Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Диагностика и терапия ранних проявлений болезни Паркинсона

Актуальность проблсми

Бокмь ГСаркиисоиа (БП) - это хроническое Прогрессирующее Цейролсгенерпнвмос эабшкмине свжзаннос преимущественно с «гакршие! нягроспярних нейронов н нарушением функции Сазалысых ганглиев (40.39.41.26, 14, 23,23.194,164).

БГ1 тесно ассоциирована с возрастом. средний вочряст иачма иболсимкя 5S±10 лет. наиболее многочисленная возрастная группа от 51 да 70 лег [40] Удлинение средне«» по]расти жизни, в разной мере регистрируемое во всем мире, увеличение количества жителей старший ЮЦМСПМХ групп оСуслмлтиет предпосылки для более частой регистрации БП [46, 39.304.185]

В настоящее время диагноз бодстии Паркнисо»« стшнгтея из основе хорактериой ОИИ>»№ШЙ симтгсоыатики заболевания, т е. являете* клиническим (40, 39,14.279,2Ä0. 1911. При чем клинические симптомы БГ1 появляются Tip» гибели 50-S0% дафачинергически* иейроио* Чернов субстанции [75]. В рамках поиска новых методов патогенетического лечения данною ибмими, яю1раикт1ЫХ на замедление и приостановление патологического процесса, и том числе с учетом появляющихся данных о возможном наличии у ряда лекарственных средств нейропротсетивного действия в отношении дофачинергическнх нейронов [40. 39. 240, 107, 303], представляете* перспективным повышение точности диагностики КГ1 на более ранних этапах раингтия заболевания

8 современных условия*. МГЛ отсутствует тпгатропиое лечение данной патологии первостепенное значение преобретзет рациональное применение имеющихся терапевтических возможностей, В частности irpH дебюте БП наряду с постановкой лиалюм достаточно актуальным является проблема выбора средств для первоначальной терапни с учетом их эффективности и беюиасмости, В настоящее время большой интерес представляет относительно новый класс лекарственных препаратов агоиисты дофаминовых рецепторов, имеющие ряд фарчакокниетнчсскнх и фармаходинамнчсскнх преимуществ [170, 96, 261. 279. 280, 191]. Лечение этими препаратами позволяет отсрочить назначение дофасодержшшх препаратов, а. следовательно, и предупредить развитие осложнений [170,96, 279]. В рамках ланиоги класса, перспективным предстыииетс* изучение свойств препаратов № только с дофаминсргическоП, но и норолренертичсской активностью, что теоретически, учитывая современные представления о патогенезе БП, может модулировать выраженность более широкого спектра симптомов рассматриваемого заболевания.

Эффективность проводимой терапии определяется во многом индивидуальной чувствительностью к препаратам (34. 40, 39. 279, 280, 191]. При этом наряду с клиническими методами разрабатываются методы количественной оценки е помощью инструментальных методов исследования [ 1,57.176.200,76, 75,323].

Гакам обрами, учи шва* распространенность БГ1, неуклонно прогрессирующее течение lafio.'iciuudt*, недостаточную эффеетивносп. применяемого лечения н, как следствие, сониадьно-психологнчеекую дезадаптацию н ннвалидизацню больных, peiKo снижающие качество жизни, представляете* актуальным поиск дополнительных подходов к диагностике и лечению данной патологии Í40. 39, 14, 279, 280, 191]- В часпюсти • данных условиях представляется перспективны« изучение клниико-нейрофииююгичееких особенностей нз'п-зьных проявлений БП с целью возможности нх применения в качестне чувствительных методов облегающих раинюю диагностику БП и количественный контроль эффективности лечен и».

Цель работ; еовершенелюваше методов диагностики и лечения ранних проявлений болемги Паркинеою на основе уточнения их клнннко-неАрофизиологичсскнх характеристик.

Sunt:

1, Уточнить особенности шпеяши, когнитивных, аффективных и ваегагивиых нарушений, ммякмшх на качество жизни пациентов с нагольными проявлениями полети Паркиисона

2, На основе анализа результат»» мечюкулхрной тпектроохудографии выявить закономерности изменения параметров саккадическкх лвнженнй глаз при болезни Пвркинсонп

3 Изучить информативность спектральной злехтрочиографии в качестве дополнительного инструмента скрининга двигательных нарушений на ранних стали«* развития заболеет тя

4. Определить особенности динамики клинико-иейрофитнологнческнх показателей на фоне терапии агоннстом дофаминовых реиелторов

5, Разработать способы объективного ко1гтролл эффективности лечения при болезни Парки неона

Впервые проведен анализ результатов хлннико-нейрофнзиологичсских данных в группе бош-ных. не получавших специфического лечения на ранних стадиях БГ1 Установлены ■»коиомерпоети изменения параметров саккадических движений глаз при БП. Определена тн[к1рмлг11П1нч:ч. СЭМГ как дополнительного элемента скрининга двигательных расстройств Впервые получены неЛрофнэиологическис корреляты асимметричного дебюта заболевания. Установлены особенности динамики зле ментол клинической картины н нейрофизиологических характеристик, как в период титрования, так н в течение 1В месяцев лечения атомистом дофаминовых рецепторов Разработаны критерии объективного контроля эффективности Учения БП.

Практическая имчнмвпь.

Изменение параметров саккадических движений глм: латентного периода, времени перемещения Шпре и ыультисакишюсти - являются объективными примаками ЬП и могут быть нспольдаваиы для ранней диагностики ибмяип, Методика коми потерной :>лс ктроы и о граф и н со спектральным анализом позволяет провести обьекгнвную оценку особенностей тремора при жтропнршидиых адболеваииях. Применение агонисто дофаминовых ренепторо» пирнбедида является патогенетически обоснованным и безопасным Препарат облодаег лозозависнмыи эффектом, что требует обязательного титрования дозы, По результатам исследования, молаю рекомендовать нарадчение нирибедши и качестве преноратв первого ряда при чонпгерапин пациентов п 1 и 2 стадиях БП

Основные положения, выноси мыс на зашит?:

1. Параметры саккадических движений глаз» получаемых с помощью пектроокулографии. достоверно коррелируют с выраженностью гипокинезии н ригидности при БП.

