Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Диагностика и прогноз развития висцеральных нарушений у детей с врожденной дисплазией соединенительной ткани

На правах рукописи

БУЛАНКИНА Елена Валентиновна

ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗ РАЗВИТИЯ ВИСЦЕРАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ С ВРОЖДЕННОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ИВАНОВО - 2002

Работа выполнена в Ивановской государственной медицинской академии

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Чемоданов В.В. Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Спивак Е.М. доктор медицинских наук Филькина О.М.

Ведущее учреждение - Научный центр здоровья детей РАМН

Защита диссертации состоится г. в

« & » часов на заседании диссертационного совета Д.208.027.01 при Ивановской государственной медицинской академии по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ивановской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан ^»^2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Жданова Л.А.

СЬ>. 4!, С -10

АКТУАЛЬНОСТЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящее время большой интерес исследователей и клиницистов вызывают наследственные заболевания и генетически детерминированные синдромы (Л.З.Казанцева, 1999; Т.И.Кадурина, 2000). Все большее значение придается изучению патогенеза, клинического полиморфизма, генетической гетерогенности, разработке современной диагностики и патогенетического лечения наследственных заболеваний соединительной ткани (В.М.Делягин с соавт., 1990; А.Н.Семячкина, 1995; Burrouws N.P., 1999).

Соединительная ткань определяет морфологическую и функциональную целостность организма, играет центральную роль в саногенетических процессах и предполагает активное участие основных ее элементов в развитии многих видов патологии (В.В.Серов, А.Б. Шехтер, 1981; Б.М.Шер, 1988). Врожденные нарушения биосинтеза компонентов соединительной ткани, приводящие к ее дезорганизации, вызывают структурные и функциональные изменения всех систем организма.

В работах отечественных (О.В.Лисиченко, 1986; А.В.Глотов, 1991; С.С.Рудаков, 2000) и зарубежных (Gennain D., 1995; Sykes В. С соавт., 1995) исследователей хорошо освещены различные наследственные заболевания соединительной ткани, в основе которых лежат генные дефекты с определенным типом наследования. Эти заболевания проявляются четкой клинической симптоматикой и называются дифференцированными соединительнотканными дисплазиями. Однако, в пракгической деятельности чаще приходится сталкиваться с недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани - большой гетерогенной группой наследственной патологии полигенно-мультифакториальной природы, характеризующейся полиморфизмом клинической картины

(О.Д.Остроумова, 1995; Э.В.Земцовский, 1998; В.В.Суменко, 2000).

Нередко соединительнотканные дисплазии являются причиной развития рецидивирующих, хронических воспалительных процессов в

различных органах и системах. В ряде исследований указывается на возрастание в последние годы числа детей с соматическими заболеваниями, ассоциированными с дисплазией соединительной ткани (Е.П.Тимофеева, 1996; В.А.Артамонова, с соавт., 1997; О.Е.Блинникова, 2001). Системные патологические изменения соединительной ткани, проявляющиеся разнообразием фенотипических и органных нарушений, затрудняют их своевременную диагностику, способствуют раннему развитию инвалидизирующих расстройств со стороны внутренних органов (А.А.Донская, 1996; Г.Ф.Ибрагимова, 1997; В.П.Конев с соавт., 1999). Все это определяет необходимость совершенствования мероприятий по ранней диагностике синдрома дисплазии соединительной ткани у детей и прогноза развития у них соматической патологии.

ЦЕЛЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить распространенность синдрома дисплазии соединительной ткани у детей, дать его клинико-морфологическую характеристику в зависимости от степени тяжести с тем, чтобы уточнить диагностические и прогностические критерии формирования висцеральных нарушений.

ЗАДАЧИ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить распространенность синдрома дисплазии соединительной ткани и его фенотипических маркеров в детской популяции с рождения до 17 лет.

2. Установить влияние генетических и медико-биологических факторов на формирование синдрома дисплазии соединительной ткани у детей.

3. Дать клинико-морфологическую характеристику синдрома дисплазии соединительной ткани у детей, дополнить критерии оценки степени тяжести процесса и установить взаимосвязи фенотипических и висцеральных проявлений.

4. Оценить особенности вегетативной регуляции и состояние адаптационно-приспособительных реакций у детей с синдромом дисплазии соединительной ткани.

5. Выделить наиболее информативные показатели для прогноза формирования висцеральных нарушений у детей с дисплазией соединительной ткани.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Установлена распространенность синдрома дисплазии соединительной ткани в детской популяции, выявлены возрастные и половые особенности манифестации его фенотипических маркеров.

Показана высокая прогностическая значимость генетических и медико-биологических факторов риска формирования синдрома дисплазии соединительной ткани у детей.

Систематизированы клинико-функциональные критерии диагностики фенотипических и висцеральных проявлений в зависимости от тяжести синдрома дисплазии соединительной ткани.

Раскрыты взаимосвязи между фенотипическими признаками и висцеральными нарушениями при дисплазии соединительной ткани.

Показано влияние вегетативной дисфункции и адренергической активации на состояние регуляторных механизмов и адаптационно-приспособительных реакций у детей с синдромом дисплазии соединительной ткани.

Получены новые данные о морфологической структуре соединительной ткани в зависимости от тяжести диспластического процесса, характеризующейся изменением соотношения площади межклеточного вещества и волокон, нарушением архитектоники волоконного остова соединительной ткани.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выделены дошкольный и младший школьный возраст как критические периоды детства риска прогрессирования процесса соединительнотканной недостаточности.

Установлены медико-биологические факторы риска формирования синдрома дисплазии соединительной ткани у детей, изучена их информативная ценность.

Дополнена диагностическая программа для оценки степени тяжести синдрома дисплазии соединительной ткани с учетом количества и выраженности фенотипических признаков и функционального состояния внутренних органов и систем.

Разработаны формализованные таблицы прогноза висцеральных нарушений у детей с дисплазией соединительной ткани различной степени тяжести.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Синдром дисплазии соединительной ткани имеет высокое распространение в детской популяции, критическим сроком манифестации фенотипических маркеров является дошкольный и младший школьный возраст, показателями тяжести процесса - количество, степень выраженности и сочетание внешних и висцеральных признаков, а также изменение морфологии соединительной ткани, что имеет значение для диагностики и прогноза развития органных нарушений у детей.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях врачей детской клинической больницы №1 и детской клинической больницы №3 г.Иваново (1999, 2000); II международной научно-практической конференции "Экология и жизнь" (Пенза, 1999); II республиканской научно-практической конференции

"Достижения и проблемы функциональной диагностики на рубеже XXI века" (Москва, 2000); международной научно-практической конференции "Современные проблемы и перспективы развития региональной системы комплексной помощи ребенку" (Архангельск, 2000); У1-ой итоговой открытой научно-практической конференции студентов и молодых ученых "Молодежь и медицинская наука на пороге XXI века" (Киров, 2000); итоговых конференциях научного общества студентов и молодых ученых ИГМА "День науки" (2000, 2001); VII Конгрессе педиатров России "Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее" (Москва, 2002).

СВЕДЕНИЯ О ВНЕДРЕНИИ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования апробированы и внедрены в клиническую практику детской клинической больницы №1 г.Иваново. Получено 1 свидетельство о рационализаторском предложении.

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных наблюдений, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 128 отечественных и 116 зарубежных источника. Текст иллюстрирован 40 таблицами и 14 рисунками.

ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ. МЕТОДЫ И ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЙ

Работа проводилась на базе отделений объединения 1ДКБ и детской поликлиники № 8 города Иваново.

Для достижения поставленной цели программа исследования была разделена на два этапа.

На первом этапе проведено массовое одноразовое обследование детей в популяции с рождения до 17 лет, проживающих в г.Иваново, общей численностью 1037 человек.

В соответствии с критериями И.М.Воронцова (1999) было выделено 5 возрастных групп: дети грудного возраста - 86 человек, преддошкольного возраста - 119, дошкольного возраста - 290, младшего школьного возраста -266 и старшего школьного возраста - 276 человек; общее количество мальчиков и девочек было приблизительно одинаковым. Обследование детей включало соматоскопию, соматометрию, сбор анамнеза методом опроса и выкопировки данных из истории развития ребенка.

Совместно с кафедрой гигиены ( профессор, д.м.н.Стародумов В.Л., 2000) проведено изучение состояния здоровья детей и особенностей морфофенотипа под влиянием загрязнения окружающей среды тяжелыми металлами, выполнен корреляционный анализ заболеваемости детей с коэффициентами концентрации свинца в почве.

На втором этапе работы проведено углубленное обследование 102 детей первых 15 лет жизни с синдромом ДСТ. В зависимости от тяжести синдрома ДСТ, определяемого по количеству внешних признаков дисплазии (критерии Т.Милковска-Димитровой и А.Каркашева, 1985) выделено 4 группы наблюдения. Первую группу составили 55 детей с легкой, вторую -29 детей со средней тяжестью, третью - 9 человек с тяжелой ДСТ и четвертую - 9 человек с наследственными синдромами ДСТ, в том числе 6 с синдромом Марфана и 3 с синдромом Элерса-Данлоса. Соотношение девочек и мальчиков составило 3:1, среди обследованных преобладали дети школьного возраста -71 человек (69,6%).

Исследование включало общеклинические и специальные методы (функциональные, морфологические, статистические).

При сборе акушерского анамнеза особое внимание уделялось наличию экстрагенитальной патологии у матери, отягощенному гинекологическому анамнезу, течению беременности, воздействию вредных факторов во время

беременности, в том числе экологических, профессиональных, стрессовых с целью выявления тератогенного влияния на плод. Учитывался социальный анамнез семьи.

Сбор генеалогического анамнеза включал информацию о состоянии здоровья родственников трех поколений с составлением схемы семейных родословных, анализом основных проявлений ДСТ и определением типа наследования этих признаков по методу Б.Левина (1987).

Физическое развитие детей оценивалось в соответствии с методическими рекомендациями И.М.Воронцова (1984) с учетом показателей перцентильных таблиц для детей города Иваново и области (А.А.Фетисова с соавт., 1985; М.С.Философова с соавт., 1986, 1990). Для характеристики соотношений массы и длины тела использовалась индексная форма оценки. Пропорциональное или гармоничное развитие отдельных частей тела оценивалось посредством индекса Вервека, для оценки дефицита массы тела использовался массо-ростовой показатель - индекс Варги.

Астенический тип конституции определялся в соответствии с критериями А.А.Богомольца (1936).

Долихостеномелия диагностировалась с помощью следующих индексов:

-отношение "кисть / рост" >11% -отношение "стопа / рост" >15% -разность "размах рук - рост" > 7,6 см

-отношение "верхний сегмент / нижний сегмент" < 0,85, где нижний сегмент измерялся от лонного сочленения до пола, верхний сегмент определяется как разность "рост - нижний сегмент".

Для оценки преобладания продольных размеров тела над поперечными использовались индексы: окружность запястья / длина второго пальца кисти и окружность шеи / длина кивательной мышцы (Л.П.Воробьев, 1991).

В качестве клинических маркеров ДСТ определялись: деформация грудной клетки (критерии В.К.Урмоноса и Н.И.Кондрашина, 1958), сколиоз

(проба с отвесом; рентгенологическое исследование методом Коббса, 1952; В.Д.Чаклина, 1965), арахнодактилия (тест "большого пальца", "тест запястья"), гипермобильность суставов (критерии P.Beighton, 1973), плоскостопие (метод Фридлянда, 1968), гиперрастяжимость кожи (критерии Г А.Сухановой, 1993).

Нарушение рефракции в результате миопии, гиперметропии, астигматизма, дистопии хрусталиков выявлялось при опросе, по записям в амбулаторных картах и на основании консультации окулиста.

С целью верификации патологии бронхолегочной, сердечнососудистой, желудочно-кишечной, мочевыделительной систем в условиях клиники детям (по показаниям) проводились рентгенологические, функциональные, эндоскопические и ультразвуковые методы исследования.

Электрокардиография (ЭКГ) выполнялась на аппарате «Биосет 8000», запись ЭКГ и анализ полученных данных проводились по общепринятым методикам. Отдельно исследовалась величина корригированного интервала QT (QTc) по видоизмененной формуле Базетга (И.М.Воронцов, 1988): QTc = QT/ RR х 100%.

Эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование проводилось в одно- и двухмерном режимах с использованием секторальных датчиков частотой 3,5 и 5,0 МГц на ультразвуковом сканере «SIM 7000» совместного производства фирм "Esoate Biomedica" (Италия) и "Рос-Биомедика" (Нижний Новгород, Россия). Программа анализа функции миокарда включала исследование следующих показателей: определение конечного диастолического и систолического переднезаднего размера левого желудочка (КДРЛЖ, КСРЛЖ в мм), определение толщины межжелудочковой перегородки, задней стенки левого желудочка в систолу и диастолу (в мм), конечного диастолического и систолического объемов левого желудочка (КДОЛЖ, КСОЛЖ в мл), фракции укорочения левого желудочка (FS, %), и фракции изгнания левого желудочка (EF,%). С помощью компьютерной программы "ЭХОКГ — COR"

определялись: минутный объем (МО), ударный объем (УО), сердечный индекс (СИ, мл/мин х м2), ударный индекс (УИ, мл/м2).

Исследование вариабельности ритма сердца (ВРС) проводилось с использованием программы «Поли - Спектр - Ритм» в состоянии покоя, лежа. Продолжительность записи 5 минут с регистрацией от 300 до 500 кардиоциклов. Методика анализа данных ВРС включала определение структуры спектральной мощности волн в диапазоне очень низкочастотных (VLF), низких (LF) и высокочастотных колебаний (HF) (В.М.Михайлов, 2000). Медико-физиологическая интерпретация показателей ВРС проводилась по методике Д.И.Жемайтите (1981) с выделением класса (типа) ритмограммы.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, почек и щитовидной железы проводилось на ультразвуковом сканнере «SIM — 7000» с использованием датчика 3,5 и 7,5 МГц по стандартной методике (М.И.Пыков, 1998).

С целью изучения строения соединительной ткани использовался метод гистологического исследования биоптатов кожи голени у детей с различной степенью ДСТ и группы контроля. Описание препаратов производили по срезам, окрашенным гематоксилином и эозином, пикрофуксином по Ван-Гизону, кислым фуксином по Массону

Морфометрические исследования производили на анализаторе изображений с помощью программы "Видео - Тест - Мастер". В качестве морфометрических параметров определяли: толщину эпидермиса; толщину дермы; удельные площади элементов соединительной ткани (клеток, волокон, основного аморфного межклеточного вещества).

Для исследования особенностей структуры соединительной ткани у детей с различной степенью ДСТ использовали метод сканирующей электронной микроскопии биоптатов кожи - СЭМНП (Караганов Я. М. и др., 1986).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере ЮМ РС методами вариационной статистики и корреляционно-регрессионного анализа.

Прогностическая значимость факторов риска определялась с помощью последовательного анализа Вальда в модификации АА.Генкина (1964). Для каждой градации значимого признака рассчитывался прогностический коэффициент (ПК) и коэффициент информативности (КИ) по Кульбаку (Гублер Е.В., 1990).

Для оценки эффективности диагностических исследований высчитывались чувствительность и специфичность метода (В.В.Власов, 1988).

Благодарим старшего научного сотрудника научно-исследовательского центра ИГМА, кандидата медицинских наук Ковалева Алексея Вячеславовича за помощь в проведении морфологических исследований.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Результаты скринингового обследования показали, что синдром ДСТ, диагностируемый по совокупности фенотипических маркеров соединительнотканной неполноценности и их клинической значимости, имеет широкое распространение в популяции и выявляется у 9,83% детей. Прослеживаются возрастные особенности формирования синдрома ДСТ: отсутствие данной патологии у детей до 1 года с последующим нарастанием частоты выявляемости у детей старших возрастных групп, что свидетельствует о прогредиентном течении данного процесса.

Отмечено, что основные фенотипические признаки ДСТ встречаются у 49,86%, а дополнительные - у 64,23% детей в популяции. Наибольший удельный вес признаков соединительнотканной недостаточности наблюдается у детей дошкольного и младшего школьного возраста с тенденцией к • уменьшению симптомов ДСТ у детей старшей возрастной

группы, что может свидетельствовать о незрелости и функциональной недостаточности ферментативных систем синтеза коллагена у детей до начала пубертатного периода.

Проведенный нами частотный анализ отдельных признаков ДСТ в популяции показал, что наиболее распространенными из основных признаков являются гипермобильность суставов (13,4%), плоскостопие (9,5%), нарушение зрения (9,1%), гиперрастяжимость кожи (8,3%), сколиоз (7,4%), а из дополнительных - челюстно-лицевые дизморфии (22%), аномалии ушных раковин (15%) и зубов (10,5%).

Выявлены возрастные особенности манифестации отдельных признаков ДСТ. Так, в грудном возрасте характерны вентральные грыжи (22,1%) и плоскостопие (18,6%). В возрасте 1-3 лет - лицевые дизморфии (37%), плоскостопие (18,5%), гипермобильность суставов (16,8%) и вентральные грыжи (17,6%). В дошкольном возрасте чаще отмечаются гипермобильность суставов (23,4%), гиперрастяжимость кожи (11,4%), аномалии ушных раковин (20,3%) и лицевые дизморфии (19,3%). В младшем школьном возрасте увеличивается число детей со сколиозом (10,2%), нарушением зрения (10,2%), микроаномалиями конечностей: сандалевидная щель (29,3%), увеличение четвертого пальца кисти по отношению ко второму (21,1%) и второго пальца стопы по отношению к первому (19,2%), девиация мизинца (11,1%). Также характерны челюстно-лицевые дизморфии, аномалии ушных раковин (18,4%) и зубов (13,2%). У детей старшего школьного возраста происходит трансформация симптомов ДСТ, а основными органами - мишенями становятся позвоночник и глаз. Нарушение зрения в этой группе встречается у 14,5% детей, сколиоз - у 13%, крыловидные лопатки - у 13,8%, деформация грудной клетки - у 9,1%, готическое небо - у 7,2%. Изменения кожи характеризуются появлением множественных родинок (17,8%) и стрий (7,9%). Из второстепенных признаков ДСТ также превалируют микроаномалии конечностей и составляют: сандалевидная щель - 36,4%, увеличение второго пальца стопы

по отношению к первому - 27,3% и четвертого пальца кисти по отношению ко второму - 20,8%, девиация мизинца - 10,1%.

Подобные возрастные особенности манифестации признаков ДСТ свидетельствуют о процессе стабилизации и созревания соединительной ткани в онтогенезе и позволяют выделить дошкольный и младший школьный возраст как критические периоды детства по формированию соединительнотканной недостаточности.

Анализ антропометрических показателей у детей с синдромом ДСТ выявил склонность к астенизации и диспропорциональности телосложения, преобладание продольных размеров тела над поперечными.

Изучение структуры заболеваемости детей с синдромом ДСТ показало высокий уровень патологии сердечно-сосудистой (30,4%) и моче-выделительной систем (22,5%), желудочно-кишечного тракта (13,7%) и хронических заболеваний носоглотки (13,7%). По сравнению с контролем у детей с ДСТ в 6 раз выше заболеваемость сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем, в 7 раз выше патология желудочно-кишечного тракта, в 2 раза чаще эндокринные заболевания и в 1,5 раза - анемия (р < 0,01). Как видим, синдром ДСТ является статистически значимым фактором риска повышенной заболеваемости детей

Проведено изучение состояния здоровья и морфофенотипа детей в зависимости от загрязнения окружающей среды тяжелыми металлами. Анализ полученных данных показал, что наиболее чувствительными к воздействию малых доз тяжелых металлов являются дети дошкольного возраста. Морфофенотип детей, проживающих в районе загрязнения, характеризуется отклонениями в физическом развитии в виде тенденции к низкорослости, высокой частотой малых аномалий развития и соединительнотканных дисплазий опорно-двигательного аппарата. Отрицательное влияние экофактора также сказывается на заболеваемости детей с преобладанием патологии ЦНС и органов дыхания.

Причиной развития соединительнотканной дисплазии могут быть как генетические дефекты, так и нарушения онтогенеза, вызванные воздействием внешних мутагенных факторов во время беременности. При этом влияние неблагоприятных внешних факторов в период эмбриогенеза может иметь решающее значение в реализации генетической программы индивидуума.

Клинико-генеалогические данные позволяют говорить о степени предрасположенности к заболеваниям, характерным для ДСТ. Среди родственников детей с ДСТ отмечена частая выявляемость маркеров соединительнотканной дисплазии и высокая концентрация в семьях обменных, воспалительных и геморрагических заболеваний.

С помощью метода Б.Левина установлен полигенный тип наследования синдрома ДСТ вне зависимости от его тяжести, что свидетельствует о влиянии наследственных, медико-биологических и средовых факторов в формировании данного синдрома у детей, многие из которых начинают действовать уже на антенатальном этапе развития ребенка, предопределяя характер выявленных изменений.

Анализ анамнестических данных позволил выделить прогностически значимые антенатальные факторы риска формирования ДСТ: возраст матери старше 30 лет, неблагоприятное течение беременности (токсикоз I половины, сочетанный гестоз, анемия II половины), острые заболевания матери в первом триместре беременности, прием ею медикаментозных средств, хронические соматические заболевания матери (хронический пиелонефрит, вегето-сосудистая дистония), наличие профессиональных вредностей и вредных привычек. Степень влияния этих факторов возрастает по мере увеличения тяжести ДСТ.

Прогностически значимыми факторами постнатального периода, определяющими не только риск формирования синдрома ДСТ, но также сроки реализации и характер диспластических изменений, являются фоновые заболевания - анемия, гипотрофия, рахит. Одним из общих патогенетических механизмов, характерных для всех этих заболеваний, является недостаток

белков, витаминов и минералов, что приводит к нарушению гомеостаза на клеточном и органном уровнях и способствует созданию патологического фона у детей раннего возраста, определяющего уровень здоровья и адаптации к условиям внешней среды.

Клиническое обследование детей с синдромом ДСТ показало общие характерные внешние особенности: астеническое телосложение, изменение опорно-двигательного аппарата (гипермобильность суставов, деформации грудной клетки и позвоночника), повышенная растяжимость кожи, нарушение зрения. В зависимости от тяжести ДСТ отмечено не только увеличение числа признаков соединительнотканной неполноценности, но также степень их выраженности и частота выявляемости.

Согласно полученным данным, синдром ДСТ характеризуется клиническим полиморфизмом и многообразием дисплазий внутренних органов, частота и выраженность которых зависят от тяжести ДСТ. Первое место в структуре органных отклонений занимают соединительнотканные дисплазии сердца, определяемые у всех детей с синдромом ДСТ, второе -дисплазии ЖКТ и гепатобилиарной системы (58,8%), третье -мочевыделительной системы (46,1%). Установлено, что фенотипические признаки ДСТ имеют достоверные (р<0,01) корреляции с теми или иными висцеральными диспластическими изменениями, сила которых пропорциональна тяжести ДСТ.

Соединительнотканные дисплазии сердца представляют собой неоднородную по механизмам возникновения и по клинической значимости группу изменений соединительнотканного каркаса сердца, среди которых преобладают аномально расположенные хорды (57,8%) и пролапс митрального клапана (35,3%). Пролапс митрального клапана является наиболее клинически значимой по степени риска развития осложнений, нарушения функций миокарда и экстракардиальных проявлений формой. Установлено, что глубина пролабирования створок митрального клапана зависит от тяжести ДСТ. Так, максимальная глубина отмечается у больных

с синдромом Марфана и составляет 4,2 мм у детей до 10 лет и 5,91 мм старше 10 лет. Развитие регургитации крови при ПМК наблюдается у детей всех групп, но наиболее часто - при тяжелой ДСТ (55,6%). По данным эхокардиографии у 10,8% детей с ПМК отмечается миксоматозная дегенерация клапанов, которая, как известно, является прогностически неблагоприятным фактором риска развития бактериальных и травматических осложнений (К.Руеп^, 1983). Вероятность их также увеличивается в зависимости от тяжести ДСТ. Поэтому глубина пролабирования створок клапана, их миксоматозная дегенерация и степень регургитации могут рассматриваться не только в качестве критерия тяжести самого ПМК, но и синдрома ДСТ.

Отмечено, что ДСТ внутренних органов проявляется не только их микроаномалиями развития, но и дефектом соединительнотканных структур стромы органов, обусловливающих различные функциональные нарушения, своевременная констатация которых определяет трудовой и социальный прогноз пациентов с ДСТ. Так, со стороны ЖКТ отмечено нарушение моторно-эвакуаторной функции преимущественно в виде гипомоторной дискинезии, со стороны мочевыделительной системы - расстройств уродинамики, со стороны сердечно-сосудистой системы - снижение сократительной способности миокарда, нарушение ритма и проводимости.

Снижение сократительной способности миокарда проявляется уменьшением ударного и минутного объемов, тем более выраженным, чем больше степень тяжести ДСТ. При этом морфометрические параметры сердца характеризуются достоверным (р< 0,05) увеличением полости левого желудочка, уменьшением толщины миокарда левого желудочка и межжелудочковой перегородки у детей с тяжелой ДСТ и наследственными заболеваниями соединительной ткани. Выявленные изменения морфометрических и гемодинамических показателей сердца могут быть обусловлены как стромальной неполноценностью миокарда, так и нарушением таких морфологических структур, как ПМК и АРХ, которые

вызывают объемную перегрузку миокарда и способствуют нарушению адекватного кровоснабжения.

Нарушения ритма и проводимости миокарда проявляются синусовой тахи- и брадиаритмией, неполной блокадой правой ножки пучка Гиса, синдромом ранней реполяризации желудочков, укороченного интервала Р() (синдром СЬС) и снижением процессов реполяризации. Нарушение этих функций миокарда можно объяснить не только дисфункцией вегетативной нервной системы, но также аномалией проводящей системы как дефекта развития структур сердца в период эмбрионального органогенеза. Значительное влияние на функциональное состояние миокарда оказывают метаболические изменения в сердечной мышце, выявляемые у 25% детей и обусловленные генетически детерминированными особенностями биоэнергетических реакций при сокращении миокарда и наличием структурных аномалий (ПМК, АРХ). У детей с ДСТ отмечена высокая вариабельность интервала С?Т, свидетельствующая об электрической нестабильности миокарда и являющаяся прогностическим критерием высокого риска развития фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти (Исаков И.И. с соавт, 1984; Воронцов И.М., Кемальсон И.А., 1988).

Проведена оценка вегетативного статуса, адаптационно-приспособительных реакций и состояния регуляторных механизмов у детей с ДСТ с помощью анализа показателей вариабельности ритма сердца (ВРС) по методике Д.И.Жемайтите. Выявлено, что в структуре синусового ритма имеет место снижение общей мощности спектра ВРС, преобладание волн низкой и очень низкой частоты, свидетельствующих о симпатической и гуморально-метаболической регуляции сердечного ритма, снижении адаптационной и стрессовой устойчивости организма. Динамика показателей ВРС в зависимости от тяжести диспластических изменений свидетельствует о нарастании процессов дезадаптации регуляторных механизмов и неспособности своевременно обеспечивать адекватный гомеостаз. Полученные .данные подтверждают роль вегетативной дисфункции и

активации симпатико-адреналового отдела вегетативной нервной системы в патогенезе ДСТ.

Дополнительным диагностическим критерием тяжести ДСТ может быть нарушение морфологической структуры соединительной ткани. Метод компьютерной морфометрии позволил выявить уменьшение толщины эпидермиса у детей с ДСТ и изменение структурной организации внеклеточных компонентов соединительной ткани. При этом отмечена достоверная (р< 0,01) закономерность увеличения площади основного аморфного вещества и соответственно уменьшения площади волокон в сосочковом и сетчатом слоях дермы у детей в зависимости от тяжести дисплазии.

ДСТ представляет собой многоуровневый процесс, связанный как с количественными, так и с качественными изменениями основных структур соединительной ткани. Световая микроскопия показала истончение эпидермиса кожи у больных с ДСТ, разрыхления в сосочковом и сетчатом слоях дермы и участки мелкоочаговой метахромазии, являющиеся признаком дистрофии коллагеновых волокон (Соколов Б.П., Шер Б.М., 1990). Сканирующая электронная микроскопия выявила изменение архитектоники волокнистого остова дермы, характеризующееся нарушением компановки коллагеновых волокон, их беспорядочным расположением, появлением зон разрыхления и разволокнения.

В ходе исследования отмечено, что морфологические параметры структурной организации дермы находятся в тесной корреляционной связи с эхокардиографическими показателями структур сердца, а также гемодинамическими показателями, отражающими сократительную способность миокарда, что свидетельствует об их патогенетической общности в механизмах развития кардиальных проявлений ДСТ. Это еще раз подтверждает развитие не только структурных изменений органов и систем на фоне ДСТ, но и функциональных нарушений в результате аномального фибриллогенеза внеклеточного матрикса.

Процесс соединительнотканной дисплазии, создавая предпосылки для формирования структурных и функциональных нарушений систем организма, приводит к развитию соматических заболеваний и определяет их течение, тяжесть и развитие осложнений.

Анализ заболеваемости детей с ДСТ выявил высокую частоту встречаемости патологии сердечно-сосудистой системы (34,3%), желудочно-кишечного тракта (30,4%), мочевыделительной системы (25,5%). При этом отмечена полиорганность поражения с разной степенью выраженности. Так, ДСТ легкой степени проявлялась преимущественно патологией 4-5 систем, ДСТ средней тяжести - 6 систем, тяжелая ДСТ -7-8 систем организма. Полисистемность поражения при синдроме ДСТ свидетельствует о генерализованное™ процесса соединительнотканной дезорганизации, приводящего к дефектам системы регуляции на межклеточном и органном уровнях.

Для прогноза развития синдрома ДСТ у детей, диагностики его степени тяжести и формирования висцеральных нарушений нами разработаны формализованные таблицы, основанные на оценке информативности данных медико-биологического анамнеза, клинических признаков, функциональных и морфологических методов исследования. Мы полагаем, что их использование в практической деятельности поможет в ранней диагностике синдрома ДСТ и связанных с ним нарушений, позволит наметить дифференцированные подходы к наблюдению и реабилитации детей с этой патологией.

ВЫВОДЫ

1. Синдром дисплазии соединительной ткани имеет частое распространение в общей популяции детей и подростков (9,83%), но редко диагностируется врачами общей медицинской практики (1,2%). Частота выявляемости данного синдрома повышается с возрастом индивидов. Манифестация

фенотипических маркеров соединительнотканной дезорганизации отмечается в дошкольном и младшем школьном возрасте, преимущественно у девочек.

2. Недифференцированные соединительнотканные дисплазии имеют полигенно-мультифакториальную природу, в генезе которых играют роль наследственная отягощенность и воздействие мутагенных факторов в период эмбриогенеза. Прогностически значимыми атенатальными факторами риска развития синдрома дисплазии соединительной ткани у детей являются возраст матери старше 30 лет, неблагоприятное течение беременности, в том числе токсикоз, сочетанный гестоз, анемия, прием лекарственных средств во время беременности.

3. Наиболее частыми фенотипическими маркерами дисплазии соединительной ткани в грудном возрасте являются вентральные грыжи, плоскостопие; в преддошкольном возрасте - лицевые дизморфии, плоскостопие, гипермобильность суставов, вентральные грыжи; в дошкольном возрасте - гипермобильность суставов, гиперрастяжимость кожи, аномалии ушных раковин, лицевые дизморфии; в младшем школьном возрасте - сколиоз, нарушение зрения, микроаномалии конечностей, аномалии ушных раковин и зубов; в старшем школьном возрасте -нарушение зрения, сколиоз, деформация грудной клетки, наличие стрий.

4. Степень тяжести синдрома ДСТ определяется по манифестности фенотипических признаков со стороны опорно-двигательного аппарата, органа зрения и кожи. Показателем тяжести процесса являются количество, степень выраженности и сочетание фенотипических маркеров соединительнотканной дезорганизации, а также структурные изменения органов и систем, сопровождающиеся их функциональной неполноценностью, снижением адаптационно-приспособительных реакций и стрессовой устойчивости организма.

5. Фенотипические признаки синдрома ДСТ имеют корреляционные взаимосвязи с диспластическими изменениями внутренних органов и систем,

сила которых зависит от тяжести процесса соединительнотканной дезорганизации.

6. Дополнительным диагностическим критерием тяжести ДСТ является изменение морфологической структуры соединительной ткани, характеризующейся нарушением архитектоники волоконного остова соединительной ткани, увеличением площади межклеточного вещества и уменьшением площади волокон.

7. Вегетативный статус у детей с синдромом дисплазии соединительной ткани характеризуется активацией симпатико-адреналового отдела вегетативной нервной системы, при этом тяжесть диспластических изменений определяется нарастанием процессов дезадаптации регуляторных механизмов и снижением стрессовой устойчивости организма.

8. Процесс соединительнотканной дисплазии, создавая предпосылки для формирования структурных и функциональных нарушений систем организма, приводит к развитию соматических заболеваний, среди которых патология сердечно-сосудистой системы составляет 34,3%, желудочно-кишечного тракта - 30,4%, мочевыделительной системы - 25,5%.

9. Наиболее прогностически значимыми для формирования висцеральных нарушений у детей с синдромом ДСТ являются такие клинические признаки, как: гиперрастяжимость кожи, деформация грудной клетки, гипермобильность суставов, сколиоз.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Дети, имеющие фенотипические признаки ДСТ, составляют группу риска по формированию висцеральных нарушений и требуют проведения соответствующего объема диагностических мероприятий.

2. Алгоритм обследования детей с синдромом ДСТ должен включать анализ анамнестических данных, общее клиническое обследование, оценку антропометрических параметров и индексов, функциональные методы диагностики: электрокардиография, эхокардиография, ультразвуковое

исследование внутренних органов, оценка вегетативного статуса с помощью показателей вариабельности сердечного ритма.

3. Установленные нами возрастные особенности манифестации фенотипических признаков соединительнотканной дисплазии рекомендуется учитывать при проведении профилактических осмотров детей с целью их ранней диагностики и своевременной коррекции.

4. Для прогноза развития синдрома ДСТ у детей, диагностики его степени тяжести и формирования висцеральных нарушений предлагается использовать формализованные таблицы, основанные на оценке информативности медико-биологических предикторов возникновения соединительнотканной дисплазии, клинико-морфологических и функциональных показателей неполноценности соединительной ткани органов и систем.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Поражения опорно-двигательного аппарата у детей и загрязнение окружающей среды тяжелыми металлами // Сборник материалов П международной научно-практической конференции «Экология и жизнь». -Пенза, 1999. - Часть 1, с.114-117. (соавт. В.Л.Стародумов, И.С.Горнаков, А.Н.Полякова, М.С.Философова, В.В .Чемоданов, А.Ю .Философов).

2. Эхографические характеристики сердца и магистральных сосудов у детей с врожденной дисплазией соединительной ткани // Материалы П-ой республиканской научно-практической конференции «Достижения и проблемы функциональной диагностики на рубеже XXI века». - Москва, 2000. - С.115. (соавт. В.В.Чемоданов).

3. Распространенность и клиническая характеристика гипермобильности суставов у детей дошкольного возраста // Сборник материалов международной научно-практической конференции «Современные проблемы и перспективы развития региональной системы комплексной помощи

ребенку». - Архангельск, 2000. - С. 147-149. (соавт. В.В.Чемоданов, И.С.Горнаков, Л.В.Балашова).

4. Особенности соединительнотканной дисплазии у детей с патологией органа зрения // Сборник материалов У1-ой итоговой открытой научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Молодежь и медицинская наука на пороге XXI века». - Киров, 2000. - Часть 1, с.35. (соавт. Ю.С.Воробьева).

5. Фенотипический континуум при идиопатических сколиозах у детей // Сборник научных трудов «Реабилитация больных с травмами и заболеваниями опорно-двигательной системы. Перспективы развития». -Иваново, 2000. - С.258 -260. (соавт. В.З.Богатков, И.СГорнаков,

B.Е.Удальцов, А.Ю.Философов).

6. Формирование МАЗБ-фенотипа у детей // Сборник научных трудов «Актуальные вопросы детской педиатрии и хирургии». - Ярославль, 2000. -

C. 144-146.

7. Структура синусового ритма и вегетативный статус у детей с пролапсом митрального клапана // Вестник Ивановской медицинской академии, 2001. -Т.6. -№3-4.

8. Патология желудочно-кишечного тракта у детей с диспалзией соединительной ткани // Сборник материалов VII Конгресса педиатров России «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее». - Москва, 2002. - С.325. (соавт. В.В.Чемоданов).