Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Тубулопатии с ведущим синдромом рахита, почечного канальцевого ацидоза и алкалоза, редкие синдромы у детей

На правах рукописи

ЛЕВИАШВИЛИ ЖАННА ГАВРИЛОВНА

ТУБУЛОПАТИИ С ВЕДУЩИМ СИНДРОМОМ РАХИТА, ПОЧЕЧНОГО КАНАЛЬЦЕВОГО АЦИДОЗА И АЛКАЛОЗА, РЕДКИЕ СИНДРОМЫ У ДЕТЕЙ

14.01.08- педиатрия

28 ОКТ 2015

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт - Петербург 2015 г.

005563919

005563919

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высше профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрическ медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации на кафед факультетской педиатрии

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Савенкова Надежда Дмитриевна Официальные оппоненты:

Вялкова Альбина Александровна - доктор медицинских наук, профессор, заслуженный вра РФ, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессиональног образования «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерств здравоохранения Российской Федерации, кафедра факультетской педиатрии, заведующая

Смирнов Алексей Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, государственно бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первы Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра пропедевтик внутренних болезней, заведующий, Научно-исследовательский институт нефрологии, директор

Юрьева Элеонора Александровна - доктор медицинских наук, профессор, государственно бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образовани «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации, Научно-исследовательски клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева, научно исследовательская лаборатория общей патологии, главный научный сотрудник

Ведущая организация:

государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессиональног образования «Воронежский государственный медицинский университет им. Н. Н. Бурденко Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 14 января 2016 года в 10 часов на заседании диссертационного совета 208.087.05 ГБОУ ВПО СПБГПМУ Минздрава России по адресу: 194100 г. Санкт-Петербург Литовская, 2 лит А.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ГБОУ ВП СПБГПМУ Минздрава России по адресу (194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, 16) http://gpma.ru/science/

Автореферат разослан "13" октября 2015 г. Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.087.05

доктор медицинских наук, профессор Чухловина Мария Лазаревна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Наследственные тубулопатии и редкие синдромы с оражением почек у детей являются общей клинической проблемой педиатров-ефрологов, генетиков, ортопедов, окулистов, урологов, неврологов.

Актуальность проблемы тубулопатий у детей обусловлена особенностями развития [инического симптомокомплекса в зависимости от дефекта специфических |анспортных систем с локализацией в проксимальных, дистальных или в роксимальных и дистальных канальцах, с различным течением и прогнозом, нередко с ормированием ХБП уже в детском возрасте (Папаян А. В., Савенкова Н.Д., 1997; овиковП. В., 2006; Юрьева Э. А. Вельтищев Ю. Е., Игнатова М.С., 2011; Rodríguez-orianoJ., 2002; Sardani Y. et all., 2003; Rauch, F. et all., 2010). Ранняя диагностика ронической болезни почек - общемедицинская проблема, имеющая серьезные оциально-экономические последствия (Настаушева Т.Н. и соавт., 2011; Смирнов А. В. и оавт., 2008; 2012; Вялкова A.A., и соавт., 2013; KDIGO 2012).

Единой классификации тубулопатий у детей, отражающей все многообразие енетических нарушений канальцевого дефекта специфических транспортных систем и линических проявлений, не опубликовано. Общепринято систематизировать булопатии у детей на первичные и вторичные, по локализации нарушений систем 1анспорта в проксимальных, дистальных или проксимальных и дистальных канальцах, о генетическому варианту - клеточно-специфических функциональных транспортных арушений (Наточин Ю. В. 2008; Вельтищев Ю.Е., 1989; Y. Sardani et all., 2003; harma, A., et all., 2009).

Исследованию особенностей течения гипофосфатемического рахита ренального anconi синдрома посвящены работы Юрьевой Э.А., Вельтищева Ю.Е., Игнатовой М.С., 011; Савенковой Н.Д., 2001; П.В. Новикова, 2006; Юрьевой Э.А., и соавт., 2011; усаевой A.B., 2012; Sharma A., et all., 2009; Wagner С.А., 2009; Zivicnjak M., 2011; auch F., 2013. Результаты клинических наблюдений тубулопатий, проявляющихся етаболическим алкалозом приведены В.В. Длином, 2003; Каюковым И.Г., Смирновым .В., 2009; Y. Sardani, 2003; почечным канальцевым ацидозом у детей J. Rodriguez-oriano, 2002; F. Е. Karet 2002; T. Igarashi, 2009.

Анализ зарубежной литературы показал высокую активность исследований арушения фосфатно-кальциевого метаболизма при тубулопатиях у детей (Zivicnjak . et all., 2011; Bianchetti, M. G., et all., 2008; Brodehl, J.et ail., 1996, Wagner C. A. et ail., 009; Sharma A. et ail., 2009; Slev P. R. et ail., 2010; C. Sáez-Torres et ail., 2013, 2014; V. anove et ail.,2015).

Результатов исследования канальцевой реабсорбции фосфатов, максимальной анальцевой реабсорбция фосфатов, фракционной экскреции фосфатов, альций/креатининового и фосфат/креатининового, протеин/креатининового индексов очи у детей с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита (гипофосфатемический ахит, Fanconi синдром) в отечественной литературе не встретилось. Не разработаны онкретные рекомендации по ведению первичных и вторичных тубулопатий с ведущим индромом рахита, метаболического ацидоза, алкалоза у детей.

Проблема диагностики и лечения редких врожденных и наследственных синдромов с поражением почек у детей, несмотря на свою актуальность, остается нерешенной (Цыгин А. Н. и соавт., 2011; Юрьева Э. А. и соавт., 2011; Баранов A.A., Намазова-Баранова Л. С., 2013; П. В. Новиков и соавт. 2013; Вялкова A.A. и соавт. 2013)

Внимание медицинской общественности, законодательных органов, Министерства здравоохранения РФ привлечено к актуальным проблемам редких заболеваний у детей (Редкий журнал: первый рос. журн. о людях с редкими болезнями, 2014). Обеспечение доступности специализированной медицинской помощи и молекулярно-генетических исследований для пациентов с редкими заболеваниями, протекающими с поражением многих органов и систем, включая почек, является одной из ключевых задач (Цыгин А. Н. и соавт., 2011; Игнатова М. С., Длин В.В., Новиков П.В., 2014). Разнообразие генетически детерминированных форм наследственных синдромов, часто протекающих с патологией почек и прогрессирующих в ХБП, обуславливает важность решения этой проблемы в педиатрической нефрологии.

Цель исследования

Изучить клинические проявления и канальцевые нарушения при тубулопатиях с ведущим синдромом рахита, почечного канальцевого метаболического ацидоза и алкалоза. Оценить патологию почек при редких наследственных синдромах у детей.

Задачи исследования

1. Провести генеалогический анализ семей с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита, канальцевого ацидоза и алкалоза, редкими заболеваниями для установления тип наследования.

2. Установить особенности клиники и нарушений фосфатно - кальциевого обмена и регулирующих его гормонов, КРФ, МКРФ, ФЭФ, отношения МКРФ/СКФ, кальций/креатининового и фосфат/креатининового, протеин/креатининового индексов мочи, КОС, СКФ у детей с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита (гипофосфатемический рахит, Fanconi синдром).

3. Установить особенности клиники и изменений КОС, СКФ, К+, Na+, СГ, Mg2+, Са2+, Р+ в крови, кальций/креатининового и фосфат/креатининового, протеин/креатининового индексов мочи у детей с тубулопатиями с ведущим синдромом почечного канальцевого метаболического ацидоза, алкалоза.

4. Разработать алгоритм диагностики и лечения тубулопатий с ведущим синдромом рахита, почечного канальцевого метаболического ацидоза и алкалоза. Дать рекомендации по ведению и диспансерному наблюдению детей с тубулопатиями.

5. Систематизировать наследственные тубулопатии у детей по ведущему клиническому синдрому.

6. Установить особенности патологии почек, прогноз и исход при редких наследственных синдромах у детей.

Научная новизна. Разработана и предложена систематика наследственных тубулопатий у детей с учетом ведущего синдрома (2006).

Представлены новые данные о клинических проявлениях и канальцевых нарушениях при тубулопатиях у детей с ведущим синдромом рахита, почечного канальцевого метаболического ацидоза и алкалоза, требующих пожизненной терапии, имеющих серьезный прогноз.

Получены новые данные об особенностях клиники, течения, нарушений фосфатно-кальциевого обмена, показателей канальцевой реабсорбции фосфатов (КРФ), максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов (МКРФ), фракционной экскреции фосфатов (ФЭФ), отношения максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов к скорости клубочковой фильтрации (МКРФ/СКФ), кальций/креатининового и осфат/креатининового, протеин/креатининового мочевых индексов у детей с 'булопатиями с ведущим синдромом рахита.

Установлено у детей с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита (X -сцепленный, AD, AR и наследственный с гиперкальциурией гипофосфатемический ахит, Fanconi синдром) снижение расчетных показателей канальцевой реабсорбции фосфатов (КРФ), максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов (МКРФ), отношения аксимальной канальцевой реабсорбции фосфатов к скорости клубочковой фильтрации МКРФ/СКФ), повышение фракционной экскреции фосфатов (ФЭФ), основанных на пределении концентрации фосфатов, креатинина в крови и моче, клиренса эндогенного реатинина, что указывает на дефект систем транспорта фосфатов в проксимальных анальцах.

Выявлены у детей с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита (Х-сцепленный, утосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и наследственный с гиперкальциурией ипофосфатемический рахит) повышение мочевого фосфат/креатининового индекса, оложительная корреляционная связь суточной фосфатурии и фосфат/креатининового ндекса.

Описан почечный канальцевый ацидоз II типа (аутосомно-доминантный в 2 семьях

аутосомно-рецессивный с глазными аномалиями), проявляющийся иперхлоремическим метаболическим ацидозом с гипокалиемией, низкой концентрацией крови бикарбонатного аниона НСОз", нормальными СКФ и плазменным анионным нтервалом, вариабельной реакцией мочи, протекающий без нефрокальциноза и иперкальциурии.

Показаны особенности тубулопатии с ведущим синдромом метаболического [калоза и гипокалиемии у детей с Bartter синдромом I, II типа с манифестацией в еонатальном и грудном возрасте, с нефрокальцинозом и снижением концентрационной ункции почек, гиперпростагландин-Е-емией, в отличие от Gitelman синдрома с анифестацией в дошкольном и школьном возрасте гипомагнемическими судорогами, ез нефрокальциноза, с сохранной функцией почек. Впервые описаны и показаны собенности течения вторичного Bartter синдрома, ассоциированного с еохромоцитомой, рабдомиолизом.

Представлены особенности патологии почек при редких наследственных индромах у детей. Впервые в отечественной педиатрической нефрологии описаны аследственные синдромы Renal - Coloboma синдром, метилмалоновая цидемия/ацидурия (ММА), VATER/VACTERL - ассоциация, врожденный нефрогенный есахарный диабет, ассоциированный с витилиго, нейросенсорной тугоухостью, иопией.

Результаты исследования демонстрируют, что при редких наследственных индромах у детей, таких как Renal - Coloboma, Beckwith - Wiedemann, Laurence - Moon

- Bardet - Biedl, Rubinstein -Taybi, Jeune, Acrorenal, VATER/VACTERL, поражение почек обуславливает неблагоприятный прогноз и исход в ХБП.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты исследования расширяют представления педиатров-нефрологов о гетерогенной группе наследственных тубулопатий и редких синдромов, протекающих с поражением почек у детей.

Теоретическая значимость полученных результатов диссертационной работы заключается в углубленном научном анализе клинико-генетических данных, результатов исследования нарушений фосфатно-кальциевого обмена, канальцевой реабсорбции фосфатов (КРФ), максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов (МКРФ), фракционной экскреции фосфатов (ФЭФ), отношения максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов к скорости клубочковой фильтрации (МКРФ/СКФ), мочевых фосфат/креатининового, кальций/креатининового, протеин/креатининового индексов при тубулопатиях с ведущим синдромом рахита, почечного канальцевого метаболическог ацидоза, алкалоза.

На основании результатов исследования сформулированы практически рекомендации по внедрению методов расчета плазменного анионного интервала, канальцевой реабсорбции фосфатов (КРФ), максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов (МКРФ), фракционной экскреции фосфатов (ФЭФ), отношения максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов к скорости клубочковой фильтрации (МКРФ/СКФ), основанных на определении концентрации фосфатов, креатинина в крови и моче, клиренса эндогенного креатинина, позволяющих количественно оценить нарушения транспорта фосфатов в проксимальных канальцах при тубулопатиях с ведущим синдромом рахита, почечного канальцевого метаболического ацидоза.

С учетом выявленной положительной корреляционной связи суточной фосфатурии и фосфат/креатининового индекса, простоты выполнения мочевых кальций/креатининового, фосфат/креатининового, протеин/креатининового индексов, определяемых в разовой утренней порции мочи, в отличие от определяемых в суточной моче фосфатурии и кальциурии у детей с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита, даны рекомендации по внедрению их в практическое здравоохранение.

Разработан и предложен алгоритм диагностики наследственных тубулопатий с ведущим синдромом рахита (гипофосфатемический рахит и Fanconi синдром), почечного канальцевого метаболического ацидоза и алкалоза у детей. Даны рекомендации по ведению детей с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита (гипофосфатемическим рахитом и Fanconi синдромом), почечного канальцевого метаболического ацидоза и алкалоза.

Разработана и внедрена в нефрологическую практику систематика наследственных тубулопатий у детей по ведущему синдрому [Савенкова Н.Д., Левиашвили Ж.Г., 2006, 2008].

Основные положения, выносимые на защиту

1. Тубулопатии у детей - это гетерогенная группа с наследственным дефектом систем транспорта в проксимальных, дистальных, проксимальных и дистальных канальцах, который обуславливает различный ведущий клинический симптомокомплекс, течение, нередко с формированием ХБП уже в детском возрасте.

Существуют особенности течения форм наследственного гипофосфатемического ахита с локализованным дефектом систем транспорта фосфатов в проксимальных анальцах нефрона, среди которых Х-сцепленный, аутосомно-доминантный пофосфатемический рахит, гипофосфатемическая болезнь костей с аутосомно-оминантным типом наследования; аутосомно-рецессивный гипофосфатемический ахит, наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией с аутосомно-ецессивным типом наследования.

Расчет канальцевой реабсорбции фосфатов (КРФ), максимальной канальцевой еабсорбции фосфатов (МКРФ), фракционной экскреции фосфатов (ФЭФ), отношения анальцевой реабсорбции фосфатов к скорости клубочковой фильтрации (МКРФ/СКФ), снованный на концентрации фосфатов, креатинина в крови и моче, клиренсе реатинина, позволяет количественно оценивать нарушения транспорта фосфатов в роксимальных канальцах у детей с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита гипофосфатемический рахит и Fanconi синдром). Показатели фосфат/креатининового ндекса, определяемые в разовой порции мочи, с положительным коэффициентом оррелируют с суточной фосфатурией у детей с тубулопатиями с ведущим синдромом ахита.

Существуют особенности течения и исхода наследственного Fanconi синдрома с енерализованным дефектом в проксимальных канальцах систем транспорта минокислот, глюкозы, фосфатов и бикарбонатов.

Существуют особенности течения и исхода тубулопатии с ведущим синдромом етаболического ацидоза и алкалоза у детей.

