Оптимизация тактики ведения беременных с внутрипеченочным холестазом с применением плазмафереза

Николаева, Анастасия Владимировна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Оптимизация тактики ведения беременных с внутрипеченочным холестазом с применением плазмафереза

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Николаева, Анастасия Владимировна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация тактики ведения беременных с внутрипеченочным холестазом с применением плазмафереза

На правах рукописи

НИКОЛАЕВА АНАСТАСИЯ ВЛАДИМИРОВНА

□□3471653

ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННЫХ С ВНУТРИПЕЧЕНОЧНЫМ ХОЛЕСТАЗОМ С ПРИМЕНЕНИЕМ

ПЛАЗМАФЕРЕЗА

14.00.01. - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 '2009

Москва - 2009

003471653

Работа выполнена в 1-ом акушерском отделении патологии беременных и отделении гравитационной хирургии крови Федерального Государственного Учреждения "Научный центр акушерства, гинекологии и пери-натологни им. академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий"

Научные руководители:

доктор медицинских наук, академик РАМН, профессор

Кулаков Владимир Иванович

доктор медицинских наук, Федорова Татьяна Анатольевна

профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Петрухин Василий Алексеевич

профессор

доктор медицинских наук, Калинин Николай Николаевич

профессор

Ведущее учреждение: Московский Государственный Медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится «_»_2009 г в 13 часов на заседании

совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.125.01 при ФГУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий" по адресу 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий"

Автореферат разослан «_»_2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Е.А. Калинина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Заболевания печени и желчевыводящих путей занимают значительное место среди экстрагенитальных патологических состояний у беременных и нередко могут способствовать развитию акушерской патологии. Беременность может приводить к тяжелым, необратимым поражениям печени, так как этот орган, играющий исключительную роль в жизнедеятельности организма, испытывает в период беременности значительное функциональное напряжение [Горшкова З.А. 2005, Дерябина Н.В. 2002, Ивашкин В.Т. 2002, Климова, Е.А. 2003, Ниязметов, Р.Э. 2006, Шерлок Ш. и соавт., 2002, Черткова И.М. 2005].

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) является второй по частоте, после острого вирусного гепатита, причиной желтухи у беременных, обусловливающей до 20 - 25% ее случаев [Лобзин Ю.В. и соавт., 2003, Mil-kiewicz, P. 2003, Ropponen, A. 2006].

Внутрипеченочный холестаз беременных представляет практический интерес, так как это состояние является пограничным между акушерской, инфекционной и гепатологической патологией. Вопросы этиологии, патогенеза, факторы риска, предрасполагающие к развитию ВХБ, принципы его терапии и профилактики до сих пор являются предметом серьезной дискуссии в отечественной и зарубежной литературе [Кан В.К. 2000, Кузьмина В.Н. 2001, Линева О.И. 2000, Glantz А. 2004, Lammert F 2000]. ВХБ сопровождается серьезными осложнениями, как со стороны матери, так и со стороны плода. В тяжелых случаях могут развиться ДВС-синдром, почечно-печеночная недостаточность, переход данного заболевания в холелитиаз, хронический холецистогепатит и холангиогепатит, хронический гепатит [Безно-щенко, Г.Б. 2004, Черткова И.М. 2005, Макацария А.Д. 2002, Иванянов, А.И. 2005, Glantz, А. 2005, Kenyon, А.Р. 2005].

Частота перинатальных потерь при ВХБ может достигать от 4,7 до 35%. При рецидивирующем холестазе риск смерти плода в 4 раза выше, чем при нормальной беременности [Li, М.К. 2004, Mil, S. 2005, Savonius Н. 2000, Ropponen А. 2006].

Традиционная терапия ВХБ является длительной и зачастую малоэффективной. Кроме того, она обладает рядом серьезных побочных эффектов, ос-

ложняющих течение беременности. В последнее время при появлении на фармацевтическом рынке таких препаратов как, гепатопротекторы и холели-толические средства достигнуты определенные успехи в лечении ВХБ. Однако не существует препаратов, способных в короткий срок с максимальным эффектом вылечить внутрипеченочный холестаз беременных.

