Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Профилактика и ранняя диагностика плацетарной недостаточности у беременных с герпес-вирусной инфекцией

правахрукописи

ГУ

КВИТКИНА Ирина Георгиевна

ПРОФИЛАКТИКА И РАНЯЯ ДИАГНОСТИКА ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БЕРЕМЕННЫХ С ГЕРПЕС-ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ииа4Б362Э

Челябинск 2009

003463623

Работа выполнена в Государственном Учреждении Дальневосточный Научный Центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения Российской Академии Наук

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук,

профессор Быстрицкая Тамара Сергеевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Казачкова Элла Алексеевна Сабсай Михаил Иванович

Ведущая организация:

Иркутский государственный медицинский университет Росздрава

Защита состоится « /о » марта 2009 года в _часов на заседании

Диссертационного Совета Д.208.117.01 Челябинской государственно! медицинской академии Росздрава по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Челябинском государственной медицинской академии Росздрава.

Автореферат разослан « /У » февраля 2009 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

Долгушина Валентина Федоровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Плацентарная недостаточность (ПН) в структуре осложнений беременности составляет до 40% (Кулаков В.И., 2004). Это осложнение характеризуется многофакторностью причин, среди которых: социально-экономические факторы, отягощенный акушерский и гинекологический анамнез, экстрагенитальные заболевания у матери, осложнения беременности (Афанасьева Н.В., 2004,). В настоящее время патогенетические механизмы развития плацентарной недостаточности изучены достаточно глубоко (Долгушина JI.B., 2008; Климов В.А, 2008). Получены убедительные данные о состоянии эндометрия, гистофизиологии маточно-плацентарной области, морфофункциональном состоянии плаценты (Луценко М.Т., 2008), которые позволяют с новых позиций оценивать роль плацентарной недостаточности в развитии патологии плода.

Одной из значимых причин плацентарной недостаточности является инфекционный фактор (Краснопольский В.И., 2005). В настоящее время преобладают микст-инфекции (Исаков В.А., 2006; Newton, E.R., 2004). Изучены пути инфицирования плода у матерей с вирусной, бактериальной, хламидийной инфекциями (Громов П.Д., 2005; Николаева Е.В., 2005). При всех вариантах инфицирования отмечается высокая частота поражений последа с картиной хронического воспаления (Бубнова Н.И., 2001; Цинзерлинг A.B., 2002). Частота самопроизвольных абортов и преждевременных родов достигает 28,1% и 25,4% соответственно (Долгушина В.Ф., 2008; Сидельникова В.М., 2006). Одной из основных причин является нарушение процессов плацентации в связи со снижением функциональной активности желез эндометрия и нарушением первой волны инвазии трофобласта, когда происходит вскрытие спиральных артерий и устанавливается маточно-плацентарный кровоток (Глуховец Б.И., 2002; Чуб В.И. и соавт., 2003). Это реализуется в виде анатомических аномалий последа, дефектов васкуляризации, нарушения созревания хориона и составляет фон для развития плацентарной недостаточности (Матвиенко H.A., 2000; Милованов А.П., 1999; Chatterjee А., 2001).

Частота развития плацентарной недостаточности у беременных с герпес-вирусной инфекцией (ВПГ-1,2) составляет до 50% (Тютюнник В. Л. и соавт., 2003). Особенно неблагоприятно влияние на плод при первичном инфицировании и реактивации латентной инфекции во время беременности (Луценко М.Т., 2008).

В последние годы проведен ряд исследований, направленных на изучение течения беременности, состояния плода и новорожденного у матерей с герпес-вирусной инфекцией, особенно при обострении во время беременности (Владимирова Н.Ю., 2004; Найденова A.B., 2005). В структуре заболеваемости новорожденных частота инфекций, специфичных для перинатального периода, остается высокой (Боровкова Е.И. и соавт., 2004). В этой связи изучение некоторых патогенетических аспектов плацентарной недостаточности у беременных с герпес-вирусной инфекцией имеет значение в

N

\

совершенствовании ранней диагностики, лечении и профилактики этого осложнения.

Таким образом, актуальность проблемы определяется:

- высокой частотой инфицирования беременных вирусом простого герпеса 1,2 типов;

- необходимостью изучения некоторых патогенетических механизмов развития плацентарной недостаточности при герпес-вирусной инфекции у матери;

- высокой заболеваемостью новорожденных у матерей с герпес-вирусной инфекцией;

- необходимостью совершенствования методов профилактики, ранней диагностики плацентарной недостаточности у беременных с герпес-вирусной инфекцией.

Настоящее исследование является фрагментом научно-исследовательской работы «Мембранные изменения хорион-плацентарного барьера в формировании системы мать-плод при герпес-вирусной инфекции на различных этапах гестации», выполняемой в Дальневосточном научном центре физиологии и патологии дыхания СО РАМН под руководством академика РАМН Луценко М.Т.

Цель исследования

Совершенствование профилактики и ранней диагностики плацентарной недостаточности у беременных с герпес-вирусной инфекцией на основании патогенетических механизмов ее развития для улучшения перинатальных исходов.

Задачи исследования

1. Изучить особенности течения беременности, родов, послеродового периода, состояние плода и новорожденного у беременных с герпес-вирусной инфекцией.

2. Изучить состояние газотранспортной функции эритроцитов периферической крови у беременных с герпес-вирусной инфекцией и их новорожденных, как одного из патогенетических механизмов в развитии плацентарной недостаточности, асфиксии плода и новорожденного.

3. Исследовать содержание серотонина, гормонов фетоплацентарной системы, их взаимосвязь у беременных с герпес-вирусной инфекцией и роль в развитии ранней плацентарной недостаточности (РПН) и формировании хронической плацентарной недостаточности (ХПН).

4. Оценить эффективность комплексной терапии у беременных с герпес-вирусной инфекцией в профилактике и лечении плацентарной недостаточности.

5. Разработать систему профилактики и ранней диагностики плацентарной недостаточности у беременных с герпес-вирусной инфекцией.

Научная новизна

Впервые представлен один из вариантов патогенеза плацентарной недостаточности, асфиксии плода и новорожденного у матерей с герпес-вирусной инфекцией в ассоциации с цитомегаловирусной (ЦМВ), условно-

патогенной и хламидийной инфекцией. Он заключается в развитии гемической и тканевой гипоксии в организме беременной за счет угнетения эритропбэза и функциональной активности эритроцитов по показателям газотранспортной функции, поступлении низкооксигенированной крови в межворсинчатое пространство и уменьшении объема освобождающегося кислорода, как причины развития хронической дыхательной недостаточности плаценты, развитии гипоксии плода, установленной по показателям газотранспортной функции.

Впервые по показателям газотранспортной функции эритроцитов, серотонина в крови, гормонов фетоплацентарной системы и их корреляционной взаимосвязи, исследованных трехкратно по триместрам у беременных с герпес-вирусной инфекцией, установлено, что группа «риска» по развитию хронической плацентарной недостаточности формируется с 6-12 недель, ранние признаки выявляются в 21-24 недели и являются основанием для проведения патогенетически обоснованной терапии.

Практическая значимость

Разработана система профилактики плацентарной недостаточности у беременных с герпес-вирусной инфекцией, основанная на прогнозировании с помощью дискриминантного уравнения с использованием показателей газотранспортной функции эритроцитов. Определены диагностические критерии ранних признаков хронической плацентарной недостаточности и предложена патогенетически обоснованная корригирующая терапия.

Использование разработанной системы позволяет акушерам-гинекологам женских консультаций внести коррекцию в планы предгравидарной подготовки супружеских пар с частыми рецидивами герпес-вирусной инфекции, выделить группу «риска» по развитию плацентарной недостаточности при герпес-вирусной инфекции, проводить профилактику и раннюю диагностику.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу перинатального центра муниципальной клинической больницы, женских консультаций № 1,2 г.Благовещенска, отделения акушерского патологии беременности клиники Дальневосточного научного Центра физиологии и патологии дыхания СО РАМН и педагогический процесс на кафедрах акушерства и гинекологии Амурской ГМА Росздрава.

Положения, выносимые на защиту

1. Нарушение газотранспортной функции эритроцитов в организме матери и плода при обострении герпес-вирусной инфекции является патогенетическим механизмом развития плацентарной недостаточности, асфиксии плода и новорожденного.

2. По содержанию серотонина, гормонов фетоплацентарного комплекса и их взаимосвязи у беременных с герпес-вирусной инфекцией можно диагностировать раннюю плацентарную недостаточность, сформировать группу «риска» и вывить начальные признаки хронической плацентарной недостаточности.

3. Прогнозирование плацентарной недостаточности в 6-12 недель по показателям газотранспортной функции эритроцитов при помощи дискриминантного уравнения позволяет проводить профилактику, раннюю диагностику, патогенетически обоснованную терапию и улучшить перинатальные исходы.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации были представлены на: симпозиуме «Фундаментальные аспекты оценки фетоплацентарной недостаточности при вирусных заболеваниях во время беременности» (Благовещенск, 2007), региональной научно-практической конференции «Невынашивание беременности - современный взгляд на проблему» (Благовещенск, 2007), региональном Обществе акушеров-гинекологов Амурской области (Благовещенск, 2008), областной научно-практической конференции акушеров-гинекологов (Благовещенск, 2008), симпозиуме Сибирского отделения РАМН «Механизмы формирования фетоплацентарной недостаточности при вирусном повреждении организма беременных» (Благовещенск, 2008).

Обсуждение диссертации состоялась на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии Амурской государственной медицинской академии Росздрава и лаборатории «Механизмы этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких» ГУ Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН (18 июня 2008 года).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация построена традиционно и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложений, списка литературы.

Работа изложена на 145 листах компьютерного текста, содержит 28 таблиц и 9 рисунков. Указатель литературы состоит из 178 источников, из них 132 отечественных и 46 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для достижения поставленных задач было проведено обследование 150 беременных в 6-12, 21-24 и 32-36 недель, в том числе: 30 - без выявленных инфекций (lrpynna, контрольная); 90 - с обострением ВПГ-1,2 (2 группа, основная); 30 - с ремиссией ВПГ-1,2 (3 группа, сравнения). В зависимости от ассоциированных с ВПГ инфекций во 2-й группе выделено 3 подгруппы: 2а - 30 беременных с ВПГ-1,2 в ассоциации с ЦМВ; 26 - 30 с условно-патогенной инфекцией; 2в - 30 с хламидийной инфекцией. В 3-й группе беременных виды инфекционных возбудителей в ассоциации ВПГ-1,2 аналогичные таковым возбудителям во 2-й группе.

Средний возраст беременных основной группы составил 25,9±0,4 лет, в группе сравнения и контрольной не отличался (р>0,05).

Новорожденные этих матерей (п=151) составили соответствующие группы и подгруппы (одна двойня).

Верификация ВПГ-1,2 и микробных ассоциаций проводилась с помощью методов иммуноферментного анализа крови (ИФА) и полимеразной цепной реакции (ПЦР). В ИФА использовали тест-системы для определения типоспецифических антител к ВПГ-1,2: ВПГ-Ig М-стрип, ВПГ-Ig G-стрип («Вектор-Бест», Новосибирск). Беременные 2-й группы обследованы в острую и, повторно, в реконвалесцентную стадии заболевания. Обострение ВПГ-1,2 диагностировали на основании типичных клинических симптомов и лабораторного исследования. Среди беременных 2-й группы при обострении ВПГ-1,2 в 6-12 недель титр антител к ВПГ-1,2 был в пределах 1:800-1:1600. ПЦР проводили с помощью сертифицированных стандартных наборов реактивов научно-производственной фирмы «Литекс» (Москва).

Подсчет общего количества эритроцитов проводили стандартным методом в камере Горяева. Мазки крови фиксировали по Май-Грюнвальду в течение 15 минут и окрашивали по Романовскому-Гимзе.

Содержание оксигемоглобина (оксиНв) и метгемоглобина (метНв) в венозной крови определяли спектрофотометрическим методом на аппарате «Stat-Fax-19200» (USA). Отличительные особенности оксиНв от метНв основаны на свойстве сохранять интенсивное поглощение света при длине волны 620-650 ммк.

Содержание 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ) и общего аденозинтрифосфата (АТФ) в эритроцитах определяли в одной пробе по методу И.А. Виноградовой (1980). На конечном этапе строили калибровочную кривую, по оси абсцисс - количество фосфора в пробе, оси ординат - показания фотоэлектроколориметра. Расчет проводили по математическим формулам.

Исследование серотонина проводилось по прописи Л.Я. Прошиной (1981). Метод основан на экскреции, элюции и конденсации с нингидрином серотонина. Флюоресценцию образовавшихся флюорофоров измеряли на флюориметре «Hitachi» (Япония).

Содержание плацентарного лактогена (ПЛ), эстриола, дегидроэпиандростерона (ДЭА-С), прогестерона (П), кортизола, ß-ХГЧ и ХГЧ в сыворотке крови определяли методом твердофазного ИФА с использованием анализатора для иммуноферментных реакций АИФР-01 «Униплан», (Москва) с использованием реагентов: для определения содержания эстриола и ПЛ -«DRG» USA; П - ЗАО «НВО Иммунотех», Москва; ДЭА-С и кортизола - ЗАО «Алкор Био», Санкт-Петербург.; ß-ХГЧ и ХГЧ - ЗАО «Вектор - Бест», Новосибирск.

Состояние фетоплацентарного комплекса оценивали по ультразвуковой эхографии на аппарате «Aloca SSD-1700» и кардиотахографии плода с помощью фетального монитора «Sonicid Team».

Диагноз ХПН верифицировали при гистологическом исследовании последа.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи таблиц EXCEL 2002 для Windows (Microsoft, USA). Для сравнения группы беременных с обострением ВПГ-1,2 с контрольной группой и стойкой ремиссией использовали критерий Стьюдента. Статистически значимыми считали результаты при р<0,05. Результаты представлены как М±т, где M -выборочное среднее, m - стандартное отклонение.

Линейный коэффициент корреляции вычислялся по формуле и применялся для измерения меры зависимости [г=1 - зависимость очень сильная; г>0,7 - хорошая мера зависимости; г>(0,4-0,7) - средняя мера зависимости; г>(0,05-0,4) - низкая мера зависимости; г<0,05 - зависимость отсутствует].

В основу прогнозирования ХПН положены методы математической диагностики патологических процессов. С использованием дискриминантного анализа определялась дискриминантная функция с вероятностью различий не менее 95%, выводилось дискриминантное уравнение. Вычисляли диагностический коэффициент (ДК) и граничащее значение дискриминантной функции (D). При развитии ХПН за диагностический порог принимали значение ДК меньше, чем D (р<0,05).

Результаты исследования и их обсуждение

Частота обострений ВПГ-1,2 в течение года до наступления беременности в основной группе 5-6 раз, в группе сравнения -1-2 раза.

У всех беременных основной группы в 6-12 недель отмечалось обострение ВПГ-1,2, в 21-24 - у 25(27,8%), в 32-36 недель - у 10(11,1%). В группе сравнения была стойкая ремиссия ВПГ-1,2. Клинических проявлений генитального герпеса в группе обследуемых беременных не было.

При изучении анамнеза беременных основной группы отмечена высокая частота экстрагенитапьных заболеваний, особенно у женщин с ВПГ-1,2 в ассоциации с хламидийной инфекцией. В структуре заболеваний чаще встречались: хронический пиелонефрит (23,3%), хронические заболевания верхних дыхательных путей (21,1%), хронический бронхит (13,3%), в группе сравнения - хронический бронхит (10,0%).

Гинекологические заболевания в анамнезе отмечали 71,1% беременных с обострением ВПГ-1,2. Преобладали эктопия шейки матки (29,0%) и хронический сальпингоофорит (21,1%), чаще у беременных с ВПГ-1,2 в ассоциации с хламидийной инфекцией. У беременных с ремиссией ВПГ эктопия шейки матки и хронический сальпингоофорит встречались значительно реже (р<0,05).

Из 54 повторнобеременных женщин основной группы у 20 первая беременность закончилась самопроизвольным выкидышем в первом триместре, в группе сравнения у 3 иследуемых (р<0,05). Медицинские аборты в анамнезе отмечали женщины всех групп одинаково часто (р>0,05). Несостоявшийся выкидыш в анамнезе был у 4 беременных с обострением ВПГ-1,2. В контрольной группе репродуктивный анамнез более благоприятный.

Частота осложнений беременности у женщин основной группы составила 236, группы сравнения - 22, контрольной - 14 (на 100 случаев). Наиболее

частые осложнения относительно группы сравнения следующие: анемия (73,3%), ХПН (72,2%), угрожающий аборт (51,1%), хроническая внутриутробная гипоксия (ХВУГ) (44,4%) (р<0,001). В основной группе угрожающий аборт в первом триместре диагностирован в 3 (32,2%) раза чаще, чем в группе сравнения (р<0,01). При эхографическом исследовании визуализировалась отслойка хориона с образованием ретрохориальной гематомы небольших размеров (15,6%), нарушение плацентации (10,0%). Лечение угрожающего аборта в наших исследованиях было не всегда эффективно, в 18,8% отмечался рецидив во втором триместре. Угрожающие преждевременные роды диагностированы в каждом 5 случае.

Клиническое течение беременности и эхографические признаки явились основанием для установления диагноза РПН у 13 (14,4%) из 90 беременных основной группы и у двух (6,7%; р<0,05) группы сравнения. У беременных с ВПГ-1,2 в .ассоциации с хламидийной инфекцией РПН встречалась в два раза чаще, чем с условно-патогенной (р<0,05). Несмотря на проводимое лечение и диспансерное наблюдение с рекомендацией профилактических мероприятий, эти беременные составили группу «риска» по развитию ХПН.

ХПН диагностирована у беременных основной группы в 72,2% случаев,в группе сравнения и контрольной реже (р<0,001). Основными клиническими признаками ХПН были ХВУГ в 44,4% и задержка внутриутробного роста (ЗВУР) в 7,7% случаев. Эхографическими признаками ХПН явились: увеличение двигательной активности плода (22,2%), преждевременное созревание (13,3%) и утолщение плаценты (10,0%), нарушение функции амниальных оболочек (2,2%). У беременных основной группы ХПН диагностирована чаще (84,6%) в компенсированной форме. При ВПГ-1,2 в ассоциации с ЦМВ инфекцией субкомпенсированная форма ХПН диагностирована в 2,5 раза чаще, чем с условно-патогенной и в 1,3 раза, чем с хламидийной инфекцией.

Частота осложнений в родах у женщин основной группы составила 46,8%, группы сравнения - 15,4% (р<0,01), контрольной - 7,4% (р<0,001). Наиболее частое осложнение - аномалии родовой деятельности у каждой 4 роженицы основной группы, что в 6 раз чаще, чем в группе сравнения и контрольной (р<0,05). Аномалии родовой деятельности у женщин с вирусными инфекциями встречаются в 1,5 раза чаще, одной из причин является нарушение эндокринной функции плаценты вследствие изменений воспалительного характера и гипоксии плода (Сидельникова В.М., 2007).

Преждевременные роды составили 6,9%. Начало преждевременных родов спонтанное после отхождения околоплодных вод.

Послеродовые гнойно-инфекционные осложнения в форме эндометрита, в основной группе родильниц выявлены в 19%. Основными причинами явились неблагоприятный инфекционный анамнез, дородовое отхождение околоплодных вод.

У матерей основной группы в асфиксии средней степени родилось 14 детей, тяжелой - один, в группе сравнения состояние здоровья детей было удовлетворительное. Средняя масса тела новорожденных основной группы

составила 3315,2±25,3 грамм и не имела различий с массой тела новорожденных группы сравнения и контрольной (р>0,05).

Заболеваемость новорожденных в раннем неонатальном периоде в основной группе составила 101,1 на 100 случаев, наибольшая в подгруппах с ВПГ-1,2 в ассоциации с ЦМВ и хламидийной инфекциями (129,1 и 123,3 на 100 случаев соответственно). В структуре заболеваний преобладали инфекции, специфичные для перинатального периода (40,6%), ишемия мозга гипоксически-инфекционного генеза (26,4%), синдром дыхательных расстройств (СДР) (19,8%) и ЗВУР (7,7%).

Реализация инфекции в раннем неонатальном периоде чаще (40,6%) произошла у детей основной группы, чем группы сравнения (10,0%; р<0,01). Генерализовашше формы заболеваний (сепсис, менингит, пневмония) диагностированы у трех новорожденных матерей с ВПГ-1,2 в ассоциации с ЦМВ инфекцией. В структуре локальных форм преобладал везикулез.

При изучении газотранспортной функции эритроцитов мы ставили целью установить ее значимость в патогенезе развития плацентарной недостаточности. У беременных контрольной группы количество эритроцитов в периферической крови не отличалось и соответствовало региональному показателю при физиологической беременности. В основной группе количество эритроцитов снижалось с 21-24 недели беременности и в 32-36 недель составило 3,55±0,04хЮ12л (р<0,001). У беременных группы сравнения количество эритроцитов во все исследуемые сроки было в пределах физиологической нормы.

Содержание общего гемоглобина в эритроцитах у беременных основной группы в 21-24 и 32-36 недель на 9,2% ниже, чем в контрольной (р<0,001), в третьем триместре соответствовало анемии легкой степени (110,34±1,29г/л).

Для уточнения роли инфекционного фактора в развитии анемии у беременных с обострением ВПГ-1,2, мы изучили количество ретикулоцитов в периферической крови. Оказалось, что в 6-12 недель количество ретикулоцитов в 2,7 раза меньше, чем в контрольной группе (р<0,001) и в 2,6 раза, чем в группе сравнения (р<0,001). Наименьшее количество ретикулоцитов при ассоциации ВПГ-1,2 с ЦМВ инфекцией. В 21-24 и 32-36 недель количество ретикулоцитов в крови беременных основной группы увеличилось в 1,5 раза относительно исходного, но в сравнении с контрольной оставалось ниже (р<0,001). У беременных группы сравнения количество ретикулоцитов не отличалось от контрольной (р>0,05). При обострении ВПГ-1,2 угнетение эритропоэза прослеживалось во все исследуемые сроки. Одной из возможных причин явилось повторное обострение ВПГ-1,2 во втором и третьем триместрах у27,8%и11,1% беременных соответственно.

Содержание оксиНв в эритроцитах беременных основной группы в 1,1 раза ниже в сравнении с контрольной начиная с ранних сроков гестации (р<0,001), что свидетельствует о снижении сродства гемоглобина к кислороду (табл. 1). В группе сравнения различия относительно контрольной группы не выявлены (р>0,05), в основной - выше (р<0,001). Содержание метНв в

эритроцитах беременных основной группы в 2 раза выше, чем в других группах (р<0,001).

С увеличением срока беременности содержание 2,3-ДФГ в исследуемых группах имело тенденцию к снижению. Однако, в группе беременных с обострением ВПГ-1,2 содержание 2,3-ДФГ выше в сравнении с беременными без выявленных инфекций и группы сравнения (р<0,001). Наибольшие различия (1,4 раза) отмечались в 32-36 недель (табл. 1).

По мнению других авторов, увеличение 2,3-ДФГ в эритроцитах беременных с обострением ВПГ-1,2 является компенсаторной реакцией при гипоксии (Андриевская И. А., 2008).

Особенностью метаболизма в эритроцитах беременных основной группы явилось более низкое содержание общего АТФ в сравнении с контрольной (р<0,001). В группе сравнения содержание общего АТФ по триместрам беременности не отличалось от контрольной и было выше, чем в основной (р<0,001).

Снижение интенсивности процессов гликолиза в эритроцитах сопровождается структурными изменениями мембраны и их функциональными нарушениями (Луценко М.Т., 2007). Возможно, что развитие гемической гипоксии в организме беременных с обострением ВПГ-1,2 является одним из патогенетических механизмов развития ХПН, начальные признаки которой формируются в первом триместре. Морфологические признаки в виде диссоциированноного созревания ворсин выявлены у 63,4% матерей с обострением ВПГ-1,2 и у 23,3% с ремиссией.

С позиции функционального единства в системе мать-плацента-плод, мы изучили состояние газотранспортной функции эритроцитов плода и корреляционную взаимосвязь с таковой у матери. У новорожденных основной группы количество эритроцитов и общего гемоглобина в периферической крови не отличалось от группы сравнения и контрольной (р>0,05). Наиболее низкое количество эритроцитов (5,48±0,11хЮх12/л) и гемоглобина (189,25±2,89г/л) у детей в группе матерей с ВПГ-1,2 в ассоциации с ЦМВ инфекцией.

Содержание оксиНв у новорожденных основной группы в 1,1 раза ниже, чем в контрольной и группе сравнения. Выявлена положительная корреляционная взаимосвязь между содержанием оксиНв в эритроцитах плода и матери при обострении ВПГ-1,2 (г=0,62; р<0,001) и при стойкой ремиссии (г=0,63; р<0,01), в контрольной группе матерей и их новорожденных она не прослеживалась (г=0,04; р>0,05). Полученные корреляционные взаимосвязи отражали степень выраженности гипоксии у новорожденных в первые часы жизни.

По мнению других авторов, в процессах адаптации организма к гипоксии важную роль играет изменение сродства гемоглобина к кислороду (Алатырцев В .В, 1987).

Более высокому содержанию метНв в эритроцитах новорожденных основной группы (1,14±0,02%) в сравнении с контрольной и группой сравнения (р<0,001) соответствовало более высокое содержание его в эритроцитах матери

Таблица 1

Показатели газотранспортной функции эритроцитов периферической крови беременных исследуемых групп

Группа Показатель

ОксиНв, % МетНв, % 2,3-ДФГ, мкмоль/мл Общий АТФ, мкмоль/мл

Срок беременности, неделя

I II II I II II I II II I II II

1(п=30) 98,95±0,11 99,08±0,09 99,03±0,09 0,50±0,09 0,58±0,05 0,70±0,04 5,05±0,13 4,88±0,13 4,82±0,13 0,63±0,02 0,64±0,02 0,64±0,02

ТТТ ▼ ▼▼ ТТ ттт ТТТ ТТТ ТТТ ТТТ» ТТТ» ТТТ ТТТ ТТТ

2(п=90) 94,95±0,92 97,09±0,54 97,37±0,49 1,04±0,05 1,12±0,05 1,44 ±0,08 6,94±0Д5 6,78±0,13 б,бб±0,12 0,44±0,02 0,51±0,02 0,53±0,02

подгруппа 93,12±0,88 96,68±0,57 9б,81±0,66 1,08±0,04 1,15±0,04 1,61 ±0,07 7,10±0,18 7,01±0,15 6,82±0,12 0,42±0,02 0,50±0,01 0,51±0,02

2а(п=30) 00» 000

26 (п=30) 96,05±0,08 97,03*0,48 97,44±0,47 1,01 ±0,05 1,08±0,04 1,21±0,07 6,84±0,12 6,64±0,10 6,5б±0,12 0,46±0,02 0,51 ±0,02 0,54±0,01

2в (п=30) 95,68±0,78 97,05±0,5б 97,86±0,34 1,03±0,06 1,12±0,06 1,51 ±0,09 6,88±0,15 6,69±0,13 6,59±0,12 0,45±0,02 0,50±0,02 0,53±0,02

3 (п=30) 98,98±0,11 99,12±0,08 99,01 ±0,09 0,58±0,04 0,65±0,04 0,71 ±0,03 5,26±0,12 5,19±0,10 5,18±0,15 0,67±0,02 0,67±0,02 0,63±0,01

Примечание. Срок беременности: I - 6-12, II - 21-24, III - 32-36 недель; * - р<0,05; Т «, 00 - р<0,01; Т ▼ ООО -р<0,001; Т - достоверность различий между группами 1 и 2, ■ - 2 и 3; 0 - между подгруппами 2а и 26, *- 2а и 2в.

во все исследуемые сроки. Между содержанием метНв в эритроцитах новорожденных и их матерей в основной группе отмечалась высокая мера зависимости (г=0,85; р<0,05), в группе сравнения - положительная, но слабее (г=0,36; р>0,05), в контрольной не выявлена (г =-0,13; р>0,05).

Содержание 2,3-ДФГ в эритроцитах крови новорожденных основной группы выше (6,73±0,05 мкмоль/мл), чем контрольной (5,27±0,0б мкмоль/мл; р<0,001). В группе сравнения содержание 2,3-ДФГ выше, чем в контрольной (р<0,001), но ниже, чем в основной (р<0,001). Наши исследования показали, что содержание 2,3-ДФГ в эритроцитах крови новорожденных находилось в высокой прямой зависимости с таковым в материнской крови в 32-36 недель в контрольной группе (г=0,75; р<0,01) и группе сравнения (г=0,65; р<0,001), в основной группе мера зависимости слабее (г=0,42; р<0,05).

Характерной особенностью метаболизма в эритроцитах новорожденных основной группы явилось более низкое (в 1,5 раза) содержание общего АТФ (0,43±0,01 мкмоль/мл), чем в контрольной группе (р<0,001). У новорожденных группы сравнения содержание общего АТФ составило 0,59±0,01мкмоль/мл и приближалось к таковому в контрольной группе (р>0,05), но было в 1,4 раза выше, чем в основной (р<0,001). Выявлена высокая прямая мера зависимости между содержанием общего АТФ в эритроцитах крови новорожденных и их матерей в основной группе (г=0,94; р<0,001), средняя - в группе сравнения (г=0,50; р<0,05) и низкая - в контрольной (г=0,39; р>0,05).

Снижение содержания общего АТФ и повышение активности 2,3-ДФГ сопровождается развитием деструктивных изменений мембраны, приводит к нарушению метаболической активности эритроцитов и является условием усугубления тканевой и гемической гипоксии (Луценко М.Т., 2007).

Данные литературы свидетельствуют о снижении эндокринной функции фетоплацентарной системы у беременных с обострением ВПГ (Рец Ю.В., 2008; Сидельникова В.М., 2007). Основные патогенетические механизмы заключаются в морфологических нарушениях в плаценте, в том числе в повреждении эндотелия сосудов ворсин хориона и снижении перфузии межворсинчатого пространства (Долгушина Л.В., 2008; НПёеЬгапсК У.А., 2001). На основании фундаментальных исследований получены данные о роли серотонинергической системы в угнетении синтеза гормонов фетоплацентарной системы (Луценко М.Т., 2003,2007).

Для уточнения механизма формирования ХПН у беременных с ВПГ-1,2 мы исследовали нейроэндокринную функцию системы мать-плацента-плод. Степень активности воспалительного ответа оценивалась по содержанию серотонина в крови беременных (табл.2). В контрольной группе в 32-36 недель произошло увеличение серотонина в 1,2 раза относительно 6-12 недель. В основной группе в исследуемые сроки в 2,7 раза выше в сравнении с контрольной (р<0,001), наиболее высокое при ВПГ-1,2 в ассоциации ЦМВ и хламидийной инфекцией. В группе сравнения содержание серотонина в 2 раза ниже в сравнении с основной (р<0,001).

Таблица 2

Содержание серотониНа (мкмоль/л) в сыворотке крови беременных __исследуемых групп_

Группа Срок беременности, неделя

6-12 21-24 32-36

1 (п=30) 0,42±0,02 0,47±0,01 0,53±0,01

2 (п=90) 1,14±0,01 1,34±0,02 1,56±0,10 ООО

подгруппа 2а (п=30) 1,37±0,01 000*** 1,65±0,01 000*** 1,94±0,02 00***

26 (п=30) 0,86±0,01 • •• 1,05±0,02 ••• 1Д6±0,23

2в (п=30) 1,20±0,02 1,31 ±0,02 1,57±0,04

3 (п=30) 0,50±0,02 0,66±0,02 0,70±0,01

Примечание. 00, ♦♦ - р<0,01; ▼ Т, ООО, ***, °°° -р<0,001;

▼ - достоверность различия между группами 1 и 2, ° - 2 и 3; 0- достоверность различия между подгруппами 2а и 26, * - 2а и 2в, • - 26 и 2в.

При исследовании функциональной активности моноаминэрнической системы установлено, что моноамины синтезируются на начальных стадиях эмбрионального развития (Луценко М.Т., 2008). Высокий рост отмечен при вирусной инфекции другими авторами (Андриевская И. А., 2004).

При более высоком содержании кортизола в крови беременных с обострением ВПГ-1,2 относительно групп контроля и сравнения (р<0,001) прослеживалась прямая мера зависимости с содержанием серотонина, наиболее высокая (г=0,78; р<0,01) при ассоциации с ЦМВ. Мы полагаем, что выявленная закономерность является адаптивной реакцией при остром воспалительном процессе в организме.

У беременных основной группы выявлено снижение ß-ХГЧ и ХГЧ относительно групп контроля и сравнения (р<0,001). При угрозе прерывания эти различия более значимы и сочетались с снижением содержания П в крови. Содержание ПЛ в сыворотке крови беременных основной группы в динамике беременности ниже, чем в контрольной и группе сравнения (р<0,001). Динамика нарастания эстриола в основной группе более пологая, чем в контрольной и в 32-36 недель в 1,4 раза ниже (р<0,001). При этом отмечалось снижение ДЭА-С у беременных основной группы, особенно при ВПГ-1,2 в ассоциации с ЦМВ (р<0,001), как одного из признаков внутриутробной гипоксии, диагностированной в 56,7% случаев. Характерно, что в этой, подгруппе беременных обратная мера зависимости между серотонином и ß-ХГЧ более сильная (г=-56; р<0,05), чем в подгруппах с ВПГ-1,2 в ассоциации с условно-патогенной и хламидийной инфекцией. Содержание ХГЧ в сыворотке крови беременных в 16-18 недель в 1,7 раза ниже, чем в контрольной (р<0,001). Обратная мера зависимости между ХГЧ и серотонином в основной группе

оценена нами как признак дисфункции плаценты. Между содержанием эстриола, ПЛ и серотонином в 21-24 недели в основной группе отмечалась обратная мера зависимости (г=-0,92; р<0,001 и г=-0,79; р<0,01) соответственно, которая сохранялась в 32-36 недель. Полученные результаты можно объяснить функциональной активностью моноаминэргической системы в связи с рецидивом ВПГ-1,2 у 27,8% и начальными признаками ХПН. Следовательно, при обострении ВПГ-1,2 ПН формируется в период эмбриогенеза и плацентации, в 21-24 недели имеются ранние признаки ХПН.

Беременные основной группы получили терапию, включающую этиотропные (по показаниям), специфические противовирусные препараты, средства, улучшающие маточно-плацентарный кровоток и реологические свойства крови, гипербарическую оксигенацию в 18 (24,7%) случаях. Эффективность лечения оценивали по показателям газотранспортной функции эритроцитов периферической крови.

Увеличение количества эритроцитов и общего гемоглобина в периферической крови произошло незначительно (р>0,05). Количество ретикулоцитов увеличивалось в 2 раза и более значимо (р<0,001) у беременных с ВПГ-1,2 в ассоциации с условно-патогенной инфекцией. Содержание оксиНв в эритроцитах увеличилось на 3,1% относительно исходного, особенно у беременных с ВПГ-1,2 в ассоциации с ЦМВ и хламидийной инфекцией (р<0,001). В эритроцитах периферической крови снизилось содержание 2,3-ДФГ (р<0,001). Содержание общего АТФ увеличивалось в 1,2 раза (р<0,001), что способствовало повышению сродства гемоглобина к кислороду. Об эффективности терапии свидетельствовало уменьшение частоты рецидивов, менее выраженные клинические проявления в случае рецидива, возможность пролонгирования беременности до срока родов и улучшение перинатальных исходов.

Исходя из результатов проведенного исследования о значении газотранспортной функции эритроцитов периферической крови беременных и их новорожденных при обострении ВПГ-1,2 и выявленных изменений при остром воспалительном ответе организма матери, мы предложили патогенетический вариант развития ХПН и внутриутробной гипоксии. Механизм развития заключается в следующем. В организме матери происходит угнетение эритропоэза и нарушение функциональной активности эритроцитов. Развивается гипоксия гемического и тканевого генеза. В основе гемической гипоксии лежит снижение сродства гемоглобина к кислороду, что проявляется уменьшением оксиНв и увеличением метНв в крови. Тканевая гипоксии обусловлена нарушением метаболизма в эритроцитах, установленного по увеличению 2,3-ДФГ и снижению общего АТФ и, как следствие, нарушением структуры мембран эритроцитов (I этап). В межворсинчатое пространство поступает низкооксигенированная кровь матери. Уменьшается объем освобождающегося кислорода, диффузия газов на уровне плацентарного барьера и коэффициент дыхательной функции плаценты. Развивается хроническая дыхательная недостаточность плаценты (И этап). Внутриутробная гипоксия, в развитии которой имеет значение гипоксия в организме матери,

прямая корреляционная зависимость между показателями газотранспортной функции эритроцитов матери и плода, снижение дыхательной функции плаценты (III этап).

Согласно предложенному патогенетическому механизму развития ХПН у беременных с обострением ВПГ-1,2, нами разработана система профилактики ХПН, основанная на прогнозировании с помощью дискриминантного уравнения в 6-12 недель беременности, ранней диагностике по показателям газотранспортной функции эритроцитов и проведение патогенетически обоснованной корригирующей терапии. Вероятность правильного прогноза составляет 98,7 %. Выводы

1. При обострении герпес-вирусной инфекции осложнения беременности встречаются в 3,5 раза чаще, чем при ремиссии. В структуре осложнений преобладают анемия (73,3%),хроническая ■ плацентарная недостаточность (72,2%), угрожающий аборт (51,1%), Роды чаще осложняются аномалиями родовой деятельности (28,0%) и дородовым отхождением околоплодных вод (14,0%; р<0,05). В структуре заболеваний новорожденных преобладают инфекции, специфичные для перинатального периода (40,6%), ишемия головного мозга инфекционно-гипоксического генеза (26,4%), синдром дыхательных расстройств (19,8%).

2. У беременных с герпес-вирусной инфекцией происходит угнетение эритропоэза на уровне ретикулоцитов, содержание гемоглобина и оксигемоглобина в эритроцитах снижается, метгемоглобина - увеличивается, в эритроцитах происходит накопление 2,3-дифосфоглицерата и снижение общего аденозинтрифосфата, при ремиссии герпес-вирусной инфекции эти изменения не выявлены. Между содержанием оксигемоглобина (г=0,62; р<0,001), метгемоглобина (г=0,85; р<0,05), 2,3-дифосфоглицерата (г=0,42; р<0,05) и общего аденозинтрифосфата (г=0,94; р<0,001)в крови матери и новорожденного имеется прямая корреляционная мера зависимости, что свидетельствует о нарушении газотранспортной функции эритроцитов в системе мать-плацента-плод и является патогенетическим механизмом развития плацентарной недостаточности, гипоксии плода и асфиксии новорожденного.

3. При обострении герпес-вирусной инфекции в 6-12 недель содержание серотонина в крови беременных при трехкратном исследовании по триместрам в 2 раза выше (р<0,001), чем при ремиссии. Отмечается обратная корреляционная мера зависимости между содержанием: ß-ХГЧ, ХГЧ (р<0,05), плацентарным лактогеном (р<0,01), прогестероном (р<0,01), эстриолом (р<0,001), что является диагностическим критерием ранней плацентарной недостаточности (выявленной в 14,4% случаев), основанием для формирования группы «риска» и ранней диагностики хронической плацентарной недостаточности.

Прямая мера зависимости между содержанием серотонина и кортизола (г=0,78; р<0,001), обратная между серотонином и дегидроэпиандростероном (г=-0,32; р<0,05) в крови у беременных с обострением герпес-вирусной

инфекции, особенно в ассоциации с цитомегаловирусной, свидетельствуют об адаптивной реакции организма матери и снижении функции надпочечников плода.

4. У беременных с обострением герпес-вирусной инфекции, получивших комплексную терапию в полном объеме, частота рецидивов уменьшилась в 3 раза, асфиксии новорожденных в 1,7 раза, все дети родились в срок. В крови увеличилось количество ретикулоцитов, содержание оксигемоглобина (р<0,001) и общего аденозинтрифосфата (р<0,001), уменьшилось содержание 2,3-дифосфоглицерата (р<0,001) в сравнении с исходными.

5. Прогнозирование плацентарной недостаточности в 6-12 недель при помощи дискриминантного уравнения с эффективностью 98,7%, формирование группы «риска» и ранняя диагностика хронической плацентарной недостаточности по показателям газотранспортной функции эритроцитов, своевременная патогенетически обоснованная терапия позволяют улучшить перинатальные исходы.

Практические рекомендации

1. Семейным парам с частыми рецидивами герпес-вирусной инфекции, планирующим беременность, необходимо обследование на герпес-вирусную инфекцию и ассоциированные с ней инфекции, иммунный статус. По показаниям провести терапию для профилактики рецидива вирусной инфекции во время беременности.

2. В группу «риска» по развитию плацентарной недостаточности при герпес-вирусной инфекции следует относить женщин с хроническими экстрагенитальными заболеваниями (бронхит, тонзиллит, фарингит, гайморит, пиелонефрит); частыми обострениями герпес-вирусной инфекции до наступления беременности; осложненным акушерским анамнезом (самопроизвольный аборт, несостоявшийся выкидыш, преждевременные роды, инфекционные заболевания и смерть новорожденного в неонатальном периоде); осложненным гинекологическим анамнезом (воспалительные заболевания гениталий, эктопия шейки матки).

3. Исследовать газотранспортную функцию эритроцитов (количество эритроцитов, ретикулоцитов, содержание оксигемоглобина, метгемоглобина, 2,3-дифосфоглицерата, общего аденозинтрифосфата) у беременных с герпес-вирусной инфекцией в 6-12 недель.

4. Прогнозирование плацентарной недостаточности в 6-12 недель у беременных с герпес-вирусной инфекцией проводить по показателям газотранспортной функции эритроцитов с использованием дискриминантного уравнения:

О=-0,478аОксиНв+8,737йМетНв+2,779П2,3-ДФГ-7,373ПАТФ, граничное значение которой составляет-27,15.

5. При риске развития плацентарной недостаточности проводить профилактические мероприятия до 12 и в 20-21 неделю (препараты железа, токоферола ацетат, фолиевая кислота). В случае обострения герпес-вирусной инфекции в 6-12 недель провести терапию противовирусными препаратами

местно и курс иммуноглобулина простого человеческого с 21 недели № 5 через два дня.

6. У беременных с риском развития хронической плацентарной недостаточности для ранней диагностики в 21-24 недели исследовать газотранспортную функцию эритроцитов. Диагностические критерии хронической плацентарной недостаточности: количество эритроцитов 3,50— 3,64><1012/л; количество ретикулоцитов 7,70-6,72%о; содержание оксигемоглобина 97,6-96,5%; содержание метгемоглобина 1,17-1,07%; содержание 2,3-дифосфоглицерата 6,91-6,65 мкмоль/мл; содержание общего аденозинтрифосфата 0,53-0,49 мкмоль/мл.

7. При выявлении ранних признаков хронической плацентарной недостаточности показана патогенетически обоснованная терапия, включающая средства защиты мембраны и увеличения аденозинтрифосфата в клетке (токоферола ацетат, актовегин); улучшающие реологические свойства крови (пентоксифиллин); противоанемические (препараты железа, фолиевая кислота) и гипербарическая оксигенация. Лечение возможно проводить амбулаторно или в условиях дневного стационара.

Список, опубликованных работ по теме диссертации

1. Квиткина И.Г. Фетоплацентарная система при цитомегаловирусной инфекции / И.Г. Квиткина, И.Н. Гориков, C.B. Саберуллина, Г.А. Макарова, Е.В. Веревкина // Тезисы докладов итоговой научной конференции — Красноярск, 2003. - С. 347-348.

2. Квиткина И.Г. Иммунологические критерии эффективности лечения хронической герпесвирусной инфекции у беременных / И.Г. Квиткина, И.Н. Гориков, Б.А. Рабинович, И.Б. Рыженкова // Сборник трудов, посвященных юбилейной дате Амурской областной детской клинической больнице - 10 лет. Итоги работы - Благовещенск, 2004. - С.46—48.

3. Квиткина И.Г. Клиника фетоплацентарной недостаточности у беременных с хронической герпесвирусной инфекцией / И.Г. Квиткина, И.Н. Гориков, Б.А. Рабинович, Т.Е. Тальченкова, И.А. Андриевская, И.Б. Рыженкова // Аллергология и иммунология. - Москва, 2005.- Т.6, №2. -(Т.142).-С.263.

4. Квиткина И.Г. Течение острого ларинготрахеита при гриппе A(H3N2) и цитомегаловирусной инфекции / И.Г. Квиткина, И.Н. Гориков, И.А. Горикова, Б.А. Рабинович // Пульмонология. Сборник тезисов. 15-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания - Москва, 2005. - С.5

5. Квиткина И.Г. Иммуно-биохимическая оценка эффективности лечения хронической герпес-вирусной инфекции у беременных / И.Г. Квиткина, И.Н. Гориков, И.А. Андриевская, Б.А. Рабинович, И.Б. Рыженкова, Л.Г. Нахамчен // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Дни иммунологии в Сибири», посвященный 15-летию Красноярского Краевого Центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями - Красноярск, 2005. - С.111-112.

6. Квиткина И.Г. Лечение фетоплацентарной недостаточности у беременных с хронической герпевирусной инфекцией и состояние здоровья

их потомства / И.Г. Квиткина, И.Н. Гориков, Б.А. Рабинович, И.И. Шмыков, И.А. Андриевская, ГА. Макарова, И.Б. Рыженковт // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН, 2005. - №4 (42). - С.70.

7. Квиткина И.Г. Изменение обмена железа при анемии у беременных с обострением хронической герпесвирусной инфекции / И.Г. Квиткина, H.A. Ишутина, И.Н. Гориков, Б.А. Рабинович // Естествознание и гуманизм: сборник научных работ. — Томск, 2006. — Т.З №1. - С.98.

8. Квиткина И.Г. Влияние герпесвирусной инфекции у матерей во втором триместре беременности на фетоплацентарную систему и новорожденных / И.Г. Квиткина, И.Н. Гориков, В.Б. Приходько, Л.Г. Нахамчен // Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера; III российская научная конференция с международным участием. - Новосибирск, 2006. - С.249-250.

9. Квиткина И.Г. Клиническая характеристика беременных с герпесвирусной инфекцией / И.Г. Квиткина, Е.В. Веревкина // Фундаментальные аспекты оценки фетоплацентарной недостаточности при вирусных заболеваниях во время беременности. - Благовещенск, 2008. - С.81-89.

10. Квиткина И.Г. Некоторые патогенетические механизмы формирования плацентарной недостаточности при обострении герпесвирусной инфекции / И.Г. Квиткина, Т.С. Быстрицкая, Е.В. Веревкина // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - Москва, 2008. -С.113.

11. Квиткина И.Г. Влияние герпес-вируснгой инфекции на течение беременности, состояние плода и новорожденного / И.Г. Квиткина, Е.М. Мирлас, Е.В. Веревкина // Проблемы репродукции. Специальный выпуск. Второй международный конгресс по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». - МедиаСфера, 2008. — С.102-103.

%)

На правах рукопк

КВИТКИНА Ирина Георгиевна

ПРОФИЛАКТИКА И РАНЯЯ ДИАГНОСТИКА ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БЕРЕМЕННЫХ С ГЕРПЕС-ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск 2009

Отпечатано в типографии "RISO-PRINT" ИП Кубышкиной Г.М. г. Благовещенск ул. Ломоносова, 225, тел.: 53-40-44. Заказ № 000034 от 04.02.09г. Тираж 100 шт.

Плацентарная недостаточность - в структуре осложнений беременности составляет до 40% [64]. Это осложнение характеризуется многофакторностью причин, среди которых: социально-экономические факторы, отягощенный акушерский и гинекологический анамнез, экстрагенитальные заболевания у матери, осложнения беременности. [2, 11, 49]. В настоящее время патогенетические механизмы развития плацентарной недостаточности изучены достаточно глубоко [26, 38, 59]. Получены убедительные данные о состоянии эндометрия, гистофизиологии маточно-плацентарной области, морфофункционального состояния плаценты [71, 82, 100, 108], которые позволяют с новых позиций оценивать роль плацентарной недостаточности в развитии патологии плода.

Одной из значимых причин плацентарной недостаточности является инфекционный фактор [23, 42, 137]. В настоящее время преобладают микст-инфекции [88, 107, 118, 158]. Изучены пути инфицирования плода у матерей с вирусной, бактериальной, хламидийной инфекциями [113, 120]. При всех вариантах инфицирования высокая частота поражений последа с картиной хронического воспаления [20, 80, 93, 125]. Частота самопроизвольных абортов и преждевременных родов достигает 28,1% и 25,4% соответственно [37, 105]. Одной из основных причин является нарушение процессов плацентации в связи с снижением функциональной активности желез эндометрия и нарушения первой волны инвазии трофобласта, когда происходит вскрытие спиральных артерий и устанавливается маточно-плацентарный кровоток [29, 129]. Это реализуется в виде анатомических аномалий последа, дефектов васкуляризации, нарушения созревания хориона и составляет фон для развития плацентарной недостаточности [78, 142].

Частота развития плацентарной недостаточности у беременных с герпес-вирусной инфекцией составляет до 50% [119]. Особенно неблагоприятное влияние на плод при первичной и реактивации латентной инфекции во время беременности [69, 71].

В последние годы проведен ряд исследований, направленных на изучение течения беременности, состояния плода и новорожденного у матерей с герпес-вирусной инфекцией, особенно при обострении во время беременности [19, 22, 50, 161]. В структуре заболеваемости новорожденных частота инфекций, специфичных для перинатального периода, остается высокой [24, 41, 60]. В этой связи изучение некоторых патогенетических аспектов плацентарной недостаточности, прогнозирование у беременных с герпес-вирусной инфекцией позволили совершенствовать диагностику и профилактику этого осложнения.

Таким образом, актуальность проблемы определяется:

- высокой частотой инфицирования беременных вирусом простого герпеса;

- необходимостью изучения некоторых патогенетических механизмов развития плацентарной недостаточности при обострении герпес-вирусной инфекции у матери;

- высокой заболеваемостью новорожденных у матерей с обострением герпес-вирусной инфекции во время беременности;

- необходимостью совершенствования методов профилактики, ранней диагностики плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции.

Настоящее исследование является фрагментом научно-исследовательской работы «Мембранные изменения хорион-плацентарного барьера в формировании системы мать-плод при герпес-вирусной инфекции на различных этапах гестации», выполняемой ГУ Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания СО РАМН под руководством академика РАМН Луценко М.Т.

Цель исследования. Совершенствование профилактики и ранней диагностики плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции на основании патогенетических механизмов ее развития для улучшения перинатальных исходов.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности течения беременности, родов, послеродового периода, состояние плода и новорожденного у беременных с герпес-вирусной инфекцией.

2. Изучить состояние газотранспортной функции эритроцитов периферической крови беременных с герпес-вирусной инфекцией и их новорожденных, как одного из патогенетических механизмов в развитии плацентарной недостаточности, асфиксии плода и новорожденного.

3. Исследовать содержание серотонина, гормонов фетоплацентарной системы, их взаимосвязь у беременных с герпес-вирусной инфекцией и роль в развитии ранней плацентарной недостаточности и формировании хронической плацентарной недостаточности.

4. Оценить эффективность комплексной терапии у беременных с герпес-вирусной инфекцией в профилактике и лечении плацентарной недостаточности.

5. Разработать систему профилактики и ранней диагностики плацентарной недостаточности у беременных с герпес-вирусной инфекцией.

Научная новизна исследования. Впервые представлен один из вариантов патогенеза плацентарной недостаточности, асфиксии плода и новорожденного у матерей с герпес-вирусной инфекцией в ассоциации с цитомегаловирусной, условно-патогенной и хламидийной инфекциями. Он заключается в развитии гемической и тканевой гипоксии в организме беременной за счет угнетения эритропоэза и функциональной активности эритроцитов по показателям газотранспортной функции (I этап), поступлении низкооксигенированной крови в межворсинчатое пространство и уменьшении объема освобождающегося кислорода, как причины развития хронической дыхательной недостаточности плаценты (II этап), развитии гипоксии плода, установленной по показателям его газотранспортной функции (III этап).

Впервые по показателям газотранспортной функции эритроцитов, серотонина в крови, гормонов фетоплацентарной системы и их корреляционной взаимосвязи, исследованных трехкратно по триместрам у беременных с герпес-вирусной инфекцией, установлено, что группа «риска» по развитию хронической плацентарной недостаточности формируется с 6-12 недель, ранние признаки выявляются в 21-24 недели и являются основанием для проведения патогенетически обоснованной терапии.

Практическая значимость. Разработана система профилактики плацентарной недостаточности у беременных с герпес-вирусной инфекцией, основанная на прогнозировании с помощью дискриминантного уравнения с использованием показателей газотранспортной функции эритроцитов. Определены диагностические критерии ранних признаков хронической плацентарной недостаточности и предложена патогенетически обоснованная корригирующая терапия.

Использование разработанной системы позволяет акушерам-гинекологам женских консультаций внести коррекцию в планы предгравидарной подготовки супружеских пар с частыми рецидивами герпес-вирусной инфекции, выделить группу «риска» по развитию плацентарной недостаточности при герпес-вирусной инфекции, проводить профилактику и раннюю диагностику.

Оформлены методические рекомендации «Метод диагностики фетоплацентарной недостаточности у беременных с герпесной патологией», которые утверждены Департаментом здравоохранения администрации Амурской области. Рекомендации внедрены в клинической практике перинатального центра муниципальной клинической больницы, женских консультаций № 1,2 г. Благовещенска, отделения акушерского патологии беременности клиники Дальневосточного научного Центра физиологии и патологии дыхания СО РАМН. Материалы исследования включены в программу лекций и практических занятий клинических ординаторов и студентов на кафедре акушерства и гинекологии Амурской государственной медицинской академии Росздрава.

Положения, выносимые на защиту.

1. Нарушение газотранспортной функции эритроцитов в организме матери и плода при обострении герпес-вирусной инфекции является патогенетическим механизмом развития плацентарной недостаточности, асфиксии плода и новорожденного.

2. По содержанию серотонина, гормонов фетоплацентарного комплекса и их взаимосвязи у беременных с герпес-вирусной инфекцией можно диагностировать раннюю плацентарную недостаточность, сформировать группу «риска» и вывить начальные признаки плацентарной недостаточности.

3. Прогнозирование плацентарной недостаточности в 6-12 недель по показателям газотранспортной функции эритроцитов при помощи дискриминантного уравнения позволяет проводить профилактику, раннюю диагностику, патогенетически обоснованную терапию и улучшить перинатальные исходы.

Апробация диссертации. Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии Амурской ГМА Росздрава и лаборатории «Механизмы этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких» ГУ Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН (18 июня 2008 года). Основные положения диссертации доложены на: симпозиуме «Фундаментальные аспекты оценки фетоплацентарной недостаточности при вирусных заболеваниях во время беременности» (Благовещенск, 2007), региональной научно-практической конференции «Невынашивание беременности - современный взгляд на проблему» (Благовещенск, 2007), региональном Обществе акушеровгинекологов Амурской области (Благовещенск, 2008), областной научно-практической конференции акушеров-гинекологов (Благовещенск, 2008), симпозиуме «Механизмы формирования фетоплацентарной недостаточности при вирусном повреждении организма беременных» (Благовещенск, 2008).

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, отражающих основные положения исследования.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложений. Список литературы включает 131 отечественных и 46 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 9 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. При обострении герпес-вирусной инфекции частота осложнений беременности встречается в 3,5 раза чаще, чем при ремиссии. В структуре осложнений преобладают анемия, хроническая плацентарная недостаточность, угрожающий аборт. Роды чаще осложняются аномалиями родовой деятельности и дородовым отхождением околоплодных вод. В структуре заболеваний новорожденных преобладают инфекции, специфичные для перинатального периода, ишемия головного мозга инфекционно-гипоксического генеза, синдром дыхательных расстройств.

2. У беременных с обострением герпес-вирусной инфекции происходит, угнетение эритропоэза на уровне ретикулоцитов, содержание гемоглобина и оксиНв в эритроцитах снижается, метНв - увеличивается, в эритроцитах происходит накопление 2,3-ДФГ и снижение общего АТФ, при ремиссии герпес-вирусной инфекции эти изменения не выявлены. Между содержанием оксигемоглобина, метгемоглобина, 2,3-ДФГ и общего АТФ в крови матери и новорожденного имеется прямая корреляционная мера зависимости, что свидетельствует о нарушении газотранспортной функции эритроцитов в системе мать-плацента-плод и является патогенетическим механизмом развития плацентарной недостаточности, асфиксии плода и новорожденного.

3. При обострении герпес-вирусной инфекции содержание серотонина в крови беременных при трехкратном исследовании по триместрам в 2 раза выше, чем при ремиссии. Отмечается обратная корреляционная мера зависимости между содержанием: 0-ХГЧ, ХГЧ, плацентарного лактогена, прогестерона, эстриола, что является диагностическим критерием ранней плацентарной недостаточности и основанием для формирования группы «риска» и ранней диагностики хронической плацентарной недостаточности.

Прямая мера зависимости между содержанием серотонина и кортизола в крови, обратная между серотонином и ДЭА-С у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции, особенно в ассоциации в ЦМВ, свидетельствуют об адаптивной реакции организма матери и снижении функции надпочечников плода.

4. У беременных с обострением герпес-вирусной инфекции, получивших комплексную терапию в полном объеме, частота рецидивов уменьшилась в 3 раза, асфиксии новорожденных в 1,7 раза, все дети родились в срок. В крови увеличилось количество ретикулоцитов, содержание оксигемоглобина и общего АТФ, уменьшилось 2,3-ДФГ в сравнении с исходными.

5. Прогнозирование плацентарной недостаточности в 6-12 недель при помощи дискриминантного уравнения с эффективностью 98,7%, формирование группы «риска» и ранняя диагностика хронической плацентарной недостаточности по показателям газотранспортной функции эритроцитов, своевременная патогенетически обоснованная терапия позволяют улучшить перинатальные исходы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Семейным парам с частыми рецидивами ВПГ, планирующим беременность, необходимо обследование на герпес-вирусную инфекцию и ассоциированные с ней инфекции, иммунный статус. По показаниям провести терапию для профилактики рецидива вирусной инфекции во время беременности.

2. Выделение группы «риска» по развитию ПН при ВПГ: хронические экстрагенитальные заболевания (бронхит, тонзиллит, фарингит, гайморит, пиелонефрит); частые обострения ВПГ до наступления беременности; осложненный акушерский анамнез (самопроизвольный аборт, несостоявшийся выкидыш, преждевременные роды, инфекционные заболевания и смерть новорожденного в неонатальном периоде); осложненный гинекологический анамнез (воспалительные заболевания гениталий, эктопия шейки ма!тки).

3. Исследование газотранспортной функции эритроцитов (количество эритроцитов, ретикулоцитов, содержание оксиНв, метНв, 2,3-ДФГ, общего АТФ) у беременных с ВПГ в 6-12 недель.

4. Прогнозирование ПН в 6-12 недель у беременных с ВПГ по показателям газотранспортной функции эритроцитов с использованием дискриминантного уравнения:

Б=-0,478хОксиНв+8,737хМетНв+2,779х2,3-ДФГ-7,373хАТФ, граничное значение которой составляет -27,15.

5. При положительном прогнозе ПН провести профилактические мероприятия до 12 и в 20-21 неделю (препараты железа, токоферола ацетат, фолиевая кислота). В случае обострения ВПГ в 6-12 недель провести терапию противовирусными препаратами местно и курс иммуноглобулина простого человеческого с 21 недели № 5 через два дня. Профилактику рецидива ВПГ провести препаратом Виферон I в 28 недель и Виферон II в 32 недели беременности.

6. У беременных с риском развития ХПН для ранней диагностики в 21-24 недели исследовать газотранспортную функцию эритроцитов. Диагностические критерии ХПН:

IО

- количество эритроцитов 3,50-3,64х 10 /л;

- количество ретикулоцитов 7,70-6,72%о;

- содержание оксиНв 97,6-96,5%;

- содержание метНв 1,17-1,07%;

- содержание 2,3-ДФГ 6,91-6,65 мкмоль/мл;

- содержание общего АТФ 0,53-0,49 мкмоль/мл.

1. При выявлении ранних признаков ХПН показана патогенетически обоснованная терапия, включающая средства защиты мембраны и увеличения АТФ в клетке (токоферола ацетат, актовегин); улучшающие реологические свойства крови (пентоксифиллин); противоанемические (препараты железа, фолиевая кислота) и ГБО. Лечение возможно проводить амбулаторно или в условиях дневного стационара.