Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Диагностика и профилактика нарушений системы гемостаза при хирургическом лечении больных раком толстой кишки

§ §

Vj на правах рукописи

5

СО Сц

i

ЕЛИЗАРОВА Anna Львовна

ДИАГНОСТИКА И ПРОФИЛАКТИКА НАРУШЕНИЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ТОЛСТОЙ КИШКИ

(14.00.14 - онкология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 1947

Работа выполнена в Онкологическом научном це>гтре ' им. Н.Н. Блохмиа РАМН ( научно-исследовательском институте клинической онкологии)

Научные руководители: кандидат медицинских наук А.В .Маджуга доктор медицинских наук В С Ларионова

Официальны<? оппоненты: доктор биологических наук, профессор 10. А. Шарова 1 доктор медицинских наук, профессор Д В. Комов

Ведущее учреждение:

Московский науч^о-нсследовательскиП онкологический институт нм П.А. Герцена МЗ РФ.

Защита состоится ■¿¿¿РА&Я 1997 года

^ ¡»^час. на заседании диссертационного Совета при Онкологическом Научном Центре им Бломша Российской Академии Медицински.; Наук по адресу: Москва, 115478, Каширское шоссе. 24.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦ РАМН Автореферат разослан "/Ь * иССЛл^ 1997г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медниннски.х на; к, профессор

В С. Турусов

Актуальность проблемы. Развитие в организме злокачественной опухоли асто сопровождается глубокими нарушениями в системе гемостаза, что обу-\овлено поступлением п кровоток высокоактивных прокоагулянтных и тромбо-lacnriecKnx субстанций из опухолевых клеток (Балуда В.П.,1991, Gallan '.Р.. с соапт.,1994).

Оперативные вмешательства, активизируя систему гемостаза, повышают íacnocTb развития тромботическнх осложнений в послеоперационном периоде, 'роцесс пнутрнсосудистого свертывания крови может развиться не только в шкггральпых сосудах, по и в русле микроциркуляцни в виде различных форм ВС синдрома. Вызывая расстройства мнкрониркуляшш ишэненно важных ютов, ДВС синдром играет сущесгвишую роль в патогенезе многих после-lepaiiHOHHbix осложнений: сердечно-сосудистых, пневмонии, почечно-ченочном недостаточности (Баркаган З.С.,1992, Маджуга A.B. с со-т.,1996, Donati М.В., 1994).

Вместе с тем вопросы диэ-ностикн и профилактики процессов внутрпсо-дистого свертывания крови у оперированных онкологических больных во югом остаются нерешенными. Особую актуальность эта проблема приобрета-для больных раком толстой кишки, так как высокий процент больных пожн-го возраста, наличие сопутствующих заболеваний, травматичные операции, ляются факторами, предрасполагающими к процессам тромбообразования. леботромбозы осложняют ранний послеоперационный период у 78,6% боль-(X раком толстой кишки, гнойно-септические осложнения развиваются в ,8% случаев (Кныш и соавт.,1990, Павловский Д.П., 1986, Чаленко В.В., ленко И.О.,1990).

ТЭЛА, пневмонии, гнойно-септические осложнения, в патогенезе кото-х важную роль играют нарушения микроциркуляцни, являются основными тинами послеоперационной летальности больных раком толстой кишки, ¡ертелъный исход от ТЭЛА отмечен у 14% больных раком толстой кишки astida Е. с соавт.,1984).

Разработка мер профилактики послеоперационных осложнений возможна ько при понимании причин и механизмов их возникновения. Однако нссмот-иа актуальность проблемы, многие ее вопросы еще полностью не решены.

Для предупреждения нарушений системы гемостаза наиболее шиоок! применение подучила профилактика малыми дозами гепарина до операции, также его комбинация с низкомолекулярнымн декстранамн, главным образом послеоперационном периоде (Каккаг \/.\Л, 1977-1990, Маслнхова В.Н., 1991)

Несмотря на успехи, достигнутые в данной области, указанные метод оказались недостаточно аффективными для онкологических больных с тяжель ми сопутствующими заболеваниями, так как разноречивость и малочисленное! данных о характере изменений тромбоцнтарного звена гемостаза у бальных р; ком толстой кишки во время операции и в послеоперационном периоде, затру; няют разработку патогенетически обоснованных методов профилактики нарукл ннн системы гемостаза. В настоящее время ведется поиск более совершеннь методов профилактики, учитывающих существенную роль тромбоцнтарного п мостаза в состоянии л'икрониркуляции.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилас диагностика нарушений системы гемостаза у больных раком толстой кишки I этапах хирургического лечения и разработка способов их профилактики.

В соответствии с этим были поставлены следующие задачи:

1. изучить состояние системы гемостаза у больных раком толстой кншк до операции;

2. исследовать изменения системы гемостаза на основных этапах операци и в раннем послеоперационном периоде;

3. изучить влияние гепарннопрофилактики на показатели системы гемостг за и частоту послеоперационных осложнении;

4. изучить влияние комплексной профилактики, включающей, антнагрепн широкого спектра действия - депоген в течении 7-10 дней до операции и е! сочетание с 20 тыс. ЕД. гепарина в сутки в послеоперационном периоде к состояние системы гемостаза у больных раком толстой кишки.

{Научная новизна. Впервые проведено комплексное научение основны звеньев системы гемостаза (тромбоцнтарного, прокоагулянтного, аитнкоагулшп ного и фибринолитического) до операции, на 3 этапах оперативного вмешатель ства н в раннем послеоперационном периоде у больных раком толстой кишки 'Использованием современных методов исследования (агрегация тромбоцитов, фактор тромбоцитов, ПДФ, РКМФ). Показано, чго у больных раком тол

гой кишки еще до операции имеет место хронический ДВС синдром 1,стадии. 1о время оперативного вмешательства изменения в системе гемостаза развнва-1тся в пиде подострого-латентного синдрома ДВС 1-Н стадии, с преимущест-;нной активизацией тромбоцитарного зпена уже в начале операции и проявляйся значительным усилением степени агрегации тромбонитоп н высокой ак-шиости тромбоцитарного фактора 4 на фоне менее выраженного увеличения энцентрации ПДФ, РКМФ. Послеоперационный период характеризуется »зпитием хронической птеркомпенсированной формы ДВС синдрома с преоб-1дагощеи активностью прокоагулянтного зпена, что выражается в резком по->1шешш концентрации РКМФ, ПДФ, фибриногена и менее существенном сличением 4 фактора тромбоцитов и степени нх агрегации. Впервые показа), что применение депогена до операции и его сочетание с гепарином в по-еоперапионном периоде наиболее значительно снижает • интенсивность внутри-суднстого свертывания крови у больных раком толстой кншкн за счет умень-гния активности прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемо-аза.

Практическая значимость работы. На основании полученных данных об менениях системы гемостаза на различных этапах хирургического лечения льных раком толстой кишки разработан комплексный способ профилактики [явленных нарушений, который позволил снизить частоту послеоперационных ложнешш.

Предложенные методы коррекции системы гемостаза не увеличивают ьем кровопотери при хирургическом лечении исследуемых групп больных, гработанный комплекс лабораторных методов исследования является инфор-гивным и может быть широко использован в практическом здравоохранении, < для оценки нарушений системы гемостаза, так и прч разработке наиболее :кватных способов их коррекции.

Апробация работы состоялась на совместной научной конференции кли-<о-диагностическон лаборатории, отделения проктологии, отдела аместезио-ин п реаниматологии, лаборатории функциональной диагностики Всесоюз-41 Онкологического Научного Центра им. Блохииа 18 июня 1996 года.

Облигации. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на ill страницах маши полисного текста, состоит из введения, пяти глап, заключения, выводов. Работ иллюстрирована 13 таблицами и 10 рисунками. Список литературы состоит и: ДЗотечественных и JQS зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Характеристика обследованных больных и методы исследования. В рабо Те анализируются результаты комплексного динамического исследования со стояния системы гемостаза при хирургическом лечении 100 больных раком тол стон кишки. Все больные находились на стационарном лечении в проктологиче скоу отделении НИИ КО ОНЦ РАМН им. Блохнна. Основную группу об следованных больных (73%) составили лица старше 50 лет. Среди больны: раком толстой кишки преобладали больные с 1I1-IV стадиен заболевания - 9: человека (93%) Оггухолевый процесс у большей части больных (63%) соче тался с сопутствующими заболеваниями.

Для изучения и сравнения эффективности различных видов меднкамен тоэной профилактики нарушений системы гемостаза у бальных раком толсто! . кишки, больные были разделены на 3 группы: I группа - больные без медика ментоэной профилактики (контрольная группа); 11 группа - больные с моно профилактикой гепарином, 5 тыс. ЕД. подкожно за 2 часа до операции и в те ченни 7-8 дней послеоперационного периода, по 5 тыс. ЕД. 4 раза, суммарт 20 тыс. ЕД. в сутки. 111 группа - больные получали комплексный вид профн лактики, включающей депоген (дротавернн-теофиллин 7 ацетата). Прен'ра' производства Венгрии. Депоген-антиагрегаит широкого спектра действия. Спо собствует повышению эластичности мембран эритроцитов, за счет уменьшеши связывания Са2+ с белками и действует на тромбоцнтарное звено системы re мостаза, подавляя самопроизвольную и индуцированную агрегацию тромбоцита ннгн^ированнеМ связанной с мембраной фосфоднэстеразы и тем самым преду Преждает разрушение циклического АМФ (цАМФ). Повышенный уровеш цАМФ уменьшает способность к агрегации и ведет к расслаблению тромбоци тов и дезагрегации тромбоннтариых агрегатов (Балуда с соавт.,1995). Депоге! назначали но 150 мг 3 раза в день в течении 7-10 диен до операции и 1 • I

утки послеоперационного периода в сочетании с 5 тыс. ЕД. гепарина 4 раза в дпгки.

По возрасту, локализации и степени распространенности опухолевого ipoitecca, объему выполненных операции, сопутствующим заболеваниям группы 5ылн идентичны.

Исследования системы гемостаза проводились до операции, на 3-х этапах шеративного вмешательства: I - на фоне стабильной- анестезин; И - на высоте равны; Ш - п конце операции (при зашивании кожной раны). В послеоперационном периоде оценка показателен системы гемостаза проводилась на 1, 2, 3 4, 5 - 6, 7 - 8, 9 - 10, 11 - 12 сутки. Исследовали прокоагулянтпое, анти-оахуляпгное, тромбоцитарное и фибрииолитическое звенья системы гемостаза, фовь дл" исследования брали из локтевой сены. В качестве контроля изучены зответствующие показатели у 30 практически здоровых лиц.

Для характеристики снстеуы гемостаза определялись следующие показали коодеитрацня фибриногена (Bidwell 1953 п модификации Апдреенко Г.В. ?62), протромбнновын индекс (Quick, 1935 в модификации; Туголукова, ?53), растворимые комплексы мономеров фибрина (РКМФ) , посредством -анолового теста (Godai е.а.,'1971, Лычев В.Г., 1975) и протамннсульфатного ста (Lipinski, Wo го ws ki, 1968,1971), определение продуктов деградации фнб-шогена/фнбрина (ПДФ) в сыворотке крови латексный метод при помощи ст-систем " FDP-test" фирмы Boehringer Mannheim, активность антитромбн-111 (AT 111) (Abildgaarg е.а.,1970), 4 фактор тромбоцитов (Лычев Г.,1974), агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ на агрегометре фир--I "Chrono-log", количество тромбоцитов, фибринолитическая система (Bidwell 53 в модификации Андреенко,1962), тромбоэластограмма (ТЭГ). Все полу-;1ные цифровые данные обработаны методом вариационной статистики, опитым в руководстве Л.С. Каминского (1964). Вероятность возможной нбки каждого показателя вычислялась по статистическому критерию Стыо-гга. Различия между сравниваемыми величинами считали статистически дос-lepiibiMH при уровне значимости Р< 0,05 (5%).

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Изменения системы гемостаза у больных раком толстой кншки.

1.Состояние системы гемостаза у больных раком толстой кишки до операции.

При изучении исходного состояния системы гемостаза (таблица 1) у больных раком толстой кншки, установлено повышение коагуляционного потенциала крови. Усиление тромбопластино-тромбино и <рибрннообразования (по данным укорочения времени реакции "Я" и времени свертывания "К" , увеличения МА (максимальной амплитуды) ГЭГ). Обнаружено повышение концентрации фибриногена (в 1,7 раза). Выявлено увеличение количества РКМФ по данным протамннсульфатного теста (в 1,6 раза) и появление положительной этаполовой пробы в 70% случаев. Указанные факты свидетельствуют о внутрнсоеудистоы свертывании крови с последующим лизисом образовавшегося фибрина, что приводит к появлению в кровеносном русле продуктов деградации фибриногена/фибрина. Концентрация ПДФ у больных раком толстой кишки была увеличена в 5,8 раза по сравнению с донорами. На сохранную противосверты-вающую защитную реакцию организма указывает увеличение в 2.5 раза общей ' фнбринолитической активности н неизмененный уровень А ГШ.

Изучение тромбоцнтарного звена системы гемостаза у обследованных больных показало усиление функциональной активности тромбоцитов, о чем Таблица 1.

Показатели системы гемчетам у бшьлыдгракам таипюн кишки ()<> опе/кщчи. (\is.ni)

№ п/п Исследуемые покаштелн Доноры п-30 Бальный п=41

1 Тромбоэластофамма: - «R», сек «К», сек МА, мм 325+5.0 245+53*

2 110+2,5 66+2.8*

3 57+1.3 66-0.9*

4 Концентрация фибриногена, г/л 3,9+0,33 6,7+0,21*

5 Протромбиновый индекс, % 92+1.3 93+0,0

6 РКМФ: этаноловый тест (положительный), % 0 70

7 РКМФ: лротаминсульфатный тест, ед. экстинции 0,30 »0.06 0,44+0,05*

8 ПДФ, мкг/мл зо 2 11.7+1,4*

9 Антитромбк н III, % 87*4,2 80+1,8

1 3 Агрегация тромбоцитов: степень агрегации МА, мм 65 ч 1,4 85+3,5*

1!. Время агрегации, сек 210« 8,5 230+8,0

12 Фактор 4 тромбоцитов, сек Н0.2 310,3*

13. Количество тромбоцитов, тыс., 240(6.2 263(4,1

14. Фибринолитическая активность, % 25 + 3,8 59М.5*

Знак « * » - различи» достоверны по сравнению с донорами

свидетельствовало увеличение степени агрегации тромбоцитов (на 24%), понижение порога чувствительности тромбоцитов к индукторам агрегации (у 49% Зольных была отмечена извращенная реакция тромбоцитов на малую дозу <\ДФ, при которой степень агрегации была выше, чем с максимальной дозой), ювышенная в 3 раза активность 4 фактора тромбоцитов в плазме. Следовательно, у больных раком толстой кишки в дооперационном периоде имеют ме-гго нарушения в системе гемостаза, характерные для I фазы хронического дис-:еминнрованного внутрнсосудистого свертывания кропи.

2. Изменения системы гемостаза иа основных этапах оперативного вмешательства.

Оперативное пмешательстпо вызывало дальнейшую активизацию системы емостаэа у больных раком толстой кишки. Уже в начале операции (I этап) габлюдалось ускорение тромбопластинообразования по данным "R" ТЭГ, кото->ое нарастало в течении всего периода* оперативного вмешательства, время вертьшания "К" достоверно укорачивалось. В крови возрастала концентрация ромбниа, о чем свидетельствовало увеличение количества РКМФ. Показате-ем усиления процессов внутрнсосудистого свертывания крови во время опера-;ни у больных раком толстой кишки, явилось увеличение концентрации ПДФ, собенно значительное к концу операции, на 55% по сравнению с доопераци-икым урорнем. ( рисунок 1).

В период операпшного вмешательства в кровоток выделяется большое олнчество веществ (АДФ, адреналин и т.д.), вызывающих резкую активнза-иго тромбоцитарного звена системы гемостаза. Время агрегации тромбоцитов езко сокращалось уже иа 1 этапе оперативного вмешательства, а к концу опе-1цин о 2.9 раза по сравнению с дооперационным периоде. На материале паях наблюдений усиление степени агрегации тромбоцитов отмечалось в самый )авматичнын момент и к концу операции (рисунок 2). Усиление степени аг-ггации тромбоцитов во время операции сопровождалось значительным нарас-ишем содержания 4 фактора тромбоцитов в плазме (на 1 этапе в 2,7 раза), ¡торое достигало максимальных значении на II и III этапах (11 секунд <0,001), что свидетельствует о выраженном пнутрисосудистом образовании юмбопнтарных агрегатов.

гМ Концвтрдция фибриноген«

7

в

К

4

Э

2

1

До опар. 1 ) •

шгНт ПДФ

30

25

20

15

10

5

До опер. 1 1 »

Рисунок I. Изменения показателей гемостаза во врем« операции у бальных раком толстой киши

(1,11.111-этапи операции)

тслстой кишки (|,||,Ш-этэпы операции).

В период операции наблюдалось снижение уровня АТ111, который расходовался па инактивацию тромбина н других активированных факторов сверты-оання крови. На материале наших наблюдений уровень АТШ достоверно уменьшался с начала операции (I этап) и особенно значительно к концу опера-гнвного вмешательства (до 49%).

У больных исследуемой группы к концу операции концентрация фибри-югсна снижалась на 47,8%, количество тромбоцитов в 1,4 раза но сравнению : дооперацнонным уровнем. В ответ на нарастание'внутрнсосуднстого сверты-юння крови, происходила компенсаторная активация фнбрииолнза (до 82%).

Таким образом, оперативное вмешательство усу1}>бляет имеющиеся нарушения системы гемостаза у больных раком толстой кишки, вызывая развитие гадострого-латентного синдрома ДВС 1-11 стадии. Активация внутрисосудн-того свертывания крови сопровогкдаемого образопаннем тр<шбоцнтарных аг-егатов н потреблением факторов свертываиня крови, являясь защитной реак-ией организма, направленной на ограничение крппопотерн, и тоже время мо-

жег способствовать тромбообразовашно как в магистральных сосудах, так и в русле микроциркуляции. Наши наблюдения показали, что указанные изменения были наиболее выражены в самый травматичный момент п к концу операции.

3. Изменения системы гемостаза в раннем послеоперационном периоде.

После операции у больных раком толстой кишки сохранялось ускоренное трдмбопластииообразование (таблица 2). Максимальное укорочение "Я" ТЭГ отмечается па 1-2 сутки послеоперационного периода. Снижение концентрации <{>нбри»огена во время операции сменялось выраженным повышением его в послеоперационном периоде, наиболее значительным на 7-10 сутки после операции. У обследованных больных сохранялось повышенное тромбниообразование, по данным этадолового теста, положительная этаиоловая проба па 2-6 сутки была выявлена у 100% больных. Отмечалось резкое увеличение концентрации ПДФ на протяжении всего периода наблюдений, наиболее значительное на 3-4 сутки (в 4,3) раза по сравнению с исходным уровнем. Послеоперационный период у больных раком толстой кишки протекал на фойе сниженной аитнтром-биновой активности (до 68%).

Высокая фибриполнтическан активность во время операции, обусловленная освобождением тканевого активатора плазминогена, сменялась ее резкт» угнетением в послеоперационном периоде.

Способность тромбоцитов к агрегации постепенно снижалась но сравнению < периодам операции, приближ. хь к исходным данным, однако время агрегацш тромбоцитов оставалось достоверно короче исходных показателей. Отмечалаа извращенная реакция тромбоцитов на малую дозу АДФ (па 3-4 сутки у т больных). Содержание А фактора тромбоцитов приближалось к исходной вели чине. Количество тромбоцитов в исследуемый период постепенно увеличива лось.

Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что у больных ра ком толстой кишки в послеоперационном периоде, продолжают нарастать при знаки внутрисосудистого свертывания крови. Подострый-латснтный ДВС синдром перерастает в хроническую гиперкомпепсированпую форму с преобла дающей активностью прокоагулкнтиого звена гемостаза.

Таблица:.

Изменен к« подоателей гемостаза в р гнием послеоперационной периоде у больных ргком толстой кишки

(п=41 чгл.)(М+т)

II .......... ■■' "" |ыг ¡Исследуемые показатели ! п/п| lit этап операции Послеоперационный период (сутки)

1 2 3-4 5-6" " 7-8 9-10 11 -12

I 1 ¡Тромбозласгограмма «R». сек j 2 ! «К», сек i 3 ! MA, мм 193^6.0 200+8.0 223+6.0* 232+8.1* 230+7,5* 233+6.0* 23Э+7.8* 235+7,0*

57+2.9 71+4,7' 74+4.6* 75+4.4* 70+4,9* 6&±4,6 78±5 4* 73+7*

64+0.6 64+0,8 67+0,9* 65+0 7 66+0,8 66+0.8 64+0,9 64+0.8

| 4 (Концентрация фибриногена г/л 4 5+0.22 26,0+0,31* 8.1+0,32* 8,8+0.21* 8.7+0.43* 9 1J;0,31* 9.0+0.31* 8.8+0.4*

1 j 5 ¡РКМФ: зганоловый тест (положительный). % 74 76 100 100 100 92 88 90

1 6 1РШФ: псютаминсульфатиый тест 0 47+0.03" 0,58+0,04* 0,65+0.03" 0,65+0,05* 0.60+0.05- 0,0б±0.05* 0,55+0,06* 0.59+0.04

j 7 |ПДФ, мкг/мл 26l1,3 36+1.5* 37,7+2,0* 50+2.1* 43,8^3,0* 41+3.0* 45+2,5* 41.3+2.5*

! 6 ¡Антитоомбин III. % 49+3,4 58+3,7 68+3,8* 72^4.6* 71+2,1* 74l2,9* 70+2.6* 75j2.8*

! S ¡Апзегаиия тромбоцитов: степень агрегации 107+5.6 91+3,0* 97+3,0 85М.0- BS+4,0* 79+3.2* 60+1.2* 88+5,0*

! 10 ¡Время агрегации, сек 76+6,0 135+7,4* 124+6,0* 135+5.5* 120+6.0* 138i5,7* 148+4.8* 136+5.0*

111 ¡Фактор 4 тооибоцитов, сек 11+0,5 7+0.4* 5+0,3* 6+0.2* 410.3* 4+0.4* 5i0.5* 4+0,5*

! 12 (Количество тромбоцит ОБ. тыс. 182+7,8 228++8.0* 230+8,1* 240+9,0* 260+8.4* 262+9,1* 270+9,1* 26518.5*

113 ¡Фи&ринолитичесхая активность, % 76+4.0 25+1.5' 20+3,0* 28+5,0* 20t4,r 23+4,1* 25^4,1* 29+5.0'

Знак « * » - рзззичш достаагриы па ерггпгпиы Ш ггагкм стиршии

Гиперфибрнногенемня, значительное увеличение концентрации РКМФ и ПДФ обуславливают повышенную агрегационную и адгезивную активность форменных элементов крови, снижают способность эритроцитов к деформации при прохождении через капилляры (Аркадьев Г.Е., Петрищева Н.Н.,1988), что на фоне сниженного уровня АТ III и фибрннолитнческон активности приводит к повышению вязкости крови, спазму кровеносных сосудов, нарушению микроциркуляции и снижению функций жизненно важных органов. 1. Профилактика нарушении системы гемостаза у больных раком толстой кишки.

I. Влияние гепарина не систему гемостаза на этапах хирургического лечения больныл раком толстой кишки.

Комплекс выявленных нарушений и полученные данные о разной степени участия тромбоцитарного и прокоагуляитного звеньев системы гемостаза в процессах виутрисосудистого свертывания крови на разных этапах хирургического лечения, диктуют необходимость их учета при выборе медикаментозной профилактики нарушений системы гемостаза.

Введение больным раком толстой кишки 5 тыс. ЕД. гепарина за / часа до операции, снижает коагуляцнониый потенциал крови в период оперативного вмешательства, что подтверждает сравнение показателей системы гемостаза у больных I и И групп. Обращает на себя внимание замедление тромбопластино-образования на двух первых этапах оперативного вмешательства (по данным тромбоэластограммы), однако к концу операции (Ш этап) эти показатели не отличаются от данных контрольной группы. Вероятно, это можно объяснить, тем что во время оперативного вмешательства в кровоток поступает большое количество тромбопластических веществ на инактивацию которых интенсивно расходуется гепарин. Необходимо также учесть н-данные литературы о том, что подкожное введение гепарина достигает максимальной аыивносТи через 1,5-2 часа, через 4 часа наблюдается умеренное снижение активности гепарина (Рябов Г.А. с соавт.1991).

У больных, получавших до операции гепарин, интенсивность нарастания концентрации ПДФ и РКМФ в плазме была менее выражена, чем у больных контрольной группы, что свидетельствует об уменьшении образования тромби-

а. Процесс потребления фибриногена наблюдался во время операции у боль-ых обеих групп, однако на П этапе был выражен п меньшей степени у боль-ых, получавших за 2 часа до операции гепарин.

У больных исследуемой группы, в период операции наблюдалось сннже-ие антитромбиновой активности, вместе с тем в конце операции (III этап) ровепь АТШ был достоверно выше по сравнению с данными контрольной эуппы.

1опы'.иение фибринолнтнческон активности во время оперативного вмешателъ-гва было выявлено у больных I и П групп, причем более высокие показатели гмечались во 11 группе.

У больных, получавших до операции Гепарин , также как и у больных знтролыгч группы, отмечалось усиление степени агрегации тромбоцитов , од-iKo к концу операции этот показатель был достоверно'ниже, чем в 1 группе, ремя агрегации тромбоцитов укорачивалось в период операции у больных Н >уппы, но значетш его были достоверно 'выше по сравнению с данными кон-юлыюй группы (1,11 этапы)- Вместе с тем необходимо отметить, что у боль->ix, получавших гепарин до операции, чаще, чем в контрольной группе, агре-ция тромбоцитов поста необратимый характер, наблюдалась вторая волна регацни на агрегатограммах н извращенная реакция тромбоцитов на малую 1Эу АДФ. Нарастание активности 4 фактора тромбоцитов и падение колнче-ва тромбоцитов у больных данной группы было менее выражено, чем у боль-IX 1 группы, что свидетельствует о снижении интенсивности внутрисосуди-ого свертывания у больных, получавших до операции гепарин.

В послеоперационном периоде, введение гепарина больным раком толстой шки вызывало замедление процессов тромбопластино и тромбинообразования о данным R и К ТЭГ). Достоверно более низкие показатели концентрации ¡брнногена, по сравнению с больными 1 группы, свидетельствуют об умень-пин шперфибриногеиемии под влиянием гепарина. Наблюдаемое у больных, следуемой группы снижение содержания РКМФ и ПДФ, являющихся мар-1амн пиутрнсосуднстого свертывания, свидетельствует об умеиьшенчи пыра-нностн синдрома ДВС в послеоперационном периоде у этих больных icynoK 3).

if.

г/л Концентрация фибриногена

90 *

90 Г, : \ 1 •. ; \

4J ! » 1 X

30 1 » 1

>0 1 t \ \

10 / • _

■■ • "-S = -

0

а» ш г у* , *-* МО

on*f>. сутш CyiM сутки

MtrtMi ПД«

Антмтрои5ыи III

РКМФ

опер сутки сутш супа*

Рисунок 3 Изменения показателей гемостаза у больных I, II и III tpynn в послеопсрашюимом периоде (III этап операции - 2,3-4, 6-8, 9-10 сутки после операции)

Применение гепарина о наших исследованиях не привело к снижению уровня АТШ, а на 1-2 и 9-10 сутки после операции его показатели были выше, чем у больных контрольной группы.

Фибринолнтнческая активность резко снижалась в послеоперационном периоде у больных обеих групп, что вероятно, объясняется высоким содержанием ингибитора активатора плазмкиогена у больных раком толстой кишки (Дранник Г. Н. с соавт.,1987).

4 фактор тромбоцитов

Агрегация тромбоцитов

120

60

20

—<>—I группа ■•О- Iгруппа --S-- «группа

Рисунок 4. Изменения показателе» гсмостам у больных I, II к III групп в послеоперационном периоде (III этап операции - 2,3-4, 6-8, 9-10 сутки после операции). Исследования тромбоциторного звена показали постепенное увеличение

:тепеии агрегации тромбоцитов в послеоперационном периоде по сравнению с

^операционным периодом (рисунок 4).

Время агрегации тромбоцитов увеличивалось по сравнению с данными

сонтрольнон группы. Под влиянием гепарина повышалась способность тром-

Зоцитов к дезагрегации, однако увеличивалось число извращенных агрегаций

■ромбонитов на малую дозу АДФ. Активность 4 фактора тромбоцитов п ио-

:леоперациопном периоде постепенно снижалась по сравнению с триодом one-

рации, показатели ее практически не отличалась от показателен контрольной группы. Достоверных различий в количестве тромбоцитов у больных I н II групп не наблюдалось.

Таким образом, монопрофилактнка гепарином снижает интенсивность по-дострого-хронического внутрисосудистого свертывания крови. Вместе с тем, недостаточное воздействие гепарина на тромбоцитарное звено диктует необходимость включения антиагрегантов в комплекс мероприятий, направленных на профилактику нарушений системы гемостаза.

2. Изменения системы гемостаза под влиянием депогена п сочетании с гепарином на этапах хирургического лечения больных раком толстой кишки.

Проведенные исследования показали что, под влиянием депогена. применяемого в течении 7-10 дней до операции у больных раком толстой кишки, наиболее существенные изменения отмечались в тромбоцнтарном звене системы гемостаза (таблица 3). Было установлено, что после профилактики депогеном на' 15% снижалась степень агрегации тромбоцитов. В 2 рази увеличивалось число обратимых агрегации тромбоцитов, извращенная реакция тромбоцитов на малую дозу АДФ выявлялась в 3 раза реже, чем до приема аипмгрспшга. О снижении интенсивности образования внутрисосуднстых тромбоцитариых агрегатов по сравнению с исходным показателем свидетельствовало, уменьшение в 2 раза активности 4 фактора тромбоцитов.