В связи с этим, особенно актуальным становится поиск новых методов лечения, способных повысить эффективность терапии при ВХБ, снизить дозу потребления препаратов и получить клинический эффект в более короткие сроки. Одним из таких перспективных методов лечения является включение дискретного плазмафереза в комплексную терапию внутрипеченочно-го холестаза беременных.

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования последних лет показали обоснованность и эффективность применения плазмафереза с целью предупреждения и лечения различной патологии в акушерстве и гинекологии [Калинин H.H. и соавтр., 2007, Ветров В.В. 2008, Воинов В.А. 2002, Рагимов A.A. 2008].

В то же время данные о применении плазмафереза в лечении ВХБ в доступной литературе крайне скудны [Warren J.E. 2005, Madore F. 2002]. До конца не выяснен механизм действия плазмафереза, не разработаны показания и противопоказания к включению плазмафереза в комплексное лечение, не изучено влияние плазмафереза на течение беременности, родов, послеродового периода, состояние плода и новорожденного при внутрипеченочном холестазе беременных.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения беременных с внутрипеченочным холестазом путем включения в комплексную терапию дискретного плазмафереза.

Задачи исследования

1. Определить особенности клинического течения беременности, родов, послеродового, раннего неонатапьного периода у беременных с внутрипеченочным холестазом, а также, на основании ретроспективного анализа, выявить факторы риска развития данного заболевания.

2. Исследовать особенности полиморфизма генов системы НЬА 1 класса для выявления возможной генетической предрасположенности к развитию внутрипеченочного холестаза беременных.

3. Определить показания, методику проведения лечебного плазмафереза у женщин с ВХБ.

4. Оценить динамику клинических, гемостазиологических, биохимических показателей под влиянием различных видов терапии у беременных с внутрипеченочным холестазом.

5. Сравнить состояние фето-плацентарного комплекса у беременных с внутрипеченочным холестазом в зависимости от проводимой терапии.

6. Разработать алгоритм ведения беременных с внутрипеченочным холестазом.

Научная новизна

Определены факторы риска развития ВХБ на основании корреляционного анализа данных клинического, семейного и акушерско-гинекологического анамнеза, особенностей течения предыдущих и настоящей беременности, исходов родов, течения раннего неонатального периода новорожденных у беременных с данной патологией.

Впервые на основании изучения полиморфизма генов системы НЬА 1 класса выявлена предрасположенность к развитию внутрипеченочного холестаза беременных. Впервые установлена роль вспомогательных репродуктивных технологий как фактора риска, утяжеляющего течение внутрипеченочного холестаза беременных.

Патогенетически обосновано применение дискретного плазмафереза в комплексной терапии тяжелого внутрипеченочного холестаза беременных. Изучены изменения клинических, гемостазиологических, биохимических показателей крови и фето-плацентарного кровотока под влиянием дискретного плазмафереза у больных с ВХБ.

Практическая значимость На основании полученных результатов разработана комплексная терапия беременных с ВХБ с включением дискретного плазмафереза с использованием современных коллоидных и белковых растворов.

Разработаны показания и противопоказания к проведению плазмафереза. Определены оптимальные режимы плазмафереза, качество плазмозаме-

щения в лечении беременных с внутрипеченочным холестазом различной степени тяжести.

Показана эффективность применения плазмафереза с целью улучшения клинического течения, снижения частоты осложнений во время беременности, родов, послеродового периода, улучшения состояния плода и новорожденных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Факторами, предрасполагающими к развитию внутрипеченочного хо-лестаза беременных, а также утяжеляющими его течение, являются хронические заболевания гепатобилиарной системы, проведение программы вспомогательных репродуктивных технологий, наличие ВХБ в предыдущие беременности, семейная предрасположенность - высокая частота встречаемости локуса НЬА В8 у данной категории женщин.