2 Элекгромиография с компьютерным спектральным анализом амплитудно-частотных харокгерисгнк позволяет объективизировать двигательные нарушения при БП (особенно тремор покоя) н оценивать их динамику в ходе лечения

3. Терапия пирибедидом при начальных проявлениях БП способствует уменьшению двигательных. когнитивных и аффективных нарушений н улучшает качество житии пациентов.

Внедрение в практику

Результаты ШССертШИОМЮИ работы МОПОЛиртОТСЯ: в работе ыепрСМОГНЧССКОГО отделении МОНИКИ. в научной и ШШИППКМВ деятельности кафедры неврологии ФУВ МОНИКИ, Поляна заявка m итобретеиие (№2004138629/14)

выводы

I. Дли ранних стадий Ы1 характерны следующие клинические проявления: асимметричный дебют лтнлмш нарушений в 100% случаев, гипокинезия и ригидность у 100%, тремор у 94% с 1 ст БП и 96% со 2 ст БП; когнитивный дефицит нейроднивчического типа (но ММ8Е, 27,9±0.8 балла у паиие1гтов с I ст. БП; 26.3±3,2 со 2 ст. БП); тревожно-депрессивные расстройства (в 71% - I ст БП и 82% - 2 ст. БП), легкая вегетативная недостаточность (в 59% - I ст. БП н 61% - 2 сг. БП), снижение качества жизни у 100% больных, основной причиной которого на ранних стадиях заболевания являются психологические расстройства, определяемые больными как более значимые, чем двигательные.

2 При БП имеются достоверные изменения параметров СДГ": латентных периодов, времени перемещения взора н мультнсаккадностм (р<0,001). - свидетельствующих о нарушении программирования СДГ. обусловленном дефицитом дофаминсршческнх систем. Прн этом латентные периоды СДГ (г=0,7, р<0.0Г) и доля одщючных экспресс-еаккад (г=М).9 и т=-0,8, р<0.001) коррелируют с выраженностью гипокинезии н ригидности

3. Параметры СЭМГ пациентов с начальными проявлениями БП достоверно отличаются от нормы но амплитудным н частотным показателям (р<0,001) н могут служить объективными критериями двигательных нарушений Наибольшая информативность СЭМГ отмечет вотношении тремора покоя (г»0,б, рс0,001)с

-4 На ранних стадиях БП инрнбедил обладает доюзавиеимым эффектом, достоверно снижает выраженности двигательных нарушений (в 1 стадии БП на -5$%. но 2 стадии на -46%), когнитивных и аффективных расстройств (р<0,001). Достигнутый эффект остается стабильным в течение |Я месяцев терапии (р<0.001) Пирнбеднл повышает эффективность процессов регуляции саккадической системы, вследствие чего отмечается уменьшение мультнсаккалносгн. нормализация латентных периодов саккал и времени перемещения Взора (рсО.ОО!), Причем, более чувствительными к терапии являются параметры СДГ в сторону конем посте А. кош ралатсрал 1,ных стороне дебюта

5. Нейрофизиологические характеристики СДГ латентный период сахкад. время перемещения взора, мультнсаккадность и доля одиночных экснрссс-еахкад, а также коэффициент тремора по СЭМГ. наряду с динамикой клинических проявлений, могут служил, объективными критериями -эффективности проводимой фармакотерапии при БП (р<0,001)

ПРАКТИЧЕС КИЕ РЕКО.ЧЕН ДЛЦНИ

1. При диагностике и планировании фармакотерапии пациентов с начальными проявлениями БП необходимо учитывать не только выраженность двигательных расстройств, но н принимать во нштмвнне аффективные, когнитивные и вегетативные расстройства, а также у читывать факторы, влияющие на качество жимнн дареной категории нацистов

2. Компьютерная злекгромтюграфня ео спектральным анализом и ЭЛСКТ pao куло граф и * но предложенной методике с задержкой между нетттральным и периферическим стимулом, могут применяться для объективизации выраженности даигателтых расстройств при БП и в качестве критерия эффективности терапии

3. У пациентов с I ст. н 2 ст. БП Пнрнбедил можно применять в качестве преппрата первого ряда для ионотерапии, в связи с наличием дофаминергмческнх н иорадрсиергнчсекнх фармакодииамических свойств, обуславливающих уменьшение рнгидностя. тремора, пшокииоии, постуралъных, когнитивных и аффективных нарушений

4. С целью уменьшення периферических побочных эффектов при назначении пнрнбеднла, необходимо медленное пгтрование уровня дозы препарат* (увеличивать дозу на 50 мг в неделю}, а также возможно применение в качестве Временно It сопутствующей терапии домперндона.

заключение

Болезнь Паркниссня (БП) это хроническое прогрессирующее нсйродсгсисратнвиос заболевание связанное преимущественно с дегенерацией пигростиариых нейронов и нарушение« функции батальных ганглиев [40, 39, 41. 26. 14, 23, 22. 194. £64, 166]. Распространенность Б(I, социально-психологическая дезадаптация и ннвалиднтацкя больных, неуклонно прогрессирующее течение заболевания. ремсо енижаюицсе качество жизни, недостаточная эффективность применяемого лечения - делают необходимым поиск новых подходов к диагностике и лечению данной патологии [40.39,14,279.280.191],

В иасюянкс оречя диагноз БП ставится на основе характерной клинической симптоматики заболевания, т, е. является клиническим (40,39, 14. 279.280.191), Клинические симптомы БП появляются при гибели 50-80% дофамниерпгческих нейронов черной субстанции в рамках появляющихся новых данных о наличии у ряда современны* дскарствстшч средств нейронротскгив1юго дейсгвня в опюшеиин дофцмниергичсекнх нейронов, а также поиска повыл методов патогенетического лечения данного заболевания представляется перспоктнтилм разработка ранних методов диагностики БП. что в перспективе позволит осуществлять более эффективное терапевтическое воздействие, на фоне сохранности большего чиста дофамннергнчсскнх нейронов

Эффективность проводимой терапии определяется во многом индивидуальной чувствительностью к препаратам, оценивать которую принято клинически. Клинические методы оиенки зффективности терапии достаточно хорошо разработаны рядом авторов (34, 40, 39), Наряду с хдшшческнми методами разрабатываются «еголы количественной оценки с 1юмощью мне |ру ментальных методов исследования Что предоставит кдннимету дополнительный, чувствительный инструмент Контроля эффективности терапии, При ттом также важен подбор периона'ьадыюй монотерапнн. целью которой является обеспечение адекватного качества жизни пациента, при профилактике возможных осложнений

В настоящее время в рамках терапии начальных проявлений БП большой И1гтерес представляет относительно новый класс лекарственных препаратов огон исты дофаминовых рецепторов, имеющие ряд фармакокинетнчсскнх и фармаколннамичсскнх преимуществ [170. 96. 261, 279, 280, 191]. 0 рамках современных представлений о патогенезе БП перспективным представляется изучение свойств препаратов из ллтпюй группы не только с дофамниергнчеекой. но и норадрснсргнчсской активностью К таким препоратам относится пнрибедил. который теоретически может воздействовать на основные двигательные расстройства при БГГ, такие как тремор покоя, ригидность и гинокиневв* путем модуляции активности нигро-сгриарной дофаыинергической системы. а также обладая норадренергической активностью влить иа выраженность симптомов, в патогенезе которых отводится определенная роль дисфункции норалренертнческих систем регуляции (постурал иные расстройства, расстройства ходьбы) [222], Влияние на аффективные и когнитивные расстройства при БП можгт осуществляться перст модуляцию активности мсзокортикаяьиоП и мезолиибичеекой дофамшкргнчссюк систем и норадрснсрпскскую трансмиссию

Целью нашей работы было совершенствование методов диагностики и течения ранних проявлений болезни Паркинсона иа основе уточнения их клннико-нейрофнзиологическнх характеристик. Согласно поставленной цели а исследование включались нацисты с начальными проявлениями БП с 1 и 2 ст. по Хен-Яр. составившие основную группу и пациенты с 3 ст, БП {группа сравнения) не принимавшие специфической фармакотерапии по поаоду БП В работе применялись клинические методы оценки основных проявлений БП (двигательных. когнитивных, аффективных, вегстагивнык) и («йрофизио.зогические методы (СЭМГ. члектросмсу.юграфия) оценки симптомяпкн при БП и ее динамики ■ коде терапии иирибелшгом в течение 18 месяцев Оценка при полилась в период титрования уровня лозы препарата еженедельно (1.2,3.4 недели), далее на фоне стабильного уровня дозы на 3.6, 9, 12. 15 и 18 месяце лечения.

Было обследовано 94 пациента с диагнозом БГ1 ранее не получавших специфическую фармакотерапию по поводу БП Из них И анализ были включены 86 пациентов, полностью завершивши* динамическое месячное исследовашк Из них женщин - 52 мужчин - 34. Средний возраст 59.3*2.2 лет (минимум 32 года, максимум - 77 лег), средняя продолжительность заболевания 2.2*0.4 дет. Для оценки стадии заболевания использовалась шкап Хен-Яр, в соответствии с которой была сформирована основная группа: 34 патента с 1 стадией и 28 пациентов с 2 стадией БП, а ткже труппа сравнения 24 паиисита с 3 стадией БП

Выраженность двигательных нарушений увеличивалась но мере прогресс иромнич БП. Степень выраженности суммарных двигательных нарушений, по разделу 111 шкалы иРОЯЯ коррелировала со стадией заболевания по шкдзе Хсн-Яр, Причем в большей степени стадию заболевания по Хен-Яр (фактически степень Тяжести) определяла выраженность гипокинезии, ригидности и постуральной неустойчивое"и и меньшей степени расстройства ходьбы и выраженность тремора покоя Также выраженность суммарных двигательных нарушений коррелировала с выраженностью ограничения повседневной активности, по разделу II шкалы иРЕ>К$ и выраженностью способности к самообслуживанию но шкале ЗеЬ^'вЬ & Нпц1аЫ Причем повседневную активноеть в большей степс ни ограничивала выраженность гипокинезии, посту рольной неусюйчииосги и тремора покои, в меньшей степени расстройства ходьбы и выраженность ригидности,

При оценке дебюта заболевания обнаружено, что в случаев первоначально вовлекались левые конечности, в 67% случаев заболевание проявлялось вовлечение» правых конечностей, что согласуется с данными других авторов [40.39).

Когнитивные расстройства не достигали етепенн дскениин. Отмечались легкие коенктианые нарушения. которые по шкале ММ5Е в основном были обусловлены снижением внимания и оперативной памяти, в меньшей степени нарушением моторных н сенсорных функций психической деятельности и ориентации, при т»ом восприятие ииформанни было полностью сохранно- Выраженность данных расстройств проязитяась в большей степени у пащМКПЖ с 3 ст БП Таким оброаом. расстройства в когнитивной сфере в рамках теории трех структурно-фуикнионигьимх блоков головного мозга (28) на начальных стадиях БП носили преимущественно иейролинлмичеекий и в меньшей степени нейрорегуляторный характер, что а целом совпадает с данными других авторов (3.13,15, 16].

Общий балл по шкале ММЗЕ имел обратные корреляции с длительностью заболевания, выраженностью постуральных нарушений Разделы шкалы имели обратные корреляции со степенью тяжести по общему баллу шкалы иРОЙБ выраженностью двигательных нарушений, особенно с посту рал ьиой неу стойчивостью, ригидностью, в меньшей степени гипокинезией, но не тремором, выраженностью снраннчеиий повседневной активности, шкалой депрессии МАЩ шароженностью снижения качества житии но шкале РОд-39, Таким образом, когнитивные расстройства коррелировали а большей степени с постурвлыюй неустойчивостью. что может быть связано, с одной стороны, с появлением данных расстройств по мере нрогрессироваиня БП С другой стороны такая корреляция может говорить в пользу предположении ркдо авторов об участии в патогенезе данных расстройств наряду с дофаминергическнм дефицитом нарушений в других системах регуляции [72. 192. 172,204,222, 137],

В целом в обследованной популяшш средний балл етепенн депрессивных расстройств по шкале \fADRS не достигал клинического уровня депрессии (согласно критериям депрессии ¡КМ* IV) Получение данные в целом укладываются в диапазон данных других авторов, по которым частота встречаемости депрессии при БГ1 колеблется от 4 до 90% случаев [27.114, 79, 238] Выраженность депрессивной симптоматики у пациентов с 1 ст. и Зет БП была меньше чем у пациентов с 3 ст. БП. Общий балл шкал» MADRS коррелировал со степенью тяжести (UPDRS). выраженностью двигательных расстройств (Ш UPDRS), при -»том преимущественно с выраженностью гипокинезии и ригидности, с разделом повседневной активности El UPDRS, шкалой тревоги Гамильтона, со шкалой качества ЖИЗНИ PDQ-39

Средний балл в обследованной популяции но накале тревоги Гамильтона соответствовал умеренно выраженному тревожному синдрому При этом с увеличением стадии БП доля нацистов с выражениой тревогой увеличивалась Выраженность тревожных расстройств коррелировала со степенью тяжести (UPDRS), выраженностью двигательных расстройств, особенно тремором и постуральиымн расстройствами, а также ограничением повседневной активности, шкалой качества жизни PDQ-39.

Выраженность ограничения повседневной активности по разделу II школы UPDRS нарастала, а степень свободы в самообслуживании по шкале Schwab & England уменьшалась по мерс увеличения стадии БП.

С увеличением стадии БГ1 качество жизни снижаюсь. При этом на 1 и 2 ст. БП основной вклад в снижение качества жизни вносили ригидные убеждения, которые касались стиля поведения в общественных местах в связи с наличием у пациента визуальных признаков БП. заметных окружающим и аффективные расстройства В то время как параметры характеризующие качество жизни обусловленные собственно двигательными расстройствами (ограничение передвижения в пространстве, затруднения в повседневной активности, натолоптя оиормо-двигагедыюго аппарата) для данных пациентов были меже актуальны. В отличие от ним у пациентов с 3 ст. БП на лидирующих позициях но своему вкладу в снижение качества жтпии находятся двигательные расстройства, а то время как роль ригидных убеждений и аффектнпных расстройств выходит на агорой план. Разделы шкалы, отражающие алияIгие собственно двигательных расстройств на качество жизни («Мобильность» и Повседневная активность») коррелировали с выраженностью гипокинезии, постуралыюй неустойчивостью, но не тремором покоя В то время как выраженность снижения качества жиши в эмоциональной сфере по по дш кале «Эмоции» коррелировала наряду с соответствующими шкалами посвященными аффективным нарушениям (MADRS, шкала Гамильтона). и с выраженностью тремора покоя. Также с выраженностью тремора покоя коррелировала подшкала «Стигмы», характеризующая ригидные убеждения, касающиеся стиля поведения в общественных местах в связи с наличием у пациента визуальных признаков БП. заметных окружающим. Это вполне очевидно, так как тремор покоя наиболее заметен окружающим и, в связи с этим, дызываег наибольший дискомфорт у пациента в рамках данной полшкалы. Следует «лмегип., что актуальность ригидных убеждений увеличивали: и с нарастанием выраженности депрессивной симптоматики (MADRS) и уменьшением сохранности ориентации по шкале MMSl: Другие разделы шкалы PDQ-39 коррелировали с соответствующими им шкалами. Таким образом, качество житии при БП определвег не только ДЛИГПСЯЪНЫН дефект, но и аффективные и когнитивные расстройства которые могут быть первичными или вторичными (индуцированными двигательными расстройствами). Полученные лонные в шелон совпадают с результатами других авторов {39. 12, 140), Обший балл шкалы PDQ-39 коррелировал с большимстаом параметров клинически« проявлений БП

В целом, в рассматриваемой выборке больных, признаки легкой вегетативной недостаточности вывалились у 58 (67%) пациентов. При ттом доля таких паштетгтов в основной группе с I (59%) и 2 ст. БП (61%) была меньше, чем в Группе сравнения (3 ст БП (48%)) Полученные данные в целом соответствуют данным других авторов [14, 39]. Обший балл иегстативтп4х нарушений коррелировал с возрастом пациентов, стадией заболевания по шкале Хен-Яр В двигательной сфере с расстройствами ходьбы и постуральной неустойчивостью, а также с ограничением повседневной активности, что также косвен 1ю может говорить и пользу предположения об участии в патогенезе постуральных расстройств не только патологии дофамииергических систем,

В ходе динамического наблюдения на фоне терапии пирибедидом в период ттгтрования уровня дозы и на фоне стабильной суточной дозировки нирибедила получены следующие данные.

В оС1ЮН1юй группе с I ст БП отмечается примерно одинаковая эффективность терапии № отношению к основной триаде двигательных расстройств, уменьшению выраженности ригидности (-66,7%). гипокинезии (-64,4%) н тремора покоя (-60,1%). Однако при этом Максимальный клинический эффект гш уменьшению выраженности тремора отмечается раньше на (2-3 нед лечения) и при меньшем уровне дозы пирибеднла (100 мг/сут.), в то время как минимальная выраженность ригидности и гипокинезии достигается па 3 месяце лечения и при большем уровне дозы (150 мгУсут.). У пациентов с 2 ст. БП терапия пнрибедилом была эффективна в большей степени по отношению к тремору покоя (-59.8%), затем следует выраженность ригидности (-51,1%) и в меньшей степени гипокинезии (-45.4%). В группе с выраженными проявлениями БП (3 ст. БП) отмечалась меньшая эффективность терапии тремор покоя (-46,3%), ригидность (-36,9%) и гипокинезия (-35%). Подученные данные преобладания эффективности мототерапии пнрибедилом в отношении тремора покоя в целом близки значениям проведенных ранее исследований [316, 270, 337, 35]. Высокая эффективность терапии у обследованной нами когорты пациентов, вероятно также обусловлена особенностями данной выборки папистов, к enojan характеризовалась начальными проявлениими БП и отсутствием иредшсстауюшей специфической терапии lio повод)' данного заболевания Посту рольные расстройства среди рассматриваемых расстройств как в группе с начальными проявлениями (1 ст. -45,5%. 2 ст 29,2%) так и в группе сравнения с 3 ст,(- 29,6%) уменьшались в наименыней степени Эффективность тераиин пирнбеднлом по отношению к посту рольным расстройствам согласуется с данными ряда авторов [186, 35, 18, 26] и может быть обусловлена в том числе и норалренсргнческой активностью препарата. Наиболее стабильный эффект терапии пирибедилом отмечался по отношению к уменьшению выраженности ригидности и тремора покоя. Уменьшение выраженности гипокинезии было относительно стабильно в основной группе с t и 2 ст БП, в то время как в группе сравнения с 3 ст БП с течением времени эффективность терапии уменьшалась Наименьшая стабильность отмечалась по отношению к посту рольным расстройствам, которые у пациентов с 1 ст и 2 ст БП начинают увеличиваться с 12 мсс. лечения, а в группе с 3 ст. БП - уже с 9 мсс терапии.

Доля пациентов с наличием статистически значимой регрессии двигательных симптомов БП на фоне терапии пирибедилом уменьшалась с увеличением стадии БП Так доля нацистов с уменьшением выраженности тремора покоя и ригидности на фоне терапии пирибедилом в группе с ШШЫШМИ проявлениями с I ст. и 2 ст. БП составила 94% и 93% случаев соответственно. В то время как у пациентов с 3 ст. БП выраженность, тремора покоя уменьшалась только в 74% случаев, а ригидности в 67%. Выраженность гипокинезии уменьшалась у Чуть меньшею числа пациентов с I сг. (91%) н 2 ст. (89%). При этом уменьшение вырожешюсти гнпохшгеэни отмечалось только у 67% пациентов с 3 ст БП. Выраженность посту рал ьиой неустойчивости уменьшаясь в 67% случаев. Доля нацистов у которых уменьшалась выраженность расстройств ходьбы на фоне терапии пирибедилом была наименьшей по отношению к рассматриваемым двигательным расстройствам, как в основной (I ст. - 71 %; 2 ст. - 57%), так и в гру ппе сравнения (3 ст 54%).

В целом, полученные клинические данные говорят об уменьшении эффективности терапии пирибедилом па мере прогрссснройання заболевания Это может быть обусловлено, в том числе и уменьшением плотности дофаминовых рецепторов но мере прогрсссирсвання ЫI. на фоне общей дегенерацией дофамниергичсских структур [167].

На фоне терапии пирибедилом отмечается уменьшение когнитивных расстройств При этом компенсация когнитивных расстройств у пациентов с 1 и 2 ст. БП происходит раньше (1-3 мес. лечения), чем в 3 ст. БП. (3-6 мсс). Раньше компенсируются нарушения внимания и ориентации, позже дефицит оперативной памяти и нарушения мотор«tu* и сенсорных функции психики В нелон. ложе достаточно грубая опенка изменений когнитивных функций с применением шкалы MMSE. ciiwniiUCTiytT о ПОЛМШКЛМЮЙ динамике в редукции когнитивных расстройств у пациентов с БП, на фоне терапии пнрнбеднлом Улучшение когнитивных функций соответствует данным других авторов ]IS6, 35, 30, 31] и может быть обусловлена не только дофамнисргичсскрй, но и тгоролренергической активностью препарата. Выраженность депрессивной симптоматики по шкале MADRS на фоне терапии пнрнбеднлом у пациентов е J ст. и 2ст, БП уменьшается уже чере» I нед лечения, на фоне начального уровня доэы пирибеднла в 50 мг/сут. При этом эффективность терапии сохраняется до конца исследовании, хотя достигнутый эффект у пациентов с 2 ст. БП менее стабилен. В группе с 3 ст. БП значимое, с точки зрения эффективности, уменьшение депрессивной симптоматики происходит только на 4 неделе .течения при большем уровне дозы пнрнбеднла (150 мг/суг-). достигнутый эффект менее стабилен чем в основной группе. Влияние терапии нирибедилом на депрессивну ю симптоматику соответствует данным ряда авторов [31}.

Выражен кость тревожных расстройств у пациентов с I ст. н 2 ст и целом уменьшалась, ■по соответствовало критериям эффсктндностзг анксполитической терапии по шкале тревоги Гамильтона, при этом Достигнутый :*}>фскг оставался достаточно стабильным до конца исследования. V пациентов с 3 ст. БП отмечалось некоторое уменьшение выраженности тревожной симптоматики, при этом анксиолтзгческий эффект был недостаточным В целом большая эффективность терапии пнрнбеднлом но отношению к депрессивной симптоматике, чем к тревоге может быть обусловлена большим участием в разогни тревожных расстройств днефуиктши ссротонииергнческих систем 1105,79)

Выраженность ограничений повседневной активности на фоне терапии пирибедидом уменьшается, а способность к самообслуживанию увеличивается. Причем в группах пациентов с I ет. и 2 ст. БП эффективность терапии но данным показателям была выше, '«ем в 3 ст. БП

Опенка эффективности лечения проводилась с помощью показателя степени текущего эффекта фармакотерапии (34,40.39] Выраженность эффекта фармакотерапии а каждой группе увеличивалась по мере наращивания уровня дозы. Наиболее выраженный эффект лечения отмечался у папистов с 1 ст БП (4*0,7 балда) н 2 ст. БП (3.3*) балда) по Хеи-Яр У пациентов с 3 ст, БП по Хсзт-Яр эффективность терапии была достоверно ниже (2,3*0.9 балла), чем в основной группе.

Качество жнзтпт пациентов с I ст. БП н 2 ст. БП на фоне терапии нирнбедилом статистически значимо улучшалось раньше, уже через I нед. терапии. При этом и первую очереди улучшалось качество жизни в аффектюиоЛ, двигательной и когнитивной сфере, изменения в сфере ригидных убеждений наблюдались позже. В то время как и группе с Э стадией но Хен-Яр, на фоне терапии пирибеднлом, статистически значимые изменения отмечались лишь на 2-3 неделе При этом перемены касались лишь областей связанных с ограничением двигательной активности, бытового самообслуживания и расстройств в аффективной сфере, достигнутый эффект был нестабилен. Индекс когнитивных расстройств на фоне терапии пирибеднлом имел тенденцию к уменьшению н достигал клинической значимости лишь на 9 мсс. лечения Индекс ригидных убеждений статистически значимо не менялся и имел тенденцию к нарастанию, но мерс увеличения длительности наблюдения.

В обследованной популяции в целом отмечалась хорошая переносимость терапии пирибеднлом, побочные явления наблюдались у II (11,7%) пациентов, что потребовало отмены лечения s 3 <3,2%) случали Наиболее часто встречались расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты S (Я,5%). Реже отмечалась ортосгатическ» пглотеизия в 2 (2,1%) случаях. Данные побочные явления наблюдались н период титрования уровня дозы п-нрнбедида, чаи» всего купировались самостоятельно иди после временного добавления в качестве сопутствующей терапии домперндона. Из центральных побочных эффектов нарушения сиа в «иле инеомнни отмечены у I (1.1%) пациента, что привело к отказу пациента от дальнейшей терапии нирибедилом. Полученные данные в целом близки результатам предыдущих исследований [186, 35,7,270,337],

При анализе данных спектральной ЭМГ, в зависимости от формы заболевания, т с от того, что преобладало в клинически смешанной форме тремор, ригидность или гипокинезия, отмечались изменения в характеристиках ПМГ

У пациентов с преобладанием тремора мода в распределении частот пиков (Fmod) находилась в области 4-6 Гц (что соответствует диапазону PI), при этом, площадь Р1>Р2 и PI >РЗ. Выраженность клинических проявлений тремора (по разделу Hl L'PDRS) в наибольшей степени коррелировала с коэффициентом R - так называемым » коэффициентом тремора», показывающим соотношение мощности основной превалирующей частоты (характеризующая тремор покоя при его преобладании в клинике) н остальных частот спектра. Также отмечалась прямая корреляционная святи с мощность» основной частоты, с диапазоном 1*1 к обратная корреляционная связь со средней частотой спектра Fp. модой елекгра Fmod. и соответственно с диапазоном РЗ. Иными словами, чем больше частота спектра, тем ближе он к характеристикам физиологического тремора н соответственно, тем меньше выраженность тремора покоя При преобладании в клинике ригидности над тремором и гипокинезией, Fmod находилось в пределе* от 6 до 9 Га, соответственно шнш P2»Pi it P2jP3. При этом выраженность клинических проявлений ригнлности коррелировала с диапазоном Р2. также OINNüHA прямая корреляционная связь с мощностью основной частоти. и обратим корреляционная связь со средней частотой спектра Fp и модой спектра Fmod, При превалировании п клинике гипокинезии над тремором и ригидностью, Fmod лежало в лиаиаэотк от 9 до 40 Гц. при тгом площади диапазонов соотносились соответственно РЗ>Р1 н РЗ>Р2. Выраженность клинически* проявлении гипокинезии коррелировала с диапазоном Р? Полученные результаты соответствуют ранее проведенными исследованиями в ной области 11, 38, 57,176].

Обследование клинически ннгакптых конечностей у пациентов с I ст. БП, которые можно рассматривать в качестве модели субклнннческой стадии данного заболевания, показало, что патологические признаки характерные для СЭМГ при БП присутствовали при обследовании клинически ннтактных верхних конечностей в 71% случаев, нижних конечностей в 58% случаев Эти данные представляют определенный интерес в качестве перспективной возможности применения данной методики как инструмента облегчающего раннюю диагностику БП.

На фойе терапии пирнбедилом клинический эффект уменьшения выраженности тремора сопровождался тремя видами изменений параметров СЭМГ В нервом варианте по амплитудным показателям отмечалось только общее снижение мощности, как доминирующей частоты (патологической частоты тремора покоя), так и остальных частот спектра, т.е. коэффициент гремора R не менялся. Второй вариант сопровождался преимущественным уменьшением МОЩНОСТИ доминирующей (патологической) частоты спектра, а не других частот входящих в спектр, что отражалось уменьшением коэффиштетпа R В третьем варианте, не только изменялась мощность, но и менялась доминирующая частота, т е в спектре начинали доминировать физиологические частоты Такое разделение эффекта представляется важным, учитывая данные предыдущих исследований, в частности по стереотакснческому разрушению вентродлтерольмого ядра толамуса (2, 56}, Они показали, что критерием стабильности полученного в ходе такой операции клинического эффекта являлось полное Исчезновение патологического пика (частоты), а не только падение мощности патологической частоты, где через 7-N дней, как правило, повторно возникали клинические проявления заболевания.

При оценке спектра распределения частот, обнаружена неоднородность групп по отношению к конечному результату, а именно отмечалась обратная сильная корреляция между величиной R и наличием смещения спектра распределения частот на фоне терапии в диапазон нормальных значений (г--0.7 с р'0.00001) Иными словами, чем больше изнвчалыю мощность патологической частоты по отношению к остальным частотам спектра, тем меньше вероятность смешения спектра распределения частот я область нормальных значений на фоне терапии нирнбедилом. По полученным данным у пациентов со статистически значимым смешением спектра частот в диапазон нормальных значений, коэффициент R в среднем был меньше 10, при большей величине R статистически значимого смещения спектра распределения частот не происходило Причем выраженность смешения спектра частот на фоне терапии в диапазон значений характерных для нормы уменьшалась с увеличением стадии БП. а в рамках одной стадии была меньше на стороне дебюта заболевания. Так формирование спектра распределения характерного для нормы наблюдалось лишь в клинически интзктных конечностях пациентов с t ст. БП. Распределение спектра частот е максимумом в диапазоне РЗ(9-15 Гц) характерного для нормы, при наличии патологических составляющих спектра, отмечалось в клинически менее пораженных конечностях пациентов с 2 ст. (по Хен-Яр). На стороне дебюта заболевания как у нацистов с I ст., так и с 2 ст (но Хен-Яр) отмечалось частичное перераспределение спектра частот с формированием максимум» распределения в диапазоне Р2 (6,4-9 Гц).

По амплитудным параметрам по мере прогресснропания заболевания эффективность влияния приема гафйбелнла (п течение одною месяца) № коэффициент R (т е нормализацию соотношения доминирующей и частоты и других частог спектра) уменьшалось Так в случае отсутствия перераспределения спектра частот, тем не менее у всея пациентов с 1 сг отмечалось статистически значимое уменьшение коэффициента R. У пациентов с 2 ст. БГ1 статистически значимого уменьшения R не было ЛИШЬ в части случаев на стороне дебюта заболевания. В то время как в группе с 3 ст БП снижение R отмечалось в незначительном числе случаев и клинический эффект сопровождался преимущественно общим падением мощностей всех входящих в спектр частот.

У пациентов с преобладанием в клинически смешанной картине заболевания ригидности, коэффициент R был меньше 7, эффективность терапии в отношении формирования параметров СЭМГ характерных для нормы в целом была схожа с предыдущей формой заболевания

Пациенты с преобладанием в клинически смешанной форме заболевания гипокинезии над ригнд1вэстью и тремором отмечались только в группе сравнения с Зет. БП (по Хен-Яр) При этом на фоне терапии уменьшался только коэффициент R в клинически менее вовлеченных конечностях, кшттразатсрапьиых стороне дебюта

В целом, следует отметить большую информативность методики в отношении оценки эффективности параметров тремора покоя, чем ригидности и гипокинезии (табл. 23} Выявленные нейрофизиологические параметры показали свою информативность в качестве критериев оиенкн эффективности фармакотерапии пнрибедилом у дойной выборки пациентов Отмеченные параметры, в частности исходное значение коэффициента тремора, можно использовать а качестве прогностического критерия эффективности лечения пнрибедазом.

Анализ параметров саккадичсскнх движений глаз при БП, показал большие, чем в норме (группа контроля) средние значения ЛП, что соотносится с рядом исследований [203, 03], времени перемещения взора, и доли мультнеаккад, что также отмечалось в ряде работ [178]. Более высокие значения временных шраме гров СДГ при БП, можно объяснить, основываясь на теории чстзлрсхуровневой регуляции сахкадической системы [32, 152]. В ее рамках дегенерация дофамиисргичсских нейронов компактной части ирной субстанции, приводит к снижению ннгнбирования нейронами хвостатого ядра тонической ннгибмтормой активности нейронов ретикулярной части черной субстанции, т.е. затрудняется снятие блока с верхних бугорков четверохолмия, а. следовательно, и формирование СДГ <рнс 2), Все тто приводит к увеличению времени необходимого для программирования и запуска саккады при 6П, т.е. увеличению ЛП

Большее число СДГ. когда достижение глазам цели осуществлялось не одной, а несколькими (двумя, тремя и более) последовательными саккадами, получившее название мультнеакклл. у пациешов с БГ1 по сравнению с нормой может отражать нарушения в программировании амплитуды саккады. и могут быть обусловлены течи же механизмами В результате чего перевод взора не достигает цели, и коррекцийкныП механизм генерирует вторую, третью и т.д. саккады пока взор не достигнет цели. Очевидно, что когда достижение цели происходит за счет нескольких саккад. а не одной, соответственно увеличивается общее время перемещения взора Т. Большее число мультисаккад при БП согласуется с данными других исследователей [178]. Также отражением подобного коррекпиониого механизма в реализации двигательного акта можно считать дополнительные вспышки активности мышц при регистрации ЭМГ у пациентов с БП. которые по данным ряда авторов [112] корректировали неточность движений конечностей.

Выбранная нами схема формирования зрительного стимула создавала благоприятные условия дня генерации ЭС, формируемых верхними бугорками четверохолмия [127, 276], а не регулярных саккад (особенно MC), как можно предположить являющихся маркерами включения в процесс формирования СДГ большего числа структур головного мозга. Это наблюдалось it группе конт роля (норма) в внде примерно ровного соотношение ЭС и БС и меньшей доде МС, У пациентов с БП н данных условиях было больше чем в группе контроля МС, такое же количество БС и меньше всего регистрировалось ЭС При этом во всех трех классах дола мультнеаккад была больше чем в норме, с наибольшей му л ьпкаккалноегью ЭС.

Полученные данные можно объяснить с точки трения четырехуровневой системы ре гулянии СЛГ. когда а утопиях дофаминергичсского дефицита затрудняется снятие нигкбиториого блока с верхних бугорков четверохолмия. Это приводит не только к снижению точности саккаа, отражающееся мультнеаккадностью, но и уменьшению доли формируемы* ими ЭС, Таким образом, мож1ю предположить, что критериями нормального функционирования салкоянческой системы в условиях выбранной схемы подачи зрительного стимула, будет восточно большая доля ЭС в общем пуле СДГ и реализация перемещения взора преимущественно та счет одиночных, а не мультиеаккад То есть по соотношению ЭС и МС можно косвенно судить о состоянии дофамииергическоЯ регуляции движений глаз,

У ШШИС1ГТОВ с БП во всех обследованных группах до »ичала терапии отмечалась асимметрия временных параметров горизонтальных СДГ в зависимости от латералнзашги взора, что отмечалось и другими авторами ft73], Пр« этом временные параметры саккал коррелировали с выраженностью клинической симптоматики (гипокинезии, но не тремора) тех конечностей, в сторону которых направлен взор. Полученные данные можно объясшгть, учитывая нейроф|пнологическне предпосылки, по которым функционально черти* субстанция связана не только с контрадгкраяышмн конечностями, «ю и с ивнрааленнсм взора в контрвлктерольную сторону (см, раздел 3 3.2). Асиммегрич1юсть клинической картины БП позволяет предположить первоначальное преимущественное поражение дофаминергическнх нейронов черной субстаннин с одной стороны, что будет проявляться клинической симптоматикой БП в контралятсральиых конечностях [72] и изменением параметров горизонтальных сакклд в ту же сторону. Следующие данные более детального анализа СЛГ косвенно свидетельствовали в пользу данной концепции

