Автореферат и диссертация по медицине (14.00.47) на тему:Диагностика и лечение внутрипеченочного холестаза при хронических заболеваниях печени

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОГО ХОЛЕСТАЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

ПЕЧЕНИ

14 00 47 — гастроэнтерология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 2 СЕН 2008

Москва-2008 г

003446573

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы (директор - доктор медицинских наук, профессор Л Б Лазебник)

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Леонид Борисович Лазебник Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Василий Андреевич Исаков Доктор медицинских наук, профессор Игорь Геннадьевич Бакулин Доктор медицинских наук, профессор Флора Арсентьевна Звенигородская

Ведущая организация:

Российский Государственный Медицинский университет

Защита диссертации состоится « %/» ^//¿^^¿^у^2008 г в 13 часов на заседании диссертационного совета (Д 850 002 01 ) в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии по адресу 111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.

Автореферат разослан МФ'гф&Г 2008 г

Ученый секретарь диссертационного со: доктор медицинских наук, профессор

И А. Комиссаренко

Список основных сокращений

А - альбумин

АБП - алкогольная болезнь печени АИГ - аутоиммунный гепатит АЛТ - алашшовая аминотрансфераза ACT - acnapai иновая аминотрансфераза АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время БЗ - будезонид БР - билирубин

ВАЗП - вирусно-алкогольные заболевания печени

ВЗП - вирусные заболевания печени ВПХ - внутриггеченочный холсстаз ГГТП - гаммаглутамитграиспептидаза ГДХК - гликодеоксихолевая кислота ГХК - тликохолевая кислота ДХК - деоксихолевая кислота ЖК - желчные кислоты Кыжк - коэффициенты биотрансформации

желчных кис тот КЖ - качество жизни КЗ - кожный зуд Кфл\ - коэффициенты ферментной

активности хопестаза Кфх - фермент-холемические

коэффициенты Кхл - холе-липидемические

коэффициенты ЛАП - лсйцинаминопептидаза ЛГ - лекарственный гепатит ЛПВП- липопротеиды высокой пчотности ЛПНП- липопротеиды низкой плотности

ЛХК - литохолевая кислота

MHO - международное нормализованное

отношение НАСГ - неалкогольный стеатогепатит 03 - общее здоровье ПБЦ - первичный билиарный цирроз ПЗ - преднизолон ПЗ - психическое здоровье ПН - печеночная недостаточность ПС - перекрестный синдром ПСХ - первичный склерозирующий

холангит ПТИ - протромбиновый индекс Р - фосфор Са - кальций СП - специфичность С ГВПХ- степень тяжести

внутрипеченочного холестаза 1Г - триглицериды ТДХК - тауродеоксихолевая кислота ТХК - таурохотевая кислота УДХК- урсодеоксихолевая кислота Ф - фибриноген ФР - физическая работоспособность ХГ - хронический гепатит ХЗП - хронические забочевания печени ХК - холевая кислота ХС -холестерин ЦП - цирроз печени ЧВ - чувствительность ЩФ - щелочная фосфатаза ФА - физическая активность Э - энергичность ЭС - эмоциональное состояние

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В основе внутрипеченочного холестаза (ВПХ) лежат нарушения синтеза, секреции или оттока желчи, развивающиеся в ситуациях, когда обтурация желчевыводящих путей отсутствует, но имеется повреждение на любом участке от базолатеральной мембраны гепатоцита до Фатерова соска различными факторами (токсическими, лекарственными, инфекционными, генетическими, аутоиммунными, метаболическими и др.), нарушающими работу мембранных транспортеров (Шерлок Ш , Дули Дж 1999, Borgaonkar MR et al 2000, Rasia G et al 2003, Russo M W et al. 2004)

Клиницистам известны трудности, возникающие при дифференциальном диагнозе ВГ1Х, т к клинико-биохимические признаки холестаза различного генеза весьма схожи (Шерлок Ш , Дули Дж 1999, Губергриц Н Б 2004, Бабак О Я 2005) ВПХ, проявляющий себя гиперферментемией, гипербилирубинемией, повышением уровня желчных кислот (ЖК) и липидов, нарушениями гемокоагуляции и фосфорно-кальциевого обмена, не только резко утяжеляет состояние больного и ухудшает прогноз исхода заболевания, но и требует значительного увеличения объемов проводимого лечения

Между тем, не смотря на обширное количество сообщений по проблеме ВПХ (Шерлок III, Дули Дж 1999, Meier С R et al 2002, Sood S S et al 2004, Лейшнер У 2005), остается ряд нерешенных вопросов Так, отсутствует сравнительная характеристика клинических проявлений ВГ1Х при хронических заболеваниях печени (ХЗП) алкогольной, вирусной, лекарственной, метаболической этиологии Отсутствует комплексная оценка повышения активности ферментов щелочной фосфатазы (ЩФ),

гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), лейцинаминопетидазы (ЛАП) Отсутствует сравнительная характеристика содержания и спектра сывороточных ЖК, недостаточно изучен характер дислипидемий при ВПХ различного генеза

Отсутствие комплексной оценки взаимосвязей маркеров холестаза между собой, показателями клинико-биохимической активности заболевания и белково-синтетической функции печени не позволяет определить их значение для уточнения этиологии ВПХ, оценки тяжести и прогноза Отсутствие понятия степени тяжести ВПХ не позволяет полноценно и дифференцированно оценивать состояние больного, риск развития осложнений и прогрессирования печеночной недостаточности (ПН)

Известно, что наличие ВПХ вследствие дефицита ЖК в кишечнике осложняется нарушением всасывания, приводящим к дефициту жирорастворимых витаминов (D, К), нарушениям гемокоагуляции и расстройству минерального обмена (Шерлок Ш, Дули Дж 1999) Однако, в литературе отсутствуют систематизированные представления о влиянии ВПХ и его тяжести на свертывающую систему крови и фосфорно — кальциевый обмен

Представляется недостаточно изученным качество жизни (КЖ) больных при ХЗП различной этиологии с холестазом и возможность использования параметров КЖ для оценки эффективности лечения

Существующие терапевтические подходы, направленные на коррекцию клинических и биохимических изменений при холестазе, требуют осмысления, т к имеется потребность в разработке оптимальных схем (алгоритмов) лечения, определяемых как нозологической формой, так и тяжестью заболевания Вместе с тем, эти вопросы нельзя решить без разработки классификации ВПХ по степени тяжести

В связи с вышеизложенным, научная проблема данного исследования является весьма акгуальной Низкая научно-диагностическая ценность лаборагорпых маркеров холестаза, невозможность использования их уровней с целью уточнения происхождения и оценки тяжести ВПХ, не соответствует современным требованиям дифференцированного подхода к лечению

Цель исследования совершенствование диагностики внутрипеченочного холестаза путем изучения особенностей клинико-биохимической картины при хронических заболеваниях печени различной этиологии с холестазом и разработка дифференцированного подхода к лечению

Для достижения данной цели поставлены следующие задачи

1 Определить частоту развития и особенности клинических проявлении синдрома ВПХ при ХЗП различной этиологии аутоиммунной, алкогольной, вирусной, медикаментозной, метаболической

2 Выявить различия в содержании и спектре сывороточных ЖК у больных с ВПХ различной этиологии, уточнить возможность их использования для дифференциального диагноза, установить взаимосвязи с показателями воспаления и белково-синтетической функции печени

3 Дать комплексную оценку степени повышения активности щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы, лейцинаминопептидазы, соотношению их уровней при ВПХ различной этиологии, возможности их использования для дифференциальной диагностики и оценки тяжести ВПХ

4 Систематизировать представления о характере дислипидемий при ВПХ различной этиологии и соотношении концентраций липидов с другими показателями холестаза с целью использования для оценки тяжести и прогноза заболевания

5 Разработать определение степени тяжести холестаза и классификацию ВПХ с учетом выраженности изменений биохимических показателей и их взаимосвязей

6 Уточнить влияние ВПХ на плазменное звено свертывающей системы крови при ХЗП различной этиологии

7 Уточнить влияние ВПХ на фосфорно-кальциевый обмен у больных ХЗП различной этиологии

8 Сравнить эффективность комбинированного лечения и монотерапии больных с ВПХ различной этиологии

9 Разработать алгоритмы обследования, дифференциальной диагностики и лечения ВПХ

Научная новизна

На большом клиническом материале определены частота развития и особенности клинических проявлений ВПХ различной этиологии (аутоиммунной, алкогольной, вирусной, лекарственной, метаболической)

Впервые дана комплексная оценка изменениям уровней и различиям в спектре сывороточных ЖК при ВПХ различной этиологии Предложены новые дифференциально-диагностические показатели - коэффициенты биотрансформации желчных кислот (Кбтжк) - отражающие соотношения первичных и вторичных ЖК

Впервые на большом клиническом материале дана комплексная оценка уровней повышения ферментов (ЩФ, ГГТП, ЛАП), а также характера дислипидемии при ВПХ различной этиологии Предложены новые дифференциально-диагностические показатели - коэффициенты ферментной активности холестаза (КФАх), основанные на соотношениях уровней ферментов при ВПХ различной этиологии

Предложены новые показатели - фермент-холемические коэффициенты (K<j>x), отражающие соотношения уровней ферментов холестаза и сывороточных ЖК, а также холе-липидемические коэффициенты (КХл), основанные на соотношениях уровней сывороточных ЖК и липидов Значения Кфх и Кхл позволяют прогнозировать прогрессирование ПН при ВПХ различного генеза

Предложено понятие «степень тяжести внутрипеченочного холестаза» (СТВПХ) Определены показатели для оценки СГВПХ, для которых методами статистической обработки обоснованы значения, позволившие выделить степени тяжести ВПХ нулевую, легкую, среднюю и тяжелую

Уточнено влияние ВПХ на плазменное звено свертывающей системы крови при ХЗП различной этиологии Установлено, что ВПХ при алкогольных, вирусных и сочетанных (вирус+алкоголь) поражениях печени сопровождается выраженной гипокоагуляцией, что подтверждается достоверным снижением протромбинового индекса (Г1ТИ) по мере нарастания холемии Наряду с этим, при первичном билиарном циррозе (ПБЦ), перекрестном синдроме (ПС) Г1БЦ и аутоиммунного гепатита (АИГ), первичном склерозирующем холангите (ПСХ) выявлена склонность к гиперкоагуляции за счет гиперфибриногенемии

Установлено, что нарушение фосфорно-кальциевого гомеостаза при ВПХ проявляется гипокальциемией, гипокальциурией и гипофосфатурией, максимально выраженными при алкогольных, вирусных и вирусно-алкогольных заболеваниях печени (ВАЗП) Показано, что тяжесть этих нарушений достоверно прогрессирует с нарастанием СТВПХ и не коррелирует со сроками существования BIIX

Впервые проведено лечение больных «перекрестом» ПБЦ и АИГ урсодеоксихолевой кислотой (УДХК) в сочетании с будезонидом (БЗ), а также больных ПБЦ - УДХК в сочетании с гепатосаном и энтеросаном Установлено положительное влияние данных комбинаций препаратов на снижение СТВПХ Показаны преимущества и универсальность комбинированной терапии

(УДХК+адеметионин), сопровождающейся в короткие сроки эффективным снижением СТВПХ любого генеза

Выявлено ухудшение КЖ при ВПХ различной этиологии за счет снижения физической активности (ФА), физической работоспособности (ФР), общего здоровья (03), психического здоровья (ПЗ), энергичности (Э), подавленного эмоционального состояния (ЭС), наличия кожного зуда (КЗ) Установлено положительное влияние терапии на эти показатели

С использованием предложенных коэффициентов и статистически обоснованных уровней лабораторных показателей разработаны классификация ВПХ по степени тяжести, алгоритмы обследования, дифференциальной диагностики и лечения больных ХЗП с ВПХ

Практическая значимость работы Применение сравнительной характеристики клинических проявлений ВПХ при ХЗП различной этиологии, разработанных дифференциально-диагностических алгоритмов и классификации ВПХ по степени тяжести позволяет врачу клинической практики осуществлять дифференцированную диагностику заболевания и оценку состояния больного

Для оценки функционального состояния печени при ВПХ любой этиологии предложены коэффициенты соотношений маркеров ВПХ КФХ и КХл

Выявленные отличия в состоянии свертывающей системы крови при ВПХ различной этиологии необходимо учитывать в определении риска развития геморрагических и тромботических осложнений, в юм числе при планировании оперативных вмешательств

Установлена эффективность и универсальность комбинированной терапии при лечении ВПХ средней и тяжелой степени Показаны эффективность лечения больных ПБЦ гепатосаном и энтеросаном в сочетании с УДХК и преимущества лечения больных ПС (ПБЦ и АИГ) комбинацией БЗ и УДХК

Разработаны алгоритмы обследования и лечения больных с ВПХ, позволяющие практическому врачу осуществлять дифференцированный комплексный подход к ведению данной категории пациентов

Установлено снижение КЖ у больных ХЗП различной этиологии с ВПХ, показана целесообразность использования показателей КЖ для оценки эффективности лечения

Основные положения, выносимые на защиту

1 Предложено понятие «степень тяжести внутрипсченочного холестаза», основанное на комплексной оценке гииерферментемии, холемии, гиперлипидемии и гииербилирубинемии, позволяющее оценивать тяжесть нарушений гомеостаза и токсического действия ЖК и других компонентов желчи на функциональное состояние печени, частоту и степень развития осложнений Выделены следующие степени тяжести ВПХ нулевая, легкая, средняя, тяжелая

2 Разработка и введение в клиническую практику новых показателей коэффициентов биотрансформации желчных кислот (соотношение уровней первичных и вторичных ЖК - Кьтлж, =ТХК/ТДХК, КБтжкг =ГХК/ГДХК, Кбгжк1=ХК/ДХК), коэффициентов ферментной активности холестаза

(соотношение уровней ферментов - КфАх1=ГГТП/ЩФ, Кфах2~ГГТП/ЛАП, Кфахз=ЩФ/ЛАП), а также дифференциально-диагностических алгоритмов, основанных на значениях этих коэффициентов, повышает диагностическую ценность определения маркеров холестаза

3 Разработка и введение в клиническую практику новых показателей фермент-холемических коэффициентов (соотношение уровней ферментов и ЖК - Кфх1=ЩФ/ЖК, КФХ2=ГГТП/ЖК, Кфхз=ЛАП/ЖК) и холе-липидемических коэффициентов (соотношение уровней ЖК и липидов - Кхл} ~~ЖКУХС, КХл2=ЖК/ТГ, КХлз^ЖК/ЛПНП, КХЛ4=ЖК/ЛПВП) повышает диагностическую ценность определения маркеров холестаза, позволяя оценивать прогрессировать печеночной недостаточности у больных с ВПХ

4 При ВПХ частота развития и тяжесть коагулопатий и фосфОрно-кальциевого дисбаланса прогрессируют по мере нарастания СТВПХ _

5 Комбинация УДХК в суточной дозе 13-15 мг/кг с адеметионином (в суточной дозе 800мг парентерально 14 дней, затем 1600 мг внутрь 14 дней) является универсальной для лечения больных с ВПХ любого генеза и способствует в срок 28 дней максимальному снижению степени тяжести ВПХ и улучшению качества жизни

6 Комбинация УДХК в суточной дозе 13-15 мг/кг с гепатосаном в суточной дозе 0,8г и энтеросаном в суточной дозе 0,6г, применяемая в течение 20 дней, является эффективной для лечения больных ПБЦ и приводит к снижению степени тяжести ВПХ и улучшению качества жизни

7 Комбинация будезонида в суточной дозе 9мг с УДХК в суточной дозе 1315 м1/кг, применяемая в течение 6 месяцев, является средством выбора для лечения больных «перекрестом» первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита, сопровождаясь более чем в 90% случаев переходом ВПХ тяжелой степени в среднюю и легкую при минимальном количестве побочных эффектов

8 Применение предложенного алгоритма лечения позволит осуществлять дифференцированный подход к лечению больных ХЗП с ВПХ

Апробация работы Результаты исследования представлены и обсуждены на клинических конференциях (2003 - 2007 гг), научных сессиях и съездах (2003 - 2008 гг) Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (ЦНИИГ), Славяно-Балтийских гастроэнтерологических форумах (2005 -2008 гг, Санкт-Петербург), пленумах научного общества гастроэнтерологов России (2004 - 2008 гг), национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2004 - 2008 гг), научно-клинических конференциях для практических врачей г Москвы (2003 - 2007 гг), IV конференции с международным участием «Проблемы качества жизни в здравоохранении» (Турция, 2006г), очередном съезде азиатско-тихоокеанского общества по изучению печени (АРАБЬ -ноябрь 2007) Основные положения работы доложены на заседании Ученого Совета ЦНИИГ 29 февраля 2008 г По теме исследования опубликовано 32 научные работы, 15 - в журналах, рекомендуемых ВАК

Объем и сiруктура диссертации

Диссертация изложена на 275 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и и\ обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 62 отечественных и 213 зарубежных литературных источника Работа иллюстрирована 45 рисунками, 57 таблицами 4 клиническими наблюдениями

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач обследованы 2948 больных ХЗП различной этиотогии ВПХ выявлен у 875 (29,7%) пациентов, из них 510 (58,3%) женщин и 365 (41,7%) мужчин, средний возрасг - 48,3±18,6 лет Критерием исключения являлось наличие внепеченочного холестаза Критерии включения в исследование - повышение сывороточных уровней ЩФ, ГГТП и ЖК или двух показателей и морфологические признаки ВПХ У 195 пациентов диагностирован ПБЦ. у 41 - «перекрест» ПБЦ и АИГ, у 25 - ПСХ, у 228 -алкогольная болезнь печени (АБП), у 239 - вирусные заболевания печени (ВЗГ1), у 92 - ВАЗП, у 25 - лекарственный гепатит (ЛГ), у 30 - неалкоголышй стеатогепатит (НАСГ) (табл 1) Хронический вирусный гепатит (ХВГ) установлен 154 больным (В-вирусный (ХГ В) - 41, С-вирусный (ХГ С) - 113), вирусный цирроз печени (ВЦП) - 85, (В-вирусный (ЦП В) - 49, С-вирусный (ЦП С) - 36) Вирусно-алкогольный хронический гепатит (ВАХГ) выявлен у 41 пациента (В + алкоголь - у 10, С + алкоголь - у 31), вирусно-алкогольный цирроз печени (ВАЦП) - у 51 (В + алкоголь - у 22, С + алкоголь - у 29) У 314 больных установлен хронический гепатит (ХГ), у 561 - цирроз печени (ЦП) Степень ПН оценивали по шкале Child-Pugh класс А установлен у 267, В - у 209, С - у 85 Группу сравнения составили 152 больных ХЗП различной этиологии без ВПХ (ХГ - 68, ЦП - 84)

С помощью ультразвукового исследования исключали очаговые изменения печени и билиарную гипертензию, оценивали наличие и степень гепаюмегалии и портальной гипертензии Для диагностики ПБЦ и ПС с помощью иммуноферментного анализа в сыворогке крови определяли антамитохондриальные (М2) и антинуклеарные антитела Диагноз ПСХ подтверждали данными ретроградной холангиопанкреатографии или морфологического исследования ткани печени АБП верифицировали с помощью специальных опросников CAGE и ВОЗ ВЗП подтверждали выявлением сывороточных маркеров вирусов В и С

На лекарственные поражения печени указывал анамнез приема медикаментов сосудистых (винпоцетин, пирацетам), гипотензивных (метопролол, каптоприл, моксонидин), тиреотропных (тиамизол), антибактериальных (азитромицин, доксициклин), статинов (симвастатин), препаратов других групп (карбамазепин, аллопуринол, флутамид) НАСГ диагностировали по сочетанию жировой инфильтрации печени с биохимическими признаками гепатита

Таблица 1

Характеристика обследованных больных

Группы больных ПБЦ ПСХ ПС (ПБЦ и АИГ) АБП (п=228) ВЗП (п=239) ВАЗП (п=92) ЛГ НАСГ Группа сравнения (ХЗП без ВПХ)

ХАГ АЦП ХВГ ВЦП ВАХГ ВАЦП

Число больных 195 25 41 49 179 154 85 41 51 25 30 152

Возраст (юды) 49,2± 12,5 38,4± 8,3 44,6± 9,3 43,5± 11,4 51,6± 8,7 47,3± 13,5 53,2± 9,4 51,4± 7,2 54,7± 11,4 54,7±8,3 52,4± 6,3 47,6±6,4

Пол(м/ж) 3/192 17/8 0/41 29/20 125/ 54 68/86 48/37 27/14 28/23 8/17 12/18 82/70

Длительность заболевания (годы) 0,5-20,0 0,5-7,0 0,512,0 0,5-8,0 0,510,0 0,5-12,0 0,5-8,0 0,5-5,0 0,5-8,0 0,5-2,0 0,5-5,0 0,5-12,0

Большинству пациентов при отсутствии противопоказаний проведено морфологическое исследование ткани печени (рук лаб патоморфологии ЦНИИГ - д м н С Г Хомерики)

Все лабораторные исследования выполнены в научных и клинико-диагностических лабораториях ЦНИИГ (рук отдела научных и клинических лабораторных исследований - д м н, проф В Н Дроздов, зав лаб лекарственного мониторинга и метаболизма - кхн AB Петраков, с н с -к б н С Г Шустова, зав клинико-диагностической лаб - к м н К К Носкова)

В сыворотке крови определяли активность ЩФ, ГГТП, ЛАП, аланиновой (AJIT) и аспарагиновой (ACT) трансаминаз, содержание билирубина (БР), альбумина (А), ЖК, липидов (холестерина (ХС), триглицеридов (IT), липопротеидов низкои (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности), кончен грацию кальция (Ca) и фосфора (Р) в сыворотке крови и суточной моче на биохимическом анализаторе «Olympus» с использованием реактивов фирм «Olympus» и «Randex»

Определение концентраций отдельных фракций сыворог очных ЖК таурохолевой (TXK), тауродеоксихолевой (ТДХК), гликохолевои (ГХК), гликодеоксихолевой (ГДХК), холевой (ХК), деоксихолевой (ДХК), литохолевой (ЛХК) проводили фотометрически после разделения методом тонкослойной хроматографии

На коагулометре «Start 4» фирмы «Рош» с использованием реактивов НПО «Ренам» исследовали показатели свертывающей системы крови ПТИ, уровень фибриногена (Ф), значения активированного частичного тромбопласгинового времени (АЧТВ) и международного нормализованного отношения (MHO)

Чувствительность (ЧВ) рассчитывали как долю лиц с положительным тестом в группе с установленным заболеванием, специфичность (СП) - как долю лиц с отрица1ельным iecTo\i в контрольной группе

С помощью динамической сцинтиграфии с бромезидой оценивали показатели поглотительно-выделительной функции печени и желчевыводящих путей время (Т) полувыведения (Т1/2) радиофармпрепарата (РФП) из печени и крови, Т появления РФП в кишечнике, параметры функций желчного пузыря (латентный период, время визуализации и максимума, коэффициенты двигательной и накопительной функций)

С помощью опросника SF-36 оценивали показатели КЖ ФР, ФА, ОЗ, Э, социальную роль (CP), ЭС, ПЗ, интенсивность КЗ

Статистическую обработку результатов проводили с помощью компьютерных программ Statistica 6 0 и Биостатистика 4 03 Для установления взаимосвязи и измерения тесноты связи между параметрами применяли корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (г) Статистический анализ количественных признаков проводили с использованием критерия Стьюдента Значения р<0,05 считали высоко значимыми и достоверными

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Частота выявления ВПХ и особенности его клинических проявлений при ХЗП различной этиологии

Холестаз выявлен у всех больных с ПБЦ, ПСХ и ПС (табл 2) При ХЗП другой этиологии наибольшая частота развития ВПХ выявлена при ЛГ (78,1 ±7,7%), наименьшая - при НАСГ (17,9±3,5%) ВПХ при АБП выявлен в 21,6±1,3% случаев (при хроническом алкогольном гепатите (ХАГ) - в 13,6%, алкогольном ЦП (АЦП) - в 25,8%) При ВЗП частота выявления ВПХ составляла 21,8±1,3%, при НВУ-инфекции - 26,9±1,6% (ХГ - 21,4%, ЦП -34,5%), при НСУ-инфекции - 19,6±1,3% (ХГ - 18,4%, ЦП - 24,3%) Сочетание вируса и алкоголя сопровождалось увеличением частоты развития ВПХ до 27,2±1,5% При сочетании НВУ-инфекции с алкоголем холестаз развивался в 29% случаев (ХГ - в 26,3%, ЦП - в 30,5%), при сочетании НСУ-инфекции с алкоголем - в 26,3% (ХГ - 27,7%, ЦП - 25%)

Установлено, что развитие ВПХ при ХЗП сопровождается достоверным (р<0,05) учащением жалоб на слабость - при НАСГ, горечь во рту - при АБП и НАСГ, желтуху - при АБП и ВЗП, кожный зуд - при АБП, ВЗП, ЛГ и НАСГ (табл 3) Анализ выявил различия в клинической картине дебюта и развернутой стадии ХЗП с ВПХ Так, КЗ в качестве первого симптома наиболее часто встречается при ЛГ (в 52% случаев), ПБЦ (34,4%) и ПС (24,4%), в то время как желтуха - при ПСХ (36%), АБП (32%) и ВАЗП (30,4%) Тяжестью или болями в правом подреберье наиболее часто дебютировали НАСГ (73,3%), АБП (45,2%), ПСХ (44%) и ВЗП (30,9%), в то время как слабостью - ВАЗП (70,7%)

Таблица 2

Частота выявления клинических симптомов у больных с ВПХ (п=261)

Клинические симптомы ПБЦ (п=195) ПС (п=41) ПСХ (п=25)

% П % П % п

Тяжесть и боли в правом подреберье 40 ±1,9 78 60,9 ±6,8 25 64±7,3 16

Слабость 62,5±2,3 122 68,2±7,0 28 64±7,3 16

Снижение веса 9,2 ±1,0 18 9,7±3,1 4 32±5,4 8

Тошнота 9,8±1,0 19 12,2±3,4 5 36±5,7 9

Горечь во рту 9,2 ±1,0 18 7,3±2,7 3 28 ¿5,1 7

Желтушиость кожи 22,5±1,5' 44 53,7±6,5' 22 4416,3' И

Кожный зуд 87,7±2,7' 171 41,5±5,92 17 28±5,1ч 7

Нарушение стула (послабление) 0 0 0 0 48±6,5 12

Изменения кожи (пигментация, ксантелазмы) 38,9±1,9 76 51,2±6,4 21 8 ±2,8 2

Гепатомегалия 60,512,3 118 63,4±6,9 26 60±7Д 15

р<0,05 - от показателя во всех группах, 2р<0,05 - от показателя во всех группах, кроме ЛГ, Зр<0,05 - от показателя во всех группах, кроме ВАЗП, 4р<0,05 - от показателя во всех группах, кроме НАСГ

Таблица 3

Влияние ВПХ на частоту выявления клинических симптомов (%, п) при ХЗП различной этиологии

Клинические симптомы АБП ВЗП ВАЗП ЛГ НАСГ

с ВПХ (п=228) % (п) без ВПХ (п=40) % (п) с ВПХ (п=239) % (п) без ВПХ (п=40) % (п) с ВПХ (п=92) % (п) без ВПХ (п=40) % (п) с ВПХ (ч=25) % (п) без ВПХ (п=7) % (п) с ВПХ (п=30) % (п) без ВПХ (п=25) %(п)

Тяжесть и боли в правом подреберье 52,6±2,2 (120) 70±7,1 (28)1 61,9±2,3 (148) 62,5±б,8 (25) 75±4,8 (69) 80 ±7,4 (32) 40±6,0 (Ю) 71,4± 18,9 (5)1 100 (30) 80±8,0 (20)

Слабость 56,6±2,2 (129) 60±б,8 (24)' 55,2±2,2 (132) 45±б,1 (18) 68,5 ±5,0 (63) 70±7,1 (28) 24=с4,7 (6) 28,5 ±15,1 (2) 70±7,4 (21) 36 ±5,7 (9)1

Снижение веса 21,5±1,4 (49) 15+3,8 (6)' 10,5±1,0 (25) 20±4,3 (8)1 22,8±4,2 (21) 20±4,3 (8) 0 28,5±15,1 (2) 6,7±2,6 (2) 20±4,4 (5)'

Тошнота 14±1,2 (32) 20±4,3 (8)1 15,5±1,2 (37) 15±3,8 (6) 25±4,4 (23) 35±5,5 (14) 28±5,1 (7) 71,4±18,9 (5)1 30 ±5,2 (9) 20±4,4 (5)

Горечь во рту И,8±1,1 (27) 5±2,2 (2)' 5,9±0,8 (14) 15=3,8 (6)' 13±3,4 (12) 10±3,1 (4) 24±4,7 (6) 42,8±17,3 (3) Зб,7±5,7 (П) 16±3,9 (4)'

Желтушность кожи 50,4±2,1 (115)2 35±5,5 (14)' 25,1±1,5 (60)3 17,5±4,0 (7)1 44,6±5,1 (41)4 30±5,1 (12) 28±5,1 (7)5 28,5±15,1 (2) 16,6±4,0 (5) 16±3,9 (4)

Кожный зуд 20,6±1,4 (47)3 5±2,2 (2)1 20,5±1,4 (49)3 0 1313,4 (12)4 10±3,1 (4) 40±6,0 (Ю)5 0 26,6±5,0 (8) 4±2,0 (1)'

Нарушение стула (послабление) 14±1,2 (32) 35±5,5 (14)' 0 17,5±4,0 (7) 15,2±3,6 (14) 10±3,1 (4) 0 0 0 32±5,4 (8)

Изменения кожи (пигментация, ксантелазмы) 11,8±1,1 (27) 0 11,7±1,1 (28) 0 6,53:2,5 (6) 5 ±2,2 (2) 0 0 0 4±2,0 (1)

Гепатомегалия 71,9±2,5 (164) 80±7,4 (32)1 43,5±2,0 (104) 45±б,1 (18) 79,3±4,6 (73) 85±7,5 (34) 36±5,7 (9) 42,8±17,3 (3) 76,7^7,7 (23) 52±6,7 (13)1

'р<0,05 - от группы с ВПХ, 2 р<0,05 - от ВЗП, ВАЗП, ЛГ и НАСГ, Зр<0,05 - от ВАЗП, ЛГ и НАСГ, 4р<0,05 - от ЛГ и НАСГ, 5р<0,05 - от НАСГ

В клинической картине развернутой стадии заболеваний симптом желтухи наблюдался достоверно чаще (р<0,05) в сравнении с остальными группами при ПСХ (с чувствительностью 44% и специфичностью 65%), АБП (50%, 71%), ВЗП (25%, 62%) и ВАЗП (45%, 66%) (табл 2, 3), в то время как КЗ - при ПБЦ (ЧВ 88%, СП 78%) и ЛГ (40%, 74%) При ПС выявлено сочетание желтухи (ЧВ 54%, СП 66%) и КЗ (42%, 64%) Тяжесть в правом подреберье и слабость выявлены у большей части больных во всех группах

Таким образом, сравнительное изучение клинических проявлений ВПХ позволило выявить достоверные отличия в частоте их выявления, а также выраженные различия в ЧВ и СП основных симптомов (желтуха и КЗ) при ВПХ различной этиологии Эти отличия могут применяться в качестве дополнительного дифференциально-диагностического критерия

Уровни холемии и различия в спектре сывороточных желчных кислот

при ВПХ различной этиологии Повышение содержания сывороточных ЖК позволяет оценить взаимодействие между всасыванием их в кишечнике и захватом в печени (Шерлок Ш, Дули Дж 1999) Установлено, что наиболее часю концентрации сывороточных ЖК повышались при ВАЗП, ПС, ПБЦ и АБП (табл 4), достигая наибольших значений при ВАЗП, ПС и АБП

Таблица 4

Концентрации сывороточных ЖК (мкмоль/л) при ВПХ различной __этиологии (п=369)____

Группы больных (п-число больных) Средние значения (норма до 10 мкмоль/л) п- число больных с повышением уровня ЖК (%)

ПБЦ (п=46) 39,6±10,9' 37(80,4)

ПС (п=29) 54,6±8,4' 25 (86,2)

ПСХ (п=10) 32,0±9,6' 6(60)

АБП (п=144) 47,5±12,2' 116 (80,6)

ВЗП (п=68) 38,3±5,8' 26 (38,2)

ВАЗП (п=42) 79,5±23,7' 42(100)

ЛГ(п=15) 28,7±4,б' 5 (33,3)

НАСГ (п=15) 14,6±3,7' 2(13,3)

Группа сравнения (ХЗП без ВПХ, п=68) 5,4±1,8 -

'р<0,05 - от группы без ВПХ

В литературе отсутствует четкое представление о выраженности холестаза и способах его оценки В качестве возможного критерия тяжести упоминается уровень сывороточного билирубина (Блюгер АФ, Новицкий ИН 1984) Однако, известно, что БР не является специфичным маркером холестаза вообще и ВПХ в частности, повышаясь при ферментопатиях, цитолизе и ПН Кроме этого, ВПХ может не сопровождаться гипербилирубинемией В связи с этим, мы считаем необходимым и целесообразным ввести понятие «степень тяжести внутрипеченочного холестаза», что позволит дифференцированно подходить к

оценке функционального состояния печени, прогнозу исхода заболевания и лечению СГВПХ - это степень выраженности нарушений синтеза, секреции и оттока желчи, характеризующая тяжесть нарушения гомеостаза и токсического действия ЖК и других компонентов желчи на функциональное состояние печени, частоту и степень развития осложнений Поскольку повышение концентрации сывороточных ЖК является наиболее характерным признаком ВПХ (Шерлок Ш, Дули Дж 1999), мы выбрали этот показатель основополагающим

Статистический анализ выявил взаимосвязи между сывороточными уровнями ЖК и БР Так, при уровне БР до 80 мкмоль/л уровень ЖК составлял 36,4±5,9 мкмоль/л, при уровне БР от 80 до 150 мкмоль/л - 79,7±9,2 мкмоль/л (р<0,05), при уровне БР более 150 мкмоль/л - 113,9±18,8 мкмоль/л (р<0,05)

Установлено, что содержание ЖК на стадии ЦП было выше в сравнении с ХГ во всех группах и оставалось повышенным на всех стадиях ПН Рост концентраций ЖК сопровождается увеличением СТВПХ и возрастанием клинико-биохимической активности заболевания, что подтверждается корреляциями (р<0,05) уровней ЖК с частотой выявления желтухи, слабости, тяжести в правом подреберье при АБП (г=+0,43, г=+0,52, г=+0,38), активностью трансамин аз при ВЗП (г=+0,88 с ACT), ПС (г=+0,93 с АЛТ, г=+0,95 с ACT) и ПСХ (г=+0,93 с АЛТ, г=+0,98 с ACT) На ухудшение функционального состояния печени указывают взаимосвязи с концентрациями БР при АБП (г=+0,52, р<0,05) и уровнем альбумина при ПС (г= - 0,96, р<0,05) Выявленное неблагоприятное прогностическое значение нарастания холемии, а также отсутствие корреляций между содержанием сывороточных ЖК, сроками существования ВПХ и интенсивностью КЗ, согласуется с данными других исследователей (Шерлок Ш , Дули Дж 1999)

Нарушение синтеза и транспорта ЖК при ВПХ приводит к нарушению их конъюгации и изменениям в их спектре (Crocenzi F А 2007, Fischler В 2007) Нами исследованы сыворотки 90 больных с ВПХ, из них с АБП - 18, ПБЦ - 20, ПСХ - 10, ПС - 10, ВЗП - 16, ВАЗГ1 - 16 (группа сравнения - 10 больных ХЗП без ВПХ)

При ВПХ установлено преобладание свободных ЖК (СЖК) (0,091±0,001 г/л) над конъюгированными (КЖК) (0,079±0,002 г/л) во всех группах (в группе сравнения преобладали КЖК, р<0,05), что свидетельствует о выраженном нарушении детоксикации ЖК путем конъюгации Соотношение конъюгатов глицина (Г) и таурина (Т) было существенно изменено в сторону преобладания тауринов во всех группах (в группе сравнения преобладали Г над Т - 2 1) Преобладание Т над Г было максимальным при ПСХ (5 1), ПБЦ (4 1), ПС (4 1) и ВАЗП (4 1), что указывает на наиболее значительные нарушения обмена ЖК при этих заболеваниях Среди конъюгатов Т при ПБЦ и ПСХ доминировала первичная ТХК, при ПС, АБП, ВЗП и ВАЗП - вторичная ТДХК (рис 1) Среди конъюгатов Г при ПБЦ, ВЗП и ВАЗП преобладала первичная ГХК, при АБП, ПСХ и ПС - вторичная ГДХК (рис 2) Максимальные концентрации первичной ХК выявлены при ПСХ и ПС, вторичной ЛХК - при АБП и ПСХ (рис 3)

г/л

пбц

псх абп езп

□ тхк в тдхк !

группа сравнения

1 р<0,05 - от ПСХ и ПБЦ; 4р<0.05 - отличие ТХК и ТДХК от всех

2р<0,05 - от ВЗП; групп.

Зр<0,05 - от ПС;

Рис. 1. Концентрации коньюгатов таурина (г/л) при ВПХ различной этиологии

(п=90)

0,035 0,03 0,025 0,02 0,015, 0,01 0.005 0

пбц

г/л

ПСХ АБП ВЗП ВАЗП группа

сравнения

Пз ГЖ и гдж |

'р<0,05 - от ВЗП я ВАЗП; 2р<0,05 отличие ГХК и ГДХК от всех

групп.

Рис. 2. Концентрации коньюгатов глицина (г/л) при ВПХ различной этиологии

(п=90)

ПБЦ Г1С ПСХ АБП ВЗП ВАЗП группа

сравнени

г/л _______________

[и хк ш лж а дхк]

'р<0,05 - от ПС и ВЗП; Зр<0,05 - от ВЗП;

2р<0,05 от ПСХ; 4р<0,05 - отличие ХК, ЛХК и ДХК от всех

групп.

Рис.З. Концентрации С.ЖК (г/л) при ВПХ различной этиологии (п=90)

Результаты исследований лабораторных показателей

Рис 4 Алгоритм дифференциальной диагностики ВПХ с использованием коэффициентов биотрансформации желчных кислот

С целью повышения дифференциально-диагностической ценности определения концентраций ЖК, предложена группа показателей, отражающих соотношения первичных и вторичных сывороточных ЖК - коэффициенты биотрансформации ЖК (Кбтжк1 2,з ) Кбтжю - ТХК/ТДХК, КБТЖ1а = ГХК/ГДХК, Кбшкз = ХК/ДЖ Значения КБГЖ позволяют в границах ЧВ 56 - 100% и СП 58 - 92% проводить дифференциальную диагностику ВПХ На основе полученных данных разработан диагностический алгоритм (рис 4)

Таким образом, установлено прогрессирующее токсическое действие нарастания холемии на клинико-биохимическую активность заболевания и функциональное состояние печени, что позволило ввести понятие «степень тяжести внутрипеченочного холестаза» и дать его определение Выделены уровни холемии с целью разработки степеней тяжести и классификации ВПХ При ВПХ различной этиологии общим признаком нарушений обмена ЖК является значительное снижение содержания КЖК с преобладанием СЖК, а также изменение коэффициента Г/Т в сторону тауринов Разработана группа новых показателей - КБтжк> значения которых позволяют уточнять этиологию ВПХ

Комплексная оценка степени повышения ЩФ, ГГТП и ЛАП при ВПХ различной этиологии

Отсутствие работ, посвященных комплексной оценке степени повышения ЩФ, ГГТП и ЛАП при ВПХ различной этиологии, а также возможности их использования для дифференциальной диагностики, оценки выраженности ВПХ и прогноза заболевания, послужило стимулом к проведению исследования

Повышение активности ЩФ наиболее часто встречалось при ЛГ и ПБЦ (табл 5) Наиболее высокие уровни фермента наблюдались при ПБЦ, ПС, ПСХ и ЛГ (р<0,05 в сравнении с другими группами)

Стагистический анализ показал взаимосвязи между сывороточными уровнями ЩФ и ЖК при уровне ЖК до 40 мкмоль/л активность ЩФ в среднем составляла 289,2±28,4 ед/л, при уровне ЖК от 40 до 80 мкмоль/л - 465,3±26,7 ед/л, при уровне ЖК более 80 мкмоль/л - 630,6±29,9 ед/л (р<0,05) Увеличение уровней ЩФ сопровождалось ухудшением состояния больных, на что указывали корреляции (р<0,05) с частотой клинических проявлений (слабость, желтуха, тяжесть в правом подреберье) при АБП (г=+0,18, г=+0,17, г=+0,25), ВАЗП (г=+0,22, г=н 0,32, г-+0,27), ПБЦ (г=+0,25, г=+0,29, г=+0,21) и ВЗП (г=+0,28, г=+0,25, г=+0,30) Нарастание цитолиза и холестаза подтверждалось корреляциями (р<0,05) с активностью трансаминаз при АБП (г=+0,32 с АЛТ), ПБЦ (г=+0,47 с АЛТ, г=+0,53 с АСТ) и ВЗП (г=+0,92 с АЛТ, г=+0,86 с АСТ), с уровнями ХС при АБП (г=+0,39), ПБЦ (г=+0,61), ПСХ (г=+0,61) и ВАЗП (г=+0,73), с концентрациями БР при ПБЦ (г=+0,39), ХАГ (г=+0,44) и ВАХТ (г=+0,68). Установлено, что на стадии ЦП уровень ЩФ снижался по мере нарастания ПН от класса А (529,8±83,6 ед/л) к С (282,9±57,5 ед/л) (р<0,05)

Частота повышения гаммаглутамилтранспептидазы составляла более 90% при АБП, ПБЦ, ПС и более 80% при ВАЗП и ЛГ, достигая наибольших уровней при ПСХ и АБП (табл 5)

Таблица 5

Уровни ферментов (ед/л) при ВПХ различной этиологии (п=875)_

Группы ЩФ ГГТП ЛАП

больных (п- Средние п-число Средние п-число Средние п-число

кол-во значения больных с значения больных с значения больных с

больных) (норма до 120 повышением (норма до 50 повышением (норма до 30 повышением

ед/л) уровня(%) ед/л) уровня(%) ед/л) уровня(%)

ПБЦ (п=195) 734,8±79,б' 190 (97,4) 332,4±64,03 180 (92,3) 73,2±13,7 186 (95,4)

ПС (п=41) 593,3±29,б' 35 (85,4) 326,3±53,23 39(95,1) 120^27,9' 37 (90,2)

ПСХ (п=25) 574 2±64,8' 21 (84) 427,6±62,9' 19 (76) 71,8±5,2 15 (60)

АБП (п=228) 285,8±83,3 190 (83,3) 385,4±16,9'( 214(93,8) 68,5±14,4 191 (83,8)

ВЗП (п=239) 268,1±78,5 208 (87) 107,9±31,0 176 (73,6) 49,7±6,3 160 (66,9)

ВАЗП (п=92) 258,9±23,5 73 (79,3) 232,1±62,6 82(89,1) 49,8±12,7 78 (84,8)

ЛГ (п=25) 494,9±99,6] 25 (100) 292,9±51,6 22 (88) 90,3±15,65 25 (100)

НАСГ (п=30) 333,8±83,0 21 (70) 106,3±26,3 20 (66,7) 42,7±3,4 30(100)

Группа 85,3±12,52 - 45,7±7,24 - 18,4±7,35 -

сравнения

(без ВПХ,

п=152)

р<0,05 - о г ЩФ при АБП, ВЗП, ВАЗП и НАСГ, 2р<0,05 - от ЩФ во всех группах, Зр<0,05 - от ГГТП при ВЗП, ВАЗП и НАСГ, 4р<0,05 - от ГГ ТП во всех группах, 5р<0,05 - от ЛАП во всех группах

Установлено нарастание уровней ГГТП - маркера повреждения мембран гепатоцитов - по мере увеличения концентрации сывороточных ЖК так, при холемии до 40 мкмоль/л уровень фермента в среднем составляет 154,9±35,7 ед/л, от 40 до 80 мкмоль/л - 385,1±50,1 ед/л, более 80 мкмоль/л - 662,1±59,3 ед/л (р<0,05)

Повышение активности ГГТП сопровождается ухудшением состояния больных, усилением цитолиза и холестаза, что подтверждается корреляциями (р<0,05) с частотой выявления слабости и желтухи при ПБЦ (г=+0,18, г=+0,21) и ВАЗП (г=+0,28, г=+0,34), активностью трансаминаз при ПБЦ (г=+0,42 с АЛТ, г=+0,40 с АСТ), ХАГ (г=+0,49 с АЛТ), ПСХ (г=+0,57 с АЛТ) и ХГ В (г=+0,96 с АЛТ), концентрацией ХС при ПСХ (г=+0,49), ПБЦ (г=+0,54), ЛГ (г=+0,59), ХАГ (г=+0,72) и ВАЗП (г=+0,80), уровнем БР при ПБЦ (г=+0,22) и ВАЗП (г=+0,76) Выявлено снижение активности фермента по мере нарастания ПН от класса А (298,5±75,3 ед/л) к С (151,4±26,4 ед/л, р<0,05)

Частота повышения лейцинаминопептидазы была наиболее высока при ЛГ, НАСГ и ПБЦ (табл. 5), уровни достигали максимальных при ПС и ЛГ Установлена связь уровней фермента с концентрациями сывороточных ЖК При холемии до 40 мкмоль/л уровень ЛАП в среднем составлял 62,2±13,6 ед/л, от 40 до 80 мкмоль/л - 82,4±23,2 ед/л, более 80 мкмоль/л - 117,1 ±12,8 ед/л (р<0,05)

Нарастание уровня ЛАП сопровождалось ухудшением состояния больных, усилением цитолиза и холестаза, на что указывали корреляции (р<0,05) с частотой жалоб на слабость и желтуху при ПБЦ (г=+0,35, г=+0,2Г) и ВЗП (г=+0,44, г=+0,45), активностью трансаминаз при АБГ1 (г=+0,59 с АЛТ, г=+0,47 с АСТ) и ПБЦ (г=+0,63 с АЛТ), содержанием ХС при ПБЦ (г=+0,66) и АБП (г=+0,74), уровнем БР при ВЦП (г=+0,98) Прогрессирование ПН сопровождалось достоверным снижением активности ЛАП от класса А (85,5±21,6 ед/) к С (46,3±12,7 ед/л, р<0,05)

В связи с низкой СП изучаемых ферментов для уточнения этиологии ВПХ с целью повышения их диагностической ценности предложена группа новых показателей - коэффициенты ферментной активности холестаза, основанные на соотношениях уровней ферментов (КФАХ1,2з). КФАХ] = ГТТПЛЦФ, КФАХ2 = ГГТП/ЛАП, Кфахз = ЩФ/ЛАП Значения КфдХ в границах ЧВ 58-100% и СП 5696% позволяют уточнить этиологшо ВПХ На основе полученных данных разработан алгоритм диагностики (рис 5)

Кроме этого, предложена группа новых показателей, основанных на соотношениях сывороточных уровней ферментов и ЖК - фермент-холемические коэффициенты (КФХ( 2,з) КФХ| = ЩФ/ЖК, КФХ2 = ГГТПУЖК, КФХз = ЛАП/ЖК В связи с установлением достоверного снижения уровней ферментов по мере прогрессирования ПН при стабильно высоком уровне ЖК, мониторинг КФХ предлагается использовать для оценки развития и прогрессирования ПН

Получение результатов исследований лабораторных показателей

_1_

Определение соотношений уровней ЩФ, ГГТП, ЛАП

Кфах1ГГТП/ЩФ<1,0

Кфдхз ЩФ/ЛЛП

<2,5 >2,5

ПСХ ПБЦ

ПС ВЗП

АБП ВАЗП

ЛГ

НАСГ

: 4,0

псх

ПС

лг

НАСГ

>4,0

ПБЦ АБП ВЗП ВАЗП

Кфлх1 ГТТП/ЩФ >1,0

Кфах2 ГП П/ЛАП

<4,0

>4,0

ПСХ ПС АБП ВЗП ВАЗП НАСГ

> г

<2,5 >25

1

ПСХ ПБЦ

ВЗП ПС

ВАЗП АБП

ЛГ НАСГ

I

Формулировка диагноза с уточнением этиологического фактора ХЗП

Рис 5 Алгоритм дифференциальной диагностики ВПХ с использованием коэффициентов ферментной активности холестаза

Установлено, что значения К®х снижались по мере нарастания тяжести ПН Так, значение КФХ \ ЩФ/ЖК у больных с ПН класса А по шкале Ghild-Pugh с ЧВ 67% и СП 90% составляло более 15,0; класса В (68%, 69%) - от 15,0 до 3,0, класса С (62%, 79%) - менее 3,0 Значение КФХ2 ГГТПЖК у больных с ПН класса А составляло более 15,0 (ЧВ 65%, СП 80%), класса В (63%, 73%) - от 15,0 до 3,0, класса С (63%, 66%) - менее 3,0 Значение КФХз ЛАП/ЖК у больных с ГШ класса А составляло более 5,0 (57%, 90%), класса В (62%, 63%) - от 5,0 до 1,0; класса С (60%, 75%) - менее 1,0

Таким образом, статистическая обработка полученных данных позволила определить уровни ферментов, соответствующие уровням холемии и степени тяжести ВПХ Результатом нового подхода к научной оценке уровней ферментов, ЖК и их соотношений при ВПХ различной этиологии явилось введение новых показателей - Кфдх и КФХ, что позволило повысить диагностическую значимость определения лабораторных маркеров холестаза.

Влияние ВПХ различной этиологии на характер дислипидемий С целью уточнения характера дислипидемий при ВПХ различной этиологии проведено исследование содержания сывороточных липидоо у больных ХЗП (табл 6) Установлено, что развитие ВПХ сопровождается увеличением концентраций ХС, ТГ и ЛПНП (при АБП и ЛГ - достоверно) Статистический анализ выявил взаимосвязь между уровнями ХС и ЖК при холемии до 40 мкмоль/л уровень ХС в среднем составлял 5,8±1,4 ммоль/л, при холемии от 40 до 80 мкмоль/л - 6,4±1,7 ммоль/л, при холемии более 80 мкмоль/л - 8,7±2,1 ммоль/л (р<0,05) Нарастание уровней ХС нарушает работу мембран гепатоцитов вследствие повышения их жесткости и нарушения проницаемости и коррелирует с нарастанием цитолиза, холестаза и нарушениями функционального состояния печени Это подтверждают описанные ранее прямые взаимосвязи (р<0,05) с уровнями ферментов и ЖК Кроме этого, выявлены достоверные (р<0,05) корреляции с активностью трансаминаз при АБП (г=+0,27 с АЛТ), ПБЦ (г=+0,47 с АЛТ), ПСХ (г=+0,51 с АЛТ, г—+0,61 с АСТ) и ЛГ (г=+0,53 с АЛТ), с содержанием БР при АБП (г=+0,14), НАСГ (г=+0,29), ЛГ (г=+0,54) и ВАЗП (г=+0,69) Установлено снижение (р<0,05) уровня ХС по мере прогрессирования ПН от класса А (6,4±2,5 ммоль/л) и В (6,3±2,6 ммоль/л) к С (4,6±2,3 ммоль/л), что позволяет прогнозировать развитие и прогрессирование ПН при ВПХ

Средние уровни ТГ и ЛПНП были выше при уровне холемии более 80 мкмоль/л в сравнении с уровнем до 40 мкмоль/л во всех группах, достоверные отличия выявлены для ТГ при ПБЦ, для ЛПНП - при ПБЦ, АБП и ВЗГ1 Влияние ВПХ на уровни ЛПНП подтверждено корреляциями (р<0,05) липида с уровнями ЩФ при ПБЦ (г=+0,58) и АБП (г=+0,72), с уровнями ЛАП при ПБЦ (г=+0,82) и ПСХ (г=+0,98), с содержанием БР при ПБЦ (х=+0,34) Концентрации ЛПВП с увеличением холемии не нарастали или в различной степени снижались (при АБП и ВАЗП р<0,05)

Влияние холемии на изменения уровней липидов подтверждается достоверными (р<0,05) корреляциями между уровнями ЖК и ЛПНП при ПБЦ (г=+0,37) и ПСХ (г=Ю,97), уровнями ЖК и ТГ при АБП (г=+0,46)

Таблица 6

Концентрации сывороточных липидов при ВПХ различной этиологии (п=369)

Группы больных (п-кол-во больных) ХС (норма до 5,2 ммоль/л) тг (норма до 1,7 ммоль/л) лпнп (норма 2,1- 4,0 ммоль/'л) лпвп (норма 0,9 - 2,3 ммоль/л)

Сред ние значе пия п - число боль ных с повыше нием ХС (%) Группа без ВПХ (п= кол-во боль ных) Сред ние значе ния п-число боль ных с повыше нием ТГ (%) Группа без ВПХ (п= кол-во боль ных) Сред ние значе ния п-число боль ных с повыше нием ЛПНП (%) Группа без ВПХ (п= кол-во боль ных) Сред ние значе ния п-число боль ных с повыше нием ЛПВП (%) Группа без ВПХ (п= коч-во боль ных)

ПБЦ (п=46) б,7±1,0 23 (47,8) - 1,6±0,9 19 (41,3) - 5,4±1,2 24 (52,1) - 3,6±0,5 11 (23,9) -

ПС (п=29) 6,6±1,5 18 (62,1) - 1,4±0,4 4(13,7) - б,2±0,4 21 (72,4) - 2,9±0,9 4(13,7) -

ПСХ (п=10) 7,8±2,3 9(90) - 1,9-Ь0,3 5(50) - 3,1±1,1 2(20) - 1,3±0,5 1(10) -

ЛБП (п=144) 6,3±1,3' 43 (29,8) 4,0±1,3 (20) 1,8±0 7' 44 (30,6) 0,9±0,3 (20) 4,8±1,0' 83 (57,6) 2,8-1:0,9 (20) 1,1±0,3' 7 (4,9) 1,3±0,3 (20)

ВЗП (п=68) 5,9±1,4' 10 (14,7) 4,5±0,9 (14) 1,3±0,4 6 (8,8) 1,2±0,3 (14) 3,9±1,3 5 (5,9) 3,2±1,1 (14) 1,2±0,4' 0 1,5±0,2 (14)

ВАЗП (п=42) 5,1±1,4' 5(11,9) 4,2±1,1 (17) 1,3±0,6 5(11,9) 1,3±0,2 (17) 2,2±0,4 3 (7,1) 2,4±.0,8 (17) 2,0±0,4 0 1,7±0,6 (17)

Л Г (п=15) 6,6±1,8' 10 (66,7) 4,5±0,8 (7) 2,1±0,2' 7 (46,7) 1,4±0,4 (7) 4,5±1,4' 10 (66,7) 3,0±1,1 (7) 1,1±0,4 0 1,4±0,2 (7)

НАСГ (п=15) 6,5±1,5 12 (80) 6,2±1,5 (Ю) 2,1±0,41 8 (53,3) 1,8±0,3 (Ю) 4,3±1,2 8 (53,3) 3,6±0,9 (Ю) 1,4±0,5 1 (6,7) 1,2±0,1 (Ю)

'р<0,05 - от группы без ВПХ

Установлено снижение уровней ЛПВП по мере нарастания ПН (класс А -1,56±0,6 ммоль/л, В - 1,12±0,6 ммоль/л, С - 0,56±0,1 ммоль/л, р<0,05), что указывает на возможность использования показателя для оценки прогноза заболеваний с ВПХ

Результатом статистической обработки полученных при проведении научного исследования данных явилась разработка клинической классификации ВПХ по степени тяжести (табл 7) с выделением четырех степеней тяжести нулевой, легкой, средней и тяжелой

Таблица 7

Классификация ВПХ по степени тяжести _

Степень тяжести ВПХ Показатели и уровни степени тяжести

0 - нулевая (отсутствие холестаза) Уровни показателей в пределах нормы

I — легкая Уровни ЩФ до 300 ед/л, ГГТП до 300 ед/л, ЛАП до 60 ед/л, ЖК до 40 мкмоль/л, холестерина до 6 ммоль/л, билирубина до 80 мкмоль/л

II - средняя Уровни ЩФ 300 - 600 ед/л, ГТТП 300 - 600 ед/л, ЛАП 60 - 90 ед/л, ЖК 40 - 80 мкмоль/л, холестерина 6-8 ммоль/л, билирубина 80- 150 мкмоль/л

III - тяжелая Уровни ЩФ более 600 ед/л, ГТТП более 600 ед/л, ЛАП более 90 ед/л, ЖК более 80 мкмоль/л, холестерина более 8 ммоль/л, билирубина более 150 мкмоль/л

Степени тяжести ВПХ рекомендуется оценивать по изменениям не менее четырех показателей

С целью увеличения диагностической значимости определения липидов при ВПХ предложена группа показателей, отражающих соотношение уровней ЖК и липидов - холе-липидемические коэффициенты (КХл1,2,3,4) Кхл1 = ЖК/ХС, Кхлг = ЖК/ТГ, Кхлз = ЖК/ЛПНП, КХЛ4 = ЖКУЛПВП Установлено, что рост значений Кхл является показателем прогрессирования ПН Так, значения Кхл1 ЖК/ХС у больных с ПН класса А с ЧВ 78% и СП 70% были менее 3,0, класса В (65%, 79%) - от 3,0 до 8,0, класса С (67%, 83%) - более 8,0 Значения Кхл2 ЖК/ТГ у больных класса А составляли менее 20,0 (ЧВ 80%, СП 75%), у больных класса В (67%, 71%) - от 20,0 до 30,0, класса С (63%, 58%) - более 30,0 Значения КХЛз ЖК/ЛПНП были менее 5,0 у больных класса А (67%, 87%); от 5,0 до 10,0 - у больных класса В (59%, 72%) и более 10,0 - класса С (67%, 71%). Значения КХл4 ЖК/ЛПВП у больных с ПН класса А составляли менее 20,0

(82%, 69%); класса В - ог 20,0 до 50,0 (61%, 94%), класса С - более 50,0 (68%, 81%) Таким образом, введение новых показателей — Кхл, применение которых увеличивает диагностическую ценность определения липидов при ВПХ различной этиологии, позволяет врачу клинической практики использовать их для оценки прогрессировала ПН при ВПХ.

Влияние ВПХ различной эгиологии на плазменное звено свертывающей

системы крови

Отсутствие систематизированных представлений о влиянии ВПХ различной этиологии на состояние свертывающей системы крови послужило стимулом для проведения данного исследования

Снижение уровней ПТИ выявлено при АБП, ВЗП и ВАЗП (р<0,05 в сравнении с остальными группами), что в сочетании с наибольшим количеством больных с гипопротромбинемией указывает на гипокоагуляцию (табл 8) Значение ВПХ в развитии этих нарушений подтверждают достоверно более высокие уровни ПТИ в группах сравнения без ВПХ, а также отличия значений ПТИ у больных с различными уровнями холемии Так, у больных с АБП при уровне холемии до 40 мкмоль/л ПТИ составлял 75,3±9,9%, при уровне холемии более 80 мкмоль/л - 63,7±5,9%, (р<0,05), при ВЗП - 81,4±14,7% и 61,0±8,5% (р<0,05), при ВАЗП - 59,3±8,6% и 48,3±7,3% (р<0,05) соответственно При ПБЦ, ПСХ, ПС и ЛГ существенных изменений в значениях ПТИ по мере увеличения концентраций сывороточных ЖК не получено

Имеющиеся сообщения о наличии гиперфибриногенемии у больных ПБЦ (Ben-Ari Z 1997, Segal Н 1997, Biagim MR 2006) нашли подтверждение в нашей работе При ПБЦ, ПС и ПСХ выявлено достоверно более высокое в сравнении с остальными группами содержание Ф, что в сочетании с наибольшим числом больных с гиперфибриногенемией указывает на склонность к гиперкоагуляции В свою очередь, достоверно более низкое содержание Ф при АБП, ВЗП и ВАЗП в сочетании с наибольшим числом больных с гипофибриногенемией, подтверждает гипокоагуляцию Влияние ВПХ на снижение синтеза Ф при АБП, ВЗП и ВАЗП подтверждают достоверно более высокие его концентрации в группах сравнения, а также достоверное снижение уровней Ф в этих группах по мере нарастания холемии Определение АЧТВ, отражающего внутренний путь коагуляции и адекватность всех факторов, кроме XIII и VII, а также МНО, подтверждают характер выявленных коагулопатнй Влияние ВПХ на развитие гипокоагуляции подтверждено корреляциями (р<0,05) значений АЧТВ с концентрациями ЖК при ВАЗП (г=+0,46) и ХАГ (г=+0,50), значений МНО с уровнями ЖК при ВЗП (г=+0,56)

Частота развития коагулопатнй достоверно (р<0,05) возрастала с 35,2±3,9% (у 56 из 159 больных) при легкой степени тяжести ВПХ до 82,8±4,4% (у 77 из 93) при тяжелой. Развитие выраженной гипокоагуляции при АБП, ВЗП и ВАЗП может быть обусловлено дефицитом витамина К из-за нарушений всасывания, а также изменениями молекулярной структуры Ф вследствие тонких нарушений в синтезе белка

Таблица 8

Показатели плазменного звена свертывающей системы крови при ВПХ различной этиологии (п=875)_

Группы больных (п - число больных) Средние значения ПТИ (норма 80-100%) п-число больных (%) в группе с ВПХ с уровнем ПТИ <75% Средние значения Ф (норма 2,0-4,0 г/л) п-число больных (%) в группе с ВПХ с содержанием Ф < 2г/л п-число больных (%) в группе с ВПХ с содержанием Ф > 4 г/л

Группа больных с ВПХ Группа больных без ВПХ (п=число больных) Группа больных с ВПХ Группа больных без ВПХ (п=число больных}^

ПБЦ (п=195) 85,3±14,7' - 30(15,4) 4,2±1,0') - 10(5,1) 61 (31,3)

ПС (п=41) 83,3*16,5' - 8(19,5) 4,1±0,8') - 7(17) 9 (21,9)

ПСХ (п=25) 85,3±15,5' - 4(16) 4,0±0,7' - 0 11 (44)

АБП (п=228) 66,1±11,9 75,7±9,82 (40) 183 (80,3) 3,1±1,1 3,3±0,9 (40) 78 (34,2) 30 (13,2)

ВЗП (п=239) 79,5±6,9 85,6±12,62 (40) 74 (30,9) 2,7±0,7 3,2±1,14 (40) 55 (23) 10(4,2)

ВАЗП (п=92) 65,9±8,2 74,4±10,42 (40) 60 (65,2) 2,8±0,9 3,3±0,74 (40) 35 (38) 12(13)

ЛГ (п=25) 83,6±11,0' 82,5±8,4 (7) 6(24) 3,2±1,2 3,0±0,5 (7) 4(16) 4(16)

НАСГ (п=30) 89,7±14,9' 88,5±13,5 (25) 1 (3,3) 3,6±0,8 3,1±0,44 (25) 0 7 (23,3)

'р<0,05 - от ПТИ при АБП, ВЗП и ВАЗП, 2р<0,05 - от ПТИ в группах с ВПХ, Зр<0,05 - от Ф при АБП, ВЗП, ВАЗП, ЛГ и НАСГ, 4р<0,05 - от Ф в группах с ВПХ

В свою очередь, склонность к гиперкоагуляции при ПБЦ, ПС и ПСХ вероятно, обусловлена снижением синтеза естественных антикоагулянтов или наличием антифосфолипвдного синдрома Кроме этого, гиперфибриногенемия может сопровождать гиперлипидемшо, что подтверждается корреляциями (р<0,05) между концентрациями Ф и ТГ при ПБЦ (г=+0,68) и ПСХ (г=+0,72), Ф и ЛПНП при ПС (:=+0,42) и ПБЦ (г-+0,55), Ф и ЛПВП при ПС (г=+0,65) На связь гиперкоагуляции с гиперлипидемией указывают и обратные корреляции (р<0,05) уровней АЧТВ и ЛПВП при ПС (г= - 0,90), уровней МНО и ЛПНП при ПБЦ (г=-0,48)

Таким образом, выявленная при АБП, ВЗП и ВАЗП гипокоагуляция, достоверно прогрессирующая по мере нарастания СТВПХ, обусловлена повреждающим действием повышенных концентраций ЖК, в то время как склонность к гиперкоагуляции за счет гиперфибриногенемии при ПБЦ, ПСХ и ПС, возможно, связана с гиперлипидемией Выявленные коагулопатии важно учитывать при проведении терапии, планировании оперативных пособий, оценке прогноза

Влияние ВПХ различной эиюлогин на фосфорно - кальциевый гомсостаз

Отсутствие работ, посвященных комплексной оценке фосфорно-кальциевого гомеостаза при ВПХ различной этиологии, явилось стимулом для проведения нашего исследования

Развитие ВПХ при всех изучаемых нозологических формах сопровождалось различной степени нарушениями фосфорно-кальциевого обмена (табл 9) Нарастание холемии сопровождалось достоверным снижением сывороточного Са при уровне ЖК до 40 мкмоль/л концентрация Са в среднем составляла 2,36±0,2 ммоль/л, при уровне ЖК более 80 мкмоль/л - 2,22±0,2 ммоль/л (р=0,02)

Нарастание холемии от уровня менее 40 мкмоль/л до уровня более 80 мкмоль/л сопровождалось снижением уровней сывороточного Са во всех группах, отличия были достоверны (р<0,05) при АБП (2,36±0,1 ммоль/л и 2,19±0,3 ммоль/л), ВЗП (2,31 ±0,3 ммоль/л и 1,92±0,5 ммоль/л) и ВАЗП (2,37±0,1 ммоль/л и 2,14±0,1 ммоль/л)

Корреляции (р<0,05) уровней сывороточного Са с содержанием А при АБП (г=+0,35), ПБЦ (г=+0,53) и ПСХ (г=+0,95) в сочетании с достоверно более высокой концентрацией сывороточного Са у больных ПН класса А (2,26±0,2 ммоль/л) и В (2,19±0,2 ммоль/л) в сравнении с С (1,92±0,3 ммоль/л, р<0,05) позволяют расценивать прогрессирующую гипокальциемию как неблагоприятный прогностический признак при ВПХ

Нарастание степени тяжести ВПХ сопровождалось снижением суточной экскреции Са с мочой при уровне холемии до 40 мкмоль/л этот показатель в среднем составил 3,3±0,9 ммоль/сутки, при холемии более 80 мкмоль/л -1,8±0,4 ммоль/сутки (р<0,05)

Таблица 9

Показатели фосфорно - кальциевого обмена при ВПХ различной этиологии (п=369)_

Группы больных (п-число больных) Концентрация Са Концентрация Р

В крови (норма 2,2 - 2,7 ммоль/л) В моче (норма 2,5-7,5 ммоль/сут) В крови (норма 0,8 - 1,45 ммоль/л) В моче (норма 12,9-42 ммоль/сут)

Группа с ВПХ Группа больных без ВПХ (п-число больных) Группа с ВПХ Группа больных без ВПХ (п-число больных) Группа с ВПХ Группа больных без ВПХ (п-число больных) Группа с ВПХ Группа больных без ВПХ (п-число больных)

ПБЦ (п-46) 2,2±0,2 - 3,3±),3 - 1,2±0,4 - 13,1±5,3 -

ПС (п=29) 2,3±0,2 - 2,6±0,9 - 1,4±0,7 - 19,9±5,8 -

ПСХ (п=10) 2,3±0,2 - 2,1±0,5 - 1,2±0,3 - 5,8±3,83 -

АБП (п=144) 2,2±0,2 2,4±0,1 (20)' 3,6±1,0 4,8±0,8 (20)' 1,3±0,3 1,2±0,1 (20) 17,9±5,1 27,2±3,2 (20)'

ВЗП (п=68) 2,2±0,3 2,3±0,2 (14) 4,5±1,1 5,2±1,0 (14)' 1,2±0,3 1,2±0,3 (14) 18,4±3,6 29,4±2,1 (14)'

ВАЗП (п=42) 2,1±0,5 2,3±0,3 (17) 1,5*0,1* 4,5±0,9 (17)' 1,2±0,3 1,1±0,2 (17) 11,4±4,5 28,4±3,5 (17)1

ЛГ (п=15) 2,3±0,1 2,4±0,2 (7) 6,9±1,7 6,7*1,2 (7) 1,0±0,2 0,9±0,2 (7) З7,8±8,83 35,3±4,6 (7)

НАСГ (п=15) 2,4±0,4 2,5±0,1 (10) 5,4±1,1 5,5±0,9 (10) 1,2±0,1 1,1±0,1 (10)' 25,9±4,9 28,4±5,7 (10)

'р<0,05 - от групп с ВПХ,

2р<0,05 - от Са в моче во всех группах,

Зр<0,05 - от Р в моче во всех группах

Значительное снижение показателя при АБП на стадии ЦП (2,4±0,8 ммоль/сут) и на всех стадиях ВАЗП обусловлено токсическим действием алкоголя, вирусов, их сочетанием, приводящим к нарушению гормональной регуляции минерального обмена паращитовидными железами Выявлено снижение суточной экскреции Са с мочой на сгадии ЦП при нарастании ПН от класса А (2,4±0,8 ммоль/сут) к С (1,2±0,4 ммоль/сут, р<0,05)

Достоверных отличий в уровнях сывороточного фосфора в зависимости от СТВПХ не выявлено при холемии до 40 мкмоль/л концентрация Р составляет 1,35±0,3 ммоль/л, от 40 до 80 мкмоль/л - 1,32±0,3 ммоль/л, более 80 мкмоль/л - 1,36±0,6 ммоль/л (р>0,05)

В то же время, нарастание холемии сопровождалось снижением суточной экскреции Р с мочой при уровне ЖК до 40 мкмоль/л - 20,0±3,5 ммоль/сутки, ог 40 до 80 мкмоль/л - 11,8±1,5 ммоль/сутки, более 80 мкмоль/л - 9,3±1,3 ммоль/сутки (р<0,05) Нарастание ПН также сопровождалось снижением суточной экскреции Р с мочой (класс А - 12,1 ±2,1 ммоль/сут, В - 10,3±3,8 ммоль/сут, С - 9,5±2,2 ммоль/сут, р<0,05), что позволяет расценивать прогрессирующее снижение Р в суточной моче как неблагоприятный прогностический признак при ВПХ

Суммируя полученные результаты, можно заключить, что развивающиеся при ВПХ гипокальциемия, гипокальциурия и гипофосфатурия достоверно прогрессируют по мере нарастания СТВПХ и ПН Частота развития фосфорно-калыщевого дисбаланса достоверно (р<0,05) возрастала с 21,4±1,6% (у 43 из 159 больных) при легкой степени тяжести ВПХ до 69,9±4,9% (у 65 из 93) при тяжелой Не выявлено корреляций степени нарушений фосфорно-кальциевого обмена с длительностью существования ВПХ

На основании полученных и статистически обоснованных данных разработан и предлагается к практическому применению алгоритм обследования больных ХЗГ1 с ВПХ различной этиологии (рис 6)

Результаты лечения больных ХЗП различной этиологии с ВПХ В работе проанализированы результаты моно- и комбинированной терапии больных ХЗП различной этиологии с ВПХ УДХК, основным действием которой является подавление секреции токсичных ЖК в желчь и улучшение текучести мембран, применяли в дозе 13-15 мг/кг в сутки Адеметионин, антихолестатическое действие которого реализуется улучшением синтеза ЖК, детоксикацией гидрофобных ЖК и нормализацией работы мембранных транспортеров, 14 дней вводили в/в по 800 мг/сутки, затем 14 дней внутрь по 1600 мг/сутки Эффективность лечения оценивали мониторированием уровней показателей СТВПХ, частоты клинических проявлений по 3-х балльной шкале и параметров КЖ с помощью опросника SF-36

Результаты лечения больных ПБЦ Через 6 месяцев монотерапии УДХК (п=65) у 95% больных получено уменьшение степени тяжести ВПХ, проявляющееся в достоверном снижении уровней предложенных для этих целей показателей (табл 10) Улучшение КЖ установлено у 86% больных в виде повышения ФР на 5,3%, улучшения ЭС на 21%, снижения КЗ на 13,8% (р>0,05)

Получение результатов исследований лабораторных показателей

Рис 6 Алгоритм обследования больных ХЗП с ВПХ

Таблица 10

Результаты moho- и комбинированной терапии больных ПБЦ___

Показатели УДХК (п=65) 6 месяцев УДХК+адеметионин (п=20) 28 дней УДХК+renai осан +энтеросан (п=20) 20 дней

Исходно После лечения % снижения уровня Исходно После лечения % снижения уровня Исходно После лечения % снижения уровня

ЩФ (ед/л) 836,4±87,4 694,5±98,7' 16,9 772,7± 107,9 612,6^87,5' 20,7 650,5± 124,7 545,9± 106,8' 16,2

ГГТП (ед/л) 472,3± 123,6 402,6*97,3' 14,8 423,8±96,8 396,5±76,0 6,4 395,7±98,5 276,9±76,9' 30,1

AJ1T (ед/л) 97,6±12,5 62,6±8,4* 36,1 103,7±23,9 85,6±12,5' 17,5 76,9±7,4 75,8±5,8 1.4

ACT (ед/л) 96,4±8,5 67,8=8,7' 30,2 93,6±7,6 82,8±8,4' 11,8 98,4±10,3 88,9±6,4' 10,2

ЛАП (ед/л) 98,4±14,9 85,7±8,б' 13,3 108,9±12,5 78,9±8,4' 27,8 95,8±7,4 76,9±5,9' 20

Билирубин (мкмоль/л) 106,9±17,5 65,7±7,9' 38,7 89,5±14,9 65,8±8,5' 26,9 85,9±4,8 56,8±9,2' 34,1

ХС (ммоль/л) 7,5±2,3 6,3±1.5' 16 8,2±1,6 7,3±1,1' 10,9 7,7±1,6 6,8±0,9' 11,7

ЖК (мкмоль/л) 72,8±10,4 35,8±б,9' 51,4 85,8±8,4 70,4-t9,6' 17,6 74,3±5,8 67,4±5,б' 9,5

р<0,05 - о г исходного показателя

С целью максимального снижения СТВПХ, 20 больным ПБЦ проведена терапия УДХК в комбинации с адеметионином (табл 10) Через 28 дней в 85% случаев наблюдалось достоверное снижение СТВПХ с тяжелой до средней, проявляющееся уменьшением уровней ЩФ, ЛАП, ХС и билирубина

Наблюдалось уменьшение выраженности клинических симптомов (р>0,05) у 75% больных снизилась интенсивность тошноты в среднем с 1,0 до 0,7 баллов, тяжести в правом подреберье с 1,8 до 1,3 и КЗ с 2,7 до 2,0

Положительное влияние на снижение СТВПХ показала комбинация УДХК с гепатосаном (препарат из сублимационно-высушенных клеток печени свиньи, обладающий детоксицирующим, метаболическим и мембранопротективным действием,) в дозе 0,8 г/с у I к и и энтеросаном (препарат из покровной пластины мышечного желудка кур, обладающий детоксицирующим и желчегонным действием) в дозе 0,6 г/сутки у 20 больных ПБЦ в течение 20 дней (табл 10)

Достоверное снижение СТВПХ отмечено у 75% больных в виде уменьшения уровней ГТТП, ЛАП и БР Исчезли жалобы на слабость у 25%, утомляемость - у 15%, метеоризм - у 15%, тяжесть в правом подреберье - у 20% больных По данным изотопного исследования, у 55% больных снизилось Т Ут. выведения РФП из крови (с 59,5 до 33 мин), у 75% - из печени (с 188,2 до 51,2 мин, р<0,05), у 30% - Т появления РФП в кишечнике сократилось с 47 до 37,5 минут В 15 случаях (75%) наблюдалось улучшение функций желчного пузыря (р<0,05) в виде сокращения латентного периода (в 3 раза) и 1 визуализации, увеличении Т максимума (в 2 раза) и коэффициентов двигательной и накопительной функций (р<0,05) У 85% больных повысились ФА и ПЗ, у 75% - снизилась интенсивность КЗ (р<0,05)

Результаты лечения больных АБП с ВПХ Монотерапия УДХК (п=45) в течение 12 недель в 86,7% случаев сопровождалась достоверным снижением СТВПХ в виде уменьшения уровней лабораторных показателей (табл 11) Получено улучшение КЖ у 88,9% больных за счет повышения ФР с 52 до 60 баллов, ФА с 43 до 50, Э с 35 до 42, ЭС с 31 до 38, снижения интенсивности КЗ с 51 до 40 баллов (р>0,05)

Монотерапия адеметионином (п=60) сопровождалась достоверным снижением СТВПХ и активности цитолитического синдрома более чем в 95% случаев (табл 11) Кроме этого, выявлено сокращение размеров печени у 20%, регрессия желтухи у 48,3%, снижение (р<0,05) интенсивности тремора конечностей, КЗ и тошноты более чем у четверти пациентов

Лечение 20 больных АБП с холестазом средней степени тяжести комбинацией УДХК с адеметионином в течение 28 дней в 85% случаев сопровождалось максимальным в сравнении с монотерапией снижением уровней ЩФ, ЛАП, БР и ЖК КЖ улучшилось у 90% больных за счет повышения ФА с 25 до 45 баллов, энергичности с 20 до 48, снижения интенсивности КЗ с 56 до 23 (р<0,05)

Результаты лечения больных ВАЗП с ВПХ. Монотерапия УДХК (п=25) в течение 12 недель сопровождалась в 68% случаев достоверным снижением степени тяжести ВПХ (табл 12)

Таблица 11

Результаты моио- и комбинированной терапии больных АБП с ВПХ_

УДХК (п=45) 12 недель Адеметионин (п=60) 28 дней УДХК + адеметионин (п=20) 28 дней

Показатели Исходно После лечения % снижения уровня Исходно После лечения % снижения уровня Исходно После лечения % снижения уровня

ЩФ (ед/л) 258,9±78,7 17б,9±45,9' 31,8 345,8185,8 265,4±46,9' 23,2 328,9154,9 223,8146,9' 32

ГГТП (ед/л) 1005,6± 154,8 233,7178,5' 76,8 586,9± 102,9 286,7158,01 51,2 874,8198,3 276,5±43,2' 68,4

АЛТ (ед/л) 87,919,6 65,917,5' 25,3 97,6112,3 77,5111,6' 20,6 98,3112,9 78,5110,4' 20,4

ACT (ед/л) 105,7±18,5 85,7±10,5' 19 121,4±26,4 87,6±11,5' 28,1 132,9124,5 74,918,2' 43,9

ЛАП (ед/л) 115,7123,9 84,7±7,4' 26,9 67,3±12,4 47,4±8,б' 29,8 124,8114,9 56,317,3' 54,8

Билирубин 63,8±11,7 43,818,5* 31,7 74,3±14,9 45,916,8' 39,2 135,8124,1 65,818,2' 51,9

(мкмоль/л)

ХС (ммоль/л) 13,513,5 6,7=0,9' 50,4 10,9±2,3 6,7±1,1' 38,5 12,813,5 10,312,5' 19,5

ЖК 87,1±12,9 68,5115,9' 21,8 76,3±10,5 55,418,5' 27,6 92,7112,9 55,618,3' 40,2

(мкмоль/л)

тр<0,05 - от исходного показателя

Таблица 12

Результаты moho- и комбинированной терапии больных ВАЗП с ВПХ_

Показатели УДХК (п=25) 12 недель Адеметионин (п=25) 28 дней УДХК + адеметионин (п=15) 28 дней

Исходно После лечения % снижения уровня Исходно После лечения % снижения уровня Исходно После лечения % снижения уровня

ЩФ (ед/л) 348,5±94,2 193,0±21,7' 44,5 412,6±91,1 325,0±63,11 21,1 561,2±67 4 312,7±23,б' 44,4

ГГТП (ед/л) 835,6± 103,3 287,1±18,2' 65,6 543,2±83,7 198,1±38,б' 63,5 938 5± 120,1 212,0±31,9' 77,4

АЛТ (ед/л) 145,9±23,1 124,8±11,9' 14,5 115,5±22,0 95,2±20,б' 17,4 134,0±23,3 88,6±13,9' 34,3

ACT (ед/л) 84,2±15,5 64,4±9,5' 23,8 98,2±17,1 72,1±9,4' 26,5 95,0±17,5 64,1±11,0* 32,6

ЛАП (ед/л) 85,7±8,2 61,0±3,81 28,2 73,8±8,6 52,4±7,2' 28,8 85,1±11,2 56,1±8,9* 34,1

Билирубин (мкмоль/л) 98,2±15,0 53,1±4,5' 45,9 111,0±16,3 63,7±10,5' 43,2 108 1±18,3 43,2±14,4' 60,2

ХС (ммоль/л) 7,5±1,5 б,5±0,2' 13,3 7,2±2,1 6,5±0,9 10 8 2J-1.1 7,0±2,11 14,6

ЖК (мкмоль/л) 85,1±13,3 57,3±8,2' 32,9 59,3±5,1 48,3±7,0' 18,6 91,4±12,6 55,6± 11,7' 39,6

р<0,05 - от исходного показателя

Монотерапия адеметионшюи (п=25) в течение 28 дней приводила к аналогичному результату в 56% случаев, однако уровни ЖК, ЩФ и ХС снижались в меньшей степени

Лечение комбинацией УДХК с адеметиониноч (п=15) в короткие сроки (28 дней) в 73,3% случаев сопровождалось уменьшением СТВПХ от тяжелой до средней, что проявлялось в максимальном в сравнении с монотерапией снижении уровней лабораторных показателей (табл 12)

Терапия ВАЗП с ВПХ во всех группах сопровождалась улучшением показателей КЖ, наиболее выраженным в группе, получавшей комбинированную терапию, где в 86,7% случаев получено максимальное улучшение основных показателей повышение ФА на 25%, энергичности на 28,7%, 03 на 18,1%, снижение интенсивности КЗ на 34,1% (р<0,05)

Таким образом, в работе показаны преимущества и универсальность комбинированной терапии (УДХК+адеметионин) при ВПХ средней и тяжелой степени любой этиологии Показана эффективность комбинированной терапии (УДХК+гепатосан+энтеросан) при ПБЦ Установлено, что комбинированная терапия в короткие сроки (20-28 дней) приводит к максимальному в сравнении с монотерапией снижению СТВПХ, способствуя переходу ВПХ из тяжелой степени в среднюю или легкую, из средней - в легкую, замедляя прогрессировать заболевания и риск развития осложнений, улучшая прогноз

Результаты лечения больных «перекрестом» ПБЦ и АИГ Ионотерапия У/1ХК (п—16) в течение 6 месяцев у 75% больных сопровождалась достоверным снижением уровней показателей степени тяжести ВПХ (табл 13), улучшением КЖ за счет повышения ЭС на 34% и снижения интенсивности КЗ на 10%

Полугодовая монотерапия преднизолоном (ПЗ) (п=14) в поддерживающей дозе 10 мг/'сутки у 85,7% больных приводила к преимущественному снижению активности ферментов цитолиза и умеренному уменьшению СТВПХ Улучшились показатели КЖ ПЗ - на 13%, 03 - на 9%, ЭС - на 42,5% (р<0,05), Э - на 10% У 3 больных (21,4%) развилась артериальная гипертензия, у 2 (14,3%) - сахарный диабет, у 5 (35,7%) - остеопороз

Терапия ПЗ (поддерживающая доза 10 мг/сутки) в комбинации с УДХК (п=25) в течение 6 месяцев сопровождалась у 84% больных эффективным снижением уровней основных показателей тяжести ВПХ ферментов, ЖК, билирубина Кроме этого, получено снижение интенсивности КЗ (п=16, 64%) и слабости (п=20, 80%) Более чем у 80% больных улучшилось КЖ за счет увеличения ФА на 35%, энергичности на 21%, улучшения ЭС на 8,4%, снижения интенсивности КЗ на 31,4% (р=0,0032) Развившиеся в разные сроки лечения побочные эффекты (артериальная гипертензия в 7 (28%), сахарный диабет - в 2 (8%), остеопороз - в 12 (48%) случаях) ограничивают применение данной схемы терапии

Таблица 13

Результаты moho- и комбинированной терапии больных

Показатель Монотерапия УДХК (п—16) Монотерапия ПЗ (п—14) Терапия УДХК + ПЗ (п=25) Терапия УДХК + БЗ (п=16)

Исход но После лечения % сниже ния уровня Исход но После лечения % сниже ния уровня Исход но После лечения % сниже ния уровня Исход но После лечения % сниже ния уровня

ЩФ (ед/л) 805,4+ 82,7 589,9± 43,4' 26,8 1089,9+ 169,6 794,9± 62,7" 27,1 737,4+ 98,7 338,4+ 21,9' 54,1 584,9± 95,3 292,3+ 52,5' 50

ГГТП (ед/л) 450,7± 20,6 346,3± 87,6' 23,1 475,3± 33,9 283,3± 47,2' 40,4 835,5± 78,8 398,7+ 95,6' 52,3 429,81: 63,4 243,3± 59,2' 43,4

АЛТ (ед/л) 168,6± 35,7 145,7+ 23,3' 13,7 276,2± 55,0 172,8± 14,7' 37,7 196,6± 12,6 120,5+ 34,8' 38,8 198,2± 35,3 63,4+ 17,0' 68,2

ACT (ед/л) 187,5+ 14,8 175,6± 5,9' 6,4 176,2+ 39,7 112,4± 25,7' 36,4 202,1+ 38,5 106,9+ 20,11 47,5 235,5± 32,7 59,9± 104' 74,9

ЛАП (ед/л) 95,3± 11,6 67,3± 10,0' 29,5 138,7± 24,0 98,7+ 11,7' 28,9 115,9+ 29,3 74,9+ 15,9' 35,6 128,4 г 41,4 84,8+ 12,7' 34,4

Билирубин (мкмоль/л) 41,7+ 8,5 32,9+ 5.91 21,9 95,2+ 13,0 76,6± 12,9' 20 94,3± 11,8 52,0+ 2,4' 44,7 77,3± 9 1 29,6± 5,7' 62,3

ХС (ммоль/л) 7,9±2,1 7,2±1,8 8,9 12,9+ 1,3 11,8+ 3,4 8,5 7,4+2,1 6,7+1,8 9,5 7,5+2,9 6,5+1,8 13,3

ЖК (мкмоль/л) 68,3+ 11,4 51,4+ 8,31 25 87,3+ 12,5 71,3+ 8,4' 18,4 67,8+ 9,2 43,2+ 7,6' 35,8 63,7+ 14,0 32,7+ 7,5' 49,2

В качестве альтернативы ПЗ 16 пациентам «перекрестом» ПБЦ и АИГ в течение 6 месяцев проведено лечение несистемным глюкокортикоидом будезонидои (9 мг/сутки) в комбинации с УДХК. У 93,7% больных (п=15) лечение сопровождалось максимальным в сравнении с остальными группами снижением СТВПХ (табл 13) В 75% случаев (п=12) выявлено уменьшение слабости и интенсивности КЗ (р<0,05)

В гепатобиоптатах через 6 месяцев лечения в 13 случаях (81,3%) стадия ПБЦ оставалась без перемен, в 3 (18,7%) - уменьшилась Активность воспаления по КпоёеИ в 6 случаях (37,5%) не изменилась, в 4 (25%) -снизилась, в 6 (37,5%) - увеличилась Из побочных действий отмечено развитие Кушингоида у 2 пациентов (12,5%), артериальной гипертензии - у 2 (12,5%) Денситометрия (п=10) не выявила снижения минеральной плотности кости

Таким образом, комбинация УДХК с ПЗ или БЗ эффективнее монотерапии УДХК или ПЗ за счет одновременного воздействия на патогенетические звенья обоих заболеваний, сопровождаясь достоверным снижением СТВПХ и активности цитолиза Применение БЗ эффективно снижает СТВПХ при «перекресте» ПБЦ и АИГ, сопровождаясь незначительным количеством побочных эффектов

С учетом полученных результатов для практического применения разработан алгоритм лечения ВПХ (рис 7)

ф -}С ф

Таким образом, в соответствии с поставленной проблемой совершенствования диагностики и лечения ВПХ при ХЗП различной этиологии, в работе проведен анализ степени повышения и соотношений уровней лабораторных маркеров холестаза, их влияния на функциональное состояние печени и развитие осложнений, а гаюке резульгагов мопо - и комбинированной терапии больных ХЗП с ВПХ

Цель исследования достигнута, все поставленные задачи выполнены Результатом проведенного научного исследования (рис 8) явилось введение понятия «степень тяжести внутрипеченочного холестаза», разработка классификации ВПХ по степени тяжести, уточнение влияния степени тяжести ВПХ на частоту развития и выраженность осложнений, разработка алгоритма лечения больных ХЗП с ВПХ Повышение диагностической ценности лабораторных маркеров ВПХ достигнуто путем введения новых показателей (Кьгжк, Кфдх, КфХ, Кхл) и разработки их дифференциально-диагностических и прогностических значений, а гакже дифференциально-диагностических алгоритмов

Получение результатов исследований лабораторных показателей

Рис 7 Алгоритм лечения больных ХЗП с ВПХ

Рис 8 Результаты научного исследования по проблеме совершенствования диагностики и лечения больных с ВПХ при ХЗП

Выводы

1 Внутрипеченочный холестаз наблюдается у 78,1 ±7,7% больных с лекарственными, у 21,8±1,3% с вирусными (при НВУ-инфекции у 26,9±1,6%, при 11СУ-инфскции у 19,6±1,3%), у 21,6±1,3% с алкогольными, у 17,9±3,5% с мегаболическими поражениями печени и у 27,2±1,5% с сочеганными (вирус+алкоголь) поражениями печени

2 Установлены различия в чувствительности и специфичности клинических симптомов ВПХ при ХЗП различного генеза Так, желтуха наиболее часто выявляется при первичном склерозирующем холангите (чувствительность 44%, специфичность 65%), алкогольных (50%, 71%), вирусных (25%, 62%) и вирусно-алкогольных заболеваниях печени (45%, 66%), кожный зуд - при первичном билиарном циррозе (88%, 78%) и лекарственном гепатите (40%, 74%) Сочетание желтухи (54%, 66%) и кожного зуда (42%, 64%) характерно для «перекреста» первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита

3 Для характеристики степени нарушения гомеостаза, выраженности токсического действия компонентов желчи на функциональное состояние печени и развитие осложнений, введено понятие «степень тяжести внутрипеченочного холестаза», основанное на комплексной оценке гиперферментемии, холемии, гиперлипидемии и гипербилирубинемии

Разработаны следующие степени тяжести ВПХ

• нулевая - уровни маркеров холестаза не изменены,

• легкая - уровень ЩФ < 300 ед/л, ГГТП < 300 ед/л, ЛАП < 60 ед/л, желчных кислот < 40 мкмоль/л, холестерина < 6 ммоль/л, билирубина < 80 мкмоль/л,

• средняя - уровень ЩФ 300 - 600 ед/л, ГГТП 300 - 600 ед/л, ЛАП 60 - 90 ед/л, желчных кислот 40 - 80 мкмоль/л, холестерина 6-8 ммоль/л, билирубина 80- 150 мкмоль/л,

• тяжелая - уровень ЩФ > 600 ед/л, ГГГП > 600 ед/л, ЛАП > 90 ед/л, желчных кислот > 80 мкмоль/л, холестерина > 8 ммоль/л, билирубина > 150 мкмоль/л

4 Наличие ВПХ у больных с алкогольными, вирусными и сочетанными (вирус+алкоголь) поражениями печени приводит к развитию шпокоагуляции, прогрессирующей (р<0,05) по мере нарастания степени тяжести ВПХ, а у больных с первичным билиарным циррозом, «перекрестом» и первичным склерозирующим холангитом - гиперкоагуляции за счет гиперфибриногенемии

5 Установлено, что при ВПХ нарушение фосфорно-кальциевого гомеостаза проявляется гипокальциемией, гипокальциурией и гипофосфатурией, достоверно прогрессирующими по мере нарастания степени тяжести ВПХ и не коррелирующими со сроками существования холестаза.

6 При проведении дифференциальной диагностики происхождения ВПХ возможно использование следующих коэффициентов

• биотрансформации желчных кислот (Кбтжк12з) - соотношение уровней первичных и вторичных желчных кислот

о Кбтжк, (ТХК/ТДХЮ - для «перекреста», АБП, ВЗН и ВАЗП < 1,0, для

ПБЦ = 1,0 - 3,0, для ПСХ > 3,0, о Кбтхщ (ГХК/ГДХК) - для ПСХ, «перекреста» и АБП < 1,0, для ПБЦ и

ВАЗП = 1,0 - 3,0, для ВЗП > 3,0, о Кщжкз (ХКУДХК) для ПБЦ, АБП и ВЗП < 5,0, для «перекреста» и ВАЗП = 5,0-7,0, для ПСХ >7,0

• ферментной активности холсстаза (Кфдх1,2з) ~ соотношение уровней ферментов

о При КФАХ| (ГГТП/ЩФ) < 1.0

Кфлхг (ГТТП/ЛАП) - для ПСХ, «перекреста», АБП, ЛГ и НАСГ < 2,5, для ПБЦ, ВЗП и ВАЗП > 2,5, КФЛХЗ (ЩФ/ЛАП) - для ПСХ, «перекреста», ЛГ и НАС1 < 4,0, для ПБЦ, АБП, ВЗП и ВАЗП > 4,0

0 При Кфах! (ГГТП/ЩФ) > 1.0

Кфах2_- для ПБЦ и ЛГ < 4,0, для ПСХ, «перекреста», АБП, ВЗП, ВАЗП и НАСГ > 4,0, Кфдхз_- для ПСХ, ВЗП, ВАЗП и ЛГ < 2,5, для ПБЦ, «перекреста», АБП и НАСТ > 2,5 7. Для оценки функционального состояния печени при ВПХ любой этиологии возможно использование следующих коэффициентов

• фермент-холемических (КФХ12 з) - соотношение уровней ферментов и желчных кислот КФХ1 (ЩФ/ЖК), КФХ2 (ГГТП/ЖК), КФХЗ (ЛАП/ЖК),

• холе-липидемических (Кхл1 2 3,4) - соотношение уровней желчных кислот и липидов КХл 1 (ЖК/ХС), КХЛ2 (ЖК/ТГ), Кхлз (ЖК/ЛПНП), КХЛ4 (ЖК/ЛПВП) На прогрессирование печеночной недостаточности указывают следующие

изменения

- снижение КФХ1 < 3,0, КФХ2 < 3,0, КФХЗ < 1,0,

- возрастание КХЛ1 > 8,0, КХЛ2 > 30,0, КХЛз > 10,0, КХл4 > 50,0

8 Для лечения больных с ВПХ любого гепеза универсальной является комбинация УДХК (в суточной дозе 13-15 мг/кг) с адеметионином (в суточной дозе 800 мг парентерально 14 дней, затем 1600 М1 внутрь 14 дней) курсом 28 дней

9 Для лечения больных первичным билиарным циррозом эффективна комбинация УДХК в суточной дозе 13-15 мг/кг с гепатосаном в суточной дозе 0,8 г и энтеросаном в суточной дозе 0,6 г курсом 20 дней

10 Для лечения больных «перекрестом» первичного бшшарного цирроза и аутоиммунного гепатита средством выбора является комбинация будезонида в суточной дозе 9мг с УДХК в суточной дозе 13-15 мг/кг курсом 6 месяцев

Практические рекомендации

1 С целью дифференцированного подхода к оценке состояния больных предлагается определять степень тяжести ВПХ по разработанным показателям и значениям в соответствии с предложенной классификацией ВПХ

2 Обследование больных с ВПХ различной этиологии предлагается проводить по разработанному алгоритму с указанием при формулировке диагноза степени тяжести ВПХ и наличия осложнений

3 Исходя из предложенных показателей и рассчитанных для них значений, для уточнения этиологии ВПХ предлагается использовать коэффициенты КБтаЖ1 КФАх

4 С целью повышения качества ведения больных предлагается в соответствии с разработанным алгоритмом проводить диагностику осложнений ВПХ Выявленные коагулопатии необходимо учитывать в виду риска развития геморрагических и тромботических осложнений, в том числе при планировании оперативных пособий

5 Для оценки прогрессирования ПН при ХЗП с ВПХ в качестве дополнительных критериев рекомендуется осуществлять мониторинг предложенных для этих целей коэффициентов КФХ, Кхл

6 При ВПХ средней и тяжелой степени рекомендуется проведение комбинированной терапии УДХК и адеметионином

7 Лечение больных «перекрестом» ПБЦ и АИГ рекомендуется проводить комбинацией будезонида и УДХК

8 В качестве дополнительного критерия эффективности лечения при ВПХ рекомендуется исследование параметров ЮК

Автор выражает глубокую благодарность и признательность научному консульганту, доктору медицинских наук, профессору Леониду Борисовичу Лазебнику за неоценимую помощь и поддержку во время работы над диссертацией

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Голованова Е В Клиническая картина и течение первичного билиарного цирроза//Экспер. и клин, гастроэнтерол. Мат 3-го съезда НОГР -2002 - №1 - С 125

2 Голованова Е В , Ильченко Л Ю , Зотина М М, Гудкова Р Б , Серова ТИ, Царегородцева ТМ Интерлейкины, антимитохондриальные антитела и урсодезоксихолевая кисло га при первичном билиарном циррозе/ЛХ Росс национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов - 2002 - С 107

3 Голованова Е В , Ильченко Л Ю, Якимчук Г Н, Гудкова Р Б , Царегородцева Т М Аутоиммунные поражения органов пищеварения //Гастроэнтерол Санкт-Петербурга Мат 4-го Росс научн форума с междунар участием "Санкт-Петербург-Гастро-2002" -2002 -№2-3 -С 41

4 Ильченко Л Ю, Голованова Е В Первичный билиарный цирроз //Consilium medicum/приложение -№1 -2002-С 13-17

5 Лазебник Л Б , Ильченко Л Ю , Голованова Е В Урсодезоксихолевая кислота К 100-летию обнаружения//Consilium medicum/приложение - №2 -2002-С 10- 14

6 Голованова Е В , Ильченко Л Ю , Царегородцева Т М , Серова Т И, Гудкова Р.Б, Ткачев ВД Первичный билиарный цирроз 12-летний опыт наблюдения //Тер. архив - 2003 - №2 - С 26-30

7 Царегородцева Т М, Серова Г И, Ильченко Л Ю , Якимчук Г Н, Голованова Е В , Федотова Т Ф, Сухарева Г Н Этиоло! ическая структура и

иммунодиагностика хронических заболеваний печени//Экспер. и клин, гастроэнтерол. Мат Пленума НОГР и XXX Научной сессии ЦНИИГ - 2003 -№1 -С 147

8 Ильченко Л Ю , Голованова Е В Качество жизни больных первичным билиарным циррозом //Гепагология.- 2003 - №2 - С 64-68

9 Голованова Е В , Ильченко Л Ю , Царегородцева Т М , Серова Т И, Гудкова РБ Варианты течения первичного бшгиариого цирроза//Экспер.и клин, гастроэнтерол. Мат IV съезда НОГР-2004-№1.-С 75

10 Ильченко ЛЮ, Голованова ЕВ, Серова ТМ, Царегородцева ТМ Диагностическое и прогностическое значение показателей иммунного статуса при первичном билиарном циррозе //Экспер. и клин, гастроэнтерология. Мат IV съезда НОГР. - 2004 -№1 - С 79

11 Голованова Е В , Ильченко Л Ю , Царегородцева Т М, Гудкова Р Б , СероваТ И Первичный билиарный цирроз варианты течения//Сб «Ошибки природы, цивилизации, медицины и болезни органов пищеварения Перспективы гастроэнтерологии» Смоленск-2004 - С 352-358

12 Ильченко ЛЮ, Царегородцева ТМ, Серова ТИ Якимчук ГН, Голованова Е В , Винницкая Е В , Сухарева Г В , Карлович Т И, Дьякова И П, Шулятьев И С , Бордин Д С Иммунный статус при хронических заболеваниях печени//Аллергология и иммунология Мат II Всемирного конгресса по иммунопатол и аллергии - 2004 -Т 5 -№1 - С 113-114

13 Голованова ЕВ, Ильченко ЛЮ Урсодезоксихолевая кислота в лечении больных первичным билиарным циррозом //Гепатология. - 2004 -№4-С 20-24

14 Лазебник ЛБ, Ильченко ЛЮ, Голованова ЕВ, Шулятьев ИС, Царе1 ородцева ТМ Влияние противовирусной терапии на клинико-биохимическую активность и показатели иммунного статуса у больных хроническим гепатитом С //Гастроэнтерол Санкт-Петербурга Мат 6-го междунар Славяно-Балтийского научного форума - 2004 - № 2-3 - М75

15 Ильченко ЛЮ, Царегородцева ТМ, Серова ТИ, Якимчук ГН, Голованова Е В Иммунодиагностика хронических заболеваний печени //Гастроэнтерол Санкт-Петербурга Мат 6-го междунар СлавяноБалтийского научного форума - 2004 - №2-3 - М54-5

16. Голованова ЕВ, Ильченко ЛЮ Урсодеоксихолевая кислота и аспекты ее применения //Практическая медицина - 2004 - №4 - С 65 - 68

17 Федуленкова Л В , Ильченко Л Ю , Голованова Е В , Хомерики С Г , Винницкая Е В Старческий системный амилоидоз/клиническое наблюдение //Клиническая геронтология Мат IX Междунар научно-практич конференции «Пожилой больной Качество жизни» - 2004 - Т 10 -№9 - С 30

18 Ильченко Л Ю, Голованова Е В , Царегородцева Т М, Серова 1 И, Гудкова Р Б Современные иредставтения о первичном билиарном циррозе//Тер. архив.- 2005 - №2 - С 50-54

19 Голованова Е.В , Ильченко Л Ю , Бондарь Л В Опыт лечения больных первичным билиарным циррозом препаратами «Гепатосан» и «Энтеросан»//ХИ

Росс национальный конгресс "Человек и лекарство" Тезисы докладов - 2005 -С 348

20 Румянцев В Г, Нейман К П, Голованова Е В Ведение больных первичным склерозирующим холангитом, ассоциированным с воспалительными заболеваниями кишечника //Генатология - 2006 - №3 - С 25-32

21 Голованова ЕВ Лечение первичного билиарного цирроза с позиций доказательной медицины //Гепатология. - 2006 - №3 - С 43-49

22 Румянцев В Г, Нейман К П, Голованова Е В Этиология и патогенез первичного склерозирующего холангита //Гепатология - 2006 -№1-2 - С 413

23 Голованова ЕВ Патогенетическая терапия алкогольной болезни печени//Мат 1-ю междисциплинарного научного конгресса «Человек и алкоголь» Санкт-Петербург - 2007 - С 89

24 Голованова ЕВ Перекрестный синдром первичный билиарный цирроз и аутоиммунный гепатит //Экспер и клин гастроэнтерол Мат VII съезда НОГР - 2007 - №1 - С 162-163

25 Голованова ЕВ Аспекты лечения синдрома внутрипеченочного холестаза при хронических заболеваниях печени //Гастроэнтерол Санкт-Петербурга Мат 9-го междунар Славяно-Балтийского научного форума -2007 -М 28 -№ 101

26 Хомерики С Г, Ильченко Л Ю , Якимчук Г Н, Голованова Е В , Никаноров А В Прижизненное морфологическое исследование печени//Экспер. и клин, гастроэнтерология -2007 -№2 - С 40-44

27 Lazebmk L В , Golovanova Е V , Tsaregorodtseva Т М, Serova ТI. Gudkova R В Clinical variants of primary biliary cirrhosis //APASL STC 2007 -Proceeding -P 175

28 Голованова E В , Петраков А В Значение определения сывороточных желчных кислот при хронических заболеваниях печени с холестазом //Экспер и клин гастроэнтерология Мат VIII съезда НОГР - 2008 - №1 -С 131-132

29 Голованова Е В , Серова Т И, Царегородцева Т М Показатели гуморального иммунного статуса при первичном билиарном циррозе //Экспер и клин гастроэнтерология Мат VIII съезда НОГР -2008 -№1 - С 129-130

30 Голованова Е В , Петраков А В Липидный спектр сыворотки крови у больных хроническими заболеваниями печени с холестазом //Экспер и клин гастроэнтерология Мат VIII съезда НОГР -2008-№1 - С 128-129

31 Нейман К П, Голованова Е В , Румянцев В Г, Ильченко Л Ю Воспалительные заболевания кишечника и первичный склерозирующии холангиг//Экспер. и клин, гастроэнтерология - 2008 - №2 - С 62-69

32 Голованова Е В , Серова Т И, Царегородцева Т М Аутологичные аутоантитела при первичном билиарном циррозе//Гастроэнтерол Санкт-Петербурга Мат X Славяно-Балтийского научного форума - 2008 - № 2-3 -М25 - А 85

Отпечатано ООО «I ильзит - Полшраф» г Москва, ул Плющева д 2 тел 234-61-60 подписано к печати 19 08 2008 г гарнитура «Тштсб» уел печатных листов 1,6 тираж 100 зкз Заказ №> 19/08

Синдром внутрипеченочного холестаза (ВПХ), развивающийся при поражениях печени любой этиологии, привлекает внимание гепатологов вследствие постоянного роста заболеваемости хроническими заболеваниями печени (ХЗП), индуцированных алкоголем, вирусами, медикаментами, нарушениями обмена [1,2,6,40,41,58]. Усовершенствование лабораторных методов диагностики, а также привлечение новейших медицинских технологий позволяет диагностировать наличие ВПХ на самых ранних («бессимптомных») стадиях, что также приводит к увеличению частоты выявления ВПХ [1,2,40].

Любой патологический процесс в пределах печени (с поражением гепатоцитов и/или желчных канальцев), развивающийся при действии лекарственных препаратов, инфекционных агентов, генетических, аутоиммунных и метаболических факторов может сопровождаться ВПХ [2,40,58]. Основными патогенетическими факторами развития ВПХ являются нарушения работы специальных транспортных систем под влиянием повреждающих агентов, а также нарушения липидного состава, проницаемости мембран и целостности структур цитоскелета и канальцев.

Затруднение оттока желчи по желчным ходам сопровождается поступлением в кровь значительного количества ЖК, холестерина, билирубина и других компонентов желчи, что приводит к возникновению зуда, желтухи, развитию астенического синдрома (нарушение сна, раздражительность, слабость), снижению иммунитета, формированию затяжных и хронических форм болезни, снижению качества жизни (КЖ) и ухудшению прогноза [2,40,58].

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

В основе ВПХ лежат нарушения синтеза, секреции или оттока желчи, развивающиеся в ситуациях, когда обтурация желчевыводящих путей отсутствует, но имеется повреждение на любом участке от базолатеральной мембраны гепатоцита до Фатерова соска различными факторами (токсическими, лекарственными, инфекционными, генетическими, аутоиммунными, метаболическими и др.), нарушающими работу мембранных транспортеров [2,25,26,27,33,40,83].

Клиницистам хорошо известны трудности, возникающие при дифференциальном диагнозе ВПХ, т.к. клинико-биохимические признаки холестаза различного генеза весьма схожи [1,5,58]. Внутрипеченочный холестаз, проявляющий себя гиперферментемией, гипербилирубинемией, повышением уровня желчных кислот и липидов, нарушениями гемокоагуляции и фосфорно-кальциевого гомеостаза, не только резко утяжеляет состояние больного и ухудшает прогноз исхода заболевания, но и требует значительного увеличения объемов проводимого лечения.

Между тем, не смотря на многочисленные экспериментальные и клинические исследования, касающиеся диагностики и лечения ВПХ [41,46,49,51,58,78,86,87,118], остается ряд нерешенных вопросов, что диктует необходимость продолжения изучения этой проблемы. Так, отсутствует сравнительная характеристика клинических проявлений холестаза при хронических заболеваниях печени алкогольной, вирусной, лекарственной, метаболической этиологии. Отсутствует комплексная оценка повышения активности ферментов: щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), лейцинаминопептидазы (ЛАП). Отсутствует сравнительная характеристика содержания и спектра сывороточных ЖК, недостаточно изучен характер дислипидемий при ВПХ различного генеза.

Отсутствие комплексной оценки взаимосвязей маркеров холестаза между собой, с показателями клинико-биохимической активности воспаления и белково-синтетической функции печени не позволяет определить их значение для проведения дифференциального диагноза ВПХ различной этиологии, оценки тяжести и прогноза. Отсутствие понятия степени тяжести ВПХ не позволяет полноценно и дифференцированно оценивать состояние больного, риск развития осложнений и прогрессирования печеночной недостаточности (ПН).

Известно, что наличие холестаза вследствие дефицита ЖК в кишечнике осложняется нарушением всасывания, дефицитом жирорастворимых витаминов (D, К) и расстройством минерального обмена [2,8,40,58]. Однако, в литературе отсутствуют систематизированные представления о влиянии ВПХ и его тяжести на свертывающую систему крови и фосфорно — кальциевый обмен.

Представляется недостаточно изученным качество жизни (КЖ) больных при ХЗП различной этиологии с холестазом и возможность использования параметров КЖ для оценки эффективности лечения.

Существующие терапевтические подходы, направленные на коррекцию клинических и биохимических изменений при холестазе, требуют осмысления, т.к. имеется потребность в разработке оптимальных схем (алгоритмов) лечения, определяемых как нозологической формой, так и тяжестью заболевания.

В связи с вышеизложенным, научная проблема данного исследования является весьма актуальной. Низкая научно-диагностическая ценность лабораторных маркеров холестаза, невозможность использования их уровней с целью уточнения происхождения и оценки тяжести ВПХ, не соответствует современным требованиям дифференцированного подхода к лечению.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Совершенствование диагностики внутрипеченочного холестаза путем изучения особенностей клинико-биохимической картины при хронических заболеваниях печени различной этиологии с холестазом и разработка дифференцированного подхода к лечению.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить частоту развития и особенности клинических проявлений синдрома ВПХ при ХЗП различной этиологии: аутоиммунной, алкогольной, вирусной, медикаментозной, метаболической.

2. Выявить различия в содержании и спектре сывороточных ЖК у больных с ВПХ различной этиологии, уточнить возможность их использования для дифференциального диагноза, установить взаимосвязи с показателями воспаления и белково-синтетической функции печени.

3. Дать комплексную оценку степени повышения активности щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы, лейцинаминопептидазы, соотношению их уровней при ВПХ различной этиологии, возможности их использования для дифференциальной диагностики и оценки тяжести ВПХ.

4. Систематизировать представления о характере дислипидемий при ВПХ различной этиологии и соотношении концентраций липидов с другими показателями холестаза с целью использования для оценки тяжести и прогноза заболевания.

5. Разработать определение степени тяжести холестаза и классификацию ВПХ с учетом выраженности изменений биохимических показателей и их взаимосвязей.

6. Уточнить влияние ВПХ на плазменное звено свертывающей системы крови при ХЗП различной этиологии.

7. Уточнить влияние ВПХ на фосфорно-кальциевый обмен у больных ХЗП различной этиологии.

8. Сравнить эффективность комбинированного лечения и монотерапии больных с ВПХ различной этиологии.

9. Разработать алгоритмы обследования, дифференциальной диагностики и лечения ВПХ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На большом клиническом материале определены частота развития и особенности клинических проявлений ВПХ различной этиологии (аутоиммунной, алкогольной, вирусной, лекарственной, метаболической).

Впервые дана комплексная оценка изменениям уровней и различиям в спектре сывороточных ЖК при ВПХ различной этиологии. Предложены новые дифференциально-диагностические показатели — коэффициенты биотрансформации желчных кислот (Кбтжк) — отражающие соотношения первичных и вторичных ЖК.

Впервые на большом клиническом материале дана комплексная оценка уровней повышения ферментов (ЩФ, ГГТТТ, ЛАП), а также характера дислипидемий при ВПХ различной этиологии. Предложены новые дифференциально-диагностические показатели — коэффициенты ферментной активности холестаза (КФАх)5 основанные на соотношениях уровней ферментов при ВПХ различной этиологии.

Предложены новые показатели — фермент-холемические коэффициенты (КфХ), отражающие соотношения уровней ферментов холестаза и сывороточных ЖК, а также холе-липидемические коэффициенты (КхлХ основанные на соотношениях уровней сывороточных ЖК и липидов. Значения КфХ и Кхл позволяют прогнозировать прогрессирование печеночной недостаточности при ВПХ различного генеза.

Предложено понятие «степень тяжести внутрипеченочного холестаза» (СТВПХ). Определены показатели для оценки СТВПХ, для которых методами статистической обработки обоснованы уровни лабораторных параметров, позволившие выделить степени тяжести ВПХ: нулевую, легкую, среднюю и тяжелую.

Уточнено влияние ВПХ на плазменное звено свертывающей системы крови при ХЗП различной этиологии. Установлено, что ВПХ при алкогольных, вирусных и сочетанных (вирус+алкоголь) поражениях печени сопровождается выраженной гипокоагуляцией, что подтверждается достоверным снижением протромбинового индекса (ПТИ) по мере нарастания холемии. Наряду с этим, при первичном билиарном циррозе (ПБЦ), перекрестном синдроме (ПС) ПБЦ и аутоиммунного гепатита (АИГ) и первичном склерозирующем холангите (ПСХ) выявлена склонность к гиперкоагуляции за счет гиперфибриногенемии.

Установлено, что нарушение фосфорно-кальциевого гомеостаза при ВПХ проявляется прежде всего гипокальциемией, а также снижением кальция и фосфора в суточной моче, максимально выраженными при алкогольных, вирусных и вирусно-алкогольных заболеваниях печени (ВАЗП). Показано, что тяжесть этих нарушений достоверно прогрессирует с нарастанием СТВПХ и не коррелирует со сроками существования ВПХ.

Впервые проведено лечение больных «перекрестом» ПБЦ и АИГ урсодеоксихолевой кислотой (УДХК) в сочетании с будезонидом (БЗ), а также больных ПБЦ - урсодеоксихолевой кислотой в сочетании с гепатосаном и энтеросаном. Установлено положительное влияние данных комбинаций препаратов на снижение СТВПХ. Показаны преимущества и универсальность комбинированной терапии (УДХК + адеметионин), сопровождающейся в короткие сроки эффективным снижением тяжести ВПХ при ХЗП различной этиологии.

Выявлено ухудшение КЖ при ВПХ различной этиологии за счет снижения физической активности (ФА), физической работоспособности (ФР), общего здоровья (03), психического здоровья (ПЗ), энергичности (Э), подавленного эмоционального состояния (ЭС), наличия кожного зуда (КЗ). Установлено положительное влияние терапии на эти показатели, что позволяет оценивать эффективность лечения.

С использованием предложенных коэффициентов и статистически обоснованных уровней лабораторных показателей разработаны классификация

ВПХ по степени тяжести, алгоритмы обследования, диагностики и лечения больных ХЗП с холестазом. дифференциальной

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Применение сравнительной характеристики клинических проявлений ВПХ при ХЗП различной этиологии, разработанных дифференциально-диагностических алгоритмов и классификации ВПХ по степени тяжести позволяет врачу клинической практики осуществлять дифференцированную диагностику заболевания и оценку состояния больного.

Для оценки функционального состояния печени при ВПХ любой этиологии предложены коэффициенты соотношений маркеров ВПХ: КФХ и Кхл

Выявленные отличия в состоянии свертывающей системы крови при ВПХ различной этиологии необходимо учитывать в определении риска развития геморрагических и тромботических осложнений, в том числе при планировании оперативных вмешательств.

Установлена эффективность и универсальность комбинированной терапии при лечении ВПХ средней и тяжелой степени. Показаны эффективность лечения больных ПБЦ гепатосаном и энтеросаном в сочетании с УДХК и преимущества лечения больных «перекрестом» ПБЦ и АИГ комбинацией БЗ и УДХК.

Разработаны алгоритмы обследования и лечения больных с ВПХ, позволяющие практическому врачу осуществлять дифференцированный комплексный подход к ведению данной категории пациентов.

Установлено снижение КЖ у больных с ХЗП различной этиологии с ВПХ, показана целесообразность использования показателей КЖ для оценки эффективности лечения.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Предложено понятие «степень тяжести внутрипеченочного холестаза», основанное на комплексной оценке гиперферментемии, холемии, гиперлипидемии и гипербилирубинемии, позволяющее оценивать тяжесть нарушений гомеостаза и токсического действия ЖК и других компонентов желчи на функциональное состояние печени, частоту и степень развития осложнений. Выделены следующие степени тяжести ВПХ: нулевая, легкая, средняя, тяжелая.

2. Разработка и введение в клиническую практику новых показателей: коэффициентов биотрансформации желчных кислот (соотношение уровней первичных и вторичных ЖК - КНгжкi =ТХК/Т ДХК, КБгжк2 =ГХК/ГДХК, КБтжкз=ХК/ДХК), коэффициентов ферментной активности холестаза (соотношение уровней ферментов - КФах1=ГГТП/ЩФ, КФЛх2=ГГТП/ЛАП, Кфахз=ЩФ/ЛАП), а также дифференциально-диагностических алгоритмов, основанных на значениях этих коэффициентов, повышает диагностическую ценность определения маркеров холестаза.

3. Разработка и введение в клиническую практику новых показателей: фермент-холемических коэффициентов (соотношение уровней ферментов и ЖК - Кфх1=ЩФ/ЖК, Кфх2=ГТТПУЖК, КФХз=ЛАП/ЖК) и холе-липидемических коэффициентов (соотношение уровней ЖК и липидов - КХл1=ЖК/ХС, КХЛ2=ЖК/ТГ, Кхлз=ЖК/ЛПНП, Кхл4=ЖК/ЛПВП) повышает диагностическую ценность определения маркеров холестаза, позволяя оценивать прогрессирование печеночной недостаточности у больных с ВПХ.

4. При ВПХ частота развития и тяжесть коагулопатий и фосфорно-кальциевого дисбаланса прогрессируют по мере нарастания СТВПХ.

5. Комбинация УДХК в суточной дозе 13-15 мг/кг с адеметионином (в суточной дозе 800мг парентерально 14 дней, затем 1600 мг внутрь 14 дней) является универсальной для лечения больных с ВПХ любого генеза и способствует в срок 28 дней максимальному снижению степени тяжести ВПХ и улучшению качества жизни.

6. Комбинация УДХК в суточной дозе 13-15 мг/кг с гепатосаном в суточной дозе 0,8г и энтеросаном в суточной дозе 0,6г, применяемая в течение 20 дней, является эффективной для лечения больных ПБЦ и приводит к снижению степени тяжести ВПХ и улучшению качества жизни.

7. Комбинация будезонида в суточной дозе 9мг с УДХК в суточной дозе 1315 мг/кг, применяемая в течение 6 месяцев, является средством выбора для лечения больных «перекрестом» первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита, сопровождаясь более чем в 90% случаев переходом ВПХ тяжелой степени в среднюю и легкую при минимальном количестве побочных эффектов.

8. Применение предложенного алгоритма лечения позволит осуществлять дифференцированный подход к лечению больных ХЗП с ВПХ.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме исследования опубликовано 32 научные работы за период 20012008 гг., из которых 15 в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Основные положения, выводы и рекомендации по обследованию и лечению больных с внутрипеченочным холестазом при ХЗП различной этиологии используются в практической работе отделений Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (ЦНИИГ) Департамента Здравоохранения г. Москвы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты исследования представлены и обсуждены на клинических конференциях (2003 - 2007 гг.), научных сессиях и съездах (2003 - 2008 гг.) Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии; Славяно-Балтийских гастроэнтерологических форумах (2005 — 2008 гг., Санкт-Петербург); пленумах научного общества гастроэнтерологов России (2004 -2008 гг.); национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2004 - 2008 гг.), научно-клинических конференциях для практических врачей г. Москвы (2003 -2007 гг.), IV конференции с международным участием «Проблемы качества жизни в здравоохранении» (Турция, 2006г.), очередном съезде азиатско-тихоокеанского общества по изучению печени (APASL - ноябрь 2007).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 275 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 62 отечественных и 213 зарубежных литературных источника. Работа иллюстрирована 45 рисунками, 57 таблицами. В диссертации приведено 4 клинических наблюдения.

выводы

1. Внутрипеченочный холестаз наблюдается у 78,1±7,7% больных с лекарственными, у 21,8±1,3% с вирусными (при HBV-инфекции у 26,9±1,6%, при HCV-инфекции у 19,6±1,3%), у 21,6±1,3% с алкогольными, у 17,9±3,5% с метаболическими поражениями печени и у 27,2±1,5% с сочетанными (вирус+алкоголь) поражениями печени.

2. Установлены различия в чувствительности и специфичности клинических симптомов ВПХ при ХЗП различного генеза. Так, желтуха наиболее часто выявляется при первичном склерозирующем холангите (чувствительность 44%, специфичность 65%), алкогольных (50%, 71%), вирусных (25%, 62%) и вирусно-алкогольных заболеваниях печени (45%, 66%), кожный зуд - при первичном билиарном циррозе (88%, 78%) и лекарственном гепатите (40%, 74%). Сочетание желтухи (54%, 66%) и кожного зуда (42%, 64%) характерно для «перекреста» первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита.

3. Для характеристики степени нарушения гомеостаза, выраженности токсического действия компонентов желчи на функциональное состояние печени и развитие осложнений, введено понятие «степень тяжести внутрипеченочного холестаза», основанное на комплексной оценке гиперферментемии, холемии, гиперлипидемии и гипербилирубинемии.

Разработаны следующие степени тяжести ВПХ: ® нулевая — уровни маркеров холестаза не изменены;

• легкая — уровень ЩФ <300 ед/л, ГГТП < 300 ед/л, ЛАП < 60 ед/л, желчных кислот < 40 мкмоль/л, холестерина < 6 ммоль/л, билирубина < 80 мкмоль/л; средняя - уровень ЩФ 300 - 600 ед/л, ГГТП 300 - 600 ед/л, ЛАП 60 - 90 ед/л, желчных кислот 40 - 80 мкмоль/л, холестерина 6-8 ммоль/л, билирубина 80 - 150 мкмоль/л;

• тяжелая - уровень ЩФ >600 ед/л, ГГТП > 600 ед/л, ЛАП > 90 ед/л, желчных кислот > 80 мкмоль/л, холестерина > 8 ммоль/л, билирубина > 150 мкмоль/л.

4. Наличие ВПХ у больных с алкогольными, вирусными и сочетанными (вирус+алкоголь) поражениями печени приводит к развитию гипокоагуляции, прогрессирующей (р<0,05) по мере нарастания степени тяжести ВПХ, а у больных с первичным билиарным циррозом, «перекрестом» и первичным склерозирующим холангитом - гиперкоагуляции за счет гиперфибриногенемии.

5. Установлено, что при ВПХ нарушение фосфорно-кальциевого гомеостаза проявляется гипокальциемией, гипокальциурией и гипофосфатурией, достоверно прогрессирующими по мере нарастания степени тяжести ВПХ и не коррелирующими со сроками существования холестаза.

6. При проведении дифференциальной диагностики происхождения ВПХ возможно использование следующих коэффициентов:

• биотрансформации желчных кислот (Кбтжк i ,2,3) ~ соотношение уровней первичных и вторичных желчных кислот: о Кьтжю (ТХК/ТДХЮ - для «перекреста», АБП, ВЗП и ВАЗП < 1,0; для

ПБЦ = 1,0 - 3,0; для ПСХ > 3,0; о КБТжк2 (ТХК/ТДХЮ - для ПСХ, «перекреста» и АБП < 1,0; для ПБЦ и

ВАЗП = 1,0 - 3,0; для ВЗП > 3,0; о КБТЖкз ГХК/ДХЮ для ПБЦ, АБП и ВЗП < 5,0; для «перекреста» и ВАЗП = 5,0-7,0; для ПСХ >7,0.

• ферментной активности холестаза (Кфдх 1,2,3) ~ соотношение уровней ферментов: о При КфАх1 (ТТТП/ЩФ) < 1,0:

КфАХ9 (ТТТП/ЛАШ - для ПСХ, «перекреста», АБП, ЛГ и НАСГ < 2,5; для ПБЦ, ВЗП и ВАЗП > 2,5; КФАХз (ЩФ/ЛАШ - для ПСХ, «перекреста», ЛГ и НАСГ < 4,0; для ПБЦ, АБП, ВЗП и ВАЗП > 4,0. о При Кст^ОТТП/ЩФ) > 1,0:

КФах2- Для ПБЦ и ЛГ < 4,0; для ПСХ, «перекреста», АБП, ВЗП, ВАЗП и НАСГ > 4,0; Кфдхз— Для ПСХ, ВЗП, ВАЗП и ЛГ < 2,5; для ПБЦ, «перекреста», АБП и НАСТ > 2,5.

7. Для оценки функционального состояния печени при ВПХ любой этиологии возможно использование следующих коэффициентов:

• фермент-холемических (КФХ1;2,з) — соотношение уровней ферментов и желчных кислот: КФХ1 (ЩФ/ЖК), КФХ2 (ГТТП/ЖК), КФХЗ (ЛАПУЖК);

• холе-липидемических (Кх л 1,2,3,4) - соотношение уровней желчных кислот и липидов: Кхл1 (ЖК/ХС), КХЛ2 (ЖК/ТГ), Кхлз (ЖК/ЛПНП), Кхл4 (ЖК/ЛПВП). На прогрессирование печеночной недостаточности указывают следующие изменения:

- снижение КФХ1 < 3,0; КФХ2 <3,0; КФХЗ < 1,0;

- возрастание Kxjh > 8,0; КХЛ2 > 30,0; К^з >10,0; Кхж > 50,0.

8. Для лечения больных с ВПХ любого генеза универсальной является комбинация УДХК (в суточной дозе 13-15 мг/кг) с адеметионином (в суточной дозе 800 мг парентерально 14 дней, затем 1600 мг внутрь 14 дней) курсом 28 дней.

9. Для лечения больных первичным билиарным циррозом эффективна комбинация УДХК в суточной дозе 13-15 мг/кг с гепатосаном в суточной дозе 0,8 г и энтеросаном в суточной дозе 0,6 г курсом 20 дней.

10. Для лечения больных «перекрестом» первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита средством выбора является комбинация будезонида в суточной дозе 9мг с УДХК в суточной дозе 13-15 мг/кг курсом 6 месяцев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью дифференцированного подхода к оценке состояния больных предлагается определять степень тяжести ВПХ по разработанным показателям и значениям в соответствии с предложенной классификацией ВПХ.

2. Обследование больных с ВПХ различной этиологии предлагается проводить по разработанному алгоритму с указанием при формулировке диагноза степени тяжести ВПХ и наличия осложнений.

3. Исходя из предложенных показателей и рассчитанных для них значений, для уточнения этиологии ВПХ предлагается использовать коэффициенты: КБТЖк, КФАХ

4. С целью повышения качества ведения больных предлагается в соответствии с разработанным алгоритмом проводить диагностику осложнений ВПХ. Выявленные коагулопатии необходимо учитывать в виду риска развития геморрагических и тромботических осложнений, в том числе при планировании оперативных пособий.

5. Для оценки прогрессирования ПН при ХЗП с ВПХ в качестве дополнительных критериев рекомендуется осуществлять мониторинг предложенных для этих целей коэффициентов: КФХ, КХЛ

6. При ВПХ средней и тяжелой степени рекомендуется проведение комбинированной терапии УДХК и адеметионином.

7. Лечение больных «перекрестом» ПБЦ и АИГ рекомендуется проводить комбинацией будезонида и УДХК.

8. В качестве дополнительного критерия эффективности лечения при ВПХ рекомендуется исследование параметров КЖ.

Автор выражает глубокую благодарность и признательность научному консультанту доктору медицинских наук, профессору Леониду Борисовичу Лазебнику за неоценимую помощь и поддержку во время работы над диссертацией.

Автор благодарит коллектив отдела научных и клинических лабораторных исследований, а также сотрудников отделений хронических заболеваний печени ЦНИИГ за содействие в выполнении данного труда.