2. Плазмаферез, обладающий многокомпонентным воздействием, является патогенетически обоснованным и эффективным в лечении беременных с внутрипеченочным холестазом, позволяющим значительно уменьшить клинические проявления заболевания, улучшить состояние маточно-плацентарного комплекса, достоверно снизить биохимические маркеры холе-стаза в 1,5 раза (р<0,01), стабилизировать коагуляционный потенциал крови (р<0,05); уменьшить медикаментозную нагрузку на организм беременной в среднем на 25%.

3. Своевременно проведенная диагностика внутрипеченочного холе-стаза беременных и комплексное лечение с использованием дискретного плазмафереза позволяют пролонгировать беременность в среднем на 4 недели, снизить частоту осложнений течения беременности и родов в 1,5 раза, послеродового периода - в 2,5 раза, частоту патологии у новорожденных в раннем неонатальном периоде на 7,6% за счет уменьшения частоты асфиксии при рождении в 2 раза, уменьшения частоты рождения новорожденных с гипотрофией в 2 раза (р<0,01).

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на 36-м конгрессе международного общества «Изучение патофизиологии беременности, организации гестоза» (Москва, 16-20 мая 2004 г.), семинаре «Новые медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Москва, 25-26 мая 2005г.), XIV б

Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 16-20 апреля 2007г.), семинаре «Новые аспекты диагностики и терапии патологии беременности» (Москва, 21-25 мая 2007г.), семинаре «Методы гемафереза и квантовая терапия в клинической медицине» (Москва, 27-28 мая 2008г.). Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании межклинической конференции (23.10.08) и на заседании апробационной комиссии ФГУ НЦАГиП «Росмедтехнологий» (14.11.08).

Внедрение результатов работы в практику Полученные результаты исследования внедрены в клиническую практику акушерских отделений, научно-поликлинического и отделения гравитационной хирургии крови Федерального Государственного Учреждения Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова «Росмедтехнологий». Материалы диссертации используются в лекционном материале на семинарах, симпозиумах, форумах.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 141 страницах печатного компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных результатов исследования, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 16 рисунками. Библиографический указатель содержит перечень 200 работ: 96 отечественных и 104 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Работу проводили в 2 этапа. На I (ретроспективном) этапе был проведен ретроспективный анализ 11 тысяч историй родов беременных, находившихся в акушерских отделениях ФГУ "НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий" в течение с 1996 по 2002 гг. Из общего числа индивидуальных карт (историй родов) отобраны 25 женщин, имевших внутрипеченочный холестаз беременных, которые были родоразрешены в ФГУ "НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий".

Критериями включения явились: наличие у беременной достоверного диагноза внутрипеченочного холестаза, подтвержденного клиническими и лабораторными данными; отсутствие у беременной других заболеваний гепа-

тобилиарной системы, сопровождающихся синдромом внутрипеченочного холестаза: первичного биллиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита, желчнокаменной болезни, обструкции желчевыводящих путей; подозрения на острый вирусный гепатит или высокую степень активности хронического вирусного гепатита.

На II этапе работы (проспестнвное исследование в 2002-2007 гг.) проводили анализ особенностей течения беременности, ее исходов для матери, плода и новорожденного у 63 женщин с внутрипеченочным холестазом, выявленным во время настоящей беременности, в зависимости от вида терапии ВХБ, наблюдавшихся и родоразрешенных в ФГУ "НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий". Для увеличения выборки нами было разослано информационное письмо по родовспомогательным учреждениям г. Москвы для концентрации беременных с ВХБ в НЦ АГиП им. В.И. Кулакова.

Все пациентки были разделены на 2 группы: I (основную) и II (группу сравнения). В I группу вошли 27 беременных женщин, которым проводился плазмаферез на фоне применения комплексной терапии внутрипеченочного холестаза. II (группу сравнения) составили 36 беременных женщин, которым проводилась только комплексная терапия внутрипеченочного холестаза беременных.

