ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Поздняков Александр Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой медицинской биофизики, заведующий отделением лучевой диагностики ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация:

ФГБУ «Северо-Западный Федеральный медицинский исследовательский центр Минздрава России им. В. А. Алмазова»

Защита диссертации состоится «09» октября 2015 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.11 в ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ и на сайте vmeda.org

Автореферат диссертации разослан « »_2015 г.

Ученый сектерарь диссертационного совета, Доктор медицинских наук /|)

Язенок Аркадий Витальевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Диагностика и лечение опухолей головного мозга (ОГМ) представляет одну из наиболее важных и сложных задач в нейрохирургии. Особое место по тяжести течения и исходов занимают глиальные опухоли головного мозга, большая часть которых представлена злокачественным фенотипом, характеризующимся высокой вероятностью продолженного роста и неблагоприятным прогнозом (Schwartzbaum J. et al., 2006). Проблема лечения ОГМ не может быть решена только хирургическим путем, поэтому в настоящее время в нейроонкологии сформировался комбинированный подход, включающий комплекс как общих, так и местных противоопухолевых воздействий, состоящий из хирургического лечения, лучевой терапии (JIT) и химиотерапии (XT) в различных сочетаниях (Кобяков Г.Л. и др., 2006, 2011, Смолин A.B. и др., 2011). Мониторинг эффективности лечения больных основан на результатах динамического контроля с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) с использованием методики внутривенного контрастирования (Трофимова Т.Н. и др., 2013, Wen Р. et al., 2010, Mullins М. et al., 2005). При современном стандарте наблюдения с серийными МРТ-исследованиями, прогрессия опухоли документируется на основе нарастания зоны измененного MP-сигнала и контрастного усиления (КУ) (Wen Р. et al., 2010). Однако существуют объективные трудности в трактовке структурных изменений мозга, которые могут отражать не только специфический ответ опухоли, но и неспецифическую реакцию мозга на лечебные воздействия. С увеличением агрессивности лечения, дифференциальный диагноз продолженного роста опухоли (ПРО) и изменений мозга, возникших под воздействием лечения, стал важной и сложной проблемой мониторинга лечения.

Очаговое лучевое поражение головного мозга (ЛПГМ) является частью серии клинических и патоморфологических синдромов, относящихся к осложнениям воздействия ионизирующего излучения на центральную нервную систему. ЛПГМ и его самая тяжелая форма - лучевой некроз (ЛН) подробно

описаны при аутопсии и в визуализационных исследованиях (Никитин К.Б., 2010, Nonoguchi N. et al., 2011, Siu A. et al„ 2012). ЛПГМ развивается у 1,3-21% больных после лучевой терапии, у 70% из них в первые два года после облучения, т.е. именно в тот период времени, когда можно ожидать и продолженный рост злокачественных опухолей (Siu A. et al., 2012). Контрастнопозитивный очаг при рутинной МРТ в ложе первичной опухоли или дистантно представляет диагностическую дилемму вследствие сходства МРТ-семиотики злокачественной опухоли и лучевого поражения головного мозга: оба процесса проявляются в виде очага контрастного усиления с вариабельным перифокальным отеком и объемным воздействием на смежные структуры мозга (Никитин К. и др., 2009, Rachinger W. et al., 2005). Однако дальнейшая тактика лечения больного напрямую зависит от точного разграничения между продолженным ростом опухоли и побочными эффектами облучения мозга. Недостаток специфичности структурной МРТ побуждает к поиску дополнительных возможностей для правильной оценки состояния вещества головного мозга и наличия продолженного роста опухоли.

Степень разработанности темы. Проблеме дифференциальной диагностики лучевых поражений головного мозга и продолженного роста церебральных опухолей посвящено множество работ. После того, как была доказана низкая специфичность МРТ с контрастным усилением, основным направлением в исследованиях является использование технологий, обеспечивающих раскрытие биологических особенностей церебрального поражения (Корниенко В.Н. и др., 2008, Никитин К.Б., 2010, Ahmed R. et al., 2014). Несмотря на то, что на сегодняшний день существует множество методов лучевого обследования, которые потенциально могут предоставить информацию для дифференциации лучевых повреждений головного мозга и продолженного роста церебральных опухолей, ни один из них не обладает 100% чувствительность и специфичностью. Кроме того, в большинстве исследований, посвященных этой проблеме, отсутствует гистологическая верификация диагноза. Общим ограничением функциональных методик

нейровизуализации является недостаток стандартизации исследований. Так, при использовании Т2* MP-перфузии, разными авторами предлагаются различные варианты нормализации значений относительного регионального объёма кровенаполнения (rCBV - relative cerebral blood volume) и относительного регионального мозгового кровотока (rCBF - relative cerebral blood flow). Недостаточно изученным остаётся вопрос изменения локальной гемодинамики и измеряемого коэффициента диффузии (ИКД) в случаях одновременного наличия у одного пациента очагов ПРО и ЛПГМ. Следует признать, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) лишена большинства недостатков МРТ (Медведев C.B. и др., 2008, Скворцова Т.Ю. и др., 2010, Kim Y. et al., 2010). Однако ПЭТ остаётся дорогостоящей и ограниченно доступной методикой. Без сопоставления различных методов визуализации невозможна стандартизация протоколов исследований и выработка оптимального алгоритма обследования пациентов после лечения церебральных опухолей, но на сегодняшний день отсутствуют публикации работ по внутрисубъектному сопоставлению Т2* MP-перфузии и ПЭТ с туморотропным радиофармпрепаратом (РПФ) Ь-[пС]-метил-метионином ([пС]метионин), который является препаратом выбора для обследования больных с ОГМ. Отсутствуют исследования, детализирующие изменчивость во времени лучевых поражений головного мозга на MPT у больных с внутримозговыми опухолями.

