Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Стратегия диагностики наследственных болезней обмена, сопровождающихся нарушениями миелинизации мозга у детей

На правах рукописи

МИХАЙЛОВА СВЕТЛАНА ВИТАЛЬЕВНА

СТРАТЕГИЯ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ОБМЕНА, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ НАРУШЕНИЯМИ МИЕЛИНИЗАЦИИ МОЗГА У ДЕТЕЙ.

14 00.13 - «Нервные болезни» 03.00.15 - «Генетика»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Российский государственный медицинский университет Министерства Здравоохранения Российской Федерации".

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор

Кандидат медицинских наук

Петрухин Андрей Сергеевич Захарова Екатерина Юрьевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Маслова Ольга Ивановна

Доктор медицинских наук,

профессор Петрин Александр Николаевич

Ведущее учреждение: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова.

Защита диссертации состоится «_»_2005 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д-208.072.01 при ГОУ ВПО "Российский государственный медицинский университет МЗ РФ" по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Минздрава России.

Автореферат разослан «_»_2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор П.Х. Джанашия

Наследственные болезни обмена (НБО) - класс моногенных заболеваний, включающий более 600 нозологических форм. Суммарная частота НБО в популяции достаточно высока и составляет 1 на 3000 живых новорожденных (Aicardi J., 1993; Menkes H., 2000).

При большинстве НБО происходит вовлечение в патологический процесс нервной системы, среди которых одно из ведущих мест занимают заболевания, протекающие с разрушением белого вещества как центральной, так и, периферической, нервной системы (Aicardi J., 1998; Петрухин А.С., 2003).

Миелинизация - сложный многоступенчатый процесс образования, созревания и формирования миелиновых оболочек вокруг аксонов в строго регламентированном порядке (Barkovich A. James., 2000). Этот процесс очень чувствителен к действию как наследственных, так и экзогенных факторов (Van der Knaap M.S. and Valk J., 1995).

На основании классификации, предложенной J. Aicardi (J. Aicardi 1993), НБО, протекающие с поражением белого вещества, подразделены на две подгруппы: 1 - первичные лейкодистрофии, при которых поражение белого вещества возникает в результате нарушенного синтеза мислина и/или его преждевременного распада; 2 - другие НБО, сопровождающиеся нарушениями миелинизации («вторичные» лейкодистрофии/лейкоэнцефалопатии), при которых миелин разрушается преимущественно в результате действия различных токсических метаболитов. В первую подгруппу входят лейкодистрофии с установленным биохимическим и/или молекулярно-генетическим дефектом: Х-сцепленная адренолейкодистрофия, метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Краббе, болезнь Канавана, синдром Цельвегера, а во вторую - ганглиозидозы, многие органические ацидурии/аминоацидопатии, митохондриальные энцефаломиопатии

(Бадалян Л.О., 1971., Aicardi J., 1993; Menkes H., 2000.; Петрухин А.С., 2004).

Большая часть наследственных болезней обмена, протекающих с нарушениями миелинизации, манифестирует в раннем детском возрасте, и

носят неуклонно прогрессирующий характер (Aicardi J., 1998). При этих заболеваниях быстро развиваются необратимые двигательные нарушения, и происходит распад когнитивных функций.

До недавнего времени эта группа заболеваний относилась к наименее изученной и трудно диагностируемой, и прорыв в диагностике и лечении этих болезней достигнут только в последнее десятилетие (Suzuki Y., 2004). Сложность диагностики этих форм ИБО обусловлена выраженным клиническим полиморфизмом, наличием атипичных форм и необходимостью применения разнообразных молекулярно-генетических и биохимических методов подтверждения диагноза. Эти исследования проводятся в единичных специализированных лабораториях и относятся к числу дорогостоящих. Поэтому важно, как можно более точно диагностировать заболевание на клиническом этапе, прежде чем направить семью на дальнейшее лабораторное исследование.

Ранняя диагностика, лечение и профилактика ИБО имеют большое медицинское и социально-экономическое значение. Разрабатываются эффективные методы лечения больных с этими тяжелейшими недугами, до недавнего времени считавшимися неизлечимыми, и некоторые формы успешно лечатся уже сейчас путем фермент заместительной или этиотропной терапии (WolfB et.al., 1991).

Исходя из этого, представляется целесообразным создание алгоритмов дифференциальной диагностики НБО, протекающих с нарушениями миелинизации, которые в практике отечественной неврологии пока не разработаны.