Перинатальные исходы, течение раннего неонатального периода были проанализированы у 80 новорожденных, из них 11 двоен и 3 тройни, родившихся от матерей обеих групп.

Проспективный этап исследований включал разработку алгоритма обследования и комплекса своевременной патогенетически обоснованной терапии при ВХБ, оценку ее эффективности.

В качестве комплексной медикаментозной терапии холестаза назначались следующие препараты:

- Артишока полевого листьев экстракт (Хофитол) - препарат назначался по 5,0 мл в 200,0 мл физиологического раствора в/в капельно № 5 через день, затем по 2 таб. 3 раза в день за 15-20 минут до еды.

- Б-аденозил Ь-метионин (Гептрал) в таблетках, содержащих 400 мг адеметионина, а также в виде лиофилизированного порошка для инъекций во флаконах. Препарат назначался в дозе 400 мг (5,0 мл) в/в капельно в 200,0 мл физиологического раствора через день № 7 или по 1 таб 2 раза в день 14 дней.

- Урсодеоксихолевая кислота (Урсофальк). Применялся препарат из расчета 10 мг/кг массы тела в сутки, в среднем 750 мг (по 250 мг или 1 таб. 3 раза в день) в течение 14 дней.

Дискретный плазмаферез проводили следующим образом: эксфузия крови производилась путем пункции локтевой вены в пластмассовые контейнеры «Гемакон 500/300». После тщательного перемешивания кровь помещали в рефрижераторную центрифугу «Bechman» и центрифугировали со скоростью 3000 оборотов в минуту при 22°С в течение 6 минут. Плазму, отделившуюся от клеточной массы, удаляли с помощью плазмоэкстрактора. Оставшиеся клетки разбавляли 150 мл физиологического раствора и реинфузи-ровали пациентке. За один сеанс производили 1-2 забора крови в зависимости от состояния больной, веса пациентки, переносимости процедуры. Плазмо-эксфузия производилась от 25-30% объема циркулирующей плазмы. Плазмо-возмещение осуществлялось препаратами гидроксиэтилированного крахмала (ГЭК 6%), кристаллоидными растворами в соотношении к удаляемой плазме 2:1. Введение гиперонкотического раствора альбумина проводилось при показателях альбумина в крови ниже 30 г/л. Всем пациенткам назначалась диета с повышенным содержанием белка. Стабилизация крови осуществлялась за счет 100 мл раствора глюгицира в каждом сдвоенном мешке. Всем пациенткам производилась гепаринизация 50 Ед/кг массы больной. Курс лечения состоял в среднем из 3-4 сеансов ПА с интервалом 2-4 дня в зависимости от данных клинико-лабораторных показателей, характеризующих состояние пациентки, лабораторных показателей и т.д. Количество курсов на одну беременную в среднем составил 3,6±0,7 за беременность. Для оценки эффективности проведенной терапии у всех пациенток определяли гематологические, гемостазиологические, биохимические показатели.

Гематологические показатели определяли на гематологических анализаторах «Maxel» фирмы «Cultor Caunter» и «Micros бО-ОТ» фирмы «Diagnostics».

Гемостазиологнческое исследование: Определяли концентрацию фибриногена (г/л), протромбинового индекса (%) по Квику, активированного частичного тромбопластинового времени по стандартной методике. Определяли величину Ma (мм) и индекса тромбоэластического потенциала (И.Т.П., усл.е.) и суммарный показатель r+k (мм). Агрегация тромбоцитов оценивалась фотометрическим методом Borne (1962) с использованием в качестве

стимуляторов агрегации растворов аденозиндифосфата в конечной концентрации 1x103 и в реакции коллаген-агрегации. Проводили исследование содержания продуктов деградации фибрина и фибриногена. Определение растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ) проводилось с помощью протаминсульфатного теста. Определение активности антитромбина III, протеина С с помощью хромогенных субстратов.