Следовательно, в настоящее время у нейроонкологических больных после комбинированного лечения сохраняется актуальность поиска экспертных методик нейровизуализации, позволяющих достоверно судить о характере патоморфологических изменений, выявленных при структурной МРТ.

Цель исследования. Цель настоящего исследования заключалась в разработке объективных критериев разграничения ПРО и ЛПГМ при помощи доступных дополнительных функциональных методик МРТ у больных с церебральными опухолями после комбинированного лечения для повышения эффективности диагностики и обеспечения своевременной коррекции лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить возможности структурной МРТ с контрастным усилением для дифференциальной диагностики продолженного роста церебральных опухолей и лучевых поражений головного мозга

2. Объективизировать возможности диффузионно-взвешенной МРТ для дифференциальной диагностики продолженного роста церебральных опухолей и лучевых поражений головного мозга

3. Оценить возможности Т2* MP-перфузии, для дифференциальной диагностики продолженного роста церебральных опухолей и лучевых поражений головного мозга.

4. Оценить показатели информативности Т2* MP-перфузии и диффузионно-взвешенной МРТ, выявить оптимальные значения точек решения

5. Сопоставить результаты Т2* MP-перфузии и ПЭТ с [иС]метионином. На основании полученных данных разработать рекомендации по использованию функциональных методик МРТ и ПЭТ у пациентов с подозрением на продолженный рост церебральной опухоли

6. Изучить варианты течения и исходы лучевых поражений головного мозга.

Научная новизна исследования. Впервые в отечественной практике оценена диагностическая информативность диффузионно-взвешенной МРТ и Т2* MP-перфузии для дифференциальной диагностики ЛПГМ и ПРО у пациентов с подозрением на продолженный рост опухоли по результатам стандартного МРТ-обследования. Использован инновационный подход к верификации диагноза, когда при невозможности его патоморфологического подтверждения, суждение о природе исследуемого процесса базировалось на длительном комплексном клинико-лучевом наблюдении, в том числе на динамическом контроле метаболической характеристики поражения при помощи ПЭТ с [иС]метионином. Проведена сравнительная оценка информативности нормализованных значений rCBV и rCBF при использовании

разных референтных регионов и предложен оптимальный показатель оценки перфузионных карт.

Впервые на большой группе пациентов были сопоставлены результаты Т2* MP-перфузии и ПЭТ с [пС]метионином на внутрисубъектной основе, что позволило выделить преимущества и недостатки обоих методов.

Впервые выделены варианты течения и исходы лучевых поражений головного мозга у пациентов с церебральными опухолями. Показано, что развитие ЛПГМ не исключает возможность ПРО. При этом ЛПГМ и ПРО могут сосуществовать или быть разделенными по времени появления и возникать в разных структурах мозга.

Разработаны и внедрены рекомендации по использованию функциональных методик МРТ и ПЭТ с [пС]метионином у больных с церебральными опухолями после комбинированного лечения.

Теоретическая и практическая значимость исследования. Точная классификация вновь появившегося очага КУ является ключевой задачей визуализации в нейроонкологии. Проведенный анализ показателей локальной гемодинамики и ИКД позволил идентифицировать и верифицировать патоморфологические различия между ПРО и ЛПГМ. Доказана необходимость использования дополнительных функциональных методик МРТ для уточнения генеза отрицательной динамики поражения мозга, возникающей у больных на фоне или после лечения церебральной опухоли, по результатам традиционной МРТ с КУ.

Результаты данного исследования позволили разработать методику обработки данных диффузионно-взвешенной МРТ и Т2* МР-перфузии, выявить ограничения и диагностическую информативность этих методов. Определены показатели измеряемого коэффициента диффузии и локальной гемодинамики в очагах продолженного роста опухоли и лучевого повреждения головного мозга. На их основе вычислены объективные пороги точек решения с оптимальным соотношением между чувствительностью и специфичностью методов. Был выработан и внедрён в клиническую практику алгоритм

применения изученных функциональных методик МРТ и ПЭТ-исследования с [ПС]метионином. Убедительно показано, что особенности изменчивости во времени радиационной травмы головного мозга и высокая частота продолженного роста церебральных опухолей диктуют необходимость использования дополнительных исследовательских возможностей МРТ и ПЭТ для уточнения генеза прогрессирования структурного поражения мозга, независимо от сроков наблюдения и результатов предыдущих исследований.

