Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Диагностика внутриутробной герпес-вирусной инфекции у новорожденных с церебральными изменениями

Ь РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕИИЩШМХ НАУК

НАУЧНЫЙ ЦЕНТР АКУШЕРСТВА, ГИНЕКОЛОГИИ И ПЕРИНАТОЛОГИИ

На правах рукописи

ОРЛОВСКАЯ ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА

ДИАГНОСТИКА ВНУТРИУТРОБНОЙ ГЕРПЕС-ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ С ЦЕРЕБРАЛЬНЫМИ ИЗМЕНЕНИЯМ

14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

>

/

Москва - 1995

Работа выполнена в Научном Центре акушерства, гинекологи и перинатологии Российской Академии Медицинских Наук.

Научный руководитель доктор медицинских наук Н.И.КУДАШОВ

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, проф. Г.М.ДЕМЕНТЬЕВА доктор медицинских наук Л.П.ПОНОМАРЕВА

Ведущее учрэздение - Московская Медицинская Академия

им. K.M.Сеченова

Защита состоится "_"_1995 года в "_" ч

на заседании специализированного совета K.074.06.0I при Росс ском научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (II78I5, Москва, ул. Академика Опарина, 4).

С диссертацией mosho ознакомиться в библиотеке НЦ АГ и Е

РА1Ш

Автореферат разослан "_"_ 1995 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук .

Т.А.НАЗАРЕНКО

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Внутриутробная герпес-вирусная инфекция является одной из актуальных проблем современной перинатоло-гаи. Это связано с нарастанием частоты распространения гениталь-ioro герпеса у женщин репродуктивного возраста и высоким риском развития у новорожденных внутриутробной герпес-вирусной инфекции ; церебральными повреждениями. Об этом свидетельствуют исследования, проведенные в странах Западной ЕЕролы, США (Hahmiaa a. et al., [S83; '.'/hit ley R. et al.,I99I, I9S2), а в последние годы и в России (Кудашов Н.И. и соавт., 1990, 1991). Эта инфекция у новорок-ценных является пока не контролируемой причиной перинатальной заболеваемости и смертности (Барашнев Ю.К. и соавт., 1994; Куда-аов Н.И., 1992).

Летальность при генерализованных формах герпес-вирусной инфекции у новоронденных при отсутствии противовирусной терапии доставляет 60-90%, а у 50% выживших наблюдаются тяжелые психоневрологические исходы: параличи, парезы, слепота, глухота (tfhi-¿ley R., 1988). Только 10% новорожденных, больных герпетической шфекцией, развиваются в дальнейшем удовлетворительно. Рядом авторов отмечена возможность реактивации вируса герпеса и прогрес-зирования инфекционного процесса у новорожденных с поражением «жи, глаз, ротовой полости, у которых в 70% случаев может про-13ойти поражение центральной нервной системы и, реже, развитие дассеминирОЕаННОЙ формы инфекции (Y/hitley R., riahmias A. et al., 1980; Silverman ГЛ. et al., 1992; Bergstrom T. et al., 1991).

При заражении плода на ранних сроках беременности у новорож-ценных могут развиваться порэнцефалические кисты, микроцефалия, гадроцефалия или происходят внутриутробная гибель плода, само-1р0ИЗВ0ЛЬНЫе ВЫКИДЫШИ (Kutto et al., 1987; Stagno 3., 7/hitlsy R.,

1985). Внедрение специфической противовирусной химиотерапии, хотя и не решило полностью проблему внутриутробной герпес-вирусной инфекции, но привело к значительному снижению как летальности так и инвалидности (Кудадюв Н.И., 1992). Это вызвало расширение исследований, направленных на поиск новых методов специфической диагностики герпес-вирусной инфекции. Неспецифичность клинических проявлений в начальном периоде заболевания, а также полиморфизм последних затрудняют раннюю диагностику заболевания (Згаап, 1980).

Классические методы лабораторной диагностики герпеса - выделение вируса в чувствительной культуре клеток с последующей его идентификацией методом иммунофлюоресценции, несмотря на их высокую чувствительность и специфичность не отвечают существенному требованию - быстроте получаемого ответа.

Биопсия мозга, которая широко использовалась во многих странах, в последние годы проводится все реке, так как прижизненная биопсия не является оправданны!/ оперативным вмешательством, из-за высокой травматичности и возможности получения ложных отрицательных результатов (Loon A.M., 1989; Whitley R., 1991).

Таким образом, представляется актуальной проблема разработки новых методических подходов для диагностики герпес-вирусной инфекции у новорожденных с церебральными изменениями.

Цель исследования: разработка специфической и неспецифической технологии для диагностики поражений мозга у новорожденных при внутриутробной герпес-вирусной инфекции.

Задачи исследования;

I. Разработать на основе анализа анамнестических данных, особенностей клинической картины в первые дни жизни, критерии отборг новорожденных, обладающих высоким риском по развитию герпес-виру<

ной инфекции с поражением мозга.

2. Определить клинические варианты поражения головного мозга • при герпес-вирусной инфекции у новорожденных.

3. Выявить варианты, характер и динамику эхографических повреждений мозга при внутриутробной герпес-вирусной инфекции у новорожденных.

4. Разработать специфическую технологию для диагностики поражений мозга при внутриутробной герпес-шрусной инфекции у новорожденных.

5. Изучить особенности специфического противогерпетического иммунитета у новорожденных с церебральными повреждениями герпес-вирусной этиологии в зависимости от тяжести инфекции.

Научная новизна

Впервые разработана специфическая технология для диагностики церебральных повреждений у новорожденных с внутриутробной герпес-вирусной инфекцией. Показана высокая диагностическая ценность одновременного выявления антигена или ДНК вируса и противогерпе-тических антител в ликворе и крови больных новорожденных.

Выделены клинические варианты и установлены эхографические осбенности поранения головного мозга у новорожденных с внутриутробной герпес-вирусной инфекцией. Использование передовых технологий иммунологической диагностики и эхоэнцефалографии у новорожденных с внутриутробной герпес-вирусной инфекцией с церебральными повреждениями дало нам возможность проследить эволюцию эхо-графических изменений головного мозга в различные фазы инфекционного процесса.

Выявлены значительные изменения в специфическом противогерпетическом иммунитете у новорожденных с тяжелой формой герпес-вирусной инфекции с церебральными изменениями и установлено наля-

чие определенной прямой корреляции их с тяжестью поражения голов ного мозга.

Практическая значимость.

Полученные данные позволили разработать критерии отбора ново рожденных, обладающих высоким риском го развитию герпес-вирусной инфекции с поражением голоеного мозга. Это дает возможность выде лить когорту больных для более тщательного обследования и контроля в клинической практике родовспомогательных учреждений.

Выявленные эхографические изменения головного мозга у новорожденных с внутриутробной герпес-вирусной инфекцией и наличие иммуносупрессивных факторов в анамнезе матерей могут быть испол] зованы для ориентированной диагностики этой инфекции и служат показанием для проведения "терапии по подозрению".

Использование разработанной нами диагностической технологии будет способствовать дифференциации повреждений головного мозга у новорожденных, целенаправленному применению специфической тер пии, снижению летальности и тяжелых психоневрологических исходо

Положения, выносите на защиту

1. Высоким риском но поражению головного мозга при внутриут робкой герпес-вирусной инфекции обладают новорожденные, в анамнезе матерей которых отмечены иммуносупрессивные факторы, атипичная или бессимптомная формы генитального герпеса.

2. Поражения мозга при внутриутробной герпес-вирусной инфе; ции у новорожденных могут проявляться от легких транзиторных к Биологических изменений до развития тяжелейших энцефалитов с в; раженными структурными изменениями головного мозга.

3. Зхографические изменения головного мозга, выявленные пр: герпес-вирусной инфекции у новорожденных разнообразны и завися от стадии инфекционного процесса: в остром периоде выявляются

этек-набухание головного мозга, участки некроза, позднее - кис-?озные полости, петрификаты с локализацией в лобных, височных, геменных долях. Б отдаленном периоде выявляются вентрикуломега-шя, глиоз, атрофические процессы и тяжелые психоневрологические i сходы.

4. Тяжесть поражения головного мозга при внутриутробной гер-зес-вирусной инфекции у новорожденных зависит от трансплацентар-юй передачи противовирусных иммуноглобулинов Ige- и состояния гоотигогерпетического иммунитета плода и новорожденного.

5. При тяжелой форме герпес-вирусной инфекщш с церебральнк-ия изменения!.® выявляются низкие титры противогерпетических анти-?ел в сыворотке крови, поэтому, с диагностической целью, следует >дковременно определять специфические антитела и антиген БИТ.