Биохимические исследования крови с исследованием основным параметров осуществлялось на биохимическом анализаторе «Коне Ультра» (Финляндия) с использованием стандартных компьютерных программ и реактивов.

Определение средних молекул (СМ) проводили скрининговым методом, измеряли оптическую плотность при длинах волн 254 и 280 нм на спектрофотометре.

В работе были использованы специальные методы исследования:

HLA - типирование (определение антигенов I класса) производилось на лимфоцитах периферической крови, путем использования стандартного метода «комплементзависимой цитотоксичности».

Всем беременным проводили ультразвуковой скрининг с использованием УЗ-аппаратов «Aloka SSD - 680», «Siemens Elegro» (Япония), работающих в реальном масштабе времени. С целью оценки кровотока в системе мать-плацента-плод производили допплерометрическое исследование с помощью приборов и «Aloka» ССД - 2000. Мониторное наблюдение за состоянием плода в III триместре осуществлялось с помощью кардиографов 8030А фирмы «Toitu» (Япония).

При морфологическом анализе тканей последов применялись макроскопические, морфометрические и гистологические методы исследования (с окраской парафиновых срезов гематоксилином и эозином) плаценты, плодных оболочек и пуповины. Определяли также массу и размеры плацент.

В работе были применены следующие методы обработки данных: критерий х2 для таблиц сопряженности признаков, в том числе с использованием поправки Бонферрони в случае необходимости; критерий согласия Пирсона для проверки на нормальность распределений; сравнительный анализ переменных с помощью критерия Вилкоксона-Маина-Уитни или Т-критерия Стьтодета для несвязанных совокупностей (в зависимости от результатов предшествующей проверки на нормальность); для сравнения качественных 10

признаков несвязанных групп использовался точный критерий Фишера (односторонний и двухсторонний); количественные показатели в тексте и в таблицах представлены в виде М ± БЭ (где М-средняя арифметическая, БЭ -среднеквадратическое отклонение); Т-критерий Вилкоксона для сравнения двух связанных совокупностей (в случае, если по результатам предшествующей проверки на нормальность гипотеза о подчинении нормальному распределению отвергнута); для определения корреляционного анализа использовалась ранговая корреляция Спирмена.

Результаты исследования и их обсувдение

Ретроспективный анализ архивного материала показал, что частота ВХБ в течение 6 лет среди общего количества больных по годам находилась в пределах от 0,17 до 0,27%. Репродуктивный возраст составил от 21 до 38 лет, средний возраст наступления менархе составил 12,5±2,6 лет. В подавляющем большинстве повторнобеременные 17 (68%). В анамнезе у 1 (28%) человек были самопроизвольные выкидыши на ранних сроках; у 5 пациенток (20%) в предыдущие беременности был диагностирован внутрипеченочный холестаз. Преобладали воспалительные заболевания органов малого таза (хронический сальпингоофорит и эндометрит) в 40% случаев (10), а также эрозия шейки матки в 36% случаев (9), 30% женщин страдали первичным (18%) или вторичным бесплодием (12%). Следует подчеркнуть, что у 4 женщин (16%) беременность наступила после программы ЭКО и ПЭ.

Анализ полученных данных подтверждает высокую частоту сопутствующих общесоматических заболеваний. В структуре соматической патологии значительно преобладали заболевания органов пищеварения (хронический гастрит, холецистит, дискенезия желчевыводящих путей, гастродуоде-нит), доля которых составила 60% (15 беременных). Вторыми по частоте встречались заболевания органов мочевыделительной системы (хронический цистит, хронический пиелонефрит) и эндокринные нарушения в 36% случаев (9 беременных).

На основании проведенной статистической обработки данных выявлены значимые факторы риска развития ВХБ: наиболее часто встречается у по-вторнобеременных (68%); наличие заболеваний ЖКТ (60%); наличие внутри-печеночного холестаза в предыдущие беременности (20%); наступление беременности после стимуляции овуляции или в результате использования ВРТ (16%).