Методология и методы исследования. Диссертационное исследование выполнялось в несколько этапов. На первом этапе изучалась отечественная и зарубежная литература, посвященная данной проблеме. Всего проанализировано 163 источника, из них отечественных - 23, зарубежных -140. На втором этапе научной работы были обследованы 160 пациентов, с различными церебральными опухолями после комбинированного лечения, включавшего лучевую терапию, с подозрением на продолженный рост опухоли. На третьем этапе диссертационного исследования проводился анализ и статистическая обработка результатов структурных МРТ, диффузионно-взвешенной МРТ и Т2* MP-перфузии, сравнение диагностической информативности Т2* MP-перфузии и ПЭТ с [иС]метионином, динамическая оценка данных МРТ с контрастным усилением у больных с очаговыми лучевыми повреждениями головного мозга.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Гемодинамические характеристики локального поражения головного мозга, выявляемые при Т2* MP-перфузии, позволяют с высокой чувствительностью и специфичностью разграничить лучевое поражение головного мозга и продолженный рост опухоли

2. Т2* MP-перфузия и ПЭТ с [иС]метионином обладают схожей диагностической информативностью в дифференциации продолженного роста церебральных опухолей и лучевых повреждений головного мозга, однако мультимодальная оценка гемодинамической и метаболической характеристик головного мозга обеспечивает более полное и достоверное

представление о церебральном поражении и позволяет преодолеть возможные трудности трактовки результатов одного из исследований 3. Лучевые повреждения головного мозга характеризуются различными вариантами течения и исходами. Очаги лучевого поражения и продолженного роста опухоли могут сосуществовать и быть разнесены во времени и пространстве

Степень достоверности и апробация результатов исследования.

Результаты исследования основаны на детальном анализе данных, полученных современными высокотехнологичными методами визуализации. Использованные в работе методики дают возможность количественной оценки полученных данных, воспроизводимы и адекватны задачам исследования. Современный методологический уровень исследования, надежность методов верификации диагностических заключений, адекватная статистическая обработка данных указывают на достоверность полученных выводов.

Разработанный в ходе исследования алгоритм применения функциональных методик МРТ и ПЭТ с [пС]метионином был успешно внедрён в клиническую работу отделений нейрохирургии и лучевой диагностики ФГБУН Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН (ИМЧ РАН), в работу кабинетов МРТ клиники «Скандинавия» и ЛДЦ МИБС им. С.М. Березина. Полученные в настоящей работе данные используются в образовательной программе Научно-клинического и Образовательного центра «Лучевая диагностика и ядерная медицина» медицинского факультета СПбГУ и курса подготовки клинических ординаторов по лучевой диагностике СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.

Основные положения диссертации были доложены и обсуждались на V Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2011), 35-ом съезде Европейского Общества Нейрорадиологов (Антверпен, 2012), VI Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2013), VII Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2014), VIII Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2015), научно-практической

конференции «Нейрорадиологические биомаркеры в диагностике и прогнозировании заболеваний головного мозга» (Москва, 2015), XX Всероссийской конференции «Нейроиммулогия. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург, 2015).

Апробация диссертационной работы проходила на совместном заседании лаборатории нейровизуализации, лаборатории стереотаксических методов, лаборатории нейроиммунологии а также отделения нейрохирургии Клиники ИМЧ РАН (протокол №1 от 17.04.2015).

Личный вклад. Автор участвовала в формировании групп пациентов для обследования, самостоятельно проводила МРТ исследования, дополненные диффузионно-взвешенными изображениями и Т2* MP-перфузией. Автором выполнено планирование исследования и разработана методика оценки функциональных методик МРТ. Автор проводила статистическую обработку данных и анализ полученных результатов, самостоятельно оформляла рукопись.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, списка литературы, который содержит 163 источника (из них отечественных — 23, зарубежных — 140) и практических рекомендаций. Диссертация содержит 20 таблиц и 50 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика клинического материала и методы исследования

В основу работы положены результаты ретроспективного анализа данных комплексного клинико-лучевого обследования 160 пациентов с церебральными опухолями после комбинированного лечения, включавшего лучевую терапию. Критерием включения пациентов в обработку являлось появление нового очага КУ или увеличение ранее существующего очага при очередной МРТ. Все пациенты были разделены на две группы: основную, куда вошли 59 человек,

как с ПРО, так и с ЛПГМ, и дополнительную, которая состояла из 101 пациента с ЛПГМ. Диагноз устанавливали либо на основании данных гистологического исследования материала, полученного после операции или на основании клинико-лучевого наблюдения на протяжении не менее 6 месяцев. Основной группе пациентов в отделении лучевой диагностики ИМЧ РАН выполнялось МРТ-исследование, дополненное диффузионно-взвешенными сериями изображений и Т2* MP-перфузия, а так же ПЭТ с [пС]метионином. Анализ полученных данных включал в себя выделение очагов патологического контрастного усиления на МРТ изображениях, описание их характеристик на Т2-ВИ, FLAIR-ИП и Т1-ВИ, а так же измерение величины ИКД и показателей локальной гемодинамики на предварительно построенных картах. Анализ гемодинамических характеристик Т2* MP-перфузии выполнялся полуколичественным способом и включал в себя вычисление индексов (Ин) показателей rCBV, rCBF и МТТ (mean transit time) путем нормализации на кору контралатерального полушария, белое вещество контралатерального полушария и симметричный участок контралатерального полушария (контр). Оценка данных ПЭТ состояла в определении индекса накопления (ИН) [иС]метионина в патологичеком очаге, который вычислялся путем деления концентрации РФП в области интереса на концентрацию РФП в коре контралатерального полушария.

Дополнительной группе пациентов на протяжении длительного периода времени были выполнены серийные обследования, включавшие МРТ с КУ и ПЭТ с [пС]метионином, динамический анализ которых послужил основой для определения вариантов изменчивости ЛПГМ во времени.

Обработка данных осуществлялась при помощи программы Statistica 10 (№ AXAR208F447913FA-B). Для оценки количественных показателей был использован непараметрический критерий Манна-Уитни (U-тест), а для качественных — двухсторонний критерий Фишера. Уровень р<0,05 рассматривался как значимый. Для диффузионно-взвешенной МРТ и Т2* MP-

перфузии было выполнено построение кривых ошибок (ROC-curve - receiver operating characteristic curve).

Результаты структурной MPT для дифференциальной диагностики продолженного роста церебральных опухолей и очаговых лучевых поражений головного мозга

Проанализировано 59 пациентов (средний возраст 32±36 лет, медиана 16 лет). Выделено 76 очагов патологического контрастного усиления, которые, согласно диагнозу, были разделены на две группы: группа ЛПГМ (N = 35) и группа ПРО (N = 41).

Анализ сигнальных характеристик очагов КУ выявил, что подавляющее большинство из них, независимо от природы, характеризовалось повышенным MP-сигналом на Т2-ВИ и FLAIR-ИП и пониженным на Т1-ВИ по отношению к неизменённому белому веществу и к смежному веществу мозга. Статистически значимых различий в сигнальных характеристиках очагов между группами ЛПГМ и ПРО не выявлено. Однако среди всех поражений, гиперинтенсивных на Т2-ВИ, была выделена подгруппа очагов, которые характеризовались неоднородным сигналом за счет наличия в своей структуре множественных резко гипоинтенсивных точек. Этот вариант очагов на Т2-ВИ был обозначен как паттерн по типу «пепла». Достоверно чаще очаги с такими сигнальными особенностями встречались у пациентов с ЛПГМ (р<0,05).

При анализе постконтрастных МРТ было выделено четыре типа усиления сигнала от патологических очагов: узловой - гомогенное усиление МР-сигнала с ровным наружным контуром; кольцевидный - КУ в виде замкнутого кольца с ровным наружным контуром и однородным содержимым; паттерн «швейцарский сыр» - КУ с фестончатым наружным контуром и множественными внутренними зонами некроза; ячеистый — очаг неоднородного КУ в виде множественных линий и точек, без четкого некротического компонента. Хотя все выделенные паттерны КУ встречались в каждой из групп хотя бы один раз, было отмечено преобладание паттерна «швейцарский сыр» в группе ЛПГМ, а в группе ПРО - узлового варианта КУ. Статистической

значимости выявленные закономерности не имели. Кроме того, было выделено пять вариантов локализации очагов КУ по отношению к первичному поражению: возле послеоперационной кисты, в структуре опухоли, в мозолистом теле, дистантно ипсилатерально, дистантно контралатерально. В обеих группах определялось преобладание локализации очагов КУ возле послеоперационной кисты.

Результаты днффузионно-взвешенной МРТ для дифференциальной диагностики продолженного роста церебральный опухолей и очаговых лучевых поражений головного мозга

Возможности метода были изучены на основании ретроспективного анализа 55 очагов КУ у 42 пациентов (средний возраст 42±16 лет, медиана 40 лет). Согласно диагнозу все очаги КУ были разделены на две группы: очаги ЛПГМ (N = 26), очаги ПРО (N = 29). В среднем ИКД у пациентов с лучевым поражением был выше, чем таковой у пациентов с продолженным ростом: для группы ЛПГМ средний ИКД составил 1438±300, для группы ПРО - 998±167. Описанные различия нашли подтверждение и при статистическом анализе (Рисунок 1).

ПРО ЛПГМ сг5°"75%

Рисунок 1. Межгрупповое сравнение значений ИКД в очагах ПРО и

ЛПГМ (р<0,05)

Как видно из Рисунка 1, несмотря на значимое межгрупповое различие, между очагами ЛПГМ и ПРО имеется довольно большая область пересекающихся значений. Пороговое значение равное 1056 обеспечило чувствительность метода равную 69% и специфичность 92,3%. Площадь под

ЯОС-кривой составила 0,876, согласно этому диагностическая информативность метода была определена как приемлемая. Нужно отметить, что среди пациентов с продолженным ростом опухоли преобладающим гистологическим вариантом являлась глиобластома (N=20). При этом глиобластомы демонстрировали более высокие цифры ИКД, чем остальные опухоли.

Результаты Т2* МР-перфузии для дифференциальной диагностики продолженного роста церебральный опухолей и очаговых лучевых поражений головного мозг

В ретроспективный анализ включены 49 пациентов (средний возраст 40±14 лет, медиана 41 год). Проанализированы 60 контрастнопозитивных очагов. Согласно диагнозу, все очаги контрастного усиления были разделены на две группы: очаги ЛПГМ ^ = 23) и очаги ПРО (ТС = 37). Средние значения и стандартные отклонения различных индексов гСВУ, гСВР и МТТ при наличии или отсутствии продолженного роста опухоли представлены в Таблице 1.

Таблица 1

Средние значения и стандартные отклонения индексов гСВУ, гСВР и МТТ при

продолженном росте опухолей и при непрогрессирующем заболевании

Группа Референтный регион

Контралатеральный участок Кора Белое вещество

ИнСВУ ИнСВР ИнМТТ ИнСВУ ИнСВР ИнМТТ ИнСВУ ИнСВР ИнМТТ

ПРО 2,2±1,3 1,9±1,3 1±0,1 1,3±0,5 1,1±0,4 1±0,2 3,2±1,6 2,8±1,4 1±0,2

ЛПГМ 0,6±0,2 0,6±0,2 0,9±0,1 0,4±0,2 0,5±0,3 0,9±0,1 1,2±1 1,1±0,9 0,9±0,1

При сравнении полученных значений между группами ЛПГМ и ПРО, достоверные отличия были зарегистрированы для индексов гСВУ и для индексов гСВР при использовании всех трёх референтных зон (р<0,05), а изменение индексов МТТ оказалось статистически не значимым. Как следует из Таблицы 1, очаги лучевого повреждения демонстрировали пониженные показатели локальной гемодинамики, а в группе пациентов с ПРО очаги КУ, напротив, отличались повышенными значениями гСВУ и гСВР.

Наилучшие операционные характеристики метода были получены при использовании индексов гСВУ с корой контрапатеральнного полушария и симметричным участком конралатерального полушария (Таблица 2).

Таблица 2

Пороговые величины индексов гСВУ и их диагностическая информативность в разграничении продолженного роста опухоли и ЛПГМ

Показатель Пороговая величина Чувствительность Специфичность

ИнСВУкора >0,8 91,7% 95,2%

ИнСВУконтр >0,9 91,9% 100%

Сравнение ЯОС-кривых для ИнСВУкора и ИнСВУконтр не выявило значимых различий диагностической информативности между ними (Рисунок 2).

ИнСВУконтр _ИнСВУкора

- 100 80 60 Г*

AUK = 0,9 AUK = 0,9

/ 40 /

/ 20 /

0 / . ■ • .

О 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100

Специфичность ^ Специфичность

Рисунок 2. Сравнение ROC-кривых для ИнСВУконтр(а) и ИнСВУкора(б) Как видно из Рисунка 2, обе ROC-кривые стремятся по форме к прямому углу, что обуславливает большие показатели площади под кривой (AUK - area under curve), определяющие высокую диагностическую информативность обоих индексов. Нам представляется более целесообразным использовать величину rCBV, нормализованную на кору контралатерального полушария, т.к. кора обладает большей однородностью, чем симметричный участок контралатерального полушария, куда может попасть и белое, и серое вещество. Тем не менее, учитывая отсутствие значимых различий диагностической информативности ИнСВУконтр и ИнСВУкора, использование того или иного индекса зависит от предпочтений и опыта исследователя.

Результаты сравнения Т2*-перфузии н ПЭТ с ["(^метионином для дифференциальной диагностики продолженного роста церебральных опухолей и лучевых поражений головного мозга

Анализу подверглись 57 контрастнопозитивных очагов у 44 больных (средний возраст 43±14 лет, медиана 44 года). Согласно заключительному диагнозу все очаги были разделны на две группы: очаги ЛПГМ (N=24), очаги ПРО (N=33). Продолженный рост опухолей вызывал гиперперфузию и гиперметаболизм, что нашло отражение в повышенных значениях гСВУ и индекса накопления [пС]метионина. Наоборот, при изолированном лучевом поражении или ЛПГМ в сочетании с непролиферирующей опухолевой тканью наблюдались гипоперфузия и минимальные изменения накопления [иС]метионина. Статистически значимые различия (р<0,001) между группами были отмечены по каждому из использованных индексов. В Таблице 3 представлены значения чувствительности и специфичности выбранных показателей и оптимальные величины индексов для принятия решения.

Таблица 3

Пороговые величины исследуемых индексов и их диагностическая точность в разграничении

продолженного роста опухоли и ЛПГМ

Показатель Пороговая величина Чувствительность Специфичность

ИнСВУкора >0,9 87% 100%

ИнСВУб/в > 1,8, 92% 77%

ИнСВУконтр >0,9 97% 91%

ИН["С]мет > 1,7 100% 87,5%

Как видно из Таблицы 3, наилучшие операционные характеристики метода достигнуты при использовании ИнСВУкора и ИН[пС]мет. Сравление ЯОС-кривых этих показателей не выявило значимых различий между ними. Попарное сопоставление результатов ПЭТ и МР-перфузии в каждом очаге показало, что схожий результат был получен в 53 контрастнопозитивных очагах (95%). Точное совпадение заключительных суждений о выявленном

поражении при МРТ-перфузии и ПЭТ было обнаружено в 39 (80%) очагах, частичное - в 14 (15%). Совпадение было частичным в том случае, когда МР-перфузия показывала отсутствие продолженного роста, но не фиксировала остаточную опухоль, или когда присутствовало расхождение в очерчивании границ ПРО. В 40% очагов, обусловленных ростом опухоли, на ПЭТ граница распространения неопластической ткани определялась точнее, чем на картах rCBV. Расхождение метаболических и перфузионных характеристик поражения наблюдалось у 4 пациентов (5%). Аномально высокий уровень захвата [пС]метионина отмечен в 2-х случаях ЛПГМ, но при этом сохранялся типичный низкий локальный объем кровенаполнения. В обеих ситуациях наблюдалось отступление от типичной локализации ЛПГМ в белом веществе полушарий и распространение контрастирования на кору мозга. У оставшихся 2-х больных низкий rCBV не позволил выявить продолженный рост опухоли, при этом высокий захват [пС]метионина визуализировал неопластический узел.

Результаты анализа радиологической изменчивости лучевых поражений головного мозга во времени

Ретроспективно проанализированы МРТ-исследования 101 больного (средний возраст 33±17 лет, медиана 32 года) с ЛПГМ после комбинированного лечения церебральных опухолей, имеющих не менее 1 контрольного МРТ и ПЭТ исследования в период последующего наблюдения. Суждение о течении ЛПГМ базировалось на динамических МРТ исследованиях, ПЭТ с [пС]метионином использовалась для обнаружения ПРО.

Выделено четыре типа течения лучевых поражений головного мозга:

1. Регрессирующий тип течения, при котором наблюдалась полная или частичная редукция первичного очага контрастного усиления.

2. Стабилизация процесса подразумевала отсутствие значимой динамики изменений за период наблюдения.

3. Прогрессирующий тип течения, который можно разделить на два подтипа: первично-прогрессирующий и вторично-прогрессирующий. При первично-прогрессирующим течении наблюдалось увеличение в размерах ранее

выявленного очага КУ на протяжении не менее 6 месяцев наблюдения. При вторично-прогрессирующим течении нарастание объема контрастирования наступало после периода стабилизации поражения. 4. Волнообразный тип течения характеризовался появлением новых дистантных очагов контрастного усиления после стабилизации или регресса первичного поражения.

Наиболее часто наблюдались стабильное (29%) и регрессирующее (43%) течение ЛПГМ, реже встречались первично-прогрессирующий тип течения (14%) и волнообразный тип течения (11%). Вторично-прогрессирующее течение отмечено лишь в 3% наблюдений. В случае полного регресса очага контрастного усиления на его месте в большинстве случаев формировались кистозно-атрофические изменения.

Помимо контрастнопозитивных очагов, обусловленных лучевым повреждением, у 14 пациентов было зафиксировано возникновение участков КУ, связанных с ростом опухолевой ткани, что было документировано при ПЭТ-исследовании. В качестве вариантов исхода наблюдаемых лучевых поражений мы наблюдали: ЛПГМ без сопутствующего роста опухоли (82%), дистантное ЛПГМ и ПРО in situ (6%), дистантный ПРО и ЛПГМ in situ (5%), ПРО в зоне операции и ЛПГМ (7%).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведённое исследование является одной из первых работ в нашей стране, посвященной дифференциальной диагностике лучевых повреждений головного мозга и продолженного роста церебральных опухолей при помощи МРТ. Подтвержена недостаточная специфичность структурной МРТ с КУ для разграничения опухолевого роста и осложнений химиолучевой терапии, но в процессе анализа сигнальных характеристик фокусов ПРО и ЛПГМ на Т2-ВИ, выявлен особый паттерн очагов, характерный для ЛПГМ. Следовательно, при анализе структурных МРТ у пациентов после лучевой терапии, оценке должны

подлежать не только тип контрастного усиления и расположение очагов КУ, но и особенности этих очагов на других типах взвешенности.

Как показали результаты исследования, диффузионно-взвешенная МРТ может применяться для дифференциальной диагностики ЛПГМ и ПРО, однако показатели чувствительности метода сравнительно невысоки. В целом, узлы продолженного роста опухоли демонстрировали сниженный показатель ИКД, а в очагах лучевого повреждения наблюдалась тенденция к его повышению.

Полученные результаты доказали, что Т2* MP-перфузия является важной и эффективной дополнительной методикой при обследовании пациентов с церебральными опухолями для разграничения их продолженного роста и лучевого поражения головного мозга, однако не все доступные показатели локальной гемодинамики оказались одинаково информативны. При количественной оценке наиболее информативным представляется вычисление соотношения величины rCBV в очаге КУ и в визуально неизменённой коре контралатерального полушария (чувствительность и специфичность метода при точке решения более 0,8 составили 91,7 % и 95,2% соответственно) или в симметричном участке контралатерального полушария (чувствительность и специфичность метода при точке решения более 0,9 составили 91,9 % и 100% соответственно).

Сопоставление результатов Т2* MP-перфузии и ПЭТ с [пС]метионином выявило схожие диагностические возможности этих методов. Сопоставление обеих технологий показало, что ПЭТ с [пС]метионином является более чувствительным методом в выявлении прогрессирующей или остаточной опухоли, особенно при ее сочетании с лучевым поражением мозга, но МРТ-перфузия обладает большей специфичностью.

Проведённый в работе динамический анализ МРТ пациентов с лучевыми повреждениями головного мозга показал сильную изменчивость контрастно-позитивных очагов, обусловленных воздействием радиотерапии, как во времени, так и в пространстве. ЛПГМ может прогрессировать на протяжении достаточно длительного времени, может протекать стабильно, а может

регрессировать, оставляя после себя рубцово-атрофические изменения. Оба последних варианта течения могут переходить в волнообразный тип, при котором после стабилизации или регресса первичного очага, отмечается появление новых дистантных участков КУ. Кроме того, в некоторых случаях стабильный или регрессирующий очаг вновь активизируется и начинает увеличиваться в размерах. Такой вариант течения мы назвали вторично-прогрессирующим. Как прогрессирующий, так и волнообразный варианты развития лучевого повреждения головного мозга на МРТ с КУ симулируют динамику радиологических проявлений растущей опухолевой ткани, что делает МРТ-наблюдение недостаточно специфичной методикой для дифференциальной диагностики ЛПГМ и ПРО. Развитие лучевого поражения у пациента с церебральной опухолью не исключает возможности последующего появления продолженного роста опухоли. При этом очаг роста неопластической ткани может располагаться как рядом с лучевым повреждением, так и удалённо от него. Следовательно, ПРО и ЛПГМ могут быть разнесены в пространстве и времени, существовать одновременно или возникать последовательно в разные сроки наблюдения, что требует пристального внимания при радиологическом обеспечении мониторинга лечения этих больных на каждом контрольном этапе обследования.

На основании полученных в данной работе результатов, нами предложен алгоритм обследования пациентов с ОГМ после комбинированного лечения (Рисунок 3). Как видно из Рисунка 3, алгоритм предполагает применение Т2* MP-перфузии только у пациентов, имеющих признаки продолженного роста опухоли по критериям RANO. ПЭТ с [иС]метионином используется как уточняющий метод диагностики в случае затруднительной оценки данных МРТ, а так же для контурирования границ распространённости неопластического процесса при продолженном росте опухоли. В случаях затруднительной трактовки результатов ПЭТ-исследования у пациентов, которым MP-перфузия не выполнялась, рекомендуется дополнительно провести Т2* МР-перфузию.

Рисунок 3. Алгоритм применения МРТ с КУ, Т2* MP-перфузии и ПЭТ у пациентов после комбинированного лечения церебральных опухолей

Таким образом, точная классификация вновь появившегося очага КУ при мониторинге лечения больных с опухолью головного мозга является ключевой задачей визуализации в мониторинге лечения церебральных опухолей. Функциональные методы МРТ следует включать в диагностический алгоритм мониторинга лечения больных для повышения чувствительности и

специфичности дифференциальной диагностики ранних и поздних осложнений терапии от истинного продолженного роста опухоли.

ВЫВОДЫ

1. Структурная МРТ с контрастным усилением у пациентов с церебральными опухолями после комбинированного лечения не позволяет провести надежное разграничение продолженного роста опухоли и лучевого поражения головного мозга.

2. Измеряемый коэффициент диффузии снижается в очагах продолженного роста опухоли и повышается в фокусах лучевого поражения головного мозга. Относительно невысокая чувствительность метода (69%) и более значимая специфичность (92,3%) при пороговом значении измеряемого коэффициента диффузии ниже, чем 1056, отражают приемлемую диагностическую информативность метода в выявлении опухолевого роста.

3. Показатели локальной гемодинамики, гСВУ и гСВБ, повышаются в очагах продолженного роста опухоли и снижаются в участках лучевого поражения головного мозга. Чувствительность (91,7%) и специфичность (95,2%) Т2* МР-перфузии при использовании точки решения для индекса СВУкора выше, чем 0,8, соответствуют высокой диагностической информативности метода в выявлении прогрессии опухоли.

4. Т2* МР-перфузия обладает большей специфичностью чем ПЭТ с [пС]метионином в обнаружении продолженного роста опухоли, при меньшей чувствительности. ПЭТ обеспечивает более точное контурирование границ распространения роста опухоли и визуализацию остаточной непролифирирующей опухолевой ткани. Комплементарное использование обоих методов повышает эффективность диагностики.

5. Лучевые поражения головного мозга развиваются по-разному: они могут регрессировать, прогрессировать или протекать волнообразно. Активация опухолевого роста возможна на любом этапе наблюдения, поэтому

появление нового очага контрастного усиления или прогрессия ранее существовавшего требует применения функциональных методик нейровизуализации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявление очагов по типу «пепла» на Т2-ВИ у пациентов с церебральными опухолями после лучевой терапии подозрительно на наличие лучевого некроза

2. При подозрении на продолженный рост опухоли по данным клинико-лабораторного обследования у больных с церебральными опухолями после лучевой терапии, необходимо дополнить стандартный протокол MPT Т2* МР-перфузией.

3. При появлении на МРТ нового очага контрастного усиления у больного с церебральной опухолью после комбинированного лечения, включавшего лучевую терапию, следует дополнительно выполнить Т2* МР-перфузию для оценки природы изменений.

4. Постконтрастные Т1-ВИ целесообразно выполнять с теми же геометрическими параметрами, что и Т2* MP-перфузию, для точной локализации очага контрастного усиления на перфузионных картах.

5. Рекомендуется включить в план обследования ПЭТ с [иС]метионином после выполнения Т2* MP-перфузии в следующих случаях: при выявлении лучевого патоморфоза в массиве опухоли, для определения метаболического статуса остатка опухоли (частичный или полный регресс), при пограничных данных Т2* MP-перфузии, для точного очерчивания границ продолженного роста опухоли.

6. При повышенной фиксации [пС]метионина в очаге, который по МРТ с КУ вызывает подозрения на ЛПГМ, следует выполнить дообследование с Т2* МР-перфузией.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Скворцова, Т.Ю. Современные методы нейровизуализации в дифференциальной диагностике лучевых поражений головного мозга у больных с церебральными опухолями / Т.Ю. Скворцова, З.Л. Бродская, Ж.И. Савинцева // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - № 4. - С. 130-136.

2. Скворцова, Т.Ю. Диагностическая точность ПЭТ с [пС]метионином в разграничении продолженного роста первичных церебральных опухолей и лучевых поражений головного мозга / Т.Ю. Скворцова, З.Л. Бродская, А.Ф. Гурчин, Ж.И. Савинцева // Медицинская визуализация. - 2011. - № 6. - С. 80-92.

3. Савинцева, Ж.И Возможности MP-перфузии в дифференциальной диагностике продолженного роста церебральных опухолей и лучевого некроза / Ж.И. Савинцева, Т.Ю. Скворцова, А.Ф. Гурчин // Мат. конференции «V Невский радиологический форум». -2011.-С. 205.

4. Скворцова, Т.Ю. ПЭТ с 11С-метионином в диагностике продолженного роста церебральных глиом / Т.Ю. Скворцова, З.Л. Бродская, Ж.И. Савинцева, А.Ф. Гурчин // Российский нейрохирургический журнал им. проф. А.Л. Поленова. — 2011. — Т.З, Специальный выпуск. - С. 336.

5. Савинцева, Ж.И. Возможности перфузионной МРТ в дифференциальной диагностике лучевых некрозов и продолженного роста злокачественных глиом / Ж.И. Савинцева, Т.Ю. Скворцова, З.Л. Бродская, А.Ф. Гурчин // Российский нейрохирургический журнал им. проф. А.Л. Поленова. -2011. - Т.З, Специальный выпуск. - С. 335.

6. Савинцева, Ж.И. Современные методы нейровизуализации в дифференциальной диагностике лучевых поражений головного мозга у больных с церебральными опухолями. / Ж.И. Савинцева, Т.Ю. Скворцова, З.Л. Бродская // Лучевая диагностика и терапия.-2012.-№ 1.-С. 15-23.

7. Бродская, З.Л. Возможности и перспективы диагностики лучевых повреждений головного мозга при лечении церебральных глиом при помощи позитронно-эмиссионной томографии с [ИС] метионином. / З.Л. Бродская, Т.Ю. Скворцова, Ж.И. Савинцева //Лучевая диагностика и терапия. -2012. -№3. -С.27-34.

8. Савинцева, Ж.И. Применение Т2*МР-иерфузии в дифференциальной диагностике продолженного роста церебральных опухолей и лучевых повреждений головного мозга. / Ж.И. Савинцева, Т.Н. Трофимова, Т.Ю. Скворцова, ЗЛ. Бродская // Медицинская визуализация. - 2012. - №6. - С. 9-15.

9. Савинцева, Ж.И. Комплиментарное использование ПЭТ с иС-метионином и МРТ-перфузии в дифференциациальной диагностике продолженного роста церебральных опухолей и лучевых повреждений головного мозга / Ж.И. Савинцева, Т.Ю. Скворцова, З.Л. Бродская // Мат. конференции «VI Невский радиологический форум». -2013.-С. 13-14.

10. Скворцова, Т.Ю. Современные проблемы мониторинга лечения церебральных глиом и возможности повышения точности диагностики при помощи пэт с [пС]метионином / Т.Ю. Скворцова, З.Л. Бродская, Ж.И. Савинцева, А.Ф. Гурчин // Лучевая диагностика и терапия. - 2014. -№2. - С. 5-16.

11. Савинцева, Ж.И. Сопоставление информативности MP-перфузии и ПЭТ с [пС]метионином в дифференциации продолженного роста церебральных опухолей и лучевых поражений головного мозга после комбинированного лечения / Ж.И. Савинцева, Т.Н. Трофимова, Т.Ю. Скворцова, 3.JI. Бродская // Медицинская визуализация. - 2014. -№5. - С. 10-13.

12. Skvortsova, T.Yu. Diagnostic accuracy of PET with nC-methionine in differential diagnosis of primary brain tumor recurrence from radiation-induced injury / T.Yu. Skvortsova, Z.L. Brodskaya, Zh.I. Savintseva // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2011. - Vol. 38. - Suppl. 2 (Proceeding of the Congress of the European Association of Nuclear Medicine 15-19 October 2011, Birminghem, UK). - P. 341.

13. Savintseva, Zh.I. Perfusion MRI in differentiating recurrent brain tumors from treatment-induced injury / Zh.I. Savintseva, T.Yu. Skvortsova, Ф.А. Gurchin // Neuroradiology. -2011. - Vol. 53. - Suppl. 1 (Proceeding of the 35-th annual meeting of European society of neuroradiology, September 21-25,2011, Antwerp, Belgium). - P. 77.

14. Skvortsova, T.Yu. Direct comparison of [MC]methionine PET with perfusion magnetic resonance imaging for detection of recurrent brain tumors / T.Yu. Skvortsova, Zh.I. Savintseva, Z.L. Brodskaya, S.V. Medvedev // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2012. -Vol. 39. - Suppl. 2 (Proceeding of the Congress of the European Association of Nuclear Medicine, 27-31 October 2012, Milan, Italy). - P. 3 81.

15. Skvortsova, T.Yu. MRI and "C-methionine PET in the follow-up of radiation-induced brain in patients with treated cerebral glioma / T.Yu. Skvortsova, Zh.I. Savintseva, Z.L. Brodskaya, S.V. Medvedev // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2013. - Vol. 40. - Suppl. 2 (Proceeding of the Congress of the European Association of Nuclear Medicine, 19-23 October 2013, Lion, France). - P. 209.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ [иС]метионин - Ь-[иС]-метил-метионин ИКД - измеряемый коэффициент диффузии Ин - индекс

ИН — индекс накопления

Контр - симметричный участок контралатерального полушария

КУ - контрастное усиление

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОГМ - опухоль головного мозга

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

РПФ - радиофармпрепарат

AUK - area under curve - показатель площади под кривой в ROC-анализе МТТ - Mean Transit Time - среднее время транзита

RANO - The Response Assessment In Neuro-oncology Criteria - критерии ответа церебральной

опухоли на лечение международного клинического онкологического общества

rCBF - Relative Cerebral Blood Flow - относительный мозговой кровоток

rCBV - Relative Cerebral Blood Volume - относительный объёмный мозговой кровоток

ROC - Receiver Operating Characteristic - кривая ошибок

Подписано в печать 24.06.2015 Формат 60x84'Лб Цифровая Печ. л. 1.1 Тираж 100 Заказ № 15/06 печать

Типография «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2, Сайт: falconprint.ru)