Внедрение результатов е практику.

Результаты проведенных исследований внедрены в практику ле-ieÖHoii работы отделений патологии новорожденных и реанимации и гктенсивной терапии новорожденных Щ АГиП РАМН.

Апробация.

Материалы диссертации доложены на научно-практической кскфе-)енцтт молодых ученых Научного центра акушерства, гинекологии и геринатологии (Москва, 1993, 1994), на Российском семинаре "Сов-эеменные проблемы перинатологии" (Москга, 1993), на семинаре с «.еждународным участием "Внутриутробные инфекции вирусной и бак-■ерлальной этиологии у новорожденных" (Москва, 1994). По теме иссертации опубликованы 5 печатных работ. Апробация работы состоялась на заседании апробационной комиссии при Ученом Совете Щ АГиП РАМН 26 декабря 1994 г.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, методов

исследования, 3 глав собственных исследований, включая обсуждение полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация изложена на ¿20 страницах машинописного текста, иллюстрирована /^таблицами и 2 рисунками. Список использованной литературы включает 168 источников, из которых 22 отечественных и 146 зарубежных автороЕ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В соответствии с основными задачами исследования проведено комплексное обследование 98 новорожденных группы риска по развитию внутриутробной герпес-вирусной инфекции с церебральными изменениями. Эти больные обследовались и лечились в отделении патологии новорожденных и частично в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных Щ АГиП в период 1988-1994 гг.

Одновременно с больны:,® новорожденными на наличие герпес и цитомегаловирусной инфекции обследовались их матери.

Проводился тщательный анализ акушерского и гинекологического анализа для выяснения причин и условий передачи инфекции от матери ребенку и развития у последнего внутриутробной инфекции.

1. Клинические методы исследования.

1) Оценка особенностей акушерского и гинекологического анамнеза матерей.

2) Оценка состояния здоровья новорожденных (осмотр, общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови, рентгенография грудной клетки, клинический анализ ликвора с определением цитоза белка).

2. Иммунологические методы:

1) Метод иммуноферментного анализа для выявления антигенов, противовирусных иммуноглобулинов и к антигенам вируса

■ерпеса и цитомегаловируса в сыворотке крови и ликворе.

Исследования осуществлялись в Институте вирусных препаратов 'АМН, в лаборатории диагностики вирусных инфекций совместно с .б.н. Л.К.Збралидзе (рук. лаб. - д.м.н. Н.Н.Мальцева).

2) Метод ДНК-гибридизации (точечная гибридизация с биотипи-ованием ДНК-зондом) или полимеразной цепной реакции (ферментная мплифккация вирусной ДНК- искусственное наращивание специфичес-ого участка вирусной ДЕК с помощью синтезированных затравок-раймеров) для выявления вирусной ДНК в гомогенатах клеток из иквора, слюны и мочи. Исследования осуществлялись Л.З.Файзулли-ым в лаборатории иммунологии Центра (рук. проф. Г.Т.Сухих).

3. Функциональные методы исследования

1) Эхознцефалография и УЗИ внутренних органов.

Исследования проводились с целью выявления характера порате-

ий головного мозга у новорожденных с герпетической инфекцией в шамике в различные стадии этого процесса. Они осуществлялись этрудниками лабораторит функциональной диагностики НЦ АГиП РА.'Ш г.к.с. О.Е.Озеровой и н.с. С.М.Воеводиным на приборах Aloka ssb-!80, ssd-650 с секторальным датчиком частотой 5 МГц в стандартах плоскостях.

2) Транскраниальная допплерометрия мозгового кровотока, ¡следование кровотока в магистральных артериях головного мозга )оеолилось при помощи транскраниального допплера TC2-S4B (фирма Е, ФРГ) совм. с н. сотр. отд. пат. новорожденных КЦ АГиП к.м.н. .В.Дегтеревой.

Статистическая обработка данных, построение диаграмм прово-■лось на ЭВМ "ARC turbo Model Ю" с использованием программ tatgraphics".

Обследованные нами больные новорожденные представляли группу

с перинатальными факторами риска развития внутриутробной герпес-вирусной инфекции: гормональная иммуносупрессия, проЕодамая в саязи с гиперандрогенией, бесплодием, атипичная и реле первичная формы гекатального герпеса, многократная гибель плода в анте-, интра- и неонатагьном периодах.

Герпетическая инфекция была выявлена у 55% больных новорожденных, у 5/о больных - цитомегаловирусная инфекция, а 12,1% инфекция оказалась смешанной (герпетическая и цитомегаловирусная). У 27% новорожденных группы риска наличие инфекции не подтвердилось.

Все больные по тяжести инфекции разлетались на 3 клинические группы (табл. I).

Клиническая характеристика новорожденных исследуемых групп

Таблица I

M групп

Характеристика группы

}Число больных

I группа Новорожденные с генерализованной (тя-

желой формой) герпетической и смешанной (герпес-цитомегалия) инфекциями с поражением мозга и с энцефалитом без висцеральных повреждений

22 33

2 группа Новорожденные со средне-тяжелой формой герпес-вирусной и смешанной инфекции с церебральными изменения!® 30 45

3 груша Новорожденные с легкой формой герпес-

вирусной инфекции с транзиторными неврологическими изменениями (без "структурных изменений головного мозга) • •

15 22

Первую группу составили 22 новорожденных, преимущественно, с генерализованной инфекцией с тяжелыми поражениями мозга (энцефалитами) герпес-вирусной и смешанной этиологии. Одновременно у 20 больных отмечены изменения висцеральных органов, у 2 больных выявлены тяжелые повреждения мозга без изменений висцеральных органов. У 6 младенцев была смешанная форма инфекции: герпетическая и цитомегаловирусная.

Б анамнезе матерей новорожденных с тяжелой формой герпес-вирусной инфекции с церебральными изменения;® наиболее часто были указания на гинекологические заболевания (в 64%) и одновременно имел место отягощенный акушерский анамнез (в 52% случаев) .

Следует отметить, что 50% матерей до или в течение данной беременности получали гормональную терапию, что вызывало иммуно-супрессип. У 43% женщин отмечены различные соматические заболевания.

Отклонения от нормального течения данной беременности тлели место у 21% женщин, основной патологией была угроза прерывания беременности (в 73% случаев).

Роды в 68% случаев были самопроизвольными, в 32% - путем операции кесарева сечения.

Более полоекнк детей (59%) родились с оценкой по шкале Ап-гар 6/8 баллов на I минуте, 7/9 баллов на 5 минуте, 23% имели оценку по шкале Апгар 4/5 баллов на I минуте, 6/7 баллов на 5 минуте, 18% детей - 0/3 балла на I минуте и 3/6 баллов на 5 минуте.

Преобладзощее большинство новорожденных (73%) были доношенными, 27% - недоношенными. Гестационный Еозраст колебался от 32 до 40 недель. Масса тела при рождении составляла от 2100 г до

3750 г.

У наблюдаемых больных с тяжелой формой инфекции с церебральными изменениями в клинической картине заболевания с первых часов и дней жизни доминировали изменения уровня церебральной активности, преимущественно угнетения у 64%, у большинства детей отмечались фокальные и генерализованные судороги {77%), которые сохранялись длительно, у 38% - арефлексия и коматозное состояние гипертермия отмечена у 18% больных, герпетические высыпания наблюдались редко, лишь у I больного. Наличие стволовых симптомов у 23%, реже ригидность мышц шеи и затылка, выбухание большого родничка дополняли церебральную клинику. Глазная симптоматика отмечена у 45,5%, менингеальные симптомы у 38%.

При клиническом анализе ликЕора у 90% больных с энцефалитами отмечено увеличение белка, у 32% - умеренный лимфоцитарный плеоцитоз. Аналогичные изменения, обнаруженные при исследовании ликвора описаны в литературе (Volpe, 1987; Corey L., stone е., 1988).

Особый интерес представляли церебральные повреждения герпетической этиологии в клинико-эхографическом освещении. По нашим данным эхоэнцефалографические изменения головного мозга у 2/3 новорожденных с тяжелой формой герпес-вирусной инфекции свидетельствовали об остром характере патологического процесса: отек, набухание, участки некроза, возникающие в процессе динамического наблюдения.

У 1/3 новорожденных выявлены различные виды внутричерепной патологии, на развитие которой требуется определенное время: у 2 - точечные и линейные структуры высокой эхогенности в области базальных ганглиев и таламусов, у 3 точечные структуры высокой эхогенности в лобных долях, у 5 вентрикуломегатия с перегородка-

га в желудочках к без них, у 4 кисты различной локализации/ у 2 гороки развития мозга (порэнцефалия, микроцефалия). У 8 больных »тмечены сочетанные изменения. У 4 детей этой группы изменения гри эхоэнцефалографии не выявлено. Отсутствие изменений на эхо-ищефалограмме в ряде случаев при энцефалите, герпетической этио-ГОГИИ отмечено Cleveland R. et al. (1987).

У нескольких новорожденных с тяжелыми поражениями мозга нам гдалось проследить в эхографическом освещении все основные па-юморфологические фазы герпетического энцефалита. Такие огшса-шя в литературе представлены лишь единичными публикациями (Cle-■eland R.H. et al., 1287).

Эхографическне данные в острый период заболевания свидетелъ-:тЕовали о наличии отека и набухания головного мозга. В дальней-!ем отмечено появление множественных очагов некроза в различных !тделах лобных, височных и теменных долей, некроз коры этих от-юлов головного мозга, появление кальцификатов в коре пораженных юлей головного мозга и в толще таламусов, мультикистозная экце-;:аломаляция. Этот процесс сопровождался нарастанием пассивной ¡ентрикуломегалии, расширением менполушаркой цели.

У 2-х детей выявлены тяжелые пороки разштия головного моз-'а - истинная порэнцефалия и микроцефалия, которые явились, очевидно, проявлением тератогенной активности вируса простого гер-teca.

У 91% больных этой группы, наряду с тяжелыми поражениями го-[овного мозга отмечены висцеральные изменения. Вовлечение орга-юв дыхания отмечено у 73% больных, гепатомегалия - у 64% и ре-;е наблюдалась сплэномегалия (у 27%).

Особый интерес представляла оценка результатов специфическо-'0 противовирусного иммунитета у больных с тяжелыми формами

герпес-вируской и смешанной инфекция:® (табл. 2).

Таблица 2

Результаты определения противогерпетических антител, вирусных антигенов и ДНК у новорожденных с тяжелой формой герпес-вирусной и смешанной инфекциями с поражением мозга (I гр.)

Методы диагностики

(п = 22; Выявлены

-1-

в крови ¡в ликворе

абс. ч | абс. ч

I. Выявление противогерпетических антител методом ИФА:

а) I ¿0

б) ¡шзкоавидных антител

в) нарастание антител в 4 и более раз

г) 1вм

д) выявление одновременно с анти-ВПГ специфических

к цитомегаловирусу

22 7

6 о

22

21 5

3 3

2. Выявление вирусной ДНК методом ДНК-гибридизации и поли-меразной цепной реакции

3. Выявление антигена методом ИФА и биологическими проба:®

в моче 3

в слюне 5 .

Обращало внимание частое выявление (до 59%) антигенов или ДНК вируса герпеса непосредственно из ликвора, в 4 случаях с

5

«явлением цитопатического действия. Особенно ценным оказалось >ыявление противогерпетических иммуноглобулинов IgG в ликворе. [акопление их в ликворе при динамическом определении существенно ювызало их диагностическую значимость. Цротивогерпетические ан-■итела нами были выявлены у 96% больных с энцефалитом герпес-ви->усной и смешанной этиологии.

Исходы у большинства больных с тяжелой герпес-вирусной инфек-жей с поражением мозга были неблагоприятными. Ечть детей погкб-хи: двое - в раннем неонатальном периоде. Третий ребенок погиб ia втором месяце жизни. Двое детей с ДЦП погибли в возрасте I roía. У 5 детей развился детский церебральны?- паралич, у 6 - отме-?ена задержка темпов психомоторного развития. Таким образом, у 73% наблюдаемых нами больных отмечены неблагоприятные исходы. Это свидетельствует о необходимости дальнейших исследований в этом направлении. У новорожденных, перенесших тяжелую форму герпес-вирусной или смешанной инфекции с поражением мозга выздоровление отмечено только у 27%, после проведенной длительной терапии.

Вторую группу составили 30 новорожденных со средне-тяжелой формой герпес-вирусной инфекции с церебральными изменениями. При оценке анамнестических данных у матерей новорожденных этой группы были получены следукщие данные. Возраст матерей до 30 лет составил 53,%, более 30 лет - 47%. У матерей новорожденных со средне-тяжелой формой ГВИ с поражением мозга отягощенный акушерский и гинекологический анамнез отмечен в 43% случаев, соматические заболевания выявлены у 40% женщин. Патология течения беременности отмечалась в 90% случаев, основной патологией была угроза прерывания (702).

Роды в 53% случаев были самопроизвольны!®, в 43% случаев произведена операция кесарева сечения, в 1 случае - полостные аку-

шерские щипцы. Оценка по шкале Апгар у 90% новорожденных колебалась на I минуте от 6 до 8 баллов, на 5 минуте - от 7 до 9 -баллов. У 10% больных оценка по шкале Апгар на 1 и 5 минуте составляла 5 и 7 баллов, соответственно. 77% новорожденных были доно-шбнными, 23% недоношенными. Срок гестации при рождении колебался от 32 до 40 недель, масса тела составила от 1530 г до 4200 г.

Клинически у этой группы больных выявлено полиорганное поражение с преобладанием признаков нарушений функций нервной системы у Есех детей, висцеральные изменения наблюдались е 11% случаев и проявлялись поражением органов дыхания у 47% больных с ге-патомегалией у 27%. Изменения центральной нервной системы характеризовались синдромом гиперЕозбудимости у 47%, синдромом угнетения у 53% новорожденных. При эхоэнцефалографии у новорожденных этой группы были выявлены различные структурные изменения: у 13 - субэпевдимальные кисты, у 8 - кисты сосудистых сплетений боковых желудочков, у 8 - вентрикуломегалия с перегородками в боковых желудочках и без них, у 3 - точечные и линейные структуры в области базальных ганглиев и таламусов, пороки развития головного мозга (гэмимакроэнцефалия, агинезия мозолистого тела).

Наиболее частым видом внутричерепной патологии у этих детей являлись субэпендимальные кисты и кисты сосудистых сплетений боковых желудочков. Бее эти измене!!ия были выявлены уже при перво;. УЗИ головного мозга. Заражение этих новорожденных, по-видимому, произошло или трансплацентарно, или восходящим путем. Всем больным проводилась иммунохимиотерапия. Исходы у новорожденных этой группы были относительно благоприятными.

Третью группу составили 15 новорожденных с легкой формой-герпес-Еирусной инфекции с транзиторными неврологическими изменениями.

Данные анамнеза матерей новорожденных этой группы были следующими. Возраст матерей до 30 лет составил 47%, старше 30 -53%. У матерей новорожденных с легкой формой герпес-вирусной инфекции гинекологическая патология выявлялась реже (в 33%), акушерский и соматический анамнез были отягощены (в 60% и 47% соответственно) . Патология во время беременности отмечена у 80% ЖаН-

'ДИН.

Роды в 53% случаев были самопроизвольными, в 40% произведена эперацкя кесарева сечения, в 7% - полостные акушерские щипцы.

Большинство детей (87%) родилось с оценкой по шкале Апгар 5/8 батлов на 1 минуте, 7/9 баллов на 5 минуте, 13% имели оценку ю шкале Апгар 5 баллов на 1 минуте, 7 баллов на 5 минуте. Предлагающее большинство новорожденных (93%) были доношенными.

В клинической картине у больных этой группы наблюдались нев-ологические изменения в виде синдрома гипервозбудимости у 47% ольннх, угнетения - у 53% , сменяющееся синдромом мышечной дис-окии.

Структурных изменений головного мозга у этих больных не вы-влеко. У большинства этих больных наблюдались висцеральные поведения. Они проявлялись поражением органов дыхания у всех но-эрожденных, гепатомегалней с гипербилирубинемией - у 5. Только 2-х новорожденных был отмечен герпетический гепатит с Еыражен->2 гипербилирубинемией и спленомегалией. Ближайшие исходы у новостенных этой группы были благоприятными.

При оценке данных специфического противогерпетического имму-тзта у больных с тяжелой формой инфекции с поражением мозга еобладали низкие титры противогерпетических антител в сы-ротке крови в 50% по сравнению с таковыми при легкой форме в случаев (р < 0,05).

При средне-тяжелой форме герпес-вирусной инфекции с поражением мозга у 37,0% больных выявлены низкие титры противогерпети-ческих IgC- , у 23,0% - средние, у 40% - высокие титры IgG антител. Возможно, что угнетение специфического иммунитета способствует диссеминагяи вируса, что ведет к тяжелому поражению головно го мозга и других органов и систем.