Цель исследования

Целью исследования явилось создание стратегии дифференциальной диагностики НБО, сопровождающихся нарушениями миелинизации, с выработкой алгоритмов постановки диагноза.

Для осуществления поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучить нозологическую структуру и частоту заболеваний исследуемой группы наследственных болезней обмена, сопровождающихся нарушениями миелинизации.

2. Исследовать клинические проявления заболеваний из группы наследственных болезней обмена, сопровождающихся нарушениями миелинизации.

3. Установить нейрорадиологические особенности, характерные для каждой нозологической формы в исследуемой группе детей.

4. Выработать алгоритмы дифференциальной диагностики наследственных болезней обмена, сопровождающихся нарушением миелинизации.

Научная новизна работы

В исследовании впервые на репрезентативной выборке больных с редкими формами НБО проведен анализ клинического полиморфизма и выявлен спектр типичных и имеющих диагностическое значение дебютных клинических симптомов, а также характерные нейрорадиологические особенности для каждой нозологической формы. Для разных возрастных групп составлены алгоритмы диагностики на основании клинических, нейрорадиологических и биохимических данных.

В ходе данного исследования впервые в нашей стране были установлены и подтверждены биохимическими методами редкие формы наследственных болезней обмена - болезнь Канавана и недостаточность биотинидазы. Впервые в практике отечественной медицины проведено специфическое лечение пациентов с недостаточностью биотинидазы.

Использование результатов проведенного исследования позволит врачам неврологам и генетикам заподозрить заболевание из этой группы НБО, и с помощью составленных алгоритмов и схем провести дифференциальную диагностику. Все это имеет принципиальное значение для отягощенных семей и пациентов, принимая во внимание возможности терапии этих болезней в будущем и пренатальную диагностику в настоящее время.

Внедрение в практику

Результаты диссертационной работы используются в повседневной клинической практике психоневрологических отделений Российской детской клинической больницы МЗ РФ и могут быть применены в детских лечебных учреждениях, имеющих неврологические и медико-генетические подразделения, а также в медико-генетических консультациях. Материалы диссертации используются в лекциях и практических занятиях, проводимых на кафедре педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета, на факультете повышения квалификации профессорско-преподавательского состава медицинских ВУЗов и усовершенствования врачей. Материалы диссертации представлены на конференции посвященной 100-летию детской городской клинической больницы № 1, на заседании президиума общества неврологов и психиатров, на XIV Юбилейной сессии РАМН в докладе «Проблемы и перспективы в детской неврологии».

Апробация работы

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Российского государственного медицинского университета Министерства Здравоохранения Российской Федерации".

Материалы диссертации были доложены и рекомендованы к защите на совместном заседании кафедры нервных болезней педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета с проблемной

научно-исследовательской лаборатории генетически-детерминированных заболеваний нервной системы и лаборатории наследственных болезней обмена ГУ Медико-генетического научного центра РАМН.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано девять печатных работ, из них четыре в реферируемых журналах, две - тезисы Всероссийского Конгресса по педиатрии и три работы в зарубежных журналах.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и включает введение и главы, посвященные обзору литературы, описанию материалов и методов исследования и обсуждению полученных результатов, заключение, выводы. Работа иллюстрирована 27 рисунками, 12 таблицами и 5 схемами. Библиографический указатель включает 162 источника, из них 7 отечественных и 155 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Диссертация выполнена на кафедре нервных болезней педиатрического факультета (заведующий кафедрой - профессор А.С.Петрухин) государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Российский государственный медицинский университет Министерства Здравоохранения Российской Федерации" (ректор - академик РАМН, профессор В.Н.Ярыгин). Биохимические и молекулярно-генетические исследования проводились в лаборатории наследственных болезней обмена веществ (заведующая лабораторией - кандидат медицинских наук Е.Ю.Захарова) ГУ Медико-генетического научного центра РАМН (директор-академик РАМН Е.К.Гинтер).

Клинические исследования проводились в Российской детской клинической больнице МЗ РФ (главный врач, профессор Н.Н. Ваганов): в психоневрологическом отделении (заведующий отделением С.В. Пилия) и в отделении психоневрологии и эпилепсии (заведующая отделением, к.м.н., Е.С.

Ильина); научно-консультативном отделе ГУ Медико-генетического научного центра РАМН (директор-академик РАМН Е.К. Гинтер); детской городской клинической больнице № 1 (главный врач, профессор, академик РАЕН МА Корнюшин).

