Автореферат и диссертация по медицине (14.00.21) на тему:Диагностика острых лейкозов и неходжкинских лимфом по изменениям слизистой оболочки полости рта

РГБ ОД

На правах рукописи

ПОСТНОВА ИННА ВЯЧЕСЛАВОВНА

ДИАГНОСТИКА ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ И НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ ПО ИЗМЕНЕНИЯМ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА

14.00.21.- Стоматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г.Тверь - 2003 год

Работа выполнена в Нижегородской государственной медицинской академии.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор С.И.Гажва

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.Ж.Петрикас

доктор медицинских наук, профессор Е.Н.Жулев

Ведущее учревдение: Казанский государственный медицински университет

Защита диссертации состоится 23 декабря 2003 года в _ часов I

заседании диссертационного совета Тверской государственной медицинскс академии (К 208.099.01), 170642, г.Тверь, ул. Советская, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тверскс государственной медицинской академии

Автореферат разослан ¿^Йг^Г 2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент

А.А. Эхте

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Вопросы сочетанных поражений полости рта i внутренних органов среди проблем стоматологии в настоящее время ¡анимают значимое место, т.к. позволяют отразить сущность генеза (аболеваний, проявляющихся на слизистой оболочке полости рта (СОПР). Изменения СОПР зачастую бывают первыми признаками - маркерами -юзникающих обшесоматических патологических процессов, изучение соторых позволяет проводить раннюю диагностику многих заболеваний ¡нутренних органов (Г.В.Банченко, И.М.Рабинович, 2002).

По данным литературы, накоплены важные сведения о взаимосвязях юлости рта со всеми системами организма (А.В.Видерская с соавт., 1995; З.И.Гажва, 2000). Между тем, многие употребляемые симптоматические щагнозы нечетко охарактеризованы и неточно отражают морфологические именения СОПР (Л.П.Бочкарева Л.П. с соавт., 1996; Т.Ф.Измайлова, 1997;).

Патологические процессы, возникающие в кроветворной системе при >стром лейкозе, имеют в той или иной степени свое отражение во всех гканях организма, но наиболее ранние и достаточно четко выраженные «рушения определяются на СОПР (А.И.Воробьев, 1985; В.С.Дмитриева B.C. ; соавт., 1994; F. Vinckier, D. Declerk, 1989).

По данным ВОЗ, злокачественные опухоли занимают второе место ;реди причин смертности, уступая первенство лишь сердечно-сосудистым ¡аболеваниям (М.А.Волкова, 2001; D.A.Scheinberg et al.,1997).

Изменения СОПР, которые развиваются при острых лейкозах и ¡локачественных неходжкинских лимфомах, не носят специфического характера и проявляются в виде симптомокомплекса (Л.Г.Ковалева, 1990; }.О.Жамлиханова, 1994; С.В.Дунаева, 1997), тем самым усложняя юстановку диагноза при этих заболеваниях.

Несмотря на проведенные исследования, посвященные проявлению •емобластозов на СОПР, диагностика этих заболеваний и до настоящего фемени встречает определенные трудности. Это связано, в первую очередь,

с тем, что отсутствует комплекс рациональных методов исследования СОП1 для идентификации патологических процессов при острых лейкозах I неходжкинских лимфомах и, во-вторых, на настоящий момент н( разработаны диагностические критерии для распознавания гемобластозов п< изменениям СОПР.

Патологические процессы в организме при гемобластозах вызываю-значительные изменения в иммунологическом статусе больного (САГусева 1990; Н.Н.Боровков с соавт., 2002). Неразрывной и соподчиненной часты* общего иммунитета является местный иммунитет, который отражает общуи иммунологическую реактивность на уровне СОПР и играет важную роль ] возникновении изменений в полости рта (Ю.П.Ипатов с соавт., 1997).

Однако, состояние местного иммунитета полости рта пр! гемобластозах до конца не изучено. Также не проводились исследование системы цитокинов в ротовой жидкости у этих категорий больных. Пр1 гемобластозах часто наблюдаются изменения микробиоценоза ротово! полости. Эти нарушения проявляются при изменении иммунного статус; больных и влияют на характер и выраженность патологических проявленш на СОПР (А.И.Авралева, 1984; Э.М.Мельниченко, Т.В.ПопруженкоД990).

Данных по дифференцированному исследованию микробного состав; при различных формах острых лейкозов и лимфомах в доступной литератур; мы не встретили. Также отсутствуют сведения об изучении колонизации буккального эпителия у больных гемобластозами.

Поэтому, помимо изучения клинических проявлений острых лейкоз® и лимфом на слизистой оболочке полости рта, большой интерес дл: исследователей представляет изучение изменений местного иммунитета I микробиоценоза полости рта.

Таким образом, рост заболеваемости острыми лейкозами и лимфомами частота возникновения патологических изменений СОПР у данных категорш больных и отсутствие диагностических критериев для распознавания этих изменений, диктуют необходимость в дальнейшем комплексном изучении

патологических процессов на СОПР с целью повышения ранней диагностики этих заболеваний. Цель исследования

Разработать научно обоснованные критерии для ранней диагностики острых лейкозов и злокачественных неходжкинских лимфом, основанные на изучении характерных клинических особенностей слизистой оболочки полости рта. Задачи исследования

1. Разработать и апробировать комплекс современных методов исследования СОПР у больных с гемобластозами.

2. Изучить клинические проявления острых лейкозов и неходжкинских лимфом на слизистой оболочке полости рта.

3. На основании полученных данных клинических исследований СОПР выявить симптомы, характерные для больных с острым нелимфобластным лейкозом, острым лимфобластным лейкозом и злокачественными неходжкинскими лимфомами.

4. Разработать автоматизированный способ диагностики острых лейкозов и злокачественных неходжкинских лимфом по изменениям СОПР.

5. Оценить состояние местного иммунитета полости рта у больных с гемобластозами.

6. Определить характер изменений системы цитокинов в ротовой жидкости больных.

7. Изучить особенности микробиоценоза полости рта у данных категорий больных.

Научная новизна

Впервые определен комплекс рациональных методов исследования СОПР для ранней диагностики острых лейкозов и неходжкинских лимфом по изменениям на СОПР.

Создана математическая модель исследования признаков слизистой оболочки полости рта у больных с данными заболеваниями, позволяющая

объективно оценить состояние СОПР с учетом ее индивидуальны: особенностей.

Разработана компьютерная программа для диагностики остры; лейкозов и неходжкинских лимфом по изменениям слизистой оболочю полости рта.

Впервые исследовано состояние местной защиты полости рта п< интегративному показателю факторов местного иммунитета, систем; цитокинов и состояние естественной колонизации буккального эпителия пр] различных формах острого лейкоза и неходжкинских лимфомах. Практическая значимость

Комплексное исследование состояния слизистой оболочки полости рт при острых лейкозах и злокачественных лимфомах является способот раннего обнаружения этих заболеваний, поскольку отражает ее с начальное периода заболевания.

Созданная математическая модель для исследования слизисто] оболочки полости рта позволяет объективно оценить ее состояние с учета развившегося гемобластоза.

Разработаны диагностические правила распознавания острого лейкоз и злокачественных неходжкинских лимфом по изменениям СОПР, которы могут быть использованы в экспресс-диагностике данных заболеваний.

Автоматизированная система «Diagnos» может применяться для ранне, диагностики острых лейкозов и неходжкинских лимфом по изменениям н СОПР.

Результаты исследования состояния местного иммунитета микробиоценоза полости рта у больных острыми лейкозами и лимфомам позволяют комплексно оценить изменения СОПР при этих заболеваниях. Основные положения, выносимые на защиту

1. Для диагностики острых лейкозов и злокачественных неходжкински лимфом по изменениям СОПР рационально использовать предложенны комплекс современных методов исследований.

. Различные формы острого лейкоза и злокачественные неходжкинские

лимфомы имеют характерные клинические проявления на СОПР. . Система местного иммунитета и микробиоценоз полости рта при

гемобластозах претерпевают значительные изменения. . Автоматизированную диагностику гемобластозов по изменениям СОПР целесообразно осуществлять с помощью разработанной системы «Б1адпоБ». лробация работы

Материалы диссертации доложены на заседании Нижегородской :социации стоматологов (2002 г.), на конференции молодых ученых в Н.Новгороде (2003 г.). Результаты исследования используются в работе ;матологического отделения Областной клинической больницы им емашко, ГУЗ Областная стоматологическая поликлиника.

Материалы работы включены в учебный курс кафедры стоматологии >ПК и ППС Нижегородской государственной медицинской академии для эачей-стоматологов, клинических ординаторов и интернов, •бъем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, атериалов и методов исследования, собственных исследований, обсуждения элученных результатов), выводов, практических рекомендаций, списка ятературы, приложения. Работа изложена на 169 страницах машинописного :кста, иллюстрирована 29 таблицами и 46 рисунками. Список литературы >стоит из 229 источников, из них 141 отечественных и 88 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ [атериал и методы исследования

Для решения поставленных задач были обследованы 104 первичных эльных обоего пола, возраст которых варьировал от 17 до 76 лет, из них с 1агнозом «острый нелимфобластный лейкоз» (ОНЛЛ) - 42, «острый

лимфобластный лейкоз» (OJ1JI) - 28 и «злокачественная неходжкинска лимфома» - 34. Мужчин было 48 (46,2 %), женщин - 56 (53,8 %).

Обследование больных с гемобластозами осуществляли гематологических отделениях областной клинической больницы ш Семашко и городской больницы № 12 г.Н.Новгорода.

Диагноз острого лейкоза ставился на основании клиническог обследования, результатов анализа крови и стернальной пункции, диагнс злокачественной неходжкинской лимфомы - на основании данных биопсш После постановки диагноза больным проводились курсы цитостатическо полихимиотерапии по общепринятым схемам, а также местное лечение.

Контрольную группу составили 65 практически здоровых лиц, сред которых 37 мужчин и 28 женщин.

Комплексное исследование включало в себя: выявление жале больных, сбор анамнеза, визуальный осмотр полости рта, индексную оценк; использование компьютерного исследования с привлечением цифровог фотоаппарата «Olympus» и внутриротовой видеокамеры «Telicam» до: регистрации анатомо-топографических особенностей СОПР и храненг полученной информации. Лабораторные исследования заключались определении показателей местного иммунитета, системы цитокинов микробиоценоза полости рта.

При сборе анамнеза прежде всего выявляли давность заболевани Осмотр проводили при естественном освещении с помощь стоматологического зеркала и зонда. При осмотре отмечали состояш регионарных лимфоузлов: их размер (в мм), болезненность и консистенци (мягкая, тестоватая и плотная).

При наличии геморрагического синдрома определяли количесп геморрагических элементов, их размер (в мм) и локализацш Характеристики элементов язвенно-некротического поражения включали себя: контур элементов (четкий или нечеткий), размер (в мм), их количесп

локализацию. К проявлению гиперпластического синдрома относили терплазию десен и гипертрофию миндалин.

При осмотре дорсальной поверхности языка в первую очередь гмечали состояние сосочков языка - цвет и степень выраженности, которые лражали в баллах. При изучении налета на дорсальной поверхности языка тределяли его преимущественную локализацию и цвет, которые также лражали в баллах.

Таким образом, мы изучали не только проявление основных шнических симптомов при гемобластозах, но и изменение топографо-ттомических структур СОПР, входящих в очаг поражения.

В процессе визуального изучения СОПР мы пришли к заключению, что 1ши исследования носят субъективный характер и необходимо искать >вые методы, содержащие в себе объективные критерии оценки изучаемого 5ъекта. По нашему мнению, этим требованиям отвечает внутриротовая щеокамсра «Telicam» фирмы «Schik Technologies».

Технические возможности видеокамеры позволяют не только получить юбражение на мониторе компьютера, но и произвести геометрические ¡мерения изучаемых объектов с помощью наложения миллиметровой сетки, ;менить ориентацию изображения, вычленить определенный участок, сличить его в размерах и т.д.

Результаты клинического обследования больных и лиц контрольной уппы вносились в специальные карты, разработанные на кафедре оматологии ЦПК и ППС НГМА.

В настоящей работе исследовались тополого-морфологические |раметры ротовой полости как здоровых лиц, так и пациентов, страдающих мобластозами. Исследованию подверглись 2 физиологических параметра и ! параметров слизистой оболочки полости рта и зубо-челюстной системы абл. 1), которые имеют свою кодировку.

Исследуемые параметры

Таблица ]

Номер исследуемого параметра Наименование исследуемого параметра Варианты исследуемого параметра и его возможный код

1 Пол Мужской - 0 Женский -1

2 Возраст (лет)

3 Диагноз Здоров - 0 Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)-1 Острый нелимфобластный лейкоз (ОНЛЛ) - 2 Злокачественная неходжкинская лимфома (ЗШ -3

4 Давность заболевания (мес.)

5 Общие симптомы Нет-0 Есть -1

6 Увеличение лимфоузлов (как первый признак заболевания до постановки диагноза) Нет-0 Есть - 1

7 Кровоточивость десен (как первый признак заболевания до постановки диагноза) Нет-0 Есть -1

8 Болезненность в полости рта (как первый признак заболевания до постановки диагноза) Нет-0 Есть -1

9 Гипертрофия десен (как первый признак заболевания до постановки диагноза) Нет-0 Есть -1

10 Сухость в полости рта (как первый признак заболевания до постановки диагноза) Нет-0 Есть -1

11 Цвет слизистой оболочки полости рта Анемичный - 0 Бледно-розовый -1 Розовый - 2 Ярко-розовый - 3 Красный - 4

12 Влажность СОПР Снижена - 0 Норма - 1 Повышена - 2

13 Индекс КПУ

14 Гигиенический индекс

15 Индекс РИА

16 Индекс кровоточивости по Мюллеману

17 Индекс СР™

18 Геморрагический синдром Нет-0 Есть - 1

19 Локализация элементов геморрагического синдрома на щеке Нет-0 Есть - 1

20 Локализация элементов геморрагического синдрома на небе Нет-0 Есть -1

21

22

23

24

~25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

Ж

39

~40

Локализация элементов геморрагического синдрома на языке

Нет-0 Есть -1

Локализация элементов геморрагического синдрома на _губе_

Нет-О Есть -1

Локализация элементов геморрагического синдрома на дне полости рта

Нет-0 Есть - 1

Локализация элементов геморрагического синдрома на альвеолярном отростке

Нет-0 Есть -1

Количество геморрагических _элементов (шт.)_

Размер геморрагических элементов (мм)

Язвенно-некротическое поражение

Нет-О Есть -1

Локализация язвенно-некротического поражения ___на щеке__

Нет-О Есть -1

Локализация язвенно-некротического поражения на небе

Нет-0 Есть - 1

Локализация язвенно-некротического поражения на языке

Нет-0 Есть -1

Локализация язвенно-некротического поражения на губе

Нет-0 Есть - 1

Локализация язвенно-некротического поражения _на дне полости рта_

Нет-0 Есть -1

Локализация язвенно-некротического поражения на десне (гингивит)

Нет-0 Есть -1

Количество язвенно-некротических элементов (шт.)

Диаметр язвенно-некротических элементов (мм)

Контур язвешю-иекротических элементов

Нет элементов - 0 Чёткий - 1 Нечёткий — 2_

Наличие гиперпластического синдрома

Нет-0

Гипертрофический гингивит — 1

Гипертрофия миндалин - 2 Сочетание гипертрофического гингивита и гипертрофии миндалин-3_

Диаметр желобоватых сосочков (мм)

Цвет желобоватых сосочков

Анемичный -1 Бледно-розовый - 2 Разовый — 3 Ярко-розовый - 4 Красный - 5_

Длина листовидных сосочков (мм)

41 Высота листовидных сосочков (мм)

42 Цвет листовидных сосочков Анемичный -1 Бледно-розовый - 2 Розовый - 3 Ярко-розовый - 4 Красный - 5

43 Степень выраженности грибовидных сосочков Атрофия -1 Норма - 2 Гипертрофия — 3

44 Цвет грибовидных сосочков Анемичный -1 Бледно-розовый - 2 Розовый - 3 Ярко-розовый - 4 Красный - 5

45 Степень выраженности нитевидных сосочков Атрофия — 1 Норма - 2 Гипертрофия - 3

46 Цвет нитевидных сосочков Анемичный -1 Бледно-розовый - 2 Розовый - 3 Ярко-розовый - 4 Красный - 5

47 Налет на языке Нет-0 Есть -1

48 Цвет налета на языке Белый -1 Серый - 2 Желтый — 3 Коричневый - 4

49 Локализация налета Корень -1 Спинка-2 Вся дорсальная поверхность -3

50 Отек языка Нет-0 Есть -1

51 Отек слизистой оболочки щек Нет-0 Есть -1

52 Увеличение регионарных лимфоузлов Нет-0 Есть -1

53 Размер лимфоузлов (см)

54 Консистенция лимфоузлов Мягкая -1 Тестоватая - 2 Плотная - 3

55 Количество локализаций увеличения лимфоузлов (шт.)

56 Признаки кандидоза полости рта Нет-0 Есть - 1

57 Локализация налета при каидидозе Щека -1 Язык - 2 Нёбо - 3 Щека, язык - 4 Щека, нёбо - 5 Язык, нёбо - 6 Щека, язык, нёбо - 7

58 Характер налета при кандидозе Тонкий -1 Толстый - 2

Щека -1

Язык - 2

59 Локализация атрофии при кандидозе Нёбо - 3

Щека, язык - 4

Щека, нёбо - 5

Язык, нёбо - 6

Щека, язык, нёбо - 7

Индексная оценка состояния полости рта включала в себя определение ндекса КПУ, гигиенического индекса по Федорову-Володкиной, индекса ровоточивости по Мюллеману, индексов РМА и CPITN.

Оценка состояния местного иммунитета полости рта заключалась в пределении уровня секреторного иммуноглобулина A (slgA) и ээффициента сбалансированности факторов местного иммунитета, который ¡слючает в себя содержание лизоцима и сывороточных иммуноглобулинов gA, IgG).

Определение секреторного иммуноглобулина А и сывороточных ммуноглобулинов А и G проводили методом радиальной иммунодиффузии о G.Mancini, A.Caibonara (1965). Активность лизоцима смешанной слюны гсределяли фотонефелометрическим методом по В.Г.Дорофейчук (1968).

Учитывая функциональные связи между лизоцимом и ммуноглобулинами для интеграционной оценки защитной функции эганизма, использовали коэффициент сбалансированности факторов естного иммунитета (Кеб), разработанный В.Г.Дорофейчук с соавт. (1987).

Определение естественной колонизации буккалъного эпителия

Клетки буккального эпителия получали утром, натощак, путем соскоба внутренней поверхности слизистой оболочки щеки. Состояние ;тественной колонизации оценивали по среднему числу адгезировавшихся грептококков на один эпителиоцит.

Определение содержания цитокинов в ротовой жидкости

Проводили определение содержания ИЛ-ip и ФНО-а в смешанной поне методом твердофазного иммуноферментного метода.

Исследование микрофлоры полости рта

Взятие материала осуществлялось со СОПР с последующим высевом на питательные среды для качественного и количественного определения состава микрофлоры. Затем изменения микрофлоры условно разделяли на 4 категории: дисбиотический сдвиг, дисбактериоз I - II, III и IV степени.

Статистические исследования проводились с помощью пакетов программ "STATGRÄPHICS 2.1" (разработчик - фирма Manugistic Inc.) и "SPSS 7.0" (разработчик - фирма SPSS 1пс) в операционной среде Windows98. Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с помощью методов одномерного и многомерного статистического анализа.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Жалобы на изменение общего состояния в начальный период заболевания предъявляли 63 больных с острыми лейкозами (90 %) и 21 больной с 3HJI (62%). Основные жалобы на изменения в челюстно-лицевой области во всех группах больных гемобластозами представлены в табл. 2.

Первые проявления в полости рта при острых лейкозах и злокачественных

лимфомах

Таблица 2

Жалобы больных ОНЛЛ, % ОЛЛ, % знл, %

Увеличение лимфоузлов 5 4 18

Болезненность в полости рта 24 21 12

Кровоточивость десен 29 14 3

Гипертрофия десен 10 1 0

Сухость в полости рта 19 18 6

При осмотре полости рта было выявлено, что индекс КПУ имеет высокие значения во всех группах обследованных, что свидетельствует о высокой интенсивности кариеса у данных групп больных.

Следует отметить, что высокие значения индекса КПУ наблюдались на фоне неудовлетворительного гигиенического состояния полости рта. Низкий уровень гигиены полоста рга также способствовал развитию у больных воспалительных заболеваний пародонта, признаки которых были выявлены у

14

юльшинства обследованных: в группе больных с ОЛ этот показатель ¡оставил 84 % и в группе больных с ЗНЛ - 71 %.

Результаты индексной оценки состояния полости рта представлены I табл. 3.

Индексная оценка состояния полости рта

Таблица 3

Группы обследованных Индекс КПУ Гигиенический индекс Индекс РМА Индекс СР1та Индекс кровоточивости по Мюллеману

¡ольные с ОНЛЛ 16,62 ±1,72 3,07 ± 0,34 65,35 ±7,12 2,53 ±0,12 2,43 ±0,26

¡ольные с ОЛЛ 12,54 ±1,68 2,52 + 0,28 44,29 ±2,12 1,98 + 0,09 1,73+0,17

¡ольные с ЗНЛ 17,65 ± 2,54 1,8 ±0,13 35,98 ±2,03 1,7 + 0,07 1,08 ±0,08

контрольная руппа 6,77+ 1,01 1,61+0,06 4,76 + 0,32 0,26 ± 0,025 0,08 ± 0,006

Таким образом, у больных гемобластозами наблюдается значительное ;остоверное повышение значений индекса КПУ, гигиенического индекса по >едорову-Володкиной, индекса кровоточивости по Мюллеману, индексов 'МА и СР1Ш относительно средних величин, определенных нами в онтрольной группе.

При осмотре слизистой оболочки полости рта у больных острыми ейкозами в первую очередь обращает на себя внимание ее резкая бледность, то обусловлено наличием у больных анемии. Анемичный цвет слизистой болочки (0 баллов) нами был отмечен у 67 % больных с ОНЛЛ и у 51 % ольных с ОЛЛ, у остальных больных острыми лейкозами наблюдался ледно-розовый цвет СОПР (1 балл). У больных с ЗНЛ у большинства ольных отмечался бледно-розовый цвет СОПР (82 % больных).

Влажность слизистой оболочки полости рта была в норме (1 балл) у 32 ольных с ОНЛЛ (76 %), у 14 больных с ОЛЛ (50 %) и у 18 больных с ЗНЛ 53 %). В группах больных с ОНЛЛ и ЗНЛ в оставшихся случаях аблюдалось снижение влажности слизистой оболочки (0 баллов). У больных

15

с ОЛЛ изменение влажности СОПР в сторону снижения было отмечено у ] больных (43 %) и у 2 больных (7 %) - в сторону повышения (2 балла).

Геморрагический синдром в полости рта наблюдался у 45 больнь острыми лейкозами, из них 32 случая - больные с ОНЛЛ и 13 - больные ОЛЛ. У больных злокачественными лимфомами геморрагические явлеш отмечались у 7 больных.

Проявлением геморрагического синдрома в полости рта являли« кровоточивость десен и кровоизлияния на слизистой оболочке полости рта. наших наблюдениях геморрагические элементы имели четкий конту округлую или овальную форму, размером от петехий (1 мм в диаметре) ; геморрагии (до 3 см в диаметре). Средний размер геморрагических элементе в группе больных ОНЛЛ был 1,86 + 0,21 см в диаметре, ОЛЛ -1,3 6 + 0,18с и с ЗНЛ - 0,29 + 0,07 см. Количество геморрагических элементов различало! от единичных до множественных, число которых у некоторых больнь доходило до 100. Среднее количество при ОНЛЛ составило 11 элементо при ОЛЛ - 7 и при ЗНЛ - 2.

Наиболее часто геморрагические элементы локализовались ] слизистой оболочке щек (особенно по линии смыкания зубов), что связан скорее всего, с более частой травматизацией этой зоны СОПР по сравнению другими. Реже кровоизлияния наблюдались на небе, на дне полости рта, ] слизистой оболочке губ, альвеолярного отростка и языке.

Одним из наиболее характерных проявлений гемобластозов в полос: рта был язвенно-некротический синдром, который отмечался у 62 % больнь ОНЛЛ, 37 % больных ОЛЛ и у 23 % больных с ЗНЛ. Чаще язвенн некротический синдром наблюдался на слизистой оболочке щек, языка десневом крае, реже - на слизистой оболочке неба, дна полости рт миндалин и губ.

В группе больных с ОНЛЛ средний размер язв составил 1,71 + 0,24 с в диаметре, причем, контур их в большинстве случаев был нечетким балла). У больных ОЛЛ контур элементов преимущественно был нечетким,

;редний размер составил 1,14 ± 0,07 см в диаметре. В группе больных с ЗИЛ средний размер элементов - 1,65 + 0,08 см в диаметре, контур неимущественно был четким (1 балл).

Язвенно-некротические элементы были покрыты некротическим 1алетом грязно-серого цвета, который снимался с трудом и обнажал фовоточащую поверхность. Не наблюдались реактивные явления жружающих тканей.

Гиперпластический синдром проявлялся в виде увеличения шмфатических узлов, гиперплазии десневого края и гипертрофии миндалин.

Увеличение регионарных лимфатических узлов наблюдалось у 11 зольных с ОНЛЛ, 14 больных с ОЛЛ и у 24 больных с ЗНЛ. Следует )тметить, что при ОЛ увеличивались лимфоузлы преимущественно одной )бласти (78 % случаев), при ЗНЛ поражение затрагивало 2-4 области. У 5ольных острыми лейкозами чаще встречалась мягкая консистенция шмфоузлов (ОНЛЛ - 74 %, ОЛЛ - 50 %), в группе ЗНЛ- плотная (61 %).

У больных с ОНЛЛ чаще всего встречались гипертрофический ингивит и гипертрофия миндалин (31 % и 5 % соответственно), у больных с ЖЛ гипертрофический гингивит' и гипертрофия миндалин встречались ^ответственно в 14 % и 4 % случаев. У больных с ЗНЛ гипертрофический ингивит был отмечен у 1 больного, а случаев увеличения миндалин в этой руппе больных не было.Гиперплазия десневого края носила как окализованный, так и генерализованный характер. Процесс часто опровождался повышенной кровоточивостью десен и служил фоном для ;альнейшего развития язвенно-некротического гингивита. Гипертрофия гиндалин чаще протекала как симметричное поражение, но у некоторых ¡ольных процесс был односторонним (23 %). Примерно у половины больных емобластозами (55 %) увеличение миндалин осложнялось возникновением а них язвенно-некротического поражения.

Одной из задач исследования явилось изучение состояния слизисто оболочки языка с целью установления характера патологических изменени его дорсальной поверхности при гемобластозах.

При осмотре языка отмечалась его отечность, что подтверждае фестончатость боковой поверхности и кончика языка. Отечность язык наблюдалась у 79 % больных с ОНЛЛ, 54 % - с ОЛЛ и 71 % - с ЗН1 Изменения дорсальной поверхности языка затрагивали и сосочки: окраска и претерпевала сдвиг в более светлую сторону (на 1-2 балла). Желобовата сосочки имели тенденцию к уменьшению диаметра во всех группах больны> Наблюдались снижение высоты и уменьшение длины листовидных сосочко Грибовидные сосочки в большинстве случаев имели нормальный размер: бе изменений они обнаруживались у 67 % больных с ОНЛЛ, у 71 % с ОЛЛ, группе больных с ЗНЛ этот показатель - 59 %. Выраженность нитевидны сосочков в группах больных также варьировала: без отклонений от нормЕ они были в 65 % случаев ОНЛЛ, 69 % - ОЛЛ и с ЗНЛ - в 61 % случае!

При изучении состояния дорсальной поверхности языка у больны гемобластозами акцентировали внимание также на наличии на ег поверхности налета, цвет которого определяли в баллах. Налет у больны определялся чаще всего на спинке языка (2 балла): ОНЛЛ - в 74 % случаех ОЛЛ - 49 % и ЗНЛ - 45 %, причем у большей части больных (ОНЛЛ - 45 °/< ОЛЛ - 67 % и ЗНЛ - 61 % случаев) цвет налета был серым (2 балла).

Таким образом, при гемобластозах дорсальная поверхность язык претерпевает изменения, характер и степень выраженности которых зависи от нозологической формы.

Важное значение имеет тот факт, что кандидоз полости рта - часто сопутствующее заболевание при онкологической патологии, чт подтверждают результаты наших исследований: высокая поражаемост СОПР кандидозом наблюдается и при гемобластозах. Процент встречаемост кандидоза полости рта у больных с ОНЛЛ составил 40 %, с ОЛЛ - 39 % и ЗНЛ - 41 %. Наиболее часто встречались 2 формы заболевания: остры

евдомембранозный кандидоз и острый атрофический кандидоз, причем, мстую эти клинические формы сочетались. Хронические формы кандидоза блюдались довольно редко: два случая хронического гиперпластического вдидоза были отмечены в группе больных острыми лейкозами и один учай хронического атрофического кандидоза - у больной с ЗНЛ.

Таким образом, изучение состояния слизистой оболочки полости рта зволяет предположить наличие у больного онкогематологического 5олевания с начального периода. Кроме того, данное исследование у иьных гемобластозами помогает осуществлять дополнительный контроль течением заболевания, давать оценку прогноза и эффективности его ieinifl.

Однако, для выявления наиболее значимых характеристик среди таемых нами 59 параметров, были использованы математические методы следования, позволившие провести регрессионный и корреляционный шиз полученной системы их значений для установления причинных связей жду гемобластозами и состоянием слизистой оболочки полости рта.

Статистическим расчетом определялись параметры распределений и |ффициенты корреляции, характеризующие степень зависимости между ледуемыми параметрами, а также критерии достаточной вероятности оанной связи.

Так, например, было установлено, что в группе больных острым гимфобластным лейкозом наиболее устойчивы связи индекса CPITN с (ексом РМА (коэффициент корреляции 0,75), индексом кровоточивости по )ллеману (коэффициент корреляции 0,68) и гигиеническим индексом эффициент корреляции 0,56). Также устойчиво коррелирует степень >аженности грибовидных сосочков с возрастом (коэффициент корреляции 31).

Однако, наиболее точные результаты определения патологии индивида тополого-морфологическим параметрам его ротовой полости дает менение дискриминантных (классифицирующих) функций.

Пошаговый метод дискриминантного анализа позволил выявить вкла каждого из исследуемых параметров в разделение индивидов н патологические группы. Указанные параметры приведены в таблице 4. Такж в таблице 4 приведены значения Wilks1 Lambda и р-значения (p-level) дл наиболее значимых параметров.

Наиболее значимые тополого-морфологические параметры слизистой оболочки полости рта

Таблица'

№* Исследуемый параметр Wilks' Lambda p-Ievel

54 Консистенция лимфоузлов 0,049857 0,000000

52 Увеличение региональных лимфоузлов 0,032290 0,000000

5 Общие симптомы 0,022499 0,000000

16 Индекс кровоточивости по Мюллеману 0,019894 0,000035

43 Степень выраженности грибовидных сосочков 0,021900 0,000000

33 Локализация язвенно-некротического поражения десны (гингивит) 0,019331 0,000269

53 Размер лимфоузлов (см) 0,020340 0,000007

42 Цвет листовидных сосочков 0,019959 0,000027

48 Цвет налёта на языке 0,019464 0,000165

10 Сухость в полости рта 0,018860 0,001546

17 Индекс СР1ТЫ 0,020088 0,000017

14 Гигиенический индекс 0,019261 0,000349

23 Локализация элементов геморрагического синдрома на дне полости рта 0,018048 0,032507

* Номер исследуемого параметра - в соответствии с таблицей 1

При применении пошаговых методов точность диагностировани патологии индивидов составила:

Индивиды с острым нелимфобластным лейкозом - 90,2%; Индивиды с острым лимфобластным лейкозом - 71,4%; Индивиды с лимфомой - 84,4%; Здоровые индивиды - 100%.

При этом общая точность диагностирования патологии индивиде составила 89,8%.

При проведении канонического дискриминационного анализа было ыявлено, что группа здоровых индивидов образует четкую самостоятельную руппу, непересекающуюся с патологиями, поэтому точность иагностирования здоровых индивидов и по расчету составила 100%. Группы ндивидов с исследуемыми патологиями имеют между собой небольшие пресечения. Однако, в целом объединение одинаковых патологий на риведенной диаграмме явно прослеживается, что подтверждается высокими роцентами их диагностирования, полученными при расчете (Рис, 1)

- .7. ' : 3

; v i

f -i ■Г?

Й - .'2'

Диаграмна..р8есеат-хя/нсспедуемьгх.датож>гшх na тогоеквего двух глштшчеашх цапраштештй

Wo

Здоров

Острый лимфйбдаотлЫй лейкоз

: Остршй/'яелимфа-" бдаэтныЙ' лг.йкоз Лимфсма

-И-- +

■-tí

.а

..Оо;.

П. ¿-£0 а «?■' 4.0 Я ° * о"

......... " ........ tí-G-ü-' "

А +

•Ч- ° ^ " А «.„■

......-..л;..

* * i i.

' к, " " - Ж ' '

* * 4

-2 0 2 Направление 1

Рис. 1. Разделение групп патологий. Рассеяние на плоскости канонических направлений.

Для автоматического решения задачи диагностики была разработана эограмма "DIAGNOSTICA" (загрузочный модуль diagnostica.exe) на [горитмическом языке FORTRAN-77, которая относит исследуемого щивида к группе здоровых или определяет его патологию после введения в юграмму указанных выше тополого-морфологических параметров его (ТОБОЙ полости.

Использование результатов теоретических исследований, проведении с помощью одномерных и многомерных статистических методов, позволь на практике повысить уровень диагностики острых лейкозов злокачественных неходжкинских лимфом по исследованию тополол морфологических параметров слизистой оболочки полости рта.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛАБОРАТОРНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЕ В ходе нашего исследования было установлено, что система местног иммунитета полости рта при гемобластозах претерпевает существенны изменения. У больных выявляется значительное снижение лизоцимно активности ротовой жидкости (ОНЛЛ - 33,95 + 2,71%, ОЛЛ - 38,05 + 3,02°/ ЗНЛ - 42,38 + 3,53%, контроль - 50,5 ± 1,48; р<0,05). Концентрация ^А, ка главного фактора специфической защиты полости рта, значигельн снижается: ОНЛЛ - 0,024 ± 0,003 г/л, ОЛЛ - 0,026 + 0,002 г/л, ЗНЛ - 0,028 0,002 г/л, контроль - 0,108 + 0,015 г/л; р<0,05. Аналогичная тенденци прослеживается с уровнем в^А, что, по-видимому, связано с состояние: лизоцимной активности слюны и нормальной микрофлоры: ОНЛЛ - 0,22 ; 0,021 г/л, ОЛЛ - 0,28 ± 0,03 г/л, ЗНЛ - 0,35 ± 0,032 г/л, контроль - 0,536 : 0,029 г/л; р<0,05). Одновременно у больных отмечалось повышение уровн ДО (ОНЛЛ - 0,08 ± 0,017 г /л, ОЛЛ - 0,05 ±0,015 г/л, ЗНЛ - 0,045 + 0,009 гЛ контроль - 0,032 ± 0,008 г/л; р<0,05), что, видимо, говорит о повышени антигенной нагрузки, развивающейся при гемобластозах.

Большой интерес вызывает тот факт, что коэффициен сбалансированности факторов местного иммунитета, являяс интегрированным информативным показателем, в наших наблюдения значительно повышался. У больных с ОНЛЛ Кеб был повышен в 13,6 раза, ОЛЛ - в 10,65 раза и у больных с ЗНЛ - в 7,74 раза.

К тому же, у больных отмечалось резкое снижение естественно колонизации буккального эпителия. У большинства больных гемобластозам (100 % больных с ОНЛЛ, 86% с ОЛЛ и 76 % с ЗНЛ) отмечался низки уровень естественной колонизации (менее 20 адгезировавшихся клеток н

дан эпителиоцит). Снижение процесса колонизации эпителиоцитов зедставителями нормальной микрофлоры и нарастание спектра микробных :социаций свидетельствует о снижении местных барьерных механизмов и 5щей реактивности организма, развивающихся при онкогематологических болеваниях.

Изучение уровня цитокинов ИЛ-1(3 и ФНО-а в ротовой жидкости кже показало значительное их повышение по сравнению с данными, мученными в контрольной группе. В группе больных ОНЛЛ наблюдалось жболее значительное повышение уровня ИЛ-ip - 249,7 + 22,96 пг/мл и ;нее выраженное, чем в других группах, повышение уровня ФНО-а - 49,16 3,72 пг/мл. У больных ОЛЛ значения соответственно составили 204,76 ± 1,27 пг/мл и 65,14 + 5,94 пг/мл. Злокачественные лимфомы [растеризовались максимальным по сравнению с группой острых лейкозов ювнем ФНО-а - 67,21 + 7,08 и менее выраженным, чем при острых йкозах повышением уровня ИЛ-1(3 до 183,03 + 25,67 пг/мл. Среднее ачение уровня ИЛ-lp в группе контроля составило 35,78 + 2,75 пг/мл; :0,05, а ФНО - а -17,31 + 1,53 пг/мл; р<0,05.

Анализируя полученные данные, становится очевидным, что данные о стоянии местного иммунитета полости рта у больных гемобластозами зжно использовать в качестве одного из критериев для комплексного стояния иммунной системы.

При изучении состояния микробиоценоза полости рта при мобластозах нами было отмечено, что развивающаяся иммунная достаточность организма служит фоном для изменений микрофлоры 'лости рта, носящих характер дисбакгериоза: у больных отмечалось ижение высеваемости бактерий сем. Streptococcaceae и грам-ложительной анаэробной флоры. Кроме того, наблюдались повышение стоты встречаемости грибов рода Candida и появление условно-патогенной робной флоры. Следует отметить, что наиболее выраженные изменения в

микрофлоре полости рта мы наблюдали у больных ОНЛЛ, а наимене выраженные - в группе больных с ЗИЛ.

Таким образом, перестройки в естественном микробиоценозе полос! рта при острых лейкозах и злокачественных лимфомах можно использован как критерий для суждения о явных и скрытых нарушениях гомеостаза, т.] количественные и качественные показатели флоры служат интегративны отражением здоровья и его нарушений, сопряженных с изменениям микроэкологии слизистой оболочки при гемобластозах.

Результаты проведенного исследования убедительно доказывают, чч изменения слизистой оболочки полости рта при гемобластозах являютс тревожным сигналом, позволяющим заподозрить у больного наличи онкогематологического заболевания. Кроме того, анализируя получении нами данные, можно сделать вывод, что существует определенны симптомокомплекс, характерный для отдельной нозологической формы.

Зная о возможности клинического проявления гемобластозов и слизистой оболочке полости рта, при наличии соответствующих измененш врач может с самого начала направить распознавание заболевания п правильному пути. Поэтому очевидным является тот факт, что рол стоматолога в диагностике системных нарушений неоспорима.

Следует отметить, что изменения, развивающиеся в полости рта пр гемобластозах, ухудшают состояние больных и на фоне снижения местног иммунитета полости рта и развития дисбактериоза ротовой полости служг ступенью для присоединения более тяжелых, часто некупируемых процессо: гнойно-септических состояний (Л.Г.Ковалева,1990).

Поэтому всем обследованным нами больным проводилось местнс лечение симптомокомлекса, проявляющегося на СОПР, которое включало себя: обработка полости рта антисептическими средствами (ирригаци орошение), обезболивание пораженных участков с помощью аппликаций ил орошений анестезирующим раствором. По показаниям удалял некротические ткани механически или с помощью аппликаций или орошени

ютвором фермента. Затем поверхность обрабатывали ротивовоспалительными препаратами, а после начала эпителизации ;ратопластические средствами. Параллельно проводилась обработка СОПР эотивогрибковыми препаратами.

вьшоды

1. Комплекс современных методов исследования слизистой оболочки злости рта у больных с острыми лейкозами и злокачественными ;ходжкинскими лимфомами позволяет повысить эффективность ранней тагностики этих заболеваний.

2. Математическая модель исследования слизистой оболочки полости лявляет для каждой нозологической формы гемобластоза степень .фаженности и локализацию патологических процессов на СОПР, фактерные количественные и качественные изменения топографо-штомических структур.

3. Пошаговые методы дискриминантного анализа позволили выявить шболее информативные параметры слизистой оболочки полости рта, [ияющие на разделение индивидов на исследуемые нозологические группы, анные параметры положены в основу автоматизированной программы Diagnos».

4. При исследовании местного иммунитета полости рта у больных с мобластозами обнаружено понижение уровня лизоцимной активности (с 1,5 ± 1,48 % в группе контроля до 33,95 + 2,71%; р<0,001) и повышение ачений коэффициента сбалансированности факторов местного иммунитета >лости рта (у больных с ОНЛЛ в 13,6 раза, с ОЛЛ - в 10,65 раза и с ЗНЛ - в 74 раза по сравнению с группой контроля). Кроме того, у больных йлюдается резкое снижение естественной колонизации буккального ителия.

5. Для острых лейкозов и злокачественных неходжкинских лимф характерно достоверное увеличение продукции цитокинов ИЛ - 1 р (249,' 22,96 пг/мл, в группе контроля - 35,78 + 2,75 пг/мл; р<0,001) и ФНО - а (67. + 7,08 пг/мл, контроль - 17,31 + 1,53 пг/мл; р<0,001) в ротовой жидкое участвующих в воспалительных реакциях, коммуникации иммунного отв< и играющих важную роль в процессе противоопухолевого роста.

6. При изучении микробиоценоза полости рта у больных гемобластозами установлено нарушение состава микрофлоры, носяш характер дисбактериоза ротовой полости.

7. Учитывая развитие у больных снижение местного иммунитета и этом фоне повышение патогенности микрофлоры полости рта, необходи проведение местного лечения, направленного на предотвращение тяжел инфекционных осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Врач - стоматолог должен обладать гематологическ «настороженностью», т.е. обращать внимание на первые призна патологических нарушений на слизистой оболочке полости рта, котор могут развиться при острых лейкозах и злокачественных неходжкинск лимфомах.

2. Предложенный нами комплекс исследования слизистой оболоч полости рта может быть использован в практике с целью ранней диагноста острых лейкозов и злокачественных неходжкинских лимфом. Принимая внимание доступность исследования, представляется возможным { внедрение в работу стоматологических поликлиник и многопрофильн: стационаров.

3. Для экспресс-диагностики гемобластозов по состоянию СОПР след} использовать компьютерную программу с^а^оэ», позволяющую с больш степенью достоверности определить у пациента налич

[когематологического заболевания (для OHJIJI с точностью 90,2 %, OJIJI -,4 % и для 3HJI - 84,4 %).

4. Для объективной оценки состояния местного иммунитета полости рта ¡обходимо определение уровня лизоцимной активности слюны, IgA, slgA, G и интегративного критерия - коэффициента сбалансированности псгоров местного иммунитета, претерпевающих при гемобластозах ;ачительные изменения.

5. При проведении диагностических и лечебных манипуляций в полости а у больных с острыми лейкозами и злокачественными неходжкинскими [мфомами следует учитывать развивающиеся при данных заболеваниях ижение местного иммунитета и дисбактериоз полости рта.

ШИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Лингводиагностика// International Journal of Immunorehabilitation. - 1999.

14. - С. 78 (В соавт. с С.ИТажвой, Ю.Г.Кузиной, Ю.В.Фоминой).

Диагностика онкологических заболеваний, проявляющихся на слизистой ¡олочке полости рта // Материалы VIII-IX Всероссийской научно-1актической конференции. -М., 2002. - С. 104-106 (В соавт. с С.И.Гажвой, '.В.Фоминой).

Изменение состояния слизистой оболочки полости и естественной лонизации буккального эпителия у больных с острыми лейкозами // атериалы конф., посвящ. памяти проф. В.В.Паникаровского. - М., 2002. -87 - 90 (В соавт. с С.И.Гажвой).

Комплекс исследования слизистой оболочки полости рта при острых йкозах // Материалы научного форума «Стоматология нового [сячелетия». - М., 2002. - С. 189-190 (В соавт. с С.И.Гажвой).

Проявление заболеваний пародонта у больных острыми лейкозами // гжегородский медицинский журнал. - 2002. - № 3. - С. 51-54 (В соавт. с И.Гажвой).

6. Уровень естественной колонизации буккального эпителия у боль онкологическими заболеваниями // International Journal Immunorehabilitation. - 2002. - № 1. - С. 127 (В соавт. с С.И.Гаж Ю.В.Фоминой, Е.В.Мареевой).

7. Состояние местного иммунитета полости рта у больных остр; лейкозами // Нижегородский медицинский журнал. - 2003. - Приложи Стоматология. - С. 103 - 105 (В соавт. с С.ИГажвой, Н.И.Толкачевой).

8. Проявление острого лейкоза и неходжкинских лимфом на слизис оболочке полости рта // Тезисы докладов VIII нижегородской сес молодых ученых. - Н.Новгород, 2003. - С. 258-259.