Так ЛП саккал, характеризующие временной аспект подготовки СДГ» в сторону конечностей на стороне дебюта заболевания были больше, чем я сторону клинически литакгных иди менее пораженных конечностей Аналогично в большей степени уменьшалась доля ЭС. увеличивалась доля БС и МС При этом значения ЛП и качественный состав с&ккод в сторону клинически иитактиых конечностей у пациентов с 1 ст, БП не отличались от нормы Следует отметить, что выраженность данных изменений нарастало по мерс прогрссснровання БП Так а основной группе у папистов с I и 2 ст. БП при латсрализатши взора в сторону конечностей с клиническими приплатами заболевания исходно соотношение класс« саккад было примерно одинаково, а то »рем» как в Э ст, ЭС было незначительное количество, Причем все они были представлены мультислккадачн

Время перемещения втора ( Г), характеризующее, реалнйпию СДГ, увеличивалось по мере увеличения стадии БП пренм у Ществснио та счет большей доли мультисаккад Это косвенно свидетельствует об уменьшении ТОЧНОСТИ СДГ по мерс лрогрессиромпая заболевания ГТри этом Т одиночных саккад увеличивалось преимущественно у пацнетгтов с 3 ст БП, т е, нарушалось не только программирование амплитуды СДГ (мультнсаххадность), но замедлялся сам процесс реализации одиночной саккады. что может говорить об усугублении нарушения регуляции СДГ Следует отметить, что мультисахкшшосгъ в сторону клинически интактных конечностей у пошетов с 1 ст БП была статистически значимо больше» чем в норме, в отличие от ЛП. где различия по сравнению с нормой отсутствовали. Эти данные представляют определенный интерес в качестве перспективной возможности оценки данного параметра как инструмента облегчающего раннюю диагностику БП.

На фоне тсрапнн прибедилом, отмечалось уменьшение ЛИ, за счет увеличения доли ЭС и уменьшения БС и особенно МС, т е уменьшалось время необходимое для подготовки СДГ. В процессе реализации саккад отмечалось уменьшение мультнсаккдлностн, т.е. увеличение ттинюстн СДГ, за счег улучшения Программ itposiHiHa амплитудных параметров, Такое влияние пнрнбелила л рамках рассмотренной концепции можно предстоишь следующим образом I Ьгрибедил. являясь лтоиистом D2 -дофаминовых реиенторов стрнатума [S2, 337] тормозит активность непрямого пути, тем самым снижая избыточную, в рамках патогенеза БП, икгибиторную активность ретикулярной части черной субстанции в отношении верхних бугорков четверохолмия. Это с одной стороны приводит к более точному программированию СДГ, что регистрируется снижением мультнсаккадности. С другой, приводит к облегчению генератщи саккад на данном уровне, т.е. облегчению формирования ЭС, а также уменьшению необходимости участия в данном процессе выше лежащих структур, проявляющееся снижением доли БС и МС. Результатом такого перераспределения является уменьшение ЛП.

Временные параметры саккад у пациентов с различной стадией БП также изменяются различие. Так у пациентов с I ст. и 2 СТ- БП на фоне терапии в начале отмечалось уменьшение мультнсакквдносги. т.е. повышалась точность СДГ, в дальнейшем за счет перераспределения классов саккад ЛП достигали возрастной нормы. У пациентов с 3 ст. БП уменьшалась только мульшсаккадностз,, тенденция к перераспределению классов саккад отмечалась только в направлении взора в сторону конечностей с менее выраженной клинической симптоматикой и

НОСИ« временный характер, ЧТО говорит О слабом реагировании Сформировании* цитологических связен в регуляции саюал иа мнвКсгнК ИНрибедкла. 8 результате ЯП сакхда не менялись, а начина* с 3 мсс лечения начинали уногаоша

В осмоаиой Группе с (ичяльными проявлениями БП (I и 2 ст. БП) выраженность влияния уровня лоты пирибедила иа параметры саккад было больше, чем у пациентов с 3 ст БП При этом отмечалась большая чувствительность к пирибедмлу Времени перемещении ■тора, чем ЯП. Учитывая, что динамика Т определялась преимущественно мультнеаккаллоегмо. фактически первично пирибелил влиял ни мультисакквдность Среди классов сак кал пирибелил в большей степени влиял на увеличение доли одиночных ЭС. Котирые ПРМСТШМЮТ определенный интерес в качестве возможных маркеров адекватного программирования СДГ на уровне верхних бугорков четверохолмия

Корреляционный анализ показал, что величина ЛП отражает суммарную тяжесть расстройств по шкале иР0Я5. выраженность двигательных расстройств (раздел III особенно ригидность. При этом более сильные корреляции отмстись между долей одиночных ЭС и выраженностью гипокинезии и ригидности. Т.е. по вслцчиш ЛП и в большей степени по представленности в пуле СДГ одиночных ЭС можно судить о выраженности такзгк двигательных расстройств, как гипокинезия и ригидность, патогенез которых преимущественно обусловлен дисфункцией дофаминерги ческой системы [40. 39. 26. 14, 328]. В то время кок с выраженностью тремора стагисгнческн значимых корреляций не получено, тго может быть обусловлено уезстисм в его патогенезе и Других механизмов ]212, 271, 328, 327,77] Подученные результаты согласуются с данными ряда авторов [324), отмечавших наличие корреляций между ЛП сахкад и выраженностью брадихниезии

Динамику гипокинезии и рипшюети, но не тремора на фойе терапии ннрибедилом, в большей степени отражали такие параметры СДГ кик время перемещении взора Т. а фактически мудьтисаккадностз. и доля ЭС, особенно мультисаккал.

Таким образом, в данной работе показана возможность сочетания клинических и нейрофизиологических методов обследовании с целью эффективной диагностики начальных проявлений Ы1, адекватно! п полбора терапии и контроля эффективности лечения на примере терапии пнрибедкпом Также такой подход позволил уточнить его свойства и определить клиннко-нейрофизиологнчеехме предикторы эффективности