Наши результаты показали, что диапазон клинических изменений нервной системы при герпес-Еирусной инспекции достаточно широк: от легких транзиторных форм до тяжелых повреждений головного моз га. В первые дни жизни они существенно не отличаются от постгнпо ксических или травматических изменений нервной системы, что затрудняет раннюю клиническую диагностику.

Однако, уже на основании учета перинатальных факторов риска развития внутриутробной герпетической инфекции, клинических изме нений, можно предполагать в связи с неблагоприятными неврологическими исходами наличие этого заболевания у новорожденного. В тяжелых случаях следует проводить "терапию го подозрению".

Наши исследования показали, что при внутриутробной герпес-вирусной инфекции с .тяжелыми поражениями мозга отмечаются низки? титры специфических IgG антител, особенно в первые дни. Поэтому в этот период важно одновременно использовать другой метод выявления антигена или вирусной ДНК, а также обследование матери. При тяжелой форме инфекции важное значение имеет многократное определение противогерпетических IgG антител в динамике инфекпз онного процесса.

Наши результаты позволяют заключить, что поражение мозга rrpi внутриутробной герпес-вирусной инфекции в эхографическом освещении весьма разнообразны. Структурное их разнообразие, вероятно, является основной причиной различных клинических проявлений и

широкого диапазона по тяжести последних.

Тяжесть клинических проявлений и структурных изменений, выявленных нами при эхоэнцефалографии очевидно, связана с различной дозой инфекта, полученного плодом, состоянием клеточного и гуморального звеньев иммунитета и степенью трансплацентарного перехода специфических противогерпетических антител ребенку. О последнем свидетельствуют результаты наших исследований.

Результаты наших исследований позволяют нам наметить диаг-юстическуга технолог:®. Она включает:

1. Учет иммуносупрессивных факторов у беременной, наличие у гее гениталького герпеса.

2. Определение не только противовирусных иммуноглобулинов но и ^ в динамике инфекционного процесса.

3. Одновременное определение антигенов ВПГ в крови.

4. Выявление специфических антител и антигенов ВПГ' в ликво-

е, а также противоцитомегаловирусных иммуноглобулинов (в качест-е референс-антител).

5. Сравнение уровня антител в крови и ликворе, повышение анти-ел в ликворе при определении в динамике инфекции.

Окончательный диагноз внутриутробной герпес-вирусной инфекции ледует выставлять на основании оценки комплекса факторов: клини-эс.ких и иммунологических.

Раньше как клинические, так и эхоэнцефалографические измене-iя у новорожденных связывали с родовой травмой, гипоксией и дру-1ми причина',®. Результаты наших исследований показали, что тяже-м формы поражения нервной системы с неблагоприятным прогнозом )гут быть обусловлены герпетической инфекцией.

При диагностике тяжелой формы герпес-Еирусной инфекции с'поводе ниями мозга следует ориентироваться не только на величины

титров специфических антител, но и на их наличие в крови и лик-воре одновременно, а также на выявление антигена. Ранняя диагностика, лечение "по подозрению" будут способствовать снижению тяжелых психоневрологических исходов.

ВЫВОДЫ

1. Установлен высокий риск поражения головного мозга у новорожденных с внутриутробной герпес-вирусной инфекцией, родившихся у женщин с атипичной, или первичной формой гениталького герпеса имеющих в анамнезе длительную иммуносупрессию.

2. Выделены клинические варианты поражения головного мозга у новорожденных с внутриутробной герпетической инфекцией. Они включает как легкие транзиторные неврологические изменения, так и тяжелые формы энцефалита с неблагоприятным прогнозом.

3. Доказано, что основными показаниями для деленаправленной обследования новорожденного на герпес-вирусную инфекцию являются: острое начало заболевания с судорог, снижение церебральной активности при одновременном обнаружении на эхоэнцефалограмме признаков отека, набухания головного мозга, повышения эхогеннос-ти. При этом обосновано назначение "терапии зовираксом по подоз' рению", что позволяет снизить тяжелые неврологические последств!

4. Установлено своеобразие эхографической картины поражения головного мозга при внутриутробной герпес-вирусной инфекции, ко торая характеризуется наличием отека и набухания головного мозг а также обнаружения участков некроза, кистозных полостей и петр: фикатов, локализующихся в лобных, височных, теменных долях и из менениями желудочковой системы головного мозга.

5. Доказана целесообразность использования методов иммуно-ферментного анализа и ДНК-гибридизации для диагностики поражени

'оловного мозга при внутриутробной герпес-вирусной инфекции у юворожденных: одновременное выявление вирусного антигена и про-ивогерпетических иммуноглобулинов.

6. Важным диагностическим тестом, подтверждающим вирусную тиологию церебральных повреждений, является одновременное выяв-ение противогерпетических иммуноглобулинов в ликворе и крови ольных.

7. Обнаружена прямая зависимость между тяжестью поражения го-овного мозга при внутриутробной герпес-вирусной инфекции у ново-ожденных и состоянием противогерпетического иммунитета. При тя-елой форме поражения головного мозга выявляются,преимущественно, изкие титры специфических иммуноглобулинов в сыворотке кроя по сравнению с легкими формами герпес-вирусной инфекции. Для овышения достоверности диагноза,помимо выявления специфических ротивогерпетических антител в крови и ликворе ребенка особенно гл тяжелой форме инфекции,необходимо определение антигена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики церебральных повреждений при герпес-грусной инфекции у новорожденных целесообразно использовать ком-1екс исследований, включающий анамнестические данные (учет им-гносупрессявных факторов у матер!), клинико-иммунологические ¡тоды и данные эхоэнцефалографии.

2. Иммунологические исследования при герпетической инфекции церебральными изменениями должны включать выявление антигена

!Г или фрагментов вирусной ДНК в ликворе и противогерпетических ¡муноглобулинов одновременно в сыворотке крови и ликворе ново-»жденных.

•3. Для повышения достоверности диагноза необходимо иммуноло-

гическое исследование матери на наличие антител в сыворотке кро! и антигена или фрагментов ДНК вируса в шеечной слизи.

4. При тяжелых формах герпес-вирусной инфекции у новорожденных, в связи с низким уровнем противогерпетических иммуноглобулинов , целесообразно осуществлять их определение в динамике инфекционного процесса неоднократно.

5. Б качестве рес&еренс-антител необходимо одновременно проводить аналогичные исследования на наличие специфических 1сС-антител к цитомегаловирусу.

6. Для надежности диагностики внутриутробной герпетической инфекции с поражением позга у новорожденных следует использоват] одновременно два различных метода (иммуноферментный и ДНК-гибридизации) .

7. При наличии тяжелой клинической картины инфекции, протекавшей с выраженными церебральными нарушениями (с судорогами, снижением церебральной активности), изменениями мозга, выявленными при эхоэнцефалографпи следует начинать терапию "по подозре нию" зовираксом, до получения результатов вирусологического, им мунологического исследований.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТИЛЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Транскраниальная допплерографическая оценка мозгового кровотока при энцефалитах герпетической этиологии у новорожденных.(Соавт. Иванова Н.В.) Тезисы докладов республиканской научи практической конференции:"Актуальные проблемы внутриутробных инфекций: клиника, лечение и профилактика". - Красноярск, 1951. С.51-52.

2. Структурно-функциональные изменения надпочечников при' внутриутробных вирусных инфекциях у новорожденных. (Соавт. Понс

ларева 1.П., Кудашов Н.И., Озерова O.E.). Тезисы докладов рес-1убликанской научно-практической конференции.

3. Особенности эхоэнцефалограммы у новорожденных с герпети-геской инфекцией. (Соавт. О.Е.Озерова, Н.И.Кудашов) Улътразвуко-зая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 1993, № 2. - С.55-70.

4. О диагностике поражений мозга при внутриутробной герпети-геской инфекции. (Соавт. Эбралидзе Л.К., Файзуллин Л.З.). // Аку-1ерство и гинекология, 1993, Л 6. - С.28-31.

5. Клинико-лабораторная характеристика нервной системы при герпетической инфекции у новорожденных. (Соавт. Н.К.Кудашов, Сазьмин A.M.) // Казанский медицинский журнал, 1994, ä I. -1.72-75.

6. Возможности диагностики герпетической инфекции у ново-юхденных (клинико-эхографические исследования). (Соавт. O.E. )зерова, Н.И.Кудашов). Принята в печать в ж. "Визуализация в :линике".

Jtf* /// /ytup.

ЦНИИТЭИлегпром, 107061, Моск»а, ул. 9-я Рот», 7.

Опытгополнграфическое предярмтие ЦНИИТЭИ«гпрома, 117335. Москва, ул. Ваанлова, 69