Систематика наследственных тубулопатии по ведущему клиническому синдрому, редложенная для педиатрической нефрологической практики, позволит педиатрам риентироваться в многочисленной группе ренальных канальцевых дисфункций и иагностировать конкретную нозологическую форму тубулопатии.

Поражение почек обуславливает неблагоприятный прогноз и исход в ХБП при едких наследственных синдромах у детей.

Внедрение результатов исследования. Теоретические положения, результаты сследования, рекомендации включены в лекционный курс и практические занятия для тудентов, клинических ординаторов и интернов на кафедре факультетской педиатрии БОУ ВПО СПбГПМУ, для педиатров - нефрологов курса нефрологии кафедры едиатрии ФПК и ПП им. проф. И.М. Воронцова ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава оссии. Результаты исследования внедрены в практику круглосуточного и дневного ефрологического стационара КДЦ клиники ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России, ГБУ «НИДОИ им. Г.И. Турнера» Минздрава России.

Систематика тубулопатий по ведущему синдрому у детей (Савенкова Н.Д., евиашвили Ж.Г., 2006, 2008) внедрена в практическое здравоохранение, включена в (Протоколы диагностики и лечения заболеваний органов мочевой системы у детей» Руководство для врачей под редакцией A.A. Вялковой и соавт., Москва - Оренбург, 010).

По теме диссертации опубликовано 51 научная работа, из них 11 - в научных ецензируемых ВАК РФ, журналах и изданиях.

Индекс цитирования 17. Индекс Хирша 1.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автором определены цель программа научного исследования, самостоятельно проведены: аналитический сбо отечественных и зарубежных источников литературы по изучаемой проблеме. Авторо проведены организация исследования, работа с архивными медицинскими документами аналитическое исследование медицинских карт амбулаторного и стационарног больного, сбор катамнестических сведений и клиническое обследование пациентов составление генеалогических карт, математико-статистическая обработка и анали результатов исследования, формирование выводов и практических рекомендаций

Апробация работы. Результаты диссертационного исследования доложены обсуждены на Российских и международных конгрессах, конференциях, форумах: II Конгресс педиатров-нефрологов России (Санкт - Петербург, Россия, 2003); Российский конгресс по детской нефрологии (Воронеж, Россия, 2006); Всероссийски конгресс нефрологов (Санкт - Петербург, 2009); 43rd Annual Scientific Meetingof th European Society for Paediatric Nephrology (Birmingham, UK, 2009); Научно-практическ. конференция «Высокотехнологическая медицинская помощь в клинике педиатрическо академии» (Санкт - Петербург, Россия, 2010); The Fifteents Congress of the Internationa Pediatric Nephrology Association (Nev York, USA, 2010); II Всероссийская конференция п редким заболеваниям и редко применяемым медицинским технологиям «Дорога жизню с международным участием (Санкт - Петербург, Россия, 2011); Конференция педиатро нефрологов Северо-Западного федерального округа, посвященная 75-летию со дн рождения проф. А.В. Папаяна (Санкт - Петербург, Россия, 2011); 44-th Annuel Stintifi Meetingof the European Society for Paediatric Nephrology (Cavtat-Dubrovnic, Croatia, 2011) VI Российский форум «Здоровье детей: профилактика и терапия социально- значимы заболеваний. Санкт - Петербург - 2012» (Санкт - Петербург, Россия, 2012); Научно практическая конференция педиатров (Харьков, Украина, 2013); VIII Российский форум «Здоровое питание с рождения: медицина, образование, пищевые технологии. Санкт Петербург- 2013» (Санкт-Петербург, Россия, 2013); VII Научно-практическ;. конференция с международным участием «Воронцовские чтения. Санкт - Петербург 2014» (Санкт - Петербург, Россия, 2014); VIII Российский форум с международны участием «Здоровье детей: профилактика и терапия социально-значимых заболеваний Санкт - Петербург - 2014» (Санкт - Петербург, Россия, 2014); VI Российский фор) «Педиатрия Санкт - Петербурга: опыт, инновации, достижения» (Санкт-Петербург Россия, 2014); The Sixteenth Congress of the International Pediatric Nephrology Associatio (IPNA) (Shanghai, Китай, 2013); XII Российский конгресс «Инновационные технологии педиатрии и детской хирургии. Москва - 2013» (Москва, Россия, 2013); Конференци «Всероссийский День почки - 2014» (Санкт - Петербург, Россия, 2014); Российско белорусско-украинский симпозиум «Актуальные проблемы педиатрическо" нефрологии» (Санкт - Петербург, Россия, 2014); VI Российский форум с международны участием, посвященный 120-летию А.Ф. Тура и 80-летию кафедры пропедевтики детски болезней СПбГПМУ «Педиатрия Санкт - Петербурга: опыт, инновации, достижения»; V Научно-практическая конференция с международным участием «Здоровье и образ жизн учащихся в современных условиях: взгляд врача и педагога» (Санкт - Петербург, Россия 2014); XI Российский конгресс по детской нефрологии в рамках XIII Российског конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва

Россия, 2014); Российско - Белорусский симпозиум «Актуальные проблемы педиатрической нефрологии» в рамках IX Российского форума с международным 'частием «Здоровье детей: профилактика и терапия социально-значимых заболеваний» i Санкт - Петербург, Россия, 2015); Школа по педиатрической нефрологии в рамках VII российского Форума с международным участием «Педиатрия Санкт-Петербурга: опыт, инновации, достижения» (Санкт - Петербург,Россия,2015).

j Заключение этической комиссии. Методы работы одобрены этическим комитетом ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России (решение этического комитета от 2015г., протокол № 1).

Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 399 страницах машинописного текста и состоит из введения, 8 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, 5 глав с описанием результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Диссертация иллюстрирована 120 таблицами, 77 рисунками. В приложении представлено 133 рисунка. Библиографический список включает 469 источник, из которых 56 отечественных и 413 иностранных публикаций.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Настоящая работа выполнена на кафедре факультетской педиатрии и педиатрического нефрологического стационара клиники ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России. В основу работы положены материалы обследования 150 пациентов с тубулопатиями и редкими синдромами.

В исследовании включены 150 пациентов, из них мальчиков 75(50,7%), девочек -!4 (49,3%). Распределение 150 пациентов с тубулопатиями и редкими синдромами тредставлено на диаграмме (рис. 1).

В Гипофосфатемический рахит в Fanconi синдром и Метаболический ацидоз -J Метаболический алкалоз Li Редкие синдромы

53.3» о

I

Рис. 1. Распределение 150 пациентов с тубулопатиями и редкими синдромами.

Согласно международным стандартам, диагностику проводили на основании типичных клинических проявлений, данных клинико-лабораторного, функционального, ¡генеалогического и молекулярно-i енегического исследования.

Для систематизации групп пациентов с тубулопатиями с ведущим синдромом эахита: ГР, Fanconi синдром, с ведущим синдромом ацидоза: ПКА I типа, ПКА II типа,

ПКА IV типа, алкалоза: Bartter синдром, Gitelman синдром использовань международные классификации: С. A. Wagner et al 2009; R. W. Chesney 1989; J.Rodrigue -Soriano 2002; Y.Sardani, et al. 2003 соответственно.

Для описания редких синдромов использованы литературные публикации вошедшие в MEDLINE, UP-DATE, EMBASE, PUB-MED, ORPHANET, Кохрановску библиотеку, базу данных OMIM, интернет - данные, представленные на между народны (http://newenglandconsortium.org) и национальных сайтах обществ редких болезней Глубина поиска составила с 1966 по 2015г.

Методы исследования. Генеалогический метод обследования семей пациентов Графическое оформление родословных проводили с использованием стандартны символов и условных обозначений. Аутосомно-доминантный тип наследовани подтверждался наличием признаков заболевания у родственников женского и мужског пола первой и второй степени родства. В случаях, когда у родственников первой второй степени родства не выявлено признаков заболевания, тип наследования пробанда (мужского и женского пола) расценивали как аутосомно-рецессивный или результате мутации de novo. X - сцепленный доминантный тип наследовани диагностировали у мальчиков и девочек с равной вероятностью (50%) при заболевании матери, от больного отца с вероятностью 100% у девочек. Х-сцепленный рецессивны тип наследования диагностировали у пробанда мужского пола, мутантный аллель он наследуют от своей здоровой гетерозиготной матери. (Вахарловский В. Г. и соавт., 2009).

Полученные данные оценены в общей и в выделенных трех возрастных группах: группа 1 - 3 года; II группа 4-9 лет; III группа 10-16 лет (рассчитаны нормы в 3-возрастных группах).

Оценены основные антропометрические данные центильным метод у детей с 1 года до 16 лет с учетом пола. Полученные данные сравнивались с нормальным значениями роста и массы тела у детей (Юрьев В. К., 2006).

У пациентов определяли уровень Р+,Са2+, Na+, Cl", К+, Mg2+, ПТГ, активност щелочной фосфатазы, 25(ОН)Оз, КОС в крови в сравнении с возрастной нормой Гипофосфатемией считали снижение уровня фосфата в сыворотке крови пациенто менее 0,97 ммоль/л.

Определяли и оценивали фосфатурию, КРФ, МКРФ, ФЭФ в сравнении возрастной нормой. Уровни циркулирующего неорганического фосфата в крови, ФЭФ МКРФ, у детей сопоставлены с представленными по J. Brodehl, 1994, в модификации п M. G. Bianchetti, A. Bettinelli, 2008.

Для оценки почечной канальцевой реабсорбции фосфатов использованы формулы:

1. КРФ (%) = [ 1 - (Uph X Per /Pph X Ucr) X 100],

Uph - концентрация фосфата в моче; Per - концентрация креатинина в сыворотке; Pph концентрация фосфата в сыворотке; Ucr - концентрация креатинина в моче (по M. G Bianchetti, A. Bettintlli, 2008; C.A.Wagner, N. Hernando, I. С. Forster, et al. 2009). В норм КРФ равна 80-85%.

2. МКРФ (ммоль/л) = Pph - (UphxPcr) / Ucr.

МКРФ (ммоль/л) рассчитывали по M. G. Bianchetti, A. Bettintlli (2008) с учето нормальных показателей по J. Brodehl (1994), в модификации по M. G. Bianchetti,А Bettinelli (2008).

3. ФЭФ (%) = (UphxPcrx 100) / (PphxUcr),

где Uph - концентрация фосфата в моче (ммоль/л); Per - концентрация креатинина в сыворотке (ммоль/л); Pph - концентрация фосфата в сыворотке (ммоль/л); Ucr -концентрация креатинина в моче (моль/л). Показатель ФЭФ выше 5% при наличии сниженного фосфата в плазме говорит о почечной потере фосфатов (норма от 5 до 20 %).

Для расчета отношения TmP/GFR использована формула, предложенная J. Brodehl et al., рассчитанная для новорожденных и детей (по J. Brodehl, et al., 1988, Payne RB., 1998). МКРФ/СКФ (TmP/GFR) оценивает реабсорбцию фосфата с учетом концентрации осфатов, креатинина в крови и моче, клиренса креатинина.

TmP /GFR (ммоль/л) = [Pph - (Uph х Per/ Ucr)]/GFR. Гиперфосфатурией считали экскрецию фосфора более 20 мг/кг/сут или более 20 - 30 моль/ л. Гиперкальциурией считали экскрецию с мочой кальция более 5 мг/кг/сут или ,1 ммоль/кг/сут, 1,5-4,0 ммоль/сут.

У пациентов определяли мочевые индексы: U Ca/Cr; U P/Cr; U Pr/Cr. Индексы P/Cr, U Ca/Cr, UPr/Cr сравнивали с данными у здоровых детей по P.R. Slev et al. 2010, и .Saez-Torres et al. 2013. Нормальные значения U P/Cr, U Ca/Cr, U Pr/Cr индексов в 3-х озрастных группах, рассчитаны по данным P.R. Slev et al. 2010, С. Saez -Torres et al., 013. У детей младшего возраста (от 2 лет) использованы данные С. Saez-Torres et al., 013., А.Е. Наушабаева и соавт., 2009.

СКФ определяли по клиренсу креатинина (проба Реберга — Тареева) и/или по ормуле Schwartz, 1976. Для определения СКФ использовали формулу Schwartz (1976) 1Я детей и подростков до 18 лет:

СКФ [мл/(мин х 1,73м2)] = L /Per х К, де Per - креатинин сыворотки (мг/дл);; L - рост (см); К - коэффициент: недоношенные ети < 1 года 0,33; доношенные < 1 года 0,45; дети от 2 до 12 лет 0,55, девочки от 13 до 18 лет 0,55; мальчики от 13 до 18 лет 0,7.

Стратификация тяжести ХБП по стадиям представлена в табл. 1

Таблица 1

Стратификация стадий ХБП по уровню СКФ (NKF-K/DOQI, 2002, KDIGO, 2012, Смирнов A.B., и соавт., 2012)

СтадияХБП Описание СКФ [мл/(мин х 1,73м2)]

1 Почечное повреждение с оптимальным или повышенным СКФ >90

2 Почечное повреждение с незначительным снижением СКФ 60-89

ЗА Почечное повреждение с умеренным снижением СКФ 45-59

ЗБ Почечное повреждение с существенным снижением СКФ 30-44

4 Почечное повреждение с резким снижением СКФ 15-29

5 Терминальная почечная недостаточность < 15

Оценки объема и длины почек по результатам ультразвуковой биометрии для пациентов с тубулопатией с ведущим синдромом рахита, ацидоза и алкалоза осуществляли по нормативам (А.А. Трефилова и соав. 2011). Рассчитаны нормальные: показатели объема почек в возрастных группах у детей от 1 -8 лет (группа I) и от 8 -16 лет (группа II).

Обработка результатов исследования проводилась с использованием методов; вариационной статистики, которая используется для медико-биологических исследований. Статистическая обработка данных проводилась параметрическими и непараметрическими методами с применением пакета программ «Statistica for Windows»] версия 6,0 и ресурсом анализа данных для программы Microsoft Excel версии 2010.. Результаты обследования обработаны при помощи программы Microsoft Excel ХР forWindows ХР - 6.0 в среде Windows (фирма производитель Stat Soft Inc., USA) cj использованием описательной статистики, критерия х2 Пирсона и параметрического' критерия t Стьюдента, непараметрическому U-критерию Манна-Уитни. Проверка1 гипотез о равенстве двух средних проводилась с помощью t-критерия Стьюдента. В сомнительных случаях для проверки гипотезы использовался критерий согласия %2 и1 дисперсный анализ. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (р) принимался равным 0,05. Достоверным считали различия сравниваемых показателей при р<0,05. Для расчета функции линейной регрессии использовали метод наименьших квадратов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Тубулопатии с ведущим синдромом рахита у детей. Гипофосфатемический рахит. Обследованы 80 детей из 79 семей с ГР. По результатам генеалогического метода исследования установлены АЯ наследование у 42 (52,5%) детей, Х-сцепленное наследование и АО - у 38 (47,5%). Из 38 детей с АО ГР диагностированы гипофосфатемическая болезнь костей у 4 (9,5%), из них 2 девочки и 2 мальчика; у 34 (90,5%) - Х-сцепленный и АО ГР. Из 42 детей с АЯ ГР диагностированы наследственный ГР с гиперкальциурией у 4 (9,5%), из них 3 девочки и 1 мальчик; у 38 (90,5%) - АЯ ГР (без гиперкальциурии), 11 мальчиков и 27 девочек. Возраст 80 детей к манифестации варусной деформации нижних конечностей составил до 2 лет у 55 (68,75%), с 2 до 5 лету 25 (31,25%о) пациентов.

Box & Whisker Riot: Рост_см

Рис. 2. Средние значения, стандартное отклонение и доверительные интервалы показателей роста в зависимости от пола в трех возрастных группах пациентов с гипофосфатемическим рахитом.

Box & WhlsKe

¡Рис. 3. Средние значения, стандартное отклонение и доверительные интервалы показателей массы тела в зависимости от пола в трех возрастных группах пациентов с гипофосфатемическим рахитом.

При оценке физического развития из 80 пациентов с ГР центильные величины длины тела (см) у 33 мальчиков и 47 девочек от 1 до 16 лет с наследственным ГР ¡находились в первом и втором центильном интервале, менее 3 центильного коридора. Масса тела у девочек в III возрастной группе выше, чем у мальчиков.

У 80 пациентов с ГР достоверно ниже нормы показатели неорганического фосфата крови (1,00±0,09ммоль/л) (р<0,05).

КРФ (I группа 61,25±4,08; II группа 63,21±3,67; III группа 67,93±2,44), МКРФ ммоль/л (I группа 0,65±0,11; II группа 0,79±0,08; III группа 0,64±0,09) достоверно ниже в сравнении с нормой (р< 0,05). Отмечено повышение ФЭФ (I группа 27,83±4,32; II группа 34,71±6,52; III группа 32,07±6,05) (р<0,05).

UP/Cr индекс повышен во всех возрастных группах. UP/Cr индекс статистически достоверно выше у мальчиков, чем у девочек (1,47 ± 0,95; 1,29 ±0,16 соответственно, р<0,05) (рис. 4).

■ девочки в норма

I Ы.

1-3,9 4-9,9

а девоч к ■ деоочк

I мальчи | мальчк

1 норма

;а b с

Рис. 4. Фосфат/креатининовый (U P/Cr) индекс среди девочек (а), мальчиков (Ь) и пациентов (с) в общей группе с гипофосфатемическим рахитом.

Установлено, что из 80 пациентов с наследственным ГР у 76 (92,6%) кальциурия не превышает возрастную норму 5 мг/кг/сут (р>0,05), у 4 (7,4%) - гиперкальциурия более 5 |мг/кг/сут (р<0,05).

Результаты оценки U Ca/Cr индекса у 80 пациентов с наследственным ГР .емонстрирует уменьшение с возрастом этого показателя, отмечено выраженное снижение у мальчиков во II и III возрастных группах (рис. 5).

Оценка U P/Cr индекса в группах детей с ГР выявила: высокий U P/Cr индекс у пациентов с Х-сцепленным и AD ГР, с гипофосфатемической болезнью костей, с AR ГР,

в группе пациентов с наследственным ГР с гиперкальциурией отмечена тенденция к снижению данного показателя по сравнению с нормой.

о,25 0,2 0,15 0,1 0,05 О

Я девочки я девочки норма

0,2 0,15 0.1 O.OS

■ мальчики я мальчики норма

'девочки и мальчики • девочки и мальчики норма

abc

Рис. 5. Кальций/креатининовый индекс (U Ca/Cr) среди девочек (а), мальчиков (Ь) и у 80 пациентов с гипофосфатемическим рахитом (с).

U Ca/Cr индекс достоверно снижен в группе детей с гипофосфатемической болезнью костей и повышен в группе с наследственным ГР с гиперкальциурией (рис. 6).

I

П

а b

Рис. 6. Фосфат/креатининовый (U P/Cr) (а), кальций/креатининовый индексы (U Ca/Cr) (b), в группах детей с гипофосфатемическим рахитом (XLH, ADHR; HBD; ARHP; HHRH)

Выявлены корреляционные связи, прямая (с положительным коэффициентом корреляции) и обратная (отрицательным коэффициентом корреляции) различной силы у детей с AD и AR ГР. Отмечена обратная корреляционная связь между уровнем неорганического фосфора в крови и ФЭФ (г= - 0,35, р = 0,03, чем ближе к норме уровень неорганического фосфора крови, тем ниже ФЭФ). Выявлена положительная связь между уровнем фосфатов в суточной моче и ФЭФ (г=0,65, р=0,005) у детей с AD ГР. Имеет место положительная средняя корреляционная связь между мочевым индексом U P/Cr и фосфатурией (г=0,46, р=0,003) у пациентов с X - сцепленным и AD ГР.

У детей с AR ГР отмечены обратные корреляционные связи: суточной экскрецией фосфатов и МКРФ (г = - 0,32, р = 0,037), чем больше суточная экскреция фосфатов, тем ниже МКРФ, индексами U P/Cr (г = - 0,35, р = 0,022),U Ca/Cr (r= - 0,32, р = 0,041)и возрастом. Положительная связь (средняя) - между КРФ и МКРФ (г = 0,57, р = 0,005), при повышенном КРФ высокий МКРФ.

Получена положительная корреляционная связь между U P/Cr и суточной экскреции фосфатов (г = 0,76, р = 0,006 высокая, сильная), чем выше суточная экскреция фосфатов, тем выше U P/Cr, между индексами U P/Cr hU Ca/Cr (г = 0,50, р = 0,001 средняя).

Уровни кальция в сыворотке крови 2,37 ± 0,03 ммоль/л у 76 больных с ГР не отличаются от нормальных показателей (2,4±0,05, р>0,05). В группе с АЯ у пациентов с наследственным ГР с гиперкальциурией отмечается статистически достоверное снижение сывороточного кальция (2,21 ±0,02 ммоль/л) в сравнении с нормальными значениями (2,4±0,05 ммоль/л). Отмечено снижение уровня ионизированного кальция (Са+) в крови у 32 пациентов (1,09±0,03 ммоль/л) с нормализацией в результате терапии. Показатели активности щелочной фосфатазы в крови у 80 больных с гипофосфатемическим рахитом составили 1149,63±76,07 Ед/л, что достоверно выше, чем у здоровых (р< 0,05).

Паратиреоидный гормон в крови у 76 из 80 пациентов с ГР в группах с ХЬЯ, АО, АЯ - без отклонений от нормы (49,7±4,4 пг/мл, 30,3±8,3 и 44,5 пг/мл соответственно; р>0,05); у 4 пациентов с наследственным ГР с гиперкальциурией снижен (28,5±0,8 пг/мл; р<0,05), отмечена тенденция к снижению в группе детей с гипофосфатемической болезнью костей. Исследование гормонального статуса щитовидной железы у 80 пациентов с ГР не выявило статистически значимых различий в сравнении с нормой (р > 0,05). Уровень 25(ОН)Оз в крови у пациентов составил: с Х-сцепленным и АО ГР -92,9±24,6 нг/мл; с гипофосфатемической костной болезнью — 50,1±22,3 нг/мл; с АЯ ГР — 58,68±25,7 нг/мл; наследственным ГР с гиперкальциурией - 70,1±13,1 нг/мл в сравнении с нормальными показателями (65 нг/мл,р> 0,05) (рис. 12). Показатели КОС у 80 пациентов с ГР без статистически значимых отклонений от нормы.

СКФ у 80 пациентов с ГР по клиренсу эндогенного креатинина в пробе Реберга составила 123,29±7,64 мл/(мин><1,73 м2), канальцевая реабсорбция воды 97±0,91%. СКФ по формуле БсЬшаПг - 113,65±3,44 мл/(минх1,73 мг).

Отношение МКРФ/СКФ снижено по сравнению с нормой (1,15 - 2,44 ммоль/л) у 80 детей с наследственным ГР во всех группах.

У детей с ГР до 8 лет УЗИ - метрический объем почек больше нормы, у детей 8 -16 лет не выявлено статистически достоверных различий. Относительно нормальное развитие туловища у детей с ГР объясняет нормальный объем и длину почек. При оценке длины почек оказалось, что длина правой и левой почки меньше нормы у детей в группе до 8 лет. Для обеих возрастных групп установлено наличие сильной линейной связи между длиной почек (значение коэффициента корреляции: для 1 - й возрастной группы г = 0,87, р<0,05, для 2-й возрастной группы г = 0,91,р<0,05); что свидетельствует о пропорциональном развитии почки в обследуемых группах пациентов ГР.

Из 80 пациентов 52 (65,0%) получали терапию, а 28 (35,0%) не получали терапию. Из 52 пациентов 8 (10,0%) получали фосфатный буфер и витамин Оз 25 000-50000 МЕ/сут; 23 (28,7%) - фосфатный буфер и активные метаболиты Б (оксидевит 0,25-1,0 мкг/сут или кальцитриол, рокальтрол 0,25-1,0 мкг/сут); 21 (26,3%) «Яес1ис1о-$рег1а1». Лечение «Яес1ис1о-5рег1а1» в дозе суточной 50 мг/кг получали 21 (16,25%) пациент. Оценка эффективности терапии показала, что до начала терапии неорганический фосфат в крови у пациентов составлял 0,72±0,03 ммоль/л; в результате проводимой терапии -0,80±0,06 ммоль/л (р>0,05).

Ортопедическая хирургическая корригирующая остеотомия многоплоскостных деформаций нижних конечностей из 80 пациентов с ГР проведена у 28 (35,0%). Из 34 пациентов с Х1Л и АО ГР ортопедическая коррекция проведена у 15 (18,75%), из них 9

девочек, 6 мальчиков. У 4 детей и их матерей с гипофосфатемической болезнью костей не имели статико-динамической недостаточности нижних конечностей, поэтому ортопедическая коррекция не проведена. Из 38 пациентов с AR ГР ортопедическая коррекция проведена у 10 (46,4%), из них 7 девочек, 3 мальчика. У 4 детей с наследственным ГР с гиперкальциурией ортопедическая коррекция проведена 3 пациентам, из них 2 девочки, 1 мальчик. Из 28 пациентов проведена хирургическая ортопедическая коррекция в возрасте 4-6 лет - у 6 (21%); 7-12 лет - у 17 (61%), 13 -15 лет - у 5 (18%) пациентов.

Из 28 пациентов с ГР у 16 (57,14%), которые после хирургической остеотомии не получали адекватную терапию фосфатами и активными метаболитами витамин D, прогрессировали многоплоскостные деформации и статико-динамическая недостаточность нижних конечностей. У 7 из этих 16 пациентов оперированных в возрасте 4-8 лет, потребовались повторные операции. Это связано с интенсивным ростом в данном возрасте. У 12 (42,85%) из 28 пациентов ортопедическая коррекция с адекватной терапии фосфатами, метаболитами витамина D дала хороший результат.

ГР с XLR и AD, AR типом наследования характеризуется выраженной задержкой роста, варусной деформацией нижних конечностей, нормальным или повышенным уровнем паратиреоидного гормона, отсутствием гиперкальциурии, прогрессированием статико-динамической недостаточности нижних конечностей/

Гипофосфатемическая болезнь костей у 4 детей и их матерей характеризовалась умеренными фосфатурией, задержкой роста и деформацией нижних конечностей без формирования статико-динамической недостаточности нижних конечностей в результате терапии фосфатами и метаболитами витамина D.

Наследственный ГР с гиперкальциурией (AR), диагностированный у 4 из 42 детей, характеризовался гиперкальциурией и снижением уровня ПТГ в крови, что потребовало проведение терапии фосфатами без кальцитриола.

Fanconi синдром диагностирован у 21 пациента из 20 семей. По результатам генеалогического метода исследования установлены: AR наследование - у 15 (72,72%), X - сцепленное рецессивное у 6 (27,28%).

Установлены у 21 пациента с Fanconi синдромом: идиопатический AR у 5 (23,81%), при Lowe синдроме X - сцепленном рецессивном у 6 (28,57%), при AR нефронофтизе у 4 (19,05%), при AR галактоземии 2 (9,53%), синдроме Fanconi - Bickel 1 (4,76%), AR наследственной фруктозной интолерантности у 1 (4,76%), Beckwith -Weidman синдроме 1 (4,76%), при цистинозе у 1 (4,76%).

В I группе (1-3 года) 11 детей, II группе (4-9 лет) 5 детей, III группе (10-16 лет) 5 детей. Возраст детей к манифестации тубулопатии составил: из 21 у 10 пациентов (47,62%) с грудного возраста, у 11 (52,38%) с 2 до 7 лет.

У 21 пациента с Fanconi синдромом выявлены ГР с нормо или гипокальциемией и фосфатурией (100%), гиперхлоремический ПКА с гипокалиемией II типа (100%), глюкозурия (71,43%о), гипераминоацидурия (100%), гиперкальциурия (47,62%).

У детей установлено значительное отставание в росте, выраженное снижение роста у мальчиков в 1 и 2 возрастной группе (рис 7). Масса тела в катамнестическом наблюдении снижена, наиболее низкие значения у пациентов в I и II возрастной группе (рис. 8).

Рис. 7. Средние значения, стандартное отклонение и доверительные интервалы показателей роста в трех возрастных группах пациентов с первичным и вторичным Fanconi синдромом.

Рис. 8. Средние значения, стандартное отклонение и доверительные интервалы показателей массы тела в трех возрастных группах пациентов с первичным и вторичным Fanconi синдромом.

Показатели неорганического фосфата крови у 21 пациента с Fanconi синдромом достоверно ниже (1,10±0,16 ммоль/л,р <0,05,), чем у здоровых.

Установлено снижение КРФ у детей в I группе 73,6 ±4,34% (р>0,05), во II группе 62,84±5,80% (р<0,05), в III группе 65,40±7,42% (р<0,05), снижение МКРФ у детей в I группе 0,97 ±0,10ммоль/л (р>0,05), во II группе 0,69±0,10 ммоль/л (р<0,05), в III группе 0,68±0,13 ммоль/л (р<0,05) в сравнении с нормой.

Установлено повышение СЭФ в I группе 30,40±3,20 мг/(кг/сут) (р>0,05), во II группе 37,19±3,12 мг/(кг/сут) (р<0,05), в III группе 25,07±5,37 мг/(кг/сут) (р>0,05) и ФЭФ в I группе 27,5 ±5,02% (р>0,05), во II группе 37,16±5,80% (р<0,05), в III группе 34,60±7,42% (р<0,05) в сравнении с нормой.

Оценка показателей U P/Cr индекса у 21 пациента с Fanconi синдромом выявила статистически значимое повышение данного показателя по сравнению с нормой (рис. 9), статистически достоверно выше в I и II возрастной группе (р<0,05).

. Установлено, что из 21 пациента у 11 (52,38%) кальциурия не превышает ¡возрастную норму 5 мг/(кг/сут) (р>0,05), у 10 (47,62%) - выявлена гиперкальциурия более 5 мг/(кг/сут).

Индексы U Ca/Cr, U Pr/Cr, U P/Cr повышены в сравнении с нормальными показателями у всех детей. Наиболее выраженные отклонения во I и III возрастной группе, статистически значимо повышены индексы U Pr/Cr и U Р/Сг.

Кальций/креатининовый индекс (U Ca/Cr) у пациентов повышен в I и II возрастных группах (рис. 10).

— Р/С1--Р/Сг

1 всей групп

Рис. 9. Фосфат/креатининовый (U P/Cr) индекс у 21 пациента с первичным и вторичным Fanconi синдромом. '

0.35 О.З О.25 0.2 0.15 0.1 0.05 О

■ Ca/Cr

■ О а/Ог hopn

Рис. 10. Кальций/креатининовый индекс (U Ca/Cr) у 21 пациента с первичным и вторичным Fanconi синдромом.

Отмечена обратная корреляционная связь между уровнем неорганического фосфата в крови и ФЭФ (г= - 0,51, р = 0,005, чем ниже уровень неорганического фосфата крови, тем выше ФЭФ). Обратные корреляционные связи: неорганический фосфат крови и суточной экскрецией фосфатов (г = - 0,47, р = 0,002, средняя линейная связь); суточной экскрецией фосфатов и КРФ (г = - 0,55, р = 0,001 средняя) у 21 пациента с Fanconi синдромом. Обратная средняя линейная корреляционная связь между U P/Cr, U Ca/Cr, U Pr/Cr и уровнем креатинина в моче (г = - 0,5, р = 0,001; г = - 0,55, р = 0,0001 соответственно) у пациентов с Fanconi синдромом. Положительная корреляционная связь между уровнем фосфатов в суточной моче и ФЭФ (г = 0,32, р = 0,04); ФЭФ и U P/Cr, U Ca/Cr (г = 0,95, р = 0,005; г = 0,82, р = 0,005 соответственно), что свидетельствует о наличии прямой линейной зависимости. Положительная средняя корреляционная связь (сильная, линейная) между U P/Cr и U Ca/Cr (г = 0,9; р = 0,005), между неорганическим фосфатом крови и КРФ (г = 0,51, р = 0,0001 средняя линейная связь) у 21 пациента с Fanconi синдромом.

Паратиреоидный гормон в крови из 21 у 11 пациентов с Fanconi синдромом без отклонений от нормы (31,37±4,4 пг/мл, р > 0,05); у 5 пациентов ниже нормы (7,68±5,6 пг/мл, р<0,05); у 5 пациентов - повышен (99,89±45,8 пг/мл). Исследование гормонального статуса щитовидной железы (ТЗ 4,58±0,8 нмоль/л, Т4 общий 115,7±18,1 нмоль/л, ТТГ 5,35±0,2 мкМЕ/мл) у 21 пациента не выявило статистически значимых различий в сравнении с нормой (р > 0,05). Уровень 25(OH)D3 в крови у пациентов составил 69,1 ± 28,1 нг/мл; в пределах нормальных показателей (65 нг/мл,р > 0,05).

Объем почек по УЗИ у детей от 1 - 8 лет увеличен, по сравнению с нормой. Объем почек составил в группе детей от 1 - 8 лет правой 41,11 ± 15,2 см3; левой 38,22±19,3 см3 (при норме правой 33,8; левой 35,4 см3); общий объем 88,04±41,07 см3, в группе детей от

8-16 лет правой 65,06± 20,5 см3; левой 72,77± 21,5 см3(при норме 67,93; левой 72,91 см3), общий объем 137,83 ± 48,8 см3, что соответствует нормальным значениям. Длина почек составила: правой почки 74,30±1,47 мм (при норме 79,35±5,61 мм); левой 75,30±2,19 мм (при норме 81,69±5,85 мм), что несколько меньше нормы. Лечение больных с Fanconi синдромом проводилось фосфатным буфером или «Reducto Special», препаратами кальция (карбонат кальция, фосфат кальция, цитрат кальция, глицерофосфат кальция), метаболитами витамина D (оксидевит, кальцидиол, кальцитриол). ПКА корригирован по схеме цитраты/бикарбонаты.

Мы описали 2 пациентов с галактлоземией, с AR типом наследования. В неонатальном периоде у детей, получающих грудное вскармливание, выявлены: рвота, диарея, гипотрофия, фосфатурия, кальциурия, глюкозурия, гипераминоацидурия, гиперхлоремический ПКА с гипокалиемией (II типа), гипогликемия, галактоземия, галактозурия. В результате диетотерапии с исключением молока и молочных продуктов (безмолочной диеты) констатировано обратное развитие ренального Fanconi синдрома.

Отмечено у пациентки с фруктозной интолерантностью обратное развитие Fanconi синдрома с нормализацией тубулярных функций в результате применения фруктоза -исключающей диеты (нормализация канальцевых функций в течение 3 нед и исчезновение ренального Fanconi синдрома).

СКФ у 21 пациента с наследственным Fanconi синдромом по клиренсу креатинина в пробе Реберга-Тареева составила 92,04±6,36 мл/мин, по формуле Schwartz — 86,53±7,36 мл/мин. Исход в ХБП С2 - С5 стадии констатирован у 6 (28,57%) из 21 пациента Летальный исход констатирован у 2 пациентов с Lowe синдромом.

Тубулопатии с ведущим синдромом почечного канальцевого ацидоза: дистального и проксимального у детей. Обследовано 24 ребенка из 17 семей с почечным канальцевым ацидозом (ПКА). По результатам генеалогического метода исследования семей с ПКА установлены: AD наследование у 9 (37,5%), AR - у 15 (62,5%) пациентов. Возраст пациентов с ПКА к манифестации клинической симптоматики составил от 1 до 2 лет у 7 (29,2%), с 2 до 10 лет - у 17 (70,8%).

Возраст детей к моменту установления диагноза ПКА: до 1 - 3 лет - у 14 (58,4%) пациентов, к 4 - 5лет - у 3 (12,5%), к 6 - 9 годам - у 2 (8,3%), к 14 годам - у 5 (20,8%). Исследование проведено в 3-х возрастных группах: I группа - 12; II группа- 6; III группа - 6 пациентов.

У 24 детей диагностированы: дистальный ПКА I типа AD, AR у 4 (16,7%), проксимальный ПКА II типа AD, AR у 19 (79,2%), ПКА с гиперкалиемией IV типа AR у 1(4,1%).

У 24 пациентов выявлены полиурия, полидипсия, рахитические изменения костей скелета, гиперхлоремический ПКА с гипокалиемией (95,9%), с гиперкалиемией (4,1%). Гиперкальциурия выявлена у 11 (45,8%).

У 4 (16,7%) детей с дистальным ПКА I типа с раннего возраста отмечен симптомокомплекс гиперхлоремического метаболического ацидоза с гипокалиемией, с нормальным плазменным анионным интервалом, щелочной реакцией мочи, гиперкальциурией, повышением мочевого Ca/Cr индекса, двусторонним нефрокальцинозом, полиурией.

Мы описали 11 членов 2-х семей с АО ПКА II типа, который проявлялся гиперхлоремическим ацидозом с гипокалиемией, низкой концентрацией в крови бикарбонатного аниона НСОЗ- (11,3 - 18,0 ммоль/л), нормальным плазменным анионным интервалом, вариабельной реакцией мочи (рН <5,5), повышением ФЭФ, и Р/Сг индекса, без нефрокальциноза и гиперкальциурии.

При ПКА II типа АЯ с глазными аномалиями у мальчика отмечены задержка роста, рахит с мышечной гипотонией гиперхлоремический ПКА с гипокалиемией, рН мочи менее< 5,5, поражение глаз (кератопатия, язва роговицы правого глаза, кератит левого глаза).

Рис. 11. Средние значения, стандартное отклонение и доверительные интервалы показателей роста у пациентов с почечным канальцевым ацидозом в трех возрастных группах.

Рис. 12. Средние значения, стандартное отклонение и доверительные интервалы показателей роста у пациентов с почечным канальцевым ацидозом в зависимости от типа ПКА.

Результаты сравнительной оценки ростовых показателей у 24 детей с ПКА демонстрируют значительное отставание в росте, выраженное снижение роста в I и II возрастной группе (рис. 11), выраженное снижение роста у детей с ПКА II типа и ПКА I типа (рис. 12).

Результаты сравнительной оценки массы тела у 24 детей с ПКА демонстрируют значительное отставание в массе, больше снижена масса тела во II и III возрастной группе (3 центильный интервал) (рис.13).

Сравнительная оценка массы тела в зависимости от типа ПКА демонстрируют достоверное снижение массы тела у детей с ПКА II (рис. 14).

Рис. 13. Средние значения, стандартное отклонение и доверительные интервалы показателей массы тела у пациентов с почечным канальцевым ацидозом в трех возрастных группах.

Рис. 14. Средние значения, стандартное отклонение и доверительные интервалы показателей массы тела у пациентов с почечным канальцевым ацидозом в зависимости от типа ПКА.

Показатели СЭФ в I, II, III возрастной группах детей составили 31,27±3,24 и 21,39±4,09 и 16,07±3,38 мг/(кг/сут) соответственно, достоверно выше нормы у пациентов в 1-ой группе (р<0,05).

Показатели ФЭФ в I, II, III группе детей составили 27,50±6,35% и 25,77±4,32% и 12,25±2,56% соответственно. КРФ у детей с ПКА ниже нормальных значений в I и II возрастной группах (69,92±6,70 и 75,21±3,96% соответственно, р<0,05), чем в III группе 82,75±2,56%. МКРФ в 1,11, III группах составила 1,21±0,13 и 1,18±0,10 и 1,30±0,12 ммоль/л соответственно (р >0,05).

Оценка U P/Cr индекса у пациентов с ПКА выявила статистически значимое повышение во I и II возрастной группе (1,93±0,02; 1,87±0,50 соответственно) (рис. 15).

U P/Cr индекс статистически достоверно высокий у пациентов с ПКА II типа (р<0,05), повышен у пациента с ПКА IV типа по сравнению с нормальными показателями (рис. 16).

Из 24 пациентов у 13 (54,2%) кальциурия не превышает возрастную норму 5 мг/(кг/сут) (р>0,05), у 11 (45,8%) - гиперкальциурия более 5 мг/(кг/сут).

Оценка U Ca/Cr индекса у пациентов демонстрирует выраженное повышение в I и II возрастной группе (рис. 17).

U Ca/Cr индекс у 4 пациентов с ПКА I типа (0, 34 ± 0,06) и у 19 ПКА II типа (0,33 ± 0,09) выше по сравнению с нормальными показателями (р<0,05).

0

SB9HI

i в P/Cr индекс и Р/С г норма

т

1 -3 лет 4-9 лет 10-16 лет

Рис. 15. Фосфат/креатининовый (U P/Cr) индекс у пациентов с ПКА.

Рис. 16. Мочевой U P/Cr индекс у пациентов в зависимости от типа ПКА.

Рис. 17. Мочевой U Ca/Cr индекс у пациентов с ПКА.

Выявлены корреляционные связи, прямая (с положительным коэффициентом корреляции) и обратная (отрицательным коэффициентом корреляции) различной силы у детей с ПКА.

Обратная (с отрицательным коэффициентом корреляции) линейная связь выявлена между возрастом и уровнем фосфатов в суточной моче (г= - 0,54, р=0,005), возрастом и U P/Cr (г= - 0,43 р=0,034), возрастом и неорганическим фосфатом крови (г= - 0,40 р= 0,006. Также выявлены корреляции между уровнем фосфатов в суточной моче и Cr в моче (г = -0,40 р = 0,05), уровнем фосфатов в суточной моче и МКРФ (г = - 0,60 р = 0,002, средняя связь), ФЭФ и Cr в моче (г= - 0,54 р = 0,005). Чем выше суточная потеря фосфатов, тем ниже МКРФ.

Положительные корреляционные связи выявлены между возрастом и МКРФ (г = 0,70 р = 0,00), МКРФ и Cr в моче (г = 0,64 р = 0,00), уровнем фосфатов в суточной моче и ФЭФ (г = 0,43 р = 0,033), уровнем фосфатов в суточной моче и индексами U P/Cr, U Ca/Cr (г = 0,67 р = 0,005; г = 0,45р=0,024 соответственно), U P/Cr и U Ca/Cr (г = 0,60 р = 0,005), ФЭФ и U P/Cr, U Ca/Cr индексами (г = 0,95, р = 0,005; г = 0,60, р = 0,002 соответственно).

Паратиреоидный гормон в крови у 19 из 24 пациентов без отклонений от нормы (44,35±3,7 пг/мл, при норме 44,50 пг/мл; р>0,05); у 4 пациентов снижен (11,1±0,5 пг/мл; при норме 44,5 пг/мл соответственно). Гормональный статус щитовидной железы (ТЗ 1,24±0,6 нмоль/л, Т4 98,60±24,1 нмоль/л, ТТГ 1,40±0,264 мкМЕ/мл) у пациентов с ПКА без отклонений от нормы (р > 0,05). 25(OH)D3 в крови у пациентов с ПКА составил 78,1±18,6 нг/мл в сравнении с нормальными показателями (65 нг/мл, р > 0,05), что соответствует нормальным значениям.

Плазменный анионный интервал положительный у пациентов с ПКА I типа (14,34 ммоль/л), ПКА II типа (11,64 ммоль/л), ПКА IV типа (16,15 ммоль/л).

СКФ у 24 пациентов с ПКА в пробе Реберга составила 103,8±9,51 мл/(мин><1,73 i м2), по формуле Schwartz - 97,71±9,44 мл/(мин><1,73 м2), КР воды 97±0,91%. У 9 (37,5%) пациентов с ПКА отмечен исход заболевания в ХБП CI - С2.

Отношение МКРФ/СКФ (TmP /GFR) у 19 детей с ПКА II типа не выявило статистически значимые различия, ПКА I (1,38 ± 0,05ммоль/л), ПКА II (1,13 ± 0,03ммоль/л), ПКА IV (1,87 ммоль/л) (1,15 - 2,44 ммоль/л).

УЗИ метрический объем почек у детей с ПКА снижен по сравнению с нормой: в группе от 1 - 8 лет объем правой 31,91 ± 3,42 см3; левой 33,01 ± 4,56 см3; общий 64,91 ± 25,3 см3 (при норме правой 33,8; левой 35,4 см3); в группе от 8 - 16 лет объем правой 61,50 ± 18,1 см3; левой 58,67 ± 22,4 см3; общий 120,66 ± 38,3 см3 (при норме правая 67,93; левая 72,91 см3). Длина почек у детей с ПКА снижена: правая - 70,6±4,68 мм и левая -72,6±5,32 мм (норма 79,35±5,61 мм; 81,69±5,85 мм соответственно).

Лечение дистального ПКА I и II типа у детей проводилось по схеме цитраты / бикарбонаты (из расчета 3-4 ммоль/кг/сут детям с ПКА I типа, 10-15 ммоль/кг/сут пациентам с ПКА II типа).

Тубулопатии с ведущим синдромом метаболического алкалоза: первичного и вторичного Bartter синдрома, Gitelman синдрома у детей. Генеалогическим методом исследования 8 семей с первичным и вторичным Bartter и Gitelman синдромом установлено AR тип наследования. Возраст 8 пациентов к манифестации тубулопатии составил от 1 до 2 лет у 3 (37,5%), с 2 до 10 лет - у 5 (62,5%) пациентов. Возраст детей к моменту установления диагноза Bartter синдрома и Gitelman синдрома: к 1 - 3 года - у 3 (37,5%) пациентов, к 4 -9 лет - у 4 (50%) пациентов, к 10 годам - у 1 (12,5%) пациента.

Центильные величины длины тела (см) у 4 мальчиков и у 4 девочек от 1 до 12 лет составили 2-3 центильный интервал для Bartter синдрома и Gitelman синдромом соответственно (рис. 18).

Í

Рис. 18. Средние значения, стандартное отклонение и доверительные интервалы показателей роста и массы тела у пациентов с Вагйег синдромом и Сйе1тап синдромом.

Показатели КРФ, МКРФ снижены. СЭФ у 8 пациентов с Bartter и Gitelman синдромом на уровне верхней границы (20,98±2,15 мг/кг/сут), ФЭФ выше нормальных значений (25,24±6,09%; р> 0,05).

U Рг/Сг индекс у пациентов с Bartter и Gitelman синдромами (0,34) выше в сравнении с нормой (0,14) (р<0,05).

Установлено, что у 6 (75%) из 8 пациентов кальциурия не превышает возрастную норму 5 мг/(кг/сут) (р>0,05), у 2 (25%) выявлена гиперкальциурия более 5мг/(кг/сут). В моче реакция вариабельна кислая, щелочная, нейтральная.

Выявлены корреляционные связи: обратная корреляционная связь между уровнем фосфатов в суточной моче и экскрецией кальция в суточной моче (г= - 0,70, р = 0,27), между возрастом и КРФ (г = - 0,80, р = 0,003).

Положительная корреляционная связь между U P/Cr и U Ca/Cr индексами (г = 0,89, р = 0,005). Между U P/Cr и ФЭФ (г = 0,99, р = 0,005). Положительна корреляционная связь между U P/Cr и Cr в моче (г = 0,65, р = 0,29). Обратная средняя линейная зависимость между Na+ и КРФ (г = 0,63, р = 0,04). Положительна корреляционная связь между Са+ в крови и КРФ, Ca и СГ в крови (г = 0,62, р = 0,00; г = 0,74, р = 0,09 соответственно); С1 и Mg (г = 0,65, р = 0,03).

Паратиреоидный гормон в крови у 6 из 8 пациентов с Bartter и Gitelman синдромом 28,8±11,52пг/мл; р>0,05; у 2 пациентов с гиперкальциурией снижен (5,64±3,51пг/мл, при норме от 13,9 до 75,1пг/мл; р>0,05) в крови. Исследование гормонального статуса щитовидной железы (ТЗ 7,49±0,80 нмоль/л, Т4 20,95±0,98 нмоль/л, ТТГ 4,98±0,22 мкМЕ/мл) у 8 пациентов с не выявило статистически значимых различий в сравнении с нормой (р> 0,05). Уровень 25(OH)Dj в крови у пациентов не превышает норму в сравнении с нормальными показателями (65нг/мл,р > 0,05).

КОС у 8 пациентов с Bartter синдромом и Gitelman синдромом демонстрирует сдвиг в сторону некомпенсированного метаболического алкалоза (pH 7,46±0,01; р<0,05); повышение НСОз" (30,32±1,90 ммоль/л; р<0,05); избытком оснований (ВЕЬ + 11,08±2,51 ммоль/л; BEecf + 9,01±1,89 ммоль/л; р<0,05).

Уровни ренина (25,95±3,69pg/ml, р<0,05) в крови повышены у детей с синдромом Bartter, у пациентов с синдромом Gitelman в пределах нормы (14,79±1,84 pg/ml, р>0,05).

Объем почек по УЗИ у детей с синдромом Bartter и синдромом Gitelman снижен по сравнению с нормой (объем правой почки 59,96±31,26, норма 80,48±0,42см3; левой 56,48± 33,16см3, норма 82,62±0,38см3; общий объем 116,44±62,8мм3). Длина почек в пределах нормальных значений (правой почки 79,60±1,69мм, при норме 79,35±5,61мм; левой 79,80± 1,90мм, при норме 81,69±5,85мм). У 2 пациентов с синдромом Bartter I типа, с гиперпростогландинемией установлен нефрокальциноз.

СКФ у 4 пациентов с синдром Bartter, по клиренсу креатинина в пробе Реберга составила в среднем 89,86±2,14 мл/(мин><1,73 м2); по формуле Schwartz - 97,80±9,5 мл/(минх1,73 м2), и у 2 пациентов с Gitelman синдромом 105,4±4,58 и 98,69±3,58 мл/(минх1,73 м2). У 2 (25%) пациентов с синдром Bartter диагностировано формирование ХБП 1 -2 стадии [89,32±5,4 мл/(минх 1,73м2); 68,5±6,9 мл/(минх 1,73м2) соответственно].

Отношение МКРФ/СКФ снижено 0,83 по сравнению с нормой (1,15 - 2,44) у 8 детей с Bartter и Gitelman синдромами. Осмоляльность и относительная плотность мочи при Bartter синдроме снижены.

Для Bartter синдрома I, II типа у детей с манифестацией в неонатальном и грудном возрасте характерны ведущий синдром метаболического алкалоза и гипокалиемии, гиперкальциурии, нефрокальциноза, повышение PgE2 в крови и моче, ренина и альдостерона в крови, снижение осморегулирующей и концентрационной функция почек. У мальчика диагноз Bartter синдром I типа (AR) подтвержден при молекулярно-генетическое исследование (в гене slcl2al/d 26, выявлена замена с. 3287 С > Т (р. Thrl096IIe).

Мы описали наблюдение 2-х пациенток (11 лет и 6 лет) с Bartter синдром, ассоциированным с феохромоцитомой, пациента (6 лет 10 мес.), у которого развился рабдомиолиз с тяжелым Bartter синдром после остеотомии левой бедренной и болыиеберцовой костей ноги. Исследование эффективности терапии у 6 пациентов с Bartter синдромом показало, что в результате длительной терапии препаратами калия и ингибиторами синтеза простагландинов (индометацином) скомпенсированы метаболический алкалоз и гипокалиемия.

При Gitelman синдроме у детей характерна манифестация в дошкольном и школьном возрасте с ведущего синдрома гипокалиемии и метаболического алкалоза, гипомагниемии и гипомагниемических судорог, с сохранной осморегулирующей и концентрационной функцией почек.

Клинико-генетические и морфологические особенности редких синдромов с поражением почек у детей.

Renal-Coloboma синдром. Мы описали у девочки Ш. (16.12. 2000 г.) Renal -Coloboma синдром с аутосомно - доминантным типом наследования, с мутацией в РАХ2-гене. У пациентки выявлены большая колобома дисков зрительных нервов, хориоидальный эпибульбарный дермоид слева, центральный и периферический хориоретинит в рубцовой стадии, прогрессирующая миопия средней степени обоих глаз, горизонтальный нистагм, содружественное расходящееся косоглазие обоих глаз; единственная левая почка вследствие нефроуретерэктомии коллатеральной почки по поводу мультикистозной дисплазии по гипопластическому типу, ХБП 5 стадия; синдром реноваскулярной артериальной гипертензии; сужение левой почечной артерии; гипоплазия правой позвоночной артерии; нейросенсорная тугоухость.

Молекулярно-генетическое исследовании установило у пациентки нуклеотидную замену в интроне 6 гена РАХ2: IVS6-l-g ->с в гетерозиготном состоянии. Исследование семьи пробанда выявило в гене РАХ2 замену IVS6-l-g ->с у отца и брата пробанда в гетерозиготном состоянии. В возрасте 13 лет девочка находилась на ЗПТ гемодиализом, в 14 лет (2014 г.) успешно проведена трансплантация родственной почки.

Особенностью клинического наблюдения пациентки А. (11.05. 2012 г.) с Renal -Coloboma синдромом является сосудистая дисгенезия, характеризующаяся поражением почек (поликистоз почек с формированием ХБП 1 стадии); поражением зрительного нерва (двусторонняя аномалия зрительных нервов, колобома зрительного нерва правого глаза, гипоплазия, деформация зрительного нерва левого глаза, нистагм, «плавающие глазные яблоки»); поражением ЦНС (гипоплазия нерва мозжечка, смешанная гидроцефалия, киста задней черепной ямки); поражением сердечно-сосудистой системы (малый порок развития сердца, дополнительная трабекула левого желудочка, трикуспидальная регургитация).

Метилмалоновая ацидемия/ацидурия ММА. Мы представили описание ММА у 2 сибсов (мальчик А. 18.03.2007г. и девочка К. 28.03.2010 г.). Диагноз ММА основывался на характерных клинических проявлениях: отвращение к белку, тошнота на запах кипящего мяса, рвота, зрительные и слуховые галлюцинации, судороги, с последующей слабостью, амнезией, нарушением речи, атаксией. В момент приступа у детей повышены уровни аммиака, метионилкарнитин в крови (у мальчика 92 мкмоль/л; 1,108 мкмоль/л; у девочки 103 мкмоль/л; 1,342 мкмоль/л соответственно) и метилмалоновой кислоты в моче (у мальчика 8,8 ммоль/моль Сг). С момента первых проявлений ММА отмечено у мальчика 27, у девочки 18 приступов с улучшением в результате инфузионной дезинтоксикационной, антиоксидантной терапии. Пациенты получали курсы антибактериальной терапии, карнитин. Выявленная патология почек у сибсов с ММА укладывается в картину тубулоинтерстициального нефрита с протеинурией, лейкоцитурией, уратурией, ПКА. У мальчика эпизодические подъемы артериального давления. СКФ по формуле Schwartz в пределах нормы. Предполагается частично дефицитная или Вп-зависимая форма (mut- ), ферментативный тип изолированной метилмалоновой ацидемии. Прогноз серьезный возможно прогрессирование в ХБП.

Rubinstein-Taybi синдром. У пациентки Н. (13.09.2007г.) выявлено поражение многих органов и систем: костно-мышечной системы (дефицит роста - соответствует 3-х летнему ребенку) микроцефалия, череп брахицефальной структуры, дисморфизм лица (высоко изогнутые брови, длинные ресницы, косой разрез глаз, широкая носовая перегородка, клювообразный нос), готическое небо, мягкая микрогнатия, что объясняет нарушение носового дыхания у ребенка и синдром сонного апноэ; неправильный рост зубов, нарушение прикуса, кариес; аномалии строения верхних конечностей: кисти небольших размеров, короткий II палец, проксимально расположенный I палец, широкий с выраженными углами на руках и ногах; глаз: (стеноз носослезного протока, дакриоцистит, эпикантус, гипертелоризм, дисфункция сетчатки в виде дистрофических изменений, сложный гипермитропический астигматизм, частичная атрофия дисков зрительного нерва); нейросенсорная тугоухость; сердечно-сосудистой системы (малые аномалии развития сердца (МАРС), хордальный шум за счет изменения положения хорд желудочков сердца); органов мочевой системы (уретерогидронефроз двусторонний, ПМР IV - V степени; Вторичный обструкгивный пиелонефрит; ХБП С ЗА стадии к 6 годам). У девочки констатированы умственная отсталость, задержка развития (ходит с 3 лет, приучение к туалету к 5 годам), снижение концентрации внимания, импульсивность и капризность, гиперактивность, алалия, гримасничанье и постоянная улыбка с полузакрытыми глазами. Врожденная аномалия развития почек с прогрессированием в ХБП обуславливает серьезный прогноз.

Наследственный нефрогенный несахарный диабет с витилиго, нейросенсорной тугоухостью, миопией. Мальчик А., (12.16.1985 г). С раннего возраста у ребенка отмечены проявления ННД полиурия, полидипсия, гипостенурия, снижение осмоляльности мочи. Диагностированы в 12 лет миопия, витилиго в 14 лет. У матери Т., (05. 03. 1954 г), с раннего возраста проявления полиурии, полидипсии, гипостенурия, снижение осмоляльности мочи. Витилиго с 6 лет, миопия, нейросенсорная тугоухость. Особенностью описанного нами клинического синдрома является развитие симптомов ННД у женщины и ребенка с грудного возраста, витилиго у матери с 5 лет и у мальчика с

14 лет, нейроеенсорной тугоухости у матери после 40 лет и у мальчика с 14 лет, миопия у мальчика с 12 лет. Наблюдение семьи демонстрирует ассоциацию врожденного ННД, витилиго, нейроеенсорной тугоухости у матери и сына, что позволяет предположить новый наследственный синдром.

Nail - Patella синдром. У мальчика М. (26.04.2003 г.) выявлены низкорослость, гипофосфатемический рахит с фосфатурией, гиперкальциурией, варусная деформация нижних конечностей, отсутствие надколенников с обеих сторон, задержка костного возраста; остеоониходисплазия (гипоплазия ногтевой пластины I пальцев. Клинический диагноз: Nail-Patella синдром с AD типом наследования.

Jeune синдром. У мальчика К. (29.01.2011г.) выявлен характерный симптомокомплекс: асфиксическая дистрофия грудной клетки, колоколообразная грудная клетка с короткими, толстыми, горизонтально расположенными ребрами, с деформацией передних отрезков ребер, укорочение плечевых костей, короткие диспластические фаланги; смешанная гидроцефалия; врожденный горизонтальный нистагм, частичная атрофия дисков зрительных нервов, гиперметропия; гепатомегалия; хронический бронхиолит с дыхательной недостаточностью, ОПП с исходом в ХБП С5. ЗПТ в возрасте 1года 9мес. Летальный исход 1год 11 мес.

Laurence - Moon - Bardet - Biedl синдром. Мы описали 2-х пациентов с синдромом Laurence - Moon - Bardet - Biedl. У пациентки (14.01.1999г.) установлены врожденная аномалия почек (двусторонняя гипоплазия почек); эндокринной системы (ожирение II - III степени по гипоталамическому типу); костной системы (полидактилия кистей и стоп, вальгусная деформация нижних конечностей); глаз (пигментный ретинит, пигментная атрофия, амбиопия сетчатки, простой гипермитропический астигматизм обоих глаз); ЦНС (задержка психомоторного и умственного развития). Клинический диагноз: Laurence - Moon - Bardet - Biedl синдром, с AR типом наследования. В возрасте 9 лет исход в ХБП. В 12 лет формирование терминальной ХБП С 5, проводится ЗПТ гемодиализом.

У мальчика Ф. (01.02.1997г.) выявлены деформации нижних конечностей, укорочение правой нижней конечности, сколиоза грудопоясничного отдела позвоночника I — II степени, клинодактилии IV пальца обеих рук. Деформации прогрессировали. Диагностирован Laurence - Moon - Bardet - Biedl синдром с AR типом наследования. При прогрессировании в терминальную ХБП С 5 в 16 лет проведена ЗПТ гемодиализом, в 17 лет осуществлена трансплантация донорской почки. Особенностью двух клинических наблюдений Laurence - Moon - Bardet - Biedl синдрома является тяжелое поражение почек (двусторонняя гипоплазии) с прогрессированием в конечную стадию ХБП С 5, что определяет серьезный прогноз.

Аутосомно-доминантная гипокальцемия, гиперкальциурия в результате мутации гена с активацией CASR (Autosomal-dominant hypocalcemic hypercalciuria' for this CASR - related disorder). У мальчика Ш. (25.02.2003 г.) с 2 лет выявлены снижение масса/ростовых показателей, ларингоспазм, гипокальциемические судороги, гипокальциемия (Ca 1,58 ммоль/л), гиперкальциурия, нефрокальциноз, гипомагнемия (0,69 ммоль/л), низкий ПТГ в крови. При молекулярно-генетическом исследовании определена мутация гена CASR. Терапия гипотиазидом и препаратами магния дала положительный эффект. СКФ в пределах возрастной нормы.

Beckwith - Wiedemann синдром. У пациента Д. (09.01.1998г.) с рождения выявлены асимметрия нижних и верхних конечностей, левосторонняя гемигипертрофия. В возрасте 15 лет констатированы патология ЦНС (резидуальная энцефалопатия, правосторонняя пирамидная недостаточность, нарушение формирования когнитивных функций); глаз (ангиопатия сетчатки обоих глаз); сосудистой системы (гипоплазия правой подвздошной артерии); костной системы (дорсопатия на поясничном уровне с умеренно выраженным болевым и мышечно-тоническим синдромом, остеохондроз шейного и поясничного отдела позвоночника, дорсальная протрузия диска Llv-Lv, грудопоясничный сколиоз I степени); ЖКТ (хронический гастродуоденит, эрозивный эзофагит, дуоденогастральный рефлюкс, дискинезия желчевыводящих путей, дисхолия, кариес); почек (протеинурия, микрогематурия, дисплазия) с формированием ХБП С2.