Под влиянием депогена отмечалось достоверное уменьшение хронометрической гиперкоагуляции по данным Я и К ТЭГ, уменьшалась МА тромбочла-стог;;аммы. У больных, получавших депогеи до операции снижалась концентрация РКМФ, положительный зтайе>ловын тест был выявлен у 55 % больных, что на 24 % реже по сравнению с контрольными данными. Концентрация фибриногена и ПДФ, уровень антитромбнновой и фибринолнти-ческой активности после применения депогена практически не менялись.

Следовательно, применение препарата депогена перед операцией оказало положительное влияние на тромбоцитарное н нрокоагулянтное звенья системы гемостаза

i9

Таблица 3

Изменения показателей гемостаза у больных ¡юти mtin moíi кишкг после профилактика деткеиом. О' 29) (Мчи)

AS п/п Исследуемые показатели До профплактнк и После лрофилаьтнк и

I. Тромбоэластсграмма: «R», сек «К», сек МА, мм 225+5,2 241 + 1,3*

2. 65-М.4 85*2.о*

3. 65*0,7 . 63»0,05*

4. Концентрация фибриногена, г/л 6,6+0.21 6,2*014

5. Протромбинозый' индекс, % 4411.3 "4 И,2

6. РКМФ: этаноловый тест (положительный). % 7» «

7. РКМФ: протаминсульфатный тест, ед. зкетинции 0.53+0,06 0.45+0,05

8. ПДФ, мкг/мл 11.3*1,4 8* 1.0

9. Антитромбим III, % 82 + 1,1 85+1.5

10. Агрегации тромбоцитов: степень агрегации МА, мм 82 + 1,7 67*2,5*

11. Время агрегации, сек 224 + 7,1 220*8,1

12. Фактор А тромбоцитов, сек 4+0.5 2+0,2*

13. Количество тромбоцитов, тыс, 200 »5,0 285*1.0

14. Фибринолитическая активность, % 48+4.0 54+3.1

Знак « * » - различия достоверны по сравнению с исходными данными.

Сравнение результатов исследований у больных данной группы с показа-гелями I и II групп выявило, что депогек продолжал оказывать влияние на со-ггояние системы гемостаза и в период оперативного вмешательства.

Степень агрегации тромбоцитов во время операции у больных, исследуемой группы, увеличивалась по сравнению с дооперацнонным периодом, однако ¡ыла достоверно ниже, чем в контрольной группе и группе больных, получав-иих гепарин.. Время агрегации оставалось на дооиерационном уровне и было 1остовсрно выше по сравнению с данными I и II групп. Отмечался больший [роцент обратимых агрегаций, не наблюдалось извращенной реакции тромбоцитов на малую дозу АДФ. О снижении интенсивности образования тромбо-,итарных агрегатов в данной группе больных, свидетельствовала более низкая ктивность 4 фактора тромбоцитов, чем у больных 1 и II групп.

Усиление тромбопластнно и тромбннообразоианин (но данным I Э1 ) 6ы-о выражено в меньшей степени, чем в контрольной группе. Копнет рации |Ибр1Шогена во время операции понижалась, однако к концу операции покта-?ль фибриногена был достоверно выше, чем в предыдущих группах. Аиш зомбиновая активность во время операции у больных, получавших депоюн, вешалась на более высоком уровне, чем п I и II группах. ФнОринолнпгнчК.ш

октипность по премя операции повышалась, однако это повышение было и столь значительным (1,11 этапы), чем в двух предыдущих группах.

В послеоперационном периоде больные III группы, получали гепарин сочетании с депогеном. Под влиянием комплексной профилактики отмечалс процесс замедления тромбино-н фибринообразования (по данным ТЗГ). Кон центрация фибриногена имела лишь тенденцию к нарастанию и ее показател; были достоверно ниже, чем в I и II группах. Содержание РКМФ и ПДФ плазме больных, получавших комплексный вид профилактики, было ниже, че) у бол! :ых, получавших монопрофилактику гепарином и контрольной группы. 2 пациентов исследуемой группы отмечается более высокий уровень AT II (рисунок 3).

Использование комплексного вида профилактики оказывало существенно влияние на функциональную активность тромбоцитарного звена системы гемо стаза (рисунок 4). Степень агрегации тромбоцитов у больных данной группы послеоперационном периоде , сохранялась на дооперацнонном уровне и был ниже, чем в 1 и II группах. Показатели времени агрегации тромбоцитов был достоверно выше. Дезагрегация тромбоцитов на агрегатограммах больных дан ной группы отмечалась в 2 раза чаще. Отсутствовала вторая волна агрегаци тромбоцитов и извращенная агрегация тромбоцитов на малую дозу АДФ.

Таким образом, исследования показали, что у больных раком толсто кишки еще до операции имеет место хроническая форма диссемннированног Bir. • «сосудистого свертывания крови, которое усиливается под влиянием опе ративного вмешательства и перерастает в форму подострого-латентного ДВС синдрома 1-Н стадии с преобладающей активностью тромбоцитарного звена в время операции. В послеоперационном периоде нарушения в системе гемостаз развиваются в форме хронического гиперкомпенсированного ДВС-синдрома преобладающей активностью прокоагулянтного звена. Предоперационное при менеиие препарата депогена, а также использование его в комплексе с гепарн ном в послеоперационном периоде, наиболее существенно снижает интенсив ноегь подострого-хронического синдрома ДВС. Положительное влияние депо гена, объясняется по видимому, не только тем, что он подавляет самопроиз вольную И индуцированную агрегацию тромбоцитов, но и снижает агрегациои ные свойства эритроцитов, кроме того, депоген потенииирует действие гепари

[а, усиливая, тем самым его влияние на коагуляциошюе звено системы гемоста-а.

!Слшшческим подтверждением полученных лабораторных данных является астота развившихся осложнении у больных раком толстой кишки в послсопе-ацнонном периоде. Так у больных, не получавших медикаментозной профи-актнкн, в послеоперационном периоде осложнения отмечались в 17% случаев. "ЭЛА развилась у 2 больных этой группы, осложнения со стороны дыхатель-он системы - у 2 больных и прочие осложнения у 4 больных. У больных, поучавших монопрофилактику гепарином, осложнения наблюдались в 13,3% слу-аев. У одного больного развилась ТЭЛА, у 3 больных - осложнения со сто-сшы сердечно-сосудистой системы. В группе больных, получавших комплекс-ьш вид профилактики, осложнения составили 6,9%, из них осложнения со гороны дыхательной системы наблюдались у 2 больных. ТЭЛА у больных гон группы отсутствовала.

ВЫВОДЫ

1. У больных раком толстой кишки до операции обнаружены изменения в системе гемостаза с признаками внутрисосуднстого свертывания крови, проявляющиеся: увеличением содержания ПДФ, РКМФ, усилением агрегацнонных свойств троыбои^гтов, повышением активности 4 фактора тромбоцитов.

2. Во время операции изменения в системе гемостаза развиваются в виде подострого-латентного синдрома ДВС 1-11 стадии, с преимущественной активизацией тромбоцитарного звена уже в начале операции, что проявляется в значительном усилении степени агрегации тромбоцитов и высокой активности 4 фактора тромбоцитов на фоне менее выраженного увеличения концентрации ПДФ, РКМФ, г одновременным снижением уровня АТШ и компенсаторным повышением фибринолнтической активности.

3. Послеоперационный период характеризуется развитием хронической гиперкомпеисированиой формы ДВС сиидрома с преобладающей активностью прокоа1улянтного звена, что характеризуется резким повышением концентрации РКМФ, ПДФ, фибриногена и менее существенным увеличением 4 фактора тромбоцитов, степени агрегации тромбоцитов, на фоне сниженного уровня А'ГШ и низкой фибринолнтической активности,

4. Монопрофилактика гепарином в дозе 5 тыс. ЕД. за 2 часа до операции и в течении 7-8 дней по 5 тыс. ЕД. 4 раза в сутки вызывает снижение интенсивности подосгрого-хроннческого внутрисосуднстого свертывания крови в период и после операции: отмечается замедление тромбопластино-н фибринооб-разования, уменьшается гиперфибриногенемия, содержание ПДФ и РКМФ; влияние на громбоцитарное звено системы гемостаза выражено менее значительно.

5. Применение депогена до операции в дозе 150 мг 3 раза в сутки в те-

У

чении 7-10 дней позволяет снизить интенсивность внутрисосуднстого свертывания крови до и во время операции, в основном за счет влияния на тромбоци-тарное звено системы гемостаза и в меньшей степени на прокоа(улянтное.

6. Применение депогена в сочетании с гепарином в послеоперационном периоде наиболее значительно снижает интенсивность внутрисосуднстого свертывания кровн у больных раком толстой кишки за счет уменьшения активности

ирокоал-лшгшого н тромбоцнтариого звеньев системы гемостаза, чю проннляет-ся существенным снижением РКМФ, ПДФ, фактора 4 тромбоцитов.

7. Отработанный комплекс наиболее информативных лабораторных методов исследования системы гемостаза, включающий: определение ПДФ. РКМФ, АТШ, тромбоцнтарного фактора 4, агрегацию тромбоцитов, позволяет выявлять особенности нарушений системы гемостаза на этапах хирурптчс-ского лечения больных раком толстой кишки и разрабатывать наиболее адекватные способы их коррекции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Нарушения системы гемостаза при хирургическом лечении больных раком толстой кишки. Анестезиология и реаниматология, 1994, N 5, С. 55-57 (совм. с Маджуга A.B., Ларионовой В.Б., Сомоновой О.В., Горобцом Е.С.)

2. Профилактика.нарушений системы гемостаза па этапах хирургического лечения больных раком толстой кишки. " Анестезиология и реаниматология", 1994, N 6, С. 40-42 (совм. с Маджуга A.B., Сомоновой О.В., Ларионовой В.Б., Горобцом Е.С. Ананьевым B.C.).

3. Диагностика и профилактика нарушений системы гемостаза при хирургическом лечении больных раком толстой кишки. Клиническая лабораторная оиапюстнка, 1995, N 6, С 91-92. (совм. с Маджуга A.B., Сомоновой О.В., Астаховой В.М.)

4. Диагностика и профилактика нарушений системы гемостаза при хи-эуртческом лечении больных раком толстой кишки. Тез. докл. 1 гнезд онко-ibroh стран СНГ 3-6 декабря, М., 1996, 563 (сонм, с Маджуга A.B., Ларио-ювой В.Б., Сомоновой О.В., Горобцом Е.С.).