При проведении корреляционного анализа, по методу Спирмена, была выявлена достоверная прямая связь между наличием заболеваний желудочно-кишечного тракта у повторнобеременных (р<0,001) и развитием рецидивирующего холестаза у беременных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (р<0,05).

При анализе пациенток проспективного исследования внутрипече-ночный холестаз беременных встречался у молодых женщин, в возрасте от 20 до 35 лет - 74,3% в I группе и 80,6% - во II группе соответственно. В основном внутрипеченочный холестаз беременных встречался у первородящих: 70,4% (19) в основной и 86% (31) в группе сравнения. В основной группе отмечен высокий процент, у 5 женщин (18,5%), встречаемости внутрипеченоч-ного холестаза в предыдущие беременности. Важно отметить достаточно высокий процент индуцированных беременностей, наступивших после экстракорпорального оплодотворения и подсадки эмбриона (ЭКО и ПЭ): в 38,9% (14) в группе сравнения и в 37% (10) в основной.

В структуре гинекологических заболеваний самой распространенной и часто выявляемой патологией была эрозия шейки матки - у 18 (67%) беременных основной группы и 16 (44,5%) группы сравнения; воспалительные заболевания органов малого таза - у 15 (55,5%) и 31 (86,1%) беременных основной и группы сравнения соответственно.

Среди экстрагенитальных заболеваний у обследованных беременных преобладали заболевания желудочно-кишечного тракта в 59,3% случаев у беременных основной группы и в 22,2% случаев у беременных группы сравнения. С одинаковой частотой встречались заболевания органов кровообращения, мочевыделительной системы.

При проведении исследования состояния НЬА - системы I класса у беременных с внутрипеченочным холестазом обращает на себя внимание высокая частота совпадения аллелей по локусу В8 - 40%, тогда как в группе контроля аллель В8 выявлен только у 13,3%. Как показано в ранее проведенных исследованиях [Гичев Ю.П., 1989] аллель локуса В8 чаще всего встречается при хронических активных поражениях печени неизвестной этиологии. Совпадения по локусу аллеля В8 в совокупности с другими предрасполагающими факторами может указывать на возможность развития внутрипеченочного холестаза беременных (рисунок 1).

Результаты анализа течения данной беременности показали: токсикоз первой половины беременности зарегистрирован у 16 (59,1%) беременных основной группы, у 20 (55,6%) группы сравнения. Угроза прерывания беременности была отмечена у 22 (81,5%) беременных основной группы и у 29 (81,0%) беременных группы сравнения соответственно. Признаки плацентарной недостаточности выявлены лишь у 1 (3,7%) беременной основной группы и у 10 (28%) беременных группы сравнения (р<0,05). Синдром задержки развития плода диагностирован у 1 (3,7%) беременной в основной группе и у 6 (17,0%) женщин в группе сравнения.

Показаниями для проведения лечебного плазмафереза у беременных с внутрипеченочным холестазом являются: отсутствие стойкого клинического эффекта от традиционных методов лечения, особенно при тяжелых и средне-тяжелых формах ВХБ (коэффициент де Ритиса - соотношение АСТ/АЛТ менее 0,7; выраженный зуд, увеличение уровней ЩФ, печеночных трансаминаз в 3-4 раза), наличие аллергических реакций на используемые препараты; признаки интоксикации; наличие синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови по данным гемостазиограммы. Противопоказаниями для проведения плазмафереза являются: наличие гипокоагуляции в системе гемостаза, тяжелая анемия, декомпенсация сердечно-сосудистой системы, заболевания крови, наличие желчекаменной и мочекаменной болезни.

До начала лечебного плазмафереза сочетанное снижение фетоплацен-тарного и маточно-плацентарного кровотоков имело место у 3 беременных (11,1%). В группе сравнения такие нарушения были отмечены у 7 беременных (19,4%), из них снижение маточно-плацентарного кровотока при сохранном плодово-плацентарном кровотоке у 3 беременных (8,3%), у 4 беременных (11,1%) было отмечