Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Дифференциальная диагностика наследственных синдромов, сопровождающихся умственной недостаточностью в детском возрасте, на основе компьютерной технологии

^ {!

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР

Московский ордена ТрудоВого Красного Знамени научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии

На правах рукописи

ЧЕБЕЛЯЕВ Игорь Юрьебич

УДК: 616-056.7 : 616.899.3-053.2-079.4 : 681.3

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА НАСЛЕДСТВЕННЫХ СИНДРОМОВ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ УМСТВЕННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ, НА ОСНОВЕ КОМПЬЮТЕРНОЙ ТЕХНОЛОГИИ.

14.00.09 — Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МоскВа — 1991 г.

Работа выполнена б Московском ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии Минздрава РСФСР

Научные руководители: доктор медицинских наук Л.З.Казанцева, доктор медицинских наук Б. А.Кобринский.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Ю.А.Якунин доктор медицинских наук, профессор Г.С.Маринчева

Ведущее учреждение - Второй Московский ордена Ленина государственный медицинский институт им. Н.И.Пирогова

Заиита диссертации состоится "..."........1991 г. в

"..."час. на заседании специализированного ученого совета Д-084.15.01 при Московском ордена Трудового Красного Знамени научно-исследованельском институте педиатрии и детской хирургии Минздрава РСФСР (Москва, 127412, Талдомская ул., д.2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан "..." .......... 1991 г.

Ученый секретарь - специализированного ученого совета кандидат медицинских наук - 3.К.Землянская

„У; •■ >

дак^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В структуре заболеваемости детей в течении последних десятилетий произошли значительные изменения. Наряду с от-1етливым снижением частоты многих распространенных инфекционных болезней, наблюдается как относительный, так, в мень-ией степени, и абсолютный рост частоты заболеваний, в происхождении которых ведущее место занимают генетические факторы. Динамику роста наследственных заболеваний убедительно иллюстрирована 8 изданиями каталога V.A.McKusick: если в 1966 году этот каталог включал 1487 нозологических единиц, то в 1988г. уже 4344, из которых 1443 аутосомногдо-минантных синдрома, 626 аутосомно-рецессивных, 139 сцепленных с Х-хромосомой и 2126 состояний с неустановленным типом наследования. Ежегодно в периодической литературе появляются описания новых синдромов наследственного происхождения.

Наследственная патология, как правило, характеризуется поражением многих органов и систем организма, приводящим нередко к последующей инвалидизации, а иногда и к гибели больных. Так, в развитых странах показатель смертности среди детей с различным формами генетически обусловленных дефектов мерно в 4-20 раз выше, чем среди всех новорожденных [Emery 1983. Ginter 1987]. Успешная профилактика наследственных заболеваний. пклпчающая медико-гопвтичоскос консультирование семей и пренатальную диагностику патологии, целенаправленная терапия диагностированных состояний, предупреждающая развитие тяжелых клинических осложнений, неразрывно связаны с проблемой своевременной идентификации

ванной патологии необходимо наличие информационной системы, обеспечивающей поиск соответствующих заболеваний среди описанных ранее нозологических форм.

Учитывая роль психической сферы, особое значение имеет те наследственные болезни детского возраста, при которых одним из ведущих признаков является интеллектуальный де- , фект. Частота олигофрении среди детского насселения составляет 1- 37. [Фогель Ф..Мотульски А. 1990, В1агс1 1987]. В настоящее время известно нескольсотен наследственных заболеваний сопровождающихся умственной отсталостью. Ежегодно их.перечень пополняет около 10 новых самостоятельных нозологических форм (Маринчева Г.С.,1988). Данные ВОЗ (1989г.) свидетельствуют, что 40Я обратившихся в медико-генетическую консультацию составляют родители, имеющие умственно отсталого ребенка. Дифференциальная диагностика разнообразных генетически обусловленных форм умственной отсталости включает, наряду с генеалогическим, многочисленные методы кли-нико-лабораторного анализа. Но существует большая группа синдромов с психическим недоразвитием, при которых какой-либо объективный лабораторный показатель не обнаружен и диагностика производится на основании совокупности феноти-пических признаков. Относительно высокая распространенность наследственных синдромов, сопровождающихся интеллектуальным дефектом у детей, сложность их распознавания и дифференци-альнои диагностики диктует необходимость создания информационно-диагностической системы.

В связи с этим, основной целью настоящего исследования

наследственных болезней и синдромов.Однако именно этот раздел медико-генетической помощи населению на пути своего развития сопровождается целым рядом трудностей. Это, прежде всего, обусловлено многообразием и многочисленностью наследственных заболеваний, постоянным возрастанием числа вновьописываемых синдромов, что приводит к значительным трудностям при запоминании всех существующих форм врачами-генетиками, не говоря уже о врачах других специальностей.

Сложность диагностической процедуры усугубляется, с одной стороны, выраженным клиническим полиморфизмом наследственной патологии в пределах одной нозологической формы, а с другой - генетической гетерогенностью многих заболеваний, характеризующихся сходной клинической симптоматикой. Другая проблема распознавания, наследственной патологии обусловлена тем, что при большом количестве наследственных синдромов в целом, отдельные формы встречаются крайне редко, вплоть до единичных описаний. Поэтому, даже имеющий большой опыт.работы врач-генетик, наблюдая подобного больного. не всегда может идентифицировать заболевание вследс-твии недостатка информации о существующих синдромах. Дополнительные трудности возникают в связи с особенностями названий наследственных синдромов, носящих в своем большинстве имена их описавших авторов, и наличием большого количества синонимов, что затрудняет воспроизведение в памяти врача клинической картины той или иной патологии. Таким образом, для эффективной диагностики генетически детерминиро-

было повышение качества диагностики наследственных болезней и синдромов с проявлениями умственной отсталости на долабо-раторном этапе обследования детей при использовании автоматизированной системы.

Для решения поставленной в работе цели были сформулированы следующие научные задачи:

1. Анализ существующих описаний клинической картины синдромов, сопровождающихся умственной отсталостью, с выделением ведущего симптомокомплекса, для формирования базы данных диагностической системы.

2. Оценка фенотипического разнообразия наследственных синдромов с умственной отсталостью и их группировка в соответствии с преобладающими изменениями.

3. Разработка схемы формализованного описания фенотипа больного ребенка для фактографической базы данных системы.

4. Создание посистемного рубрикатора признаков для описания синдромов, сопровождающихся умственной от-сталостыо.

5. Анализ взаимосвязей симптомов, включенных в тезаурус информационной системы.

6. Разработка иерархической структуры подсистемы диалога врача с ЭВМ в процессе диагностической процедуры.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые создана специализированная компьютерная инфор мационно-диагностическая система предназначенная, для диф

еренциальной диагностики многочисленных фенотипически ¡ходных генетически детерминированных синдромов, сопровох-1ающихся умственной отсталостью в детском возрасте.

Разработанная система дифференциальной диагностики клинически сходных наследственных синдромов с умственной отсталостью позволяет значительно повысить эффективность их распознавания путем существенного ограничения числа синдромов, подлежащих окончательной идентификации на лабораторном этапе обследования.

АПРОБАЯ И ВНЕДРЕНИЕ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены на совместном методическом совещании отделов врожденных и наследственных заболеваний,психоневрологии, научного информационно-вычислительного центра. Система прошла апробацию и используется в повседневной практике МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РСФСР (отд.врожденных и наследственных заболеваний), Республиканского центра наследственной патологии, в г.Твери'(областной медико-генетический кабинет). Выпущено информационное письмо "Автоматизированная информационно-диагностическая система по наследственным болезням у детей" Москва,МЗ РСФСР, 1990г.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения,четырех глав,заключения,выводов,практических рекомендация, указателя литературы и четырех приложений, изложена на ... страницах машинописного текста, иллюстрирована .. таблицами,.. рисунками. Указатель литературы содержит .. отечественных и .. иностранных источников.

- 6 -СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования Исходя из цели настоящей работы - разработка компьютеризированной системы дифференциальной диагностики наследственных синдромов, сопровождающихся умственной недостаточностью в детском возрасте, были подобраны группы детей дл* ретро- и проспективного исследования. Для ретроспективно! диагностики использовались архивные данные отдела врожденных и наследственных заболеваии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии - истории болезни детей с точно установленным диагнозом; проспективная диагностика осуществлялас] на группе детей с разнообразными формами наследственных бо лезней, сопровождающимися умственной отсталостью, находив шихся, в процессе выполнения настоящей работы, в отдел< врожденных и наследственных заболеваний и консультировании в Центре наследственной патологии.

Компьютерная диагностика была осуществлена у 356 де тей, в возрасте от одного года до пятнадцати лет, с различ ными формами наследственных болезней и синдромов, у которы одним из клинических проявлений была умственная отсталост различной степени. Из них группа для ретроспективного ана лиза включала 150 детей, проспективная диагностика проведе

на на группе ИЗ Р.ОБ Йпльвих детей. Распродолонио дотой и

полу было приблизительно одинаковым, хотя с некоторым пре обладанием девочек - -55,2%.

Нами были проведены: анализ особенностей периода новс

ожденности, оценка физического развития,изучение особен-остей фенотипа больного ребенка, исследование степени ин-■еллектуального дефекта больных детей.

Основной контингент детей имел умственную отсталость вредней степени (241 ребенок или 67,47»Ь легкая степень была отмечена у 62 детей или 17,умственную отсталость :редней степени имел 241 ребенок или 67,4%, грубое отставание в умственном развитии имело место у 39 пациентов (10,7%). У 14 дей психологом была диагностирована задержка психомоторного и психоречевого развития, что составило 4% от всей исследуемой группы больных. Для подтверждения или исключения диагнозов полученных в результате ЭВМ-диагностики биохимическому тестированию было подвергнуто 169 больных детей с умственной отсталостью предположительно наследственной природы. Для подтверждения или исключения хромосомной этиологии синдромов у 164 детей был исследован кариотип. Рентгенологические и электрофизиологические проводились, по показаниям, 61 ребенку. '

В,процессе выполнения данной работы использовались следующие методы: 1) Генеалогический; 2) Анамнестический; 3) Антропометрия; 4) Клинический осмотр; 5) Психологическое тестирование; 6) Лабораторные: биохимические - исследования спектра аминокислот, особенностей минерального обмена, степени активности различных ферментов, гормонального профиля; цитогенетические - рутинные и методы дифференциального окрашивания, а также определение на фрагильность Х-хро-мосомы; 7) Функциональные методы исследования: рентгеноло-

гические и электрофизиологические (ЭЭГ, Эхо-ЭГ, ЭМГ, ЭКГ, Эхо-ЭКГ); 8) Документальные, аналитико-синтетические и методы организации поискового аппарата для составления тезауруса,. формирования описаний синдромов и их формализации; 9) Подход к созданию проблемно-ориентированных диалоговых систем при построении диалога врача с ЭВМ; 10) Метод экспертной оценки и анализа данных для повышения качества и надежности работы диагностической системы.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Диагностическая система "ДИАГЕН-ИД" состоит из трех основных блоков: диагностика, архив и справочник.

Блок диагностики обеспечивает:

- ввод анкетных данных и клинической картины больного ребенка в систему;

- опрос врача-пользователя о важности каждого симптома, наблюдаемого у больного;

- выбор синдромов, наиболее полно'соответствующих признакам, отражающим клиническую картину и упорядочение их по степени вероятности у данного больного;

- демонстрацию пользователю отобранных диагнозов, клинической информации о них, типа наследования и специфических лабораторных изменений, а также объяснений отбора предла гаемых ЭВМ нозологических форм.

Архив система позволяет сохранять информацию как г введенных данных о ребенке, так и результатах поиска диаг-

за. Эту информацию можно просматривать, корректировать, ¡алять, выбирать для осуществления повторной диагностики, зрезаписывать.

Справочный блок дает возможность: ознакомиться со списком всех включенных в систему синдромов и признаков:

получить расширенную информацию об интересующих нозологических формах: их описание, синонимы, типы наследования, сроки манифестации, подтверждающие лабораторные и инструментальные исследования;

найти диагнозы, чьи описания включают в себя занные симптомы (но не более 5).

В процессе создания системы диагностики был разработан ¡убрикатор признаков-симптомов, с использованием которого юуществлялось описание синдромов, составляющих базу знаний жстемы. Рубрикатор,включающий 565 признаков, определяемых клинически, используется системой в качестве внутреннего, классификатора и обеспечивает возможность осуществления диалогового режима работы системы с врачом на естественном языке в процессе ввода данных о ребенке, автоматического кодирования и хранения информации о болезнях и синдромах. Признаки сформированы в иерархическую последовательность, представляющую собой переход от признаков-обобщений к конкретным симптомам, по которым и ведется поиск диагнозов. Наряду с клиническими признаками поражения отдельных органов и систем, в рубрикатор включены признаки отражающие нарушения физического развития. При этом исключалась синонимия

понятий, выбирался один признак из каждой пары синонимов.

Для повышения качества диагностики в отношении всех симптомов, входящих в рубрикатор признаков, были определены три типа взаимоотношений: причинно-следственные, альтернативные, по сходству.

Причинно-следственные связи определяются тем, что один признак может быть проявлением или следствием действия другого. Так, например, головокружение может быть следствием артериальной гипотонии. В данном случае, в процессе диагностики система учитывает возможия в описании конкретной нозологической формы одного из признаков, а также проводит поиск возможных вариантов среди синдромов, где встречается одновременно тот и другой признаки. При описании причинно-следственных связей нами учитывались прямые и обратные связи: например, следствием коротких ног является снижение роста, но в то же время при задержке роста не всегда можно отметить укорочение нижних конечностей, которые могут быть развиты пропорционально. Другим примером может служить взаимосвязь атрезии слухового прохода и тугоухости. При атрезии слухового прохода снижение .слухг является постоянным признаком, в то же время причиной тугоухости может явиться целый ряд нарушений, лишь одним из которых может быть атрезия слухового прохода.

При анализе симптомов - отрицаний учитывались признаю альтернативные конкретному диагнозу , что позволило значительно сузить пространство поиска, например, высокий рос дает возможность не рассматривать все синдромы с различноп

вида карликовостью.

Объединение признаков по сходству потребовало описания тех пар симптомов, которые могут исполь зоваться различными врачами для характеристики одного и того хе состояния. Например, готическое небо и высокое небо; умственная отсталость и задержка психомоторного развития, границу между которыми в раннем возрасте, бывает провести чрезвычайно сложно.

На основе вышеизложенного была осуществлена разработка информационно-диагностической системы, предоставляющей врачу дифференциально-диагностический ряд в случае наследственной патологии, где одним из клинических проявлений является умственная отсталость. Система "ДИАГЕН-ИД" предусмаивает обмен информацией с врачом на естественном языке в диалоговом режиме и позволяет вводить информацию с дисплея, корректировать ее, осуществлять выбор различных сочетаний отмеченных у ребенка признаков для проверки диагностических гипотез.

Формализованные описания наследственных болезней (синдромов) состоят из двух частей: поисковой, то есть клинического описания данного синдрома, включающего обязательные, главные и второстепенные признаки и сроки его манифестации, и информационной, где представлены дополнительные данные о типе наследования, специфических лабораторных и функциональных изменениях, если сведения о таковых имеются в литературе.

Клиническое описание синдрома, выдаваемого врачу в

- 12 -

процессе диагностики включает:

- ведущий симптомокомплекс - то есть те признаки, без которых данный диагноз как правило неправомерен (например, акроцефалия при синдроме Аперта) или эти симптомы имеют высокую частоту встречаемости при конкретной нозологической форме (например, отеки конечностей при синдроме Боневи-Уль-риха);

- второстепенные признаки, т.е. не имеющие определяющего значения для постановки диагноза (например, невус при синдроме йтца-ТуренаЕгерса).

Детальный анализ фенотипического разнообразияклиничес-ких описаний группы из 356 детей с дефектом интеллектуального развития, составляющих базу данных автоматизированной системы, позволил установить, что нарушение умственного развития не было изолированным симптомом и всегда сочеталось с поражением других органов и систем организма, а также сопровождалось наличием микроаномалий развития,- Микроаномалии развития чаще всего сопутствовали синдромам с интеллектуальным дефектом (67,8%). Нарушения физического развития также нередко сопровождали задержку умственного развития у детей. Такие изменения отмечались у 32,9% обследованных детей.

В 20,3% случаев при обследовании больных были обнаружены поражения костно-суставной системы, представленные широким спектром аномалий и поражений скелета.

В более чем в 18% случаев умственная отсталость сопровождалась неврологическими изменениями.

- 13 -

Поражения органов зрения встречались в сочетании с умственной отсталостью, в 16,87? случаев.

Как видно из вышеизложенного, генетически детерминированные синдромы с интеллектуальным дефектом характеризуются значительным фенотипическим полиморфизмом, но при этом можно выделить группы с преобладающим поражением костной, нервной систем, органа зрения, что необходимо учитывать при их дифференциальной диагностике.

База данных нашей информационно-диагностической системы содержитписания 374 синдромов клинически проявляющихся в детЬком возрасте, из них: 192 синдрома с аутосомно-рецес-сивным типом наследования, 65 - с,аутосомно- доминантным, 41 - с X сцепленным типом наследования, 31 - хромосомный и 45 синдромов, характер наследования которых на настоящий момент не установлен.

В процессе эксплуатации системы была осуществлена до-лабораторная диагностика 356 детей с наследственными заболеваниями с умственным дефектом, у 316 из которых выявлены различные заболевания моногенной природы (177 имели патологию обмена веществ и 139 детей имели синдромальную патологию) и у 22 - хромосомной. В 4 случаях системой был сформирован дифференциально -диагностический ряд, в который не были включены установленные впоследствии (после детального

обследования) диагнддц. ЛНвЛНО ОТИК 0ОЛЫ1ЫХ ЦОКаЗаЛ, ЧТО ВО

всех случаях имела место нетипичная клиническая картина заболевания.

Результаты работы автоматизированной информационно-ди-

агностической системы "ДИАГЕН-ИД" представлены в таблице N1 Отказ ЭВМ от распознавания в 13 случаях, объясняется наличием.у этих детей недифференцированной олигофрении.

Таблица N 1

Эффективность диагностики системы "ДИАГЕН-ИД"

Правильные Ошибки Невозможность диагнозы диагностики распознавания

339 (95,2%) 4 (1,1%) 13 (3,7%)

При работе с системой, в процессе диагностики, присутствует также элемент обучения. Клиницист просматривая описания синдромов, предложенных компьютером, получает возможность ознакомиться с ранее неизвестными ему синдромами. Это позволяет.говорить об эффекте обучения системы "ДИАГЕ-НИД" и считать возможной ее использовать в медицинских

ч

учебных заведениях, в том числе для повышения квалификации врачей.

Таким образом, созданная нами информационно-диагностическая система "ДИАГЕН-ИД" позволяет повысить эффективность диагностики наследственно обусловленных болезней и симптомов, сопровождающихся интеллектуальным дефектом в детском возрасте.

Система реализована на компьютере IBM PC/AT. Программное обеспечение написано на языке "С++".

ВЫВОДЫ

1. Автоматизированная информационно-диагностическая система "ДИАГЕН-ИД", ориентированная на дифференциальную диагностику 374 наследственных заболеваний, где одним из основных клинических проявлений является умственная отсталость. позволяет повысить и эффективностьидентификации до Э5Я наследственно обусловленных интеллектуальных дефектов на долабораторном этапе обследования

2. Фенотипически разнообразные наследственные синдромы с интеллектуальным дефектом в 67,8 % включают микроаномалии развития, в 32,9 7, . проявляются нарушениями физического развития и в 20,3 7. сочетаются с поражениями костно - суставной системы.

3. Система компьютерной диагностики предоставляет врачу узкий дифференциально-диагностический ряд, в том числе информацию о клинической картине, типе наследования, сроках манифестации, специфических лабораторных и функциональных изменениях при каждом из предложенных заболеваний, что позволяет планировать последующее целенаправленное дообследование ребёнка.

4. Выявлена структура причинно-следственных связей признаков, взаимоотношения клинически сходных и альтернативных симптомов при наследственных заболеваниях и синдромах с интеллектуальным дефектом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Применение автоматизированной системы дифференциальной диагностики наследственных синдромов, сопровождающихся умственной недостаточностью, в практическом здравоохранении позволяет повысить качество распознавания генетически детерминированных заболеваний, в том числе редких синдромов.

2. Система "ДИАГЕН-ИД", предоставляя врачу узкий дифференциально-диагностический ряд, позволяет достигнуть значительного соращения времени на распознавание наследственно обусловленных интеллектуальных дефектов.

3. Использование информационно-диагностической системы "ДИАГЕН-ИД", целесообразно для организации целенаправленного дообследования детей на основе информации о конкретных лабораторных (функциональных) методах исследований, необходимых для идентификации заболевания.

4. Система может быть использована в качестве средства для повышения квалификации врачей и обучения студентов медицинских институтов.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Возможности автоматизированной диагностики в диспансеризации детей с наследственными заболеваниями. - В сб. науч. трудов "Лечение и диспансеризация детей с врожденной и наследственной патологией." Москва,1988,с 53-59. (соавт. Кобринский Б.А..Казанцева Л.З.Титов Г.Н., и др.)

2. Система.автоматизированной диагностики наследственных заболеваний и синдромов у детей. - Педиатрия,1989,Ы2,с 65-69.(соавт. Вельтищев Ю.Е..Барашнев Ю.И.,Казанцева Л.З., и др.)

3. Применение компьютера в диагностике наследственных синдромов. - Тез.докл. Второго Всесоюзного съезда медицинских генетиков.-.Алма-Ата, 1990г. с 451-452.(соав. Фельдман А.Е..Кобринский Б.А., Казанцева Л.З.)

4. Автоматизированная информационно-диагностическая система по наследственным заболеваниям в детском возрасте. - Генетика,1991г., т.27, с 1850-1859.(соавт. Кобринский Б.л.,Казанцева л.з..Фельдман А.Е.)

Заказ 0008. ТираЖ 100 экэ

Московская типография N3 4. "Салон полиграфических услуг". Цветной бульвар, 26.