Acrorenal синдром. У девочки Ф. (21.04.2009г.) выявлены аномалии органов мочевой системы в виде врожденной единственной удвоенной левой почки, ПМР, аномалии костной системы с поражением костей плечевого пояса - болезнь Шпренгеля справа, укорочение правой нижней конечности; общий корень II и III пальцев на ногах, синдром гипермобильности суставов, образования за ушной раковиной, персестирующей дефект овального отверстия, дополнительная хорда левого желудочка. Особенностью представленного наблюдения являются наличие сочетанных мультиорганных нарушений с преимущественным поражением костной системы с риском дальнейшей инвалидизации, врожденной аномалии развития почек с формированием ХБП С1.

Генерализованная артериальная кальцификация у младенцев (Arterialcalcification, generalized of infancy). У девочки К. (13.06.2012г.) выявлена тяжелая нефрогенная артериальная гипертензия вследствие артериальных кальцификатов в почках, рефрактерная к 2 гипотензивным препаратам. Артериальное давление до приема гипотензивных препаратов: правая/левая нога - 190/110 мм рт. ст., левая рука - 170/100 мм рт. ст., правая рука - 165/95 мм рт. ст. После приема гипотензивных препаратов: левая/правая рука -135/95 мм рт. ст.; левая/правая нога - 155/100 мм рт. ст. По результатам КТ обнаружены артериальные кальцификаты в области ворот селезенки, синуса почки, поджелудочной железы. Генерализованная артериальная кальцификация (почек, селезенки, печени, поджелудочной железы) с аутосомно-рецессивным типом наследования проявлялась гипокальциемией, гиперкальциурией, нефрогенной артериальной гипертензии с риском повреждения органов мишеней. Терапия бисфосфанатами у ребенка привела к снижению артериальной гипертензии, уровней альдостерона и ренина в крови, кальциурии.

VATER/VACTERL - ассоциация. У девочки Ц. (11.05.2005г.) установлены множественные пороки развития позвоночника (нарушение сегментации Th IV - XII и ребер); атрезия пищевода и нижний трахеопищеводный свищ, врожденная трахеомаляция; гидронефроз двух сегментов левой почки, перекрестная дистопия правой почки, рефлюксирующий мегауретр; декстракардия; множественные стигмы дизэмбриогенеза, дисплазия соединительной ткани. С учетом у девочки множественных пороков развития обоснован диагноз VACTERL/VCTERL-ассоциации [V (позвоночные аномалии), С (сердечно-сосудистые аномалии), Т (трахеопищеводный свищ), Е (атрезия пищевода), R (почек аномалии), L (Preaxial аномалии конечностей)]. Прогноз VACTER/ VACTERL-ассоциации у пациентки ухудшает врожденная аномалия развития почек

(гидронефроз левой почки, перекрестная дистопия правой почки, рефлнжсирующий мегауретр), ХБП С2.

Систематика наследственных тубулопатий. Мы систематизировали тубулопатии по ведущему клиническому синдрому у детей. В дифференциально - диагностическом плане тубулопатий представляется важным выделить ведущий клинический синдром (табл. 2).

Таблица 2

Систематика наследственных тубулопатий у детей по ведущему синдрому [Савенкова Н.Д., Левиашвили Ж.Г., 2006, 2008]

1. С ведущим синдромом почечного канальцевого метаболического ацидоза:

Идиопатический (первичный) аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, X-сцепленный синдром deToni-Debre-Fankoni

Вторичный ренальный Рапкошсиндром при наследственных заболеваниях: галактоземии наследственной фруктозной интолерантности дефиците третьего и четвертого комплекса дыхательной цепи митохондрий дефиците пируват-карбоксилазы дефиците фосфоэнолпируват карбоксилазы дефиците карнитин пальмитоил трансферазы -I гепаторенальной тирозинемии I типа нефропатическом цистинозе окулоцереброренальном синдроме Lowe синдроме Fankoni-Bickel синдроме Deal синдроме Dents болезни Вильсона - Коновалова нефронофтизе

Псевдогипоальдостеронизм: I тип аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный II тип аутосомно-доминантный (синдром Gordon) III тип транзиторный

Почечный дистальный канальцевый метаболический ацидоз I типа: «классический» аутосомно-доминантный аутосомно-рецессивный без глухоты аутосомно-рецессивный с нейросенсорной глухотой

Почечный проксимальный канальцевый метаболический ацидоз II типа: аутосомно-доминантный аутосомно-рецессивный с задержкой умственного развития и поражением глаз спорадический, изолированный (младенческий)

Комбинированный дистальный и проксимальный почечный канальцевый метаболический ацидоз III типа с глухотой - аутосомно-рецессивный

Дистальный почечный канальцевый метаболический ацидоз IV типа

Синдром семейной гипомагниемии с гиперкальциурией, метаболическим ацидозом и нефрокальцинозом - аутосомно-рецессивный

2. С ведущим синдромом почечного канальцевого метаболического алкалоза:

Bartter синдром- аутосомно-рецессивный I, II, III, IV, IVb, V типа

Bartter- подобные синдромы Gitelman синдром Liddle синдром

3. С ведущим синдромом рахита:

гипофосфатемический рахит (фосфат - диабет, витамин D - резистентный) гипофосфатемический рахит Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит аутосомно-доминантный гипофосфатемическая болезнь костей гипофосфатемический рахит аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит наследственный с гиперкальциурией аутосомно-рецессивный

Идиопатический (первичный) аутосомно-рецессивный, аутосомно - доминантный, X- сцепленный синдром de Toni - Debre - Fankoni, Вторичный ренальный Fankoni синдром при наследственных заболеваниях

Почечный дистальный канальцевый метаболический ацидоз I типа: -«классический» аутосомно-доминантный -аутосомно-рецессивный Почечный проксимальный канальцевый метаболический ацидоз II типа: аутосомно-рецессивный с задержкой умственного развития и поражением глаз Комбинированный дистальный и проксимальный почечный канальцевый метаболический ацидоз III типа аутосомно-рецессивный с остеопорозом

4. С ведущим синдромом гипокалиемии:

Bartter синдром аутосомно-рецессивный I, II, III, IV, IVb, V типа, Gitelman синдром Liddle синдром

5. С ведущим синдромом гиперкалиемии:

Псевдогипоальдостеронизм: Ггип аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный II тип аутосомно-доминантный (Gordon синдром) III тип транзиторный Дистальный почечный канальцевый метаболический ацидоз с гиперкапиемией IV типа

6. С ведущим синдромом гипомагнемии:

Gitelman синдром Семейной гипомагнемии с гиперкальциурией, метаболическим ацидозом и нефрокальцинозом, аутосомно-рецессивный синдром

7. С синдромом нефрокальциноза / нефроуролитиаза:

Почечный дистальный канальцевыйметаболический ацидоз I типа: «классический» аутосомно-доминантный аутосомно-рецессивный без глухоты аутосомно-рецессивный с нейросенсорной глухотой Комбинированный дистальный и проксимальный почечный канальцевый метаболический ацидоз III типа Ренальный Fankoni синдром аутосомно-доминантный Bartter синдром аутосомно-рецессивный 1,11 типа Синдром семейной гипомагниемии с гиперкальциурией, метаболическим ацидозом и нефрокальцинозом аутосомно-рецессивный Dents синдром

Алкаптонурия Глицинурия Ксантинурия Цистинурия Первичная гипероксалурия

8. С синдромом артериальной гипертензии:

Псевдогипоальдостеронизм II типа, аутосомно-доминантный (Gordon синдром) Liddle синдром Аутосомно-рецессивный синдром «кажущегося» избытка минералокортикоидов

Представленная нами систематика наследственных тубулопатий у детей по ведущему синдрому позволит ориентироваться в многообразии нозологических форм тубулопатий в детском возрасте, правильно поставить диагноз и провести дифференциальную диагностику.

Нами предложен алгоритм диагностики тубулопатий у детей (табл. 3).

Таблице 3

Алгоритм диагностики тубулопатий у детей

_Алгоритм диагностики гипофосфатемического рахита у детей включает_

оценку роста (верхний сегмент, нижний сегмент), массы тела, костного возраста по рентгенограмме кистей, статико-динамической недостаточности нижних конечностей, определение уровней в крови фосфата и кальция, щелочной фосфатазы, активных метаболитов 25(OH)D3 и 1,25(ОН)2Оз, циркулирующего паратиреоидного гормона, КОС, СКФ,

суточной фосфатурии и кальциурии,

расчет фракционной экскреции фосфатов, канальцевой реабсорбции фосфатов и максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов, отношения МКРФ/СКФ,

мочевых фосфат/креатининового и кальций/креатининового индексов,

молекулярно-генетическое исследование._

_Алгоритм диагностики Fanconi синдрома у детей включает_

оценку роста, (верхний сегмент, нижний сегмент), массы тела, костного возраста по рентгенограмме кистей, статико-динамической недостаточности нижних конечностей, определение: уровней в крови фосфата и кальция, Na+, К+, СГ, Mg2+, щелочной фосфатазы, глюкозы, КОС, активных метаболитов 25(OH)D3 и l,25(OH)2Ü3, циркулирующего паратиреоидного гормона, плазменного анионного интервала, СКФ,

суточной фосфатурии и кальциурии, протеинурии, глюкозурии, аминоацидурии, расчет фракционной экскреции фосфатов, канальцевой реабсорбции фосфатов и максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов, отношения МКРФ/СКФ, мочевых фосфат/креатининового, кальций/креатининового, протеин/ креатининового индексов;_

молекулярно-генетическое исследование._

_Алгоритм диагностики ПКА у детей включает_

оценку роста, массы тела,

костного возраста по рентгенограмме кистей,

статико-динамической недостаточности нижних конечностей;

определение уровней в крови Р+, Ca2+, Na+, К+, С Г, Mg2+, щелочной фосфатазы,

глюкозы, КОС,

активных метаболитов 25(OH)D3 и 1,25(ОН)2Оз, циркулирующего паратиреоидного гормона, плазменного анионного интервала, альдостерона и ренина, СКФ, pH мочи, мочевого капьций/креатининового индекса, суточной кальциурии, УЗИ для подтверждения нефрокальциноза, аудиограмма,

офтальмологическое (в щелевой лампе),

молекулярно-генетическое исследование_

_Алгоритм диагностики Bartter и Gitelman синдромов у детей включает_

оценку роста, массы тела,

костного возраста по рентгенограмме кистей,

определение уровней в крови К+, Na+, Cl-, Р+, Са2+, Mg2+, щелочной фосфатазы, 25(OH)D3 и l,25(OH)2D3, циркулирующего паратиреоидного гормона, КОС, ренина и альдостерона, СКФ, суточной фосфатурии и кальциурии,

мочевого кальций/креатининового, протеин/креатининового индексов, молекулярно-генетическое исследование._

ВЫВОДЫ

1. Ренальные канальцевые дисфункции с наследственным дефектом систем транспорта в проксимальных, дистальных, проксимальных и дистальных канальцах с ведущим синдромом рахита, почечного канальцевого ацидоза и алкалоза у детей манифестируют с раннего возраста, протекают тяжело с осложнениями, требуют пожизненной терапии, прогрессируют в ХБП уже в детском возрасте (при Fanconi синдроме, почечном канальцевом ацидозе I типа и Bartter синдроме), это дает основание рассматривать тубулопатии как хроническую болезнь почек.

2. Результаты исследования демонстрируют у детей от 0 - 16 лет с тубулопатиями с ведущим синдромом рахита преобладание гипофосфатемического рахита. Гипофосфатемический рахит с Х-сцепленным и аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным типом наследования характеризуется выраженной задержкой роста, варусной деформацией нижних конечностей, нормальным или повышенным уровнем паратиреоидного гормона, отсутствием гиперкальциурии, прогрессированием статико-динамической недостаточности нижних конечностей, несмотря на терапию фосфатами, метаболитами витамина D и корригирующую остеотомию.

Редко у детей встречаются наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующийся

задержкой роста, статико-динамической недостаточностью нижних конечностей, снижением циркулирующего паратиреоидного гормона, гиперкальциурией, как и гипофосфатемическая болезнь костей с аутосомно-доминантным типом наследования, протекающая с умеренными фосфатурией, задержкой роста и деформацией нижних конечностей без формирования статико-динамической недостаточности нижних конечностей в результате эффективности терапии фосфатами и метаболитами витамина D, не требующая корригирующей остеотомии.

3. Установлены у детей с наследственными тубулопатиями с ведущим синдромом рахита нарушения транспорта фосфатов в проксимальных канальцах методами расчета канальцевой реабсорбции фосфатов (КРФ), максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов (МКРФ), фракционной экскреции фосфатов (ФЭФ), отношения максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов к скорости клубочковой фильтрации (МКРФ/СКФ), основанными на определении концентрации фосфатов, креатинина в крови и суточной моче, клиренса креатинина.

4. Установленные у пациентов с гипофосфатемическим рахитом (Х-сцепленным, аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным, гипофосфатемической болезнью костей) фосфатурия, повышение фракционной экскреции фосфатов, снижение канальцевой реабсорбции фосфатов и максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов, снижение отношения максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов к скорости клубочковой фильтрации, повышение мочевого фосфат/креатининового индекса, гипофосфатемия при отсутствии повышения в крови паратиреоидного гормона, указывают на изолированный дефект транспорта фосфатов в проксимальных канальцах нефрона.

5. Установленные у пациентов с наследственным Fanconi синдром фосфатурия, повышение фракционной экскреции фосфатов, снижение канальцевой реабсорбции фосфатов и максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов, показателя отношения МКРФ/СКФ, повышение мочевых фосфат/креатининового, кальций/креатининового, протеин/ креатининового индексов, в сочетании с проксимальным канальцевым ацидозом с гипокалиемией II типа, глюкозурией, гипераминоацидурией, указывают на генерализованный дефект в проксимальных канальцах транспорта фосфатов, бикарбонатов, аминокислот, глюкозы.

6. Для детей с почечным канальцевым ацидозом (ПКА) I типа (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный с глухотой и без глухоты) характерен с раннего возраста ведущий симптомокомплекс гиперхлоремического метаболического ацидоза с гипокалиемией, с нормальным плазменным анионным интервалом, щелочной реакцией мочи, гиперкальциурией, повышением мочевого кальций/креатининового индекса, двусторонним нефрокальцинозом/ нефроуролитиазом, полиурией в отличие от ПКА II типа (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, аутосомно-рецессивный с глазными аномалиями), который проявляется гиперхлоремическим метаболическим ацидозом с гипокалиемией, низкой концентрацией в крови бикарбонатного аниона НСОз" (11,3 - 18,0 ммоль/л), нормальным плазменным анионным интервалом, вариабельной реакцией мочи (pH <5,5), повышением фракционной экскреции фосфатов, фосфат/креатининового индекса, без нефрокальциноза и гиперкальциурии.

7. Для Bartter синдрома I, II типа у детей с манифестацией в неонатальном и грудном возрасте характерны ведущий синдром метаболического алкалоза и гипокалиемии, нефрокальциноза, повышение PgE2 в крови и моче, ренина и апьдостерона в крови, снижение осморегулирующей и концентрационной функция почек, в отличие от Gitelman синдрома с манифестацией в дошкольном и школьном возрасте с ведущего синдрома гипокалиемии и метаболического алкалоза, гипомагнемии и гипомагниемических судорог, с сохранной осморегулирующей и концентрационной функцией почек. Установлено у пациентов с Bartter синдромом и Gitelman синдромом повышение мочевых кальций/креатининового, протеин/креатининового индексов, фракционной экскреции фосфатов, снижение показателя отношения МКРФ/СКФ.

8. Выявлены сильная прямая положительная корреляционная связь при тубулопатии с ведущим синдромом рахита (гипофосфатемический рахит и Fanconi синдром) у детей между суточной экскрецией фосфатов и фракционной экскрецией фосфатов; между фосфат/креатининовым индексом и суточной экскрецией фосфатов, между фосфат/креатининовым и кальций/креатининовым индексом; между кальций/креатининовым индексом и суточной кальциурией; отрицательная обратная корреляционная связь между неорганическим фосфатом крови и фракционной экскрецией фосфатов, суточной экскрецией фосфатов и канальцевой реабсорбцией фосфатов.

9. При почечном канальцевом ацидозе (ПКА) I - II типов у детей выявлена сильная прямая положительная корреляционная связь между суточной экскрецией фосфатов и фосфат/креатининовым, кальций/креатининовым индексами, фосфат/креатининовым и кальций/креатининовым индексами, фракционной экскрецией фосфатов и фосфат/креатининовым, кальций/креатининовым индексами; отрицательная обратная корреляционная связь между суточной экскрецией фосфатов и максимальной канальцевой реабсорбцией фосфатов.

При Bartter синдроме I - II типов у детей выявлена прямая положительная корреляционная связь между кальций/креатининовым индексом и суточной экскрецией кальция.

10. Разработанная и предложенная систематика наследственных тубулопатий у детей с учетом ведущего синдрома (почечного канальцевого метаболического ацидоза; почечного канальцевого метаболического алкалоза; рахитоподобного синдрома, гипокалиемии; гиперкалиемии; гипомагниемии; нефрокальциноза нефроуролитиаза; артериальной гипертензии) позволит педиатрам ориентироваться в многочисленной группе тубулопатий, определять алгоритм диагностики конкретной ренальной канальцевой дисфункции.

11. Описаны особенности патологии почек при редких наследственных синдромах: Renal -Coloboma syndrome (OMIM120330); Beckwith - Wiedemann syndrome (OMIM 611091); VATER / VACTERL association (OMIM 192350); Laurence - Moon - Bardet - Biedl syndromes (OMIM 245800; 209900); метилмалоновая ацидемия/ацидурия (OMIM 25100); наследственный нефрогенный несахарный диабете витилиго, нейросенсорной тугоухостью, миопией; Rubinstein-Taybi syndrome (OMIM 180849); Nail - Patella syndrome (OMIM 16120); Jeune syndrome (OMIM 208500); Acrorenal syndrome (OMIM 102520, 201310); Autosomal dominant hypocalcemic hypercalciuria' for this CASR-related

disorder (OMIM 601199), Arterial calcification, generalized of infancy GACI, (OMIM 208000). Показан неблагоприятный прогноз почечного поражения, прогрессирующего в ХБП, при редких синдромах Renal -Coloboma; Beckwith - Wiedemann; Laurence - Moon -Bardet - Biedl; Rubinstein-Taybi; Jeune; Acrorenal; VATER/VACTERL - ассоциации. Среди описанных в исследовании 17 пациентов с редкими синдромами у 8 констатирован исход в ХБП (С 2 - 5 стадии).

12. Сравнительное исследование функции почек у детей в возрасте от 1 года до 16 лет с тубулопатиями демонстрирует сохранную функцию у 80 с гипофосфатемическим рахитом в 100%, прогрессирование в ХБП С 1 - 5 стадий у 21 пациента с Fanconi синдромом в 28,57%, у 32 детей с тубулопатией ведущим синдромом почечного канальцевого ацидоза и алкалоза в 34,38% случаев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимизации диагностики тубулопатий с ведущим синдромом рахита, почечного канальцевого ацидоза у детей рекомендуем внедрить в практику расчет показателей фракционной экскреции фосфатов (ФЭФ), канальцевой реабсорбции фосфатов (КРФ), максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов (МКРФ), отношения МКРФ/СКФ, основанных на определении фосфатов, креатинина в крови и суточной моче, клиренса эндогенного креатинина, количественно оценивающих нарушение транспорта фосфатов в проксимальных канальцах.

2. Для оптимизации диагностики тубулопатий с ведущим синдромом рахита (гипофосфатемического рахита, Fanconi синдрома) у детей, учитывая выявленную положительную корреляционную связь суточной фосфатурии и фосфат/креатининового индекса в разовой утренней порции мочи, простоты выполнения, рекомендовано внедрить в практику расчет мочевых фосфат/креатининового, протеин/ креатининового индексов.

3. Алгоритм диагностики гипофосфатемического рахита у детей включает оценку роста (верхний сегмент, нижний сегмент), массы тела, костного возраста по рентгенограмме кистей, статико-динамической недостаточности нижних конечностей, определение уровней в крови фосфата и кальция, щелочной фосфатазы, активных метаболитов 25(ОН)Эз и 1,25(ОН)гОз, циркулирующего паратиреоидного гормона, КОС, СКФ, суточной фосфатурии и кальциурии, расчет фракционной экскреции фосфатов, канальцевой реабсорбции фосфатов и максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов, отношения МКРФ/СКФ, мочевых фосфат/креатининового и кальций/креатининового индексов, молекулярно-генетическое исследование.

4. Алгоритм диагностики Fanconi синдрома у детей включает: оценку роста, (верхний сегмент, нижний сегмент), массы тела, костного возраста по рентгенограмме кистей, статико-динамической недостаточности нижних конечностей, определение: уровней в крови Р+, Са 2+, Na+, К+, Cl", Mg2+, щелочной фосфатазы, глюкозы, КОС, активных метаболитов 25(ОН)Оз и 1,25(ОН)гОз, циркулирующего паратиреоидного гормона, плазменного анионного интервала, СКФ, суточной фосфатурии и кальциурии, протеинурии, глюкозурии, аминоацидурии, расчет фракционной экскреции фосфатов, канальцевой реабсорбции фосфатов и максимальной канальцевой реабсорбции

фосфатов, отношения МКРФ/СКФ, мочевых фосфат/креатининового, кальций/креатининового, протеин/ креатининового индексов; молекулярно-генетическое исследование.

С учетом этиологической структуры дифференциальный диагноз следует проводить у детей с Fanconi синдромом среди идиопатического (AR, AD, X - сцепленного), Fanconi синдрома при галактоземии, наследственной фруктозной интолерантности, Lowe синдроме, цистинозе, нефронофтизе, Fanconi-Bickel синдроме, тирозинемии, бозезни Вильсона, при митохондриальной дисфункции.

5. Алгоритм диагностики ПКА у детей включает оценку роста, массы тела, костного возраста по рентгенограмме кистей, статико-динамической недостаточности нижних конечностей; определение уровней в крови Р+, Ca 2+, Na+, К+, С1~, Mg2+, щелочной фосфатазы, глюкозы, КОС, активных метаболитов 25(OH)D3 и l,25(OH)2D3, циркулирующего паратиреоидного гормона, плазменного анионного интервала, альдостерона и ренина, pH мочи, мочевого кальций/креатининового индекса, суточной кальциурии, СКФ, проведение УЗИ для подтверждения нефрокальциноза, аудиограммы, офтальмологического (в щелевой лампе) и молекулярно-генетического исследования.

6. Алгоритм диагностики Bartter и Gitelman синдромов у детей включает оценку роста, массы тела, костного возраста по рентгенограмме кистей, определение уровней в крови К+, Na+, Cl", Р+, Са2+, Mg2+, щелочной фосфатазы, 25(OH)D3 и l,25(OH)2D3, циркулирующего паратиреоидного гормона, КОС, ренина и альдостерона, суточной фосфатурии и кальциурии, мочевого кальций/креатининового, протеин/креатининового индексов, СКФ, молекулярно-генетическое исследование.

7. Детям с гипофосфатемическим рахитом (X - сцепленный, AD, AR) показана пожизненная терапия фосфатным буфером и активными метаболитами витамина D3 (кальцитриол и фосфатный буфером; «Reducto-Speciale» и кальцитриол) под контролем нефролога. Детям с наследственным гипофосфатемическим рахитом с гиперкальциурией не показана терапия препаратами кальция и активными метаболитами витамина D3.

С целью коррекции терапии рекомендовано у детей с гипофосфатемическим рахитом осуществлять каждые три месяца динамический контроль роста (верхний сегмент, нижний сегмент), с расчетом скорости роста, массы тела; Р+, Са2+, Na+, К+, С1_, Mg2+, активности щелочной фосфатазы, креатинина сыворотки; экскреции фосфатов и кальция с мочой; КРФ или МКРФ, ФЭФ, отношения МКРФ/СКФ; фосфат/креатининового (U P/Cr), кальций/креатининового (U Ca/Cr) индексов; УЗИ органов мочевой системы один раз в год; костного возраста (по рентгенограмме кистей). Следует обеспечить преемственность лечения детей с гипофосфатемическим рахитом педиатром-нефрологом и ортопедом.

8. Детям с ренальным Fanconi синдромом показаны коррекция метаболического ацидоза по схеме цитраты / бикарбонаты, лечение гипофосфатемического рахита (препараты фосфатов и кальция), активные метаболиты витамина D3 (кальцидиол), коррекция гипокалиемии. В результате диетотерапии (безмолочного вскармливания при галактоземии, фруктоз исключающей при фруктоземии) нормализуются канальцевые функции и проявления Fanconi синдрома исчезают.

С целью коррекции терапии рекомендовано у детей с ренальным Fanconi синдромом осуществлять динамический контроль роста (верхний сегмент, нижний сегмент), с

расчетом скорости роста, массы тела; показателей в крови Р+, Са2+, Na+, К+, СГ, Mg2+, активности щелочной фосфатазы, креатинина сыворотки, КОС; 25(OH)D3 и l,25(OH)2D3; циркулирующего паратиреоидного гормона; СКФ, показателей фосфатов и кальция, креатинина в моче; расчет КРФ, МКРФ, ФЭФ, отношения МКРФ/СКФ; фосфат/креатининового (U P/Cr), кальций/креатининового (U Ca/Cr), протеин/креатининового (U Рг/Cr) индексов; УЗИ органов мочевой системы один раз в год, костного возраста.

9. Детям с почечным канальцевым ацидозом (ПКА) I типа с нефрокальцинозом показана коррекция метаболического ацидоза бикарбонатом натрия или цитратными смесями (у грудных детей в суточной дозе 5-8 ммоль/кг/24 час, у детей раннего возраста 3-4 ммоль/кг/сут, у детей старшего возраста и взрослых 1-2 ммоль/кг /24 час); применение раствора Олбрайта: 98 г цитрата натрия, 140 г лимонной кислоты, растворенных в 1 л воды (1 мл раствора эквивалентен 1ммоль НСОз") 2-5 мл/кг массы тела в сутки или препарата «Блемарен», содержащего буферные смеси лимонной кислоты, цитрата натрия и калия; Детям с ПКА II типа показана терапия цитратами / бикарбонатами (из расчета 10-15 ммоль/кг/сут). Детям с ПКА IV типа показана терапия по схеме цитраты/ бикарбонаты, препараты кальция, ограничение в диете белка животного происхождения, высокий водный режим. Применение цитратных смесей позволяет снизить дозу бикарбоната натрия.

С целью коррекции терапии рекомендовано у детей с почечным канальцевым ацидозом осуществлять динамический контроль роста, с расчетом скорости роста, массы тела; показателей в крови КОС, плазменного анионного интервала, Са2+, Р+, Na+, К+, СГ, Mg2+, щелочной фосфатазы, креатинина сыворотки, СКФ; pH мочи, экскреции кальция и фосфатов с мочой; кальций/креатининового (U Ca/Cr) индекса; проводить УЗИ органов мочевой системы; офтальмологическое и сурдологическое исследование.

10. Детям с Bartter синдромом показаны терапия ингибиторами синтеза простагландинов (индометацином 3-5 мг/кг) или селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 - refecoxib, препаратами калия, при Gitelman синдроме коррекция гипомагниемии (препараты магния), коррекция гипокалиемии (препараты калия). Рекомендовано у детей с Bartter и Gitelman синдромами осуществлять динамический контроль роста, массы тела; контроль в крови К+, Na+, СГ, Mg2+, Р+, Са2+, щелочной фосфатазы, креатинина сыворотки; КОС, 25(OH)D3 и l,25(OH)2D3; паратиреоидного гормона; ренина, альдостерона, креатинфосфакиназы (КФК), СКФ, простагландина PgE2 в крови и моче, контроль экскреции кальция и фосфатов с мочой, мочевых индексов кальций/креатининового (U Ca/Cr), протеин/креатининового (U Рг/Сг), ЭКГ, ФГДС (получающих ингибиторы синтеза простагландинов).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Левиашвили Ж.Г. Иридодиагностика сочетанной патологии почек и опорно-двигательного аппарата у детей / Л.А. Лысенко, Ж.Г. Левиашвили // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения». Брянск, 1994 с 105 - 106.

2. Левиашвили Ж.Г. Иридоскопия в диагностике заболеваний почек у детей врожденной патологией костной системы/ Л.А. Лысенко И.Ю. Клычкова, Ж. Левиашвили // Материалы III научной конференции «Актуальные вопросы клиническо педиатрии, акушерства и гинекологии», г. Киров, 1994. с 146 - 147.

3. Левиашвили Ж.Г. Иридодиагностика заболеваний почек у детей с патологие позвоночника / Л.А. Лысенко, Ж.Г. Левиашвили // Сборник трудов III ежегодного Санкт Петербургского нефрологического семинара СПб, 1995.C 120-121.

4. Левиашвили Ж.Г. Иридоскопическая диагностика заболеваний органов мочево системы у детей с патологией позвоночника/ Е.Е. Сомов, Л.А. Лысенко, Ж.Г. Левиашвил // Сборник тезисов докладов научной конференции «Актуальные вопросы клиники диагностики и лечения». СПб, 1995 с 131.

5. Левиашвили Ж.Г. Врожденные и наследственные синдромы сочетанной патологии органов мочевыделительной и костной системы в детском возрасте / A.B. Папаян, Ж.Г. Левиашвили // Методическое пособие, СПбГПМА. СПб, 1995, С. 36.

6. Левиашвили Ж.Г. Иммунологические и дерматоглифические маркеры сочетанной патологии органов мочевыделительной системы с дисплазиями пояснично - крестцового отдела позвоночника/ A.B. Папаян, Ж.Г. Левиашвили, Н.Д. Савенкова, Т.Е. Зайденварг // I Конгресс педиатров-нефрологов России, СПб, 1996 с 287 - 289.

7. Левиашвили Ж.Г. Нефро - уропатии в структуре моногенных и хромосомных синдромов / A.B. Папаян, Ж.Г. Левиашвили, В.В. Красильников, Н.Д. Савенкова, М. Волкова // Клиническая нефрология детского возраста. Под ред. A.B. Папаяна, Н.Д. Савенковой, СПб, 1997 с 231 - 261.

8. Левиашвили Ж.Г. Окуло - церебро - ренальный синдром ЛОУ у детей / К.А. Папаян, Н.Д. Савенкова, Ж.Г. Левиашвили, Н.Г. Левиашвили // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 1998. №4. с 39 - 43.

9. Левиашвили Ж.Г. Аномалия пояснично - крестцового отдела позвоночника у дете" с вторичным пиелонефритом/ A.B. Папаян, Ж.Г. Левиашвили // Материалы Российско" научно-практической конференции «Актуальные проблемы нефрологии: инфекщ мочевыводящей системы у детей» Оренбург, 2001, с 280 - 281

10. Левиашвили Ж.Г. Врожденный нефрогенный несахарный диабет, витилиго, нейросенсорная тугоухость у матери и сына; вариант Vogt-Koyanagi-Harada или новый синдром? / Н.Д. Савенкова, К.А. Папаян, O.A. Семенова, Ж.Г. Левиашвили, С.Ю. Куликова, Т. В. Карпова, И.В. Батракова// Нефрология, 2003. Том 7. №3. с 75 - 77.

11. Левиашвили Ж.Г. Врожденный нефрогенный несахарный диабет, ассоциированный с витилиго и тугоухостью / O.A. Семенова, Н.Д. Савенкова, Ж.Г. Левиашвили / Материал III Конгресса педиатров - нефрологов России. СПб, 2-4 декабря 2003, с. 155.

12. Левиашвили Ж.Г. Наследственный синдром де Тони - Дебре - Фанкони / Н.Д. Савенкова, Ж.Г. Левиашвили // Материалы III Конгресса педиатров-нефрологов России, СПб, 2-4 декабря 2003. с 60 - 67.

13. Левиашвили Ж.Г. Катамнез детей с окуло-ренальными синдромами / Н.Д.

авенкова, Ж.Г. Левиашвили, Л.А. Лысенко // Материалы III Конгресса педиатров -ефрологов России, СПб, 2-4 декабря. 2003. с.124 - 125.

4. Левиашвили Ж.Г. Диагностика и лечение наследственного синдрома де-Тони-ебре-Фанкони / Н.Д. Савенкова, Ж.Г. Левиашвили // Нефрология, 2004. Том 8, № с.57-

5.

5. Левиашвили Ж.Г. Особенности течения почечного дистального канальцевого цидоза I типа/ Н.Д. Савенкова, К.А. Папаян, Ж.Г. Левиашвили, Т.В. Карпова //

атериалы юбилейной конференции, посвященной 100-летию клинической больницы ПбГПМА. СПб, 2005. с 254.

6. Левиашвили Ж.Г. Аутосомно - доминантный проксимальный почечный анальцевый ацидоз II типа у 7 членов одной семьи / Н.Д. Савенкова, И.В. Аничкова, Ж.Г. евиашвили, Т.В. Карпова, М.А. Чемоданова // Материалы V Российский конгресс по етской нефрологии. Воронеж, 2006 с 194 - 195.

17. Левиашвили Ж.Г. Тубулопатии в практике педиатра Руководство для врачей / под ед. Н.Д. Савенковой, A.B. Папаяна//СПб «Левша», Санкт-Петербург, 2006. С. 144.

18. Левиашвили Ж.Г. Особенности течения и лечения почечного канальцевого ацидоза , II, III типов у детей / Н.Д. Савенкова, Ж.Г. Левиашвили // Материалы VI Российского онгресса по детской нефрологии, Москва, 2007. с 78 - 79.

19. Leviashvili Zh. Autosomal dominant proximal renal tubular acidosis at 7 members of one amily/ N.D. Savenkova, I.V. Anichkova, Zh. Leviashvili, M.A.Chemodanova // Abstracts 14-h Congress of the IPNA 31 August- 4 September 2007, J. Pediatr. Nephrology 2007. p 911.

0. Левиашвили Ж.Г. Синдромы сочетанного поражения почек и других систем / Ж.Г. евиашвили, A.B. Папаян, Н.Д. Савенкова // Клиническая нефрология детского возраста, глава в руководстве. Под ред. Н.Д. Савенковой, A.B. Папаяна, СПб «Левша», 2008. с 149 191.

21. Левиашвили Ж.Г. Тубулопатии / Н.Д. Савенкова, Ж.Г. Левиашвили // Клиническая нефрология детского возраста, под ред. Н.Д. Савенковой, A.B. Папаяна, СПб «Левша», 2008. с 192-250.

22. Левиашвили Ж.Г. Почечный канальцевый ацидоз у детей и подростков / Н.Д. Савенкова, Ж.Г. Левиашвили // «Консилиум « №1 (71). 2009. Воронеж, с 29 -32.

23. Левиашвили Ж.Г. Патология органа зрения при окулоцереброренальном синдроме ЛОУ/ Л. А. Лысенко // Результаты научных исследований, проведенных в ВУЗах северозападного федерального округа. Материалы научно-практической конференции. Часть II. 19 - 20 ноября, СПбГПМА, 2009. с 119 - 120.

24. Leviashvili Zh. Long-Term follow-up of patients from 39 families with hypophosphatemia associated with increased urine phosphorus excretion/ N.D. Savencova , A.V.Musaeva, Zh.G. Leviashvili // 43rd Annual Scientific Meeting of the European Society for Paediatric Nephroiody 2-5 September 2009. p 94.

25. Левиашвили Ж.Г. Катамнез больных с витамин - D резистентным гипофосфатемическим рахитом - фосфат диабетом/ A.B. Мусаева, Ж.Г. Левиашвили // Актуальные проблемы детской нефрологии: материалы Международной школы и научно-практической конференции по детской нефрологии. - Оренбург: Печатный дом «Димур», 2010. С.316.

26. Левиашвили Ж.Г. Гломерулопатия при болезни Charcot - Marie - Tooth/ И.В.

Аничкова, Н.Д. Савенкова, Ж.Г. Левиашвили, Е.П. Федотова // Актуальные проблемь детской нефрологии: материалы Международной школы и научно-практическо конференции по детской нефрологии. Оренбург, Печатный дом «Димур», 2010. с. 352.

27. Левиашвили Ж.Г. Клинико - генетические особенности колобома - почечног синдрома/ Н.Д. Савенкова И.В. Аничкова, Ж.Г. Левиашвили и соавт.// Материалы научн - практической конференции «Высокотехнологическая медицинская помощь в клиник педиатрической академии», 8-9 ноября 2010. с 124 - 126.

28. Leviashvili Zh. A clinical - genetic study of congenital renal - coloboma syndrome Zh.G. Leviashvili, N. D. Savenkova, L. Lysenko et all. // Abstrakt the congress of the IPNA New York, August 29 - September 2, 2010. J. Ped. Nephrology: 2010. №9. pi87.

29. Левиашвили Ж.Г. Renal-Coloboma синдром: обзор литературы, клиническо наблюдение / Ж.Г. Левиашвили, Н.Д. Савенкова, И.В. Аничкова, В.В. Бржеский, Л.А Лысенко, P.A. Насыров и др. // Педиатр Том 2, № 1, 2011. с 41 - 49.

30. Левиашвили Ж.Г. Гипофосфатемический рахит, обусловленный нарушение почечной канальцевой реабсорбции фосфатов. Обзор литературы / Н.Д. Савенкова, А.В Мусаева, Ж.Г. Левиашвили // Нефрология, 2011. Том 15. № 4. с. 62-69.

31. Левиашвили Ж.Г. Клиническое наблюдение окуло - церебро - ренальног синдрома / И.В. Аничкова, Ж.Г. Левиашвили, В.В. Бржеский, И.Б. Осипов, Т.В. Карпов // Журнал «Педиатр» Том 2, № 1, Материалы конференции педиатров нефрологе северо-западного округа. СПб, 4 февраля, 2011 с М2-МЗ.

32. Leviashvili Zh. Extrarenal manifestation of autosomal dominant polycystic kidne disease (ADPKD) / S. Harutyunyan, N.D. Savenkova, V. Larionova, Zh.G. Leviashvili // 44-th Annuel Stintific Meeting of the ESPN. Ped. Nephrol. 2011.p. 1629 (082).

33. Левиашвили Ж.Г. Диагностика наследственного колобома - ренального синдрома / Ж.Г. Левиашвили, Н.Д. Савенкова, И.В. Аничкова и соавт. // Материалы Всероссийской конференции по редким заболеваниям и редко применяемым медицинским технологиям «Дорога жизни» 21—22 апреля 2011. Санкт - Петербург, 2011. с 38 - 39.

34. Левиашвили Ж.Г. Бартгер синдром у детей. Обзор литературы / Ж.Г. Левиашвили, Н.Д. Савенкова // Нефрология, 2012. Том 16. №3. с. 25 - 33.

35. Левиашвили Ж.Г. Катамнестическое наблюдение детей с синдромом Bartter и Gitelman / Ж.Г. Левиашвили, Н.Д. Савенкова, О.В. Левичева, Т.В. Карпова, Е.А. Снежкова // Нефрология, 2013. Том 17. № З.с 80 — 87.

36. Левиашвили Ж.Г. Течение и лечение гипофосфатемического рахит обусловленного нарушением почечной канальцевый реабсорбции фосфатов / Ж. Левиашвили, A.B. Мусаева, Н.Д. Савенкова // Материалы научково - практично конференцп Л1кар1'ев - пед1атр1ев з м1ждународною участю «Проблемш питанн диагностики та лшування Д1тей з соматичною патолопею». 28 березня 2013 року Харив,Украшя, 2013. с 83 - 84.

37. Левиашвили Ж.Г. Катамнез детей с синдромом Bartter и Gitelman / Ж.Г Левиашвили, О.В. Левичева, И.В Аничкова, Т.В. Карпова, Е.А. Снежкова // Материаль научково - практично! конференцп лжар1ев - пед1атрмев з м1ждународною участ «Проблемш питания диагностики та л1кування д1тсй з соматичною патолопею». 2 березня 2013 року, Харюв,Украшя, 2013. с 73 -74

38. Левиашвили Ж.Г. Метилмалоновая ацидемия у сибсов / Ж.Г. Левиашвили, Н.Д

авенкова, М.М. Смирнова, А.Р. Сырцова //Нефрология, 2013. том 17. № 3 с 93 — 98. 9. Leviashvili Zh. Clinical - genetic study of Bartter syndrome type 1/ Zh.G. Leviashvili, .D. Savenkova // Abstract the sixteenth congress of the IPNA. Shanghai, August 30 — eptember 3, 2013. Ped.Nephrology: 2013. №10, PSAT276#276 p 130

0. Features of primary and secondary Bartter syndrome in children / Zh.G. Leviashvili, M.O. miryan, M.V. Nikitina //«The International Conference on Social Science and Humanity ondon» Held by SCIEURO in London 27-28 September 2013.p 53 — 61.

1. Левиашвили Ж.Г. Катамнестические наблюдения детей с первичным и вторичным artter синдромом / Ж.Г. Левиашвили, Н.Д. Савенкова, В.Н. Барсукова, Т.В. Карпова // атериалы XII Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и

етской хирургии» 22-24 октября 2013, Москва, Российский вестник перинатологии и едиатрии; №5, 2013. с 130 - 131.

2. Левиашвили Ж.Г. Показатели неогранического фосфата, паратиреоидного гормона рови и почечной канальцевой реабсорбции фосфатов у детей с наследственным ипофосфатемическим рахитом/ Ж.Г. Левиашвили, Савенкова Н.Д., Мусаева А.В., Белов .Ю. //Нефрология, 2014. Том 18. № 3. с 45 — 55.

3. Левиашвили Ж.Г. Показатели почечной канальцевой реабсорбции фосфатов при аследственном гипофосфатемическом рахите у детей / Ж.Г. Левиашвили, Н.Д. авенкова, А.В. Мусаева // Матер1али научково - практично! конференци лжар1ев -efliaTpieB з \пждународною участю «Проблемш питания диагностики та лшування д^тей з оматичною патолопею» 21 березня, Харив, Украшя, 2014. с 131-133.

4. Leviashvili Zh. The Bartter syndrome in children / Zh.G. Leviashvili, M.O. Amiryan, .V. Nikitina // The 5th Congress of the European Academy of Paediatric Societies - EAPS, arcelona, Spain, October 17 - 21, 2014 p. A509 Downloaded from http://adc.bmj.com/ on ovember 16,2014 Published by group.bmj.com.

5. Левиашвили Ж.Г. Особенности патологии почек при синдороме Rubinstein -Teybi/ .Г. Левиашвили, И.В. Аничкова, Н.Л. Леви, О.В. Любимова, Д.А. Лебедев, Л.А. ысенко //Нефрология, 2014. Том 18. № 3. с 89 — 95.

6. Левиашвили Ж.Г. Почечная канальцевая реаборбция фосфатов у детй с асдедственнным гипофосфатемическим рахитом/Ж.Г. Левиашвили, Н.Д.Савенкова, А.В.

усаева // Матер1али научково - практично! конференци л1кар1ев - псд1атр1ев з ¡ждународною участю «Проблемш питания диагностики та лжування дггей з оматичною патолопею» 21 березня, Харив, Украшя, 2014. с 131-133.

7. Левиашвили Ж.Г. VATER/VACTERL ассоциация / Ж.Г. Левиашвили, И.Б. Осипов, .В. Левичева, Т.В. Карпова//Нефрология, 2015. Том 19. №3. с 79 — 85.

8. Левиашвили Ж.Г. Особенности патологии почек у детей с Lowe синдром/ Ж.Г. евиашвили, Савенкова Н.Д., Аничкова И.В.// Нефрология, 2015. Том 19 № 6, с 85 — 89.

9. Leviashvili Zh. Inorganic phosphate, parathyreoid hormone of blood and renal tubular reabsorption of phosphate in children with hereditary hypophosphatemic rickets (HR) / Zh.G. Leviashvili, M. Amiryan, M. Nikitina, M. Zaidlina, O. Pridatko, A. Pridatko // Abstrakt (053) the 26 th annual meeting of the European society of paediatric and neonatal intensive care.

ilnius, Litva 10 th- 13th june, 2015. p.475. 50. Левиашвили Ж.Г. Колобома - ренальный синдром у детей/ Л.А. Лысенко, Н.Д. Савенкова, Ж.Г. Левиашвили // Материалы «X съезда офтальмологов России» 17-19

июня 2015 г, Москва, Офтальмология 2015. с. 258.

51. Левиашвили Ж.Г. Справочник по наследственным синдромам с патологией почек детей / Под ред. Н.Д. Савенковой // СПб: Издательство «Левша. Санкт - Петербург» 2015 - 104 е.:

Диссертация размещена на официальном сайте ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России в сети Интернет (11. 09. 2015 г.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ- артериальная гипертензия ГР - гипофосфатемический рахит ЗПТ — заместительная почечная терапия КОС - кислотно-основного состояние крови КРФ (TRP) - канальцевая реабсорбция фосфатов KT - компьютерная томография,

МКРФ (ТшР) - максимальная канальцевая реабсорбция фосфатов

МКРФ/СКФ (TmP/GFR) - отношение максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов к скорости

клубочковой фильтрации

МРТ - магнитно-резонансная томография

ННД - наследственный нефрогенный несахарный диабет

ПКА — почечный канальцевый ацидоз

ПТГ - паратиреоидный гормон

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СЭФ — суточная экскреция фосфатов

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФЭФ (FPE) - фракционная экскреция фосфатов,

ХБП - хроническая болезнь почек

AD - аутосомно-доминантнвй

AR - аутосомно- рецессивный

XLR - X - сцепленный тип наследования

U Ca/Cr - кальций/креатининовый индекс мочи

U P/Cr - фосфат/креатининовый индекс мочи

U Рг/Сг - протеин/креатининовый индекс мочи

Подписано в печать «12» октября 2015 г. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ №625390

Типография « Восстания 1» 191036, Санкт - Петербург, Восстания 1.