В процессе исследования на каждого больного заполнялась карта, включающая данные анамнеза, особенности дебюта, течения и клиническую симптоматику заболеваний, данные электроэнцефалографического, нейрорадиологического, биохимического и/или молекулярно-генетического обследований. Карта включает 118 симптомов и составлена на основании результатов клинико-инструментального обследования всех пациентов с точно установленным диагнозом и данных литературы.

Проведено клиническое, развернутое неврологическое обследование всех пробандов, страдающих НБО, сопровождающихся нарушениями миелинизации по стандартным методикам.

Консультации специалистов (офтальмолог, отоларинголог) проводились на базе отделений или поликлиники Российской детской клинической больницы, детской городской клинической больницы №1. Медико-генетическое консультирование осуществлялось врачами генетиками научно-консультативного отдела Государственного учреждения Медико-генетического научного центра РАМН.

Комплексное обследование больных, включало нейрофизиологические (электроэнцефалографическое, электронейромиографическое исследования, зрительные, коротко-латентные и длинно-латентные вызванные потенциалы, тональную и пороговую аудиометрию), нейрорадиологические (МРТ/КТ головного мозга), биохимические и молекулярно-генетические методы.

Электроэнцефалографическое исследование проводилось на 21 канальном аппарате "Nicolet Bravo" (США).

Электронейромиографическое исследование проводилось на 4-х канальных электромиографах М-440 "Медикор" (Венгрия) и Нейро-МВП "Нейрософт" (Россия).

Тональная пороговая аудиометрия выполнялась на аудиометре "Siemens" S050 (или26) (Германия), в диапазоне частот от 125 до 8000 Гц по воздушной проводимости и от 250 до 400 Гц по костной проводимости.

Компьютерная аудиометрия по слуховым потенциалам проводилась с помощью систем научно-медицинской фирмы "МБН-Нейроаудиометр" "МБН" (Россия).

Компьютерная томография проводилась с использованием компьютерного томографа "SOMATOM CR" (фирмы "Siemens") отделения лучевой диагностики РДКБ (заведующий отделением, д.м.н., профессор АААлиханов). Магнитно-резонансная визуализация выполнялась на аппарате Siemens "Impact" 1,0 Tesla в ММА им. И.М. Сеченова и в институте нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. Исследование проводилось в стандартных пульсовых последовательностях SE и FSE в Т1 и Т2 взвешенном изображении в аксиальной, коронарной и сагиттальной проекциях, в ряде случаев использовались режимы инверия-восстановление с редуцированным сигналом от свободной жидкости (FLAIR), а также МРТ с контрастным усилением с использованием препаратов солей гадолиния - гадопентаты Магневист ("Шеринг") и Омпискан ("Никомед").

Биохимические исследования, применяемые для подтверждения диагноза, проводились в лаборатории наследственных болезней обмена веществ ГУ МГНЦ РАМН с использованием различных технологий: определение уровня аминокислот, ацилкарнитинов методом тандемной масс-спектрометрии -тандемный масс-спектрометр "Wallac Sciex API 2000" (Канада); определение уровня органических и жирных кислот с очень длинной цепью методом хроматомасс спектрометрии - хроматомасс спектрометр "НР5972А" (США); определение активности ферментов методом спектрофотометрии/

спектрофлюорометрии - люминесцентный спектрометр "LC-55" (Канада).

Математическая обработка результатов клинического и нейрофизиологического исследований проводилась путем сравнения средних нормальных генеральных совокупностей (Вейр Б. 1995, Вентцель Е.С., 1998). Оценка временной динамики развития клинического фенотипа осуществлялась

методом регрессионного анализа, а фенотипических расстояний между исследуемыми группами - методами кластерного анализа с использованием статистического пакета "Statistica for Windows 6,0" и Excel 2000.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В период с 2000 по 2005 годы обследовано 637 пациентов с задержкой психомоторного развития, судорогами, нарушениями зрения и слуха, увеличением внутренних органов и надпочечниковой недостаточностью. У 252 больных (39%) наблюдался прогрессирующий характер выявляемых расстройств. Из них с поражением белого вещества головного мозга выявлено 112 пациентов от 2 месяцев до 15 лет, которым были исключены все возможные причины распада белого вещества не наследственной природы (воспалительные, неопластические, посттравматические). В 27 случаях этиология разрушения белого вещества была не установлена. У 85 больных методами биохимического и молекулярно-генетического анализа был верифицирован диагноз ИБО, которые и были включены в данное исследование.

Нозологическое распределение больных в исследуемой группе представлено на рис 1. Распределение по полу: 56 лиц мужского и 29 -женского пола (соотношение 2:1). Преобладание лиц мужского пола в исследовании не случайно, так как 23 больным из 85 был установлен диагноз Х-сцепленная адренолейкодистрофия, имеющей Х-сцепленный рецессивный тип наследования.

Таким образом, несмотря на редкость отдельных нозологических форм наследственных метаболических заболеваний, протекающих с поражением белого вещества головного мозга, их суммарная частота достаточно высока и составляет 13,3 % от общего контингента больных с задержкой двигательного и когнитивного развития, судорогами

Рис.1. Нозологическое распределение пациентов из группы НБО, сопровождающихся нарушением миелинизации.

... 4%

ИХ-АЛД □ МЛД

■ БолезньКраббе О БМ1 -ганглиозидоз О СМ2-ганглиозидоз

■ БолезньКанавана

■ Недостаточность биотинидазы

При анализе спектра заболеваний в исследуемой группе выявлено 7 различных нозологических единиц, соотношение встречаемости которых убывало в следующем порядке: Х-сцепленная адренолейкодистрофия, GM-1 ганглиозидоз, метахроматическая лейкодистрофия," болезнь Краббе, GM-2 ганглиозидоз, болезнь Канавана, недостаточность биотинидазы. Это соотношение практически не отличается от данных литературы. Действительно, Х-сцепленная адренолейкодистрофия, GM-1 ганглиозидоз, метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Краббе, являются наиболее частыми формами наследственных болезней обмена, сопровождающихся нарушением миелинизации во всем мире (Heim P.,et al 1997).

На основании классификации предложенной J. Aicardi (J. Aicardi, 1993), исследуемая группа больных была подразделена на две подгруппы: 1 -первичные лейкодистрофии (п=54), 2 - другие НБО, сопровождающиеся нарушениями миелинизации («вторичные» лейкодистрофии/

лейкоэнцефалопатии) (n=31). Первую подгруппу составили следующие заболевания: Х-сцепленная адренолейкодистрофия (n=23), метахроматическая лейкодистрофия (n=14), болезнь Краббе (n=13), болезнь Канавана (n=4), a

Для создания алгоритмов дифференциальной диагностики НБО, сопровождающихся нарушениями миелинизации, проведен анализ возраста манифестации болезней, общих клинических симптомов независимо от стадии заболевания, характеризующих эти группы НБО в целом, типичных и дебютирующих клинических симптомов для каждой из форм НБО, а также особенностей нейрорадиологических изменений.

На первом этапе проведена оценка общих клинических симптомов, независимо от стадии заболевания для всей группы НБО, протекающих с нарушениями миелинизации. К числу общих признаков отнесли те, которые встретились более чем у 50% пациентов. Это позволило выделить общие клинические симптомы для первичных лейкодистрофий и «вторичных» лейкодистрофий/лейкоэнцефалопатий. (таблица 1).

Таблица 1. Общие клинические симптомы независимо от стадии заболевания в группе первичных лейкодистрофий.

Клинические симптомы Частота (%)

Прогредиентное течение 100,0

Наличие периода нормального развития 99,8

Задержка психомоторного/психо-речевого развития 94,7

Спастический тетрапарез 76,1

Сухожильная гиперрефлексия 67,8

Бульбарно-псевдобульбарный синдром 67,1

Патологические рефлексы 64,6

Снижение остроты зрения 54,6

Судороги 50,0

Атаксия 50,0

Таблица 1 (продолжение). Общие клинические симптомы независимо от стадии заболевания в группе «вторичных» лейкодистрофий/лейкоэнцефалопатий.

Клинические симптомы Частота (%)

Прогредиентное течение 100,0

Наличие периода нормального развития 90,4

Задержка психомоторного/психо-речевого развития 88,9

Спастический тетрапарез 88,0

Сухожильная гиперрефлексия 82,7

Снижение остроты зрения 77,7

Бульбарно-псевдобульбарный синдром 75,0

Патологические рефлексы 73,1

Краниофациальные дизморфии 72,7

Гепатоспленомегалия 50,0

Из приведенной таблицы видно, что в исследуемых группах у подавляющего большинства больных манифестация заболевания наступает после различного по продолжительности периода нормального развития и практически у всех пациентов наблюдается задержка психомоторного/психоречевого развития. Другими частыми общими клиническими симптомами в этих группах являются симптомы, свидетельствующие о поражении белого вещества головного мозга: кортикоспинальных и кортиконуклеаркых трактов (сухожильная гиперрефлексия, патологические рефлексы, центральные парезы и параличи, псевдобульбарный синдром), спиноцеребеллярных путей (мозжечковая атаксия, интенционный тремор). Отличительными особенностями «вторичных» лейкодистрофийУлейкоэнцефалопатий являются изменения скелета, краниофациальные дизморфии и увеличение внутренних органов (гепатоспленомегалия). Выявленные особенности не случайны, так как ганглиозидозы составляют 71% больных вошедших в данную подгруппу.

Возраст манифестации заболеваний среди обследованных больных имел достаточно широкий диапазон, различающейся не только между группами, но и

11

в пределах одной нозологической формы. Выявлено, что болезнь Краббе, болезнь Канавана, недостаточность биотинидазы, GM1 и GМ2-ганглиозидозы дебютируют преимущественно на первом году жизни. Действительно, около 40% всех метаболических заболеваний, дебютируют на 1 году жизни, что связано не только с патогенезом заболеваний, но и с физиологической незрелостью структур нервной системы ^стгсег С.Я., 2001). Наиболее поздний дебют характерен для Х-сцепленной адренолейкодистрофии и метахроматической лейкодистрофии, и приходится в среднем на возраст от 6 до 10 лет. Различия в дебюте заболеваний связано с особенностями биохимического дефекта, нейротоксичностью патологического материала и скоростью его накопления ^стгсег С.Я., 2001).

Нами выделено 3 возрастных периода манифестации заболевания: от 0 до 1 года, от 1 до 5 лет и от 5 лет и старше. И именно эти возрастные диапазоны были использованы для составления алгоритмов дифференциальной диагностики.

Несмотря на ряд общих клинических проявлений (утрата двигательных и когнитивных функций, прогрессирующий характер течения) в группе ИБО, сопровождающихся нарушениями миелинизации была предпринята попытка, выделить клинические симптомы характерные для каждой нозологической формы. Для анализа клинического полиморфизма заболеваний, все симптомы, были внесены в единую карту и обработаны путем оценивания Байесовских вероятностей с последующей проверкой на статистическую значимость различий между вероятностями для сравниваемых нозологических форм. Вычленение клинических симптомов, характерных для каждой нозологической формы (типичных клинических симптомов), базировалось на сопоставлении индивидуальных частот встречаемости симптомов, характерных для каждого заболевания, по сравнению с другими болезнями. К числу типичных относились те симптомы, вероятность появления которых для определенного заболевания более чем в 5 раз превышала вероятность их появления среди других заболеваний. Результатом этого анализа явилось выделение перечня типичных симптомов для НБО, сопровождающихся нарушением миелинизации

(схема 1). Выявленные типичные симптомы и синдромы для каждой нозологической формы могут быть использованы для формирования групп риска, нуждающихся в биохимической и/или молекулярно-генетической верификации диагноза. Однако перечень этих симптомов и синдромов полностью не отражает клиническую картину характерную для различных форм данной группы в виду выраженного клинического полиморфизма заболеваний.

Анализ дебюта заболеваний представляет большую практическую значимость, так как ранняя диагностика обеспечивает своевременное медико-генетическое консультирование и назначение патогенетической терапии, если таковая существует. Выявлено, что установление диагноза в исследуемой группе в среднем приходится на срок от 6 месяцев до 1 года от начала болезни, за исключением атипичного проявления форм заболеваний, когда верификация диагноза происходит намного позднее.

Проведен анализ манифестных проявлений и симптомов появляющихся через 6 месяцев от дебюта заболевания. Выявлено, что для некоторых нозологических форм существуют характерные дебютные симптомы, но в подавляющем большинстве, они неспецифичны (таблица 2).

МРТ высоко чувствительна к нарушениям миелинизации, и позволяет проводить дифференциальную диагностику с заболеваниями, имеющими сходную симптоматику. (Loe Demaerel P, Faubert С, Wilms G, et al., 1991; DJ, Peters C, Krivit W., 1999; Cheon JE, et al., 2001). Для облегчения дифференциально- диагностического поиска нами было выделено несколько типов изменений белого вещества: диффузные, поражение перивентрикулярных областей, подкорковых структур, лобных отделов, височных и теменно-затылочных областей, субкортикальных отделов и мозжечка, которые, как правило, носили симметричный характер, а также такой признак как атрофия головного мозга. В исследуемой группе были сопоставлены частоты встречаемости этих изменений (рис.2).

Таблица 2 . Дебютные симптомы при наследственных болезнях обмена, сопровождающихся нарушением

миелинизации.

Формы Х-АЛД МЛД БКр БК ОМ-1 ОМ-2 НБ

Дебютные Снижение Судороги, Нарушения Нарушения ЗПМР, Судороги, Алопеция,

симптомы зрения и слуха, атаксия, вскармли- вскармливания, судороги, атаксия, судороги,

снижение шизофрено- вания, мышечная нарушения снижение ларингеаль

памяти и подобный лихорадка гипотония, вскармливания, зрения, -ный

внимания, синдром. неясного ЗПМР, краниофациаль- ЗПР/ЗПМР. стридор

атаксия, генеза, «стартл» ные дизморфии, дерматит.

судороги, судороги, рефлексы. гепатолиенальный

нижний вялый снижение синдром,

парапарез. зрения, атаксия. деформация грудной клетки и конечностей.

Х-АЛД - Х-сцепленная адренолейкодистрофия, НБ-недосгаточность биотинидазы, ATM - атрофия головного мозга, МЛД - Метахроматическая лейкодистрофия. ДИ - диффузные изменения, СКО - субкортикальные области, ТЗО - теменно-затылочные области, ВО - височные области, ЛО -лобные области, ПВО - перивентрикулярные области, ПК - подкорковые структуры, М - мозжечок.

На представленном рисунке 2 видно, что при Х-АЛД наблюдается преимущественное вовлечение в патологический процесс теменно-затылочных областей, при болезни Краббе и МЛД - перивентрикулярных областей, при болезни Канавана - диффузные изменения. При «вторичных» лейкодистрофиях/лейкоэнцефалопатиях наиболее часто встречается

симметричное диффузное поражение белого вещества в сочетании с атрофией головного мозга. Выявленные нейрорадиологические признаки повреждения белого вещества головного мозга в данной группе НБО не противоречат данным литературы (Barkovich AJames, 2000).

В результате проведенного исследования были созданы алгоритмы дифференциальной диагностики в зависимости от возраста дебюта заболеваний: с рождения до 1 года, от 1 года до 5 лет, от 5 лет и старше (схема 2, 3, 4). В структуру предложенного нами алгоритма вошли общие клинические, дебютные и типичные симптомы, а также нейрорадиологические критерии и данные лабораторных методов исследования (энзимодиагностика, определение метаболитов), позволяющие с максимальной достоверностью выявлять конкретную нозологическую форму.

Впервые в России в ходе данной работы при проведении комплексного клинико-лабораторного исследования было установлено два редких заболевания: болезнь Канавана (n=4) и недостаточность биотинидазы (n=3). Больные наблюдались в течение, нескольких месяцев (в одном случае в течение пяти лет) до нашего обследования с различными диагнозами: последствия перинатального поражения нервной системы, различные формы эпилепсии.

Заключение.

До настоящего времени большие трудности в работе детского невролога представляет клиническая диагностика НБО, ввиду их редкости, не специфичности и «диффузности» симптомов на ранних этапах развития заболевания, а также трудоемкости выполнения и дороговизне верификационных методов.

Основной целью данного исследования являлось создание стратегии дифференциальной диагностики НБО, сопровождающихся нарушениями миелинизации у детей, с выработкой алгоритмов постановки диагноза, и ее апробация на представительном числе больных. Впервые в отечественной медицине рассмотрен и статистически обработан обширный клинический

материал, полученный при стандартизированном обследовании всех больных вошедших в наше исследование.

Особенностями данного исследования, осложнявшими решение поставленных задач, являются следующие:

- Редкость нозологических форм и малочисленность групп;

- Отсутствие единой клинической базы, куда бы стекались больные с данной патологией, и осуществлялся многоступенчатый контроль за пробандом и отягощенной семьей;

- Наличие атипичных форм с различными формами ЫБО, что снизило эффективность диагностики;

- Быстропрогрессирующий характер течения заболеваний, что затруднило проведение катамнеза заболеваний и снизило диагностическую значимость отдельных симптомов.

Это потребовало использования специальных математических методов для статистического анализа клинического полиморфизма.

На основании полученных данных были созданы алгоритмы дифференциальной диагностики заболеваний в зависимости от возраста дебюта: с рождения до 1 года, о г 1 года до 5 лет, от 5 лет и старше (схема 2, 3, 4). Предложенные алгоритмы, позволяют сделать верификацию диагнозов более вероятной.

Содержание данного исследования адресовано практическим врачам для облегчения диагностики заболевания на более ранних сроках болезни. Полученные нами данные в ходе исследования создают базу: 1) для более грамотного отбора больных с ИБО, сопровождающихся нарушением миелинизации, по месту проживания; 2) для исключения грубых диагностических ошибок, которые имеют место в практике отечественного здравоохранения; 3) для своевременного медико-генетического консультирования отягощенных семей; 4) для назначения патогенетической терапии, если таковая разработана.

выводы

1. Суммарная частота наследственных болезней обмена, сопровождающихся нарушениями миелинизации мозга у детей, достаточно высока и составляет 13,3% от общего контингента больных психоневрологического профиля, которые занимают примерно 1/3 часть из числа прогрессирующих заболеваний нервной системы. Наиболее распространенными заболеваниями в группе первичных лейкодистрофий в порядке убывания являются Х-АЛД > МЛД > болезнь Краббе. В группе «вторичных» лейкодистрофий/лейкоэнцефалопатий - ОМ-1 ганглиозидоз.

2. Выявлены общие клинические симптомы для первичных и «вторичных» лейкодистрофий/лейкоэнцефалопатий, позволяющие отличить наследственные болезни обмена, протекающие с нарушениями миелинизации от других прогрессирующих заболеваний нервной системы. В группе первичных лейкодистрофий общими симптомами являются: дебют заболевания после периода относительно нормального развития, утрата двигательных и когнитивных функций, прогредиентное течение. При «вторичных» лейкодистрофиях/лейкоэнцефалопатиях помимо выявления симптомов, свидетельствующих о поражении белого вещества головного мозга, наблюдаются краниофациальные дизморфии, гепатолиенальный синдром и дегенерация макулы по типу «вишневой» косточки.

3. Анализ клинического полиморфизма позволил выделить типичные и характерные дебютные симптомы для каждой нозологической формы, которые могут быть использованы для формирования групп риска, нуждающихся в биохимической и/или молекулярно-генетической верификации диагноза. Типичными симптомами для Х-АЛД являются снижение памяти и внимания, для МЛД - полиневропатический и атактический синдромы, для болезни Краббе - мышечная гипертония и лихорадка неясного генеза, для ОМ1-ганглиозидоза - кранифациальные дизморфии, для ОМ2-ганглиозидоза - гепатолиенальный синдром и дегенерация макулы по типу «вишневой косточки», для болезни Канавана -

макроцефалия, для недостаточности биотинидазы- тотальная или частичная алопеция, судороги и дерматит.

4. Установлены специфичные нейрорадиологические паттерны поражения белого вещества для отдельных нозологических форм в исследуемой группе детей. Для Х-АЛД характерна преимущественная локализация зон поражения белого вещества в теменно-затылочных областях, при болезни Краббе и МЛД - в перивентрикулярных областях, при болезни Канавана -диффузная дисмислинизация. Для «вторичных» лейкодистрофий/лейкоэнцефалопатий характерны диффузные изменения белого вещества в сочетании с атрофией головного мозга.

5. Выявление аксонально-демиелинизирующего характера поражения со снижением скорости проведения по периферическим нервам при электронейромиографии, является важным диагностическим критерием для Х-АЛД, МЛД и болезни Краббе.

6. Выработаны алгоритмы дифференциальной диагностики НБО, сопровождающихся нарушением миелинизации, для отдельных нозологических форм в зависимости от сроков манифестации болезней: от О до 1 года, от 1 года до 5 лет, от 5 лет и старше.

1. При выявлении у больного общих клинических симптомов заболевания в сочетании с поражением белого вещества головного по данным МРТ необходимо исключать заболевания из группы ИБО, сопровождающихся нарушением миелинизации.

2. Результаты изучения особенностей клинических проявлений отдельных нозологических форм ИБО, протекающих с поражением белого вещества головного мозга, позволят повысить эффективность работы практикующих врачей: неврологов, педиатров, генетиков.

3. Составленные алгоритмы диагностики заболеваний из группы ИБО, сопровождающихся нарушениями миелинизации в возрастном аспекте, позволят совершенствовать процесс выявления этих редких заболеваний и осуществить своевременную профилактику возникновения повторных случаев болезни в отягощенных семьях.

4. При наличии у больного судорог резистентных к антиэпилептическим препаратам, дерматита, алопеции, метаболического ацидоза, развития заболевания в 3-5,5 месяца, необходимо исключить множественную карбоксилазную недостаточность с поздним дебютом (недостаточность биотинидазы). При этом заболевании рекомендуется назначение препарата Биотина в дозе 5-30 мг в сутки, что является эффективным методом лечения и приводит к регрессу выявленных расстройств.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Михайлова СВ., Захарова Е.Ю., Букина A.M., Ильина Е.С., Покровская А.Я., Федонюк И.Д., Бсмбеева Р.Ц., Петрухин А С. «Случай лейкодистрофии Канавана Ван Богарта-Бертрана» //Второй Всероссийский Конгресс, "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии", Материалы Конгресса. - 2003. - С. 150-151.

2. Захарова Е.Ю., Ильина Е.С., Букина А.М., Букина Т.М., Захаров С.Ф., Михайлова СВ., Федонюк И.Д., Байдакова Г.В., Семыкина Л.И., Колпакчи Л.М., Зайцева М.Н. «Результаты проведения селективного скрининга на наследственные болезни обмена веществ среди пациентов психоневрологических отделений». //Второй Всероссийский Конгресс, "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии", Материалы Конгресса. - 2003. - С.141-142.

3. Boukina T.M., Voskoboeva E.Yu.,.Boukina A.M, Mikhaylova S.V., Zakharova E.Yu.. Metachromatic, leucodystrophy: a newly identified mutation in arylsulphatase A in Russian patients. //14th ESGLD Workshop, Podebrady. - 2003. -Vol. 51.

4. Михайлова СВ., Захарова Е.Ю., Букина A.M., Ильина Е.С., Покровская А.Я., Федонюк И.Д., Бембеева Р.Ц., Петрухин А.С. «Случай лейкодистрофии Канавана Ван Богарта-Бертрана». // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. - 2004. - №4. - С. 49-55.

5. Захарова Е.Ю., Михайлова СВ., Руденская Г.Е., Дадали Е.Л. «Дифференциальная диагностика лейкодистрофий» //Медицинская генетика. -2004. -№10. -С 453- 459.

6. Mikhaylova S.V., Ilina E.S., Pilia S.V, Akhunov V.S., Boukkina T.M., Shechter O.V., Zakharova E.Y., Petrukhin A.S. Frequency of different types of leukodystrophies in Russia. // J. Inherit Metab Dis. - 2004. -Vol. 27. - P. 4.

7. Mikhaylova S.V., Baydakova G.V., Boukkina A.M., Boukkina T.M., Shechter O.V., Ilina E.S., Zakharova E.Y. Combination oftandem mass spectrometry

and lysosomal enzymes analysis-effective tool for selective screening for EM in neurological clinic. //J. Inherit Metab Dis. - 2004. - Vol. 27. - P. 3.

8. Михайлова СВ., Петрухин А.С., Захарова Е.Ю., Дунаевская Г.Н., Букина Т.М., Холин А.А., Миронов М.Б. , Волкова Э.Ю. «Случай поздней инфантильной формы GM2- ганглиозидоза». // Неврологический журнал. -2005. - № 1. - С. 22-27.

9. Михайлова СВ. , Ильина Е.С. , Захарова Е.Ю. , Байдакова Г.В. , Бембеева Р.Ц,. Шехтер О.В., Захаров С.Ф. «Множественная карбоксилазная недостаточность, обусловленная мутациями в гене биотинидазы. //Журнал Медицинская генетика. - 2005. - №2. - С. 633-638.

БК - болезнь Канавана

БКр - болезнь Краббе

ЗПМР - задержка психомоторного развития

КТ - компьютерная томография

МЛД - метахроматическая лейкодистрофия

МРТ - магнитно-резонансная томография

НБ - недостаточность биотинидазы

ИБО - наследственные болезни обмена

ОДЦЖК - очень длинноцепочечные жирные кислоты (жирные кислоты с

очень длинной цепью). Х-АЛД - X - сцепленная адренолейкодистрофия GM1 - GM1 ганглиозидоз GM2 - GM2 ганглиозидоз

Принято к исполнению 31/03/2005 Исполнено 01/04/2005

Заказ № 728 Тираж: 100 экз.

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095)747-64-70 (095)318-40-68 www.autoreferat.ru

2 up im \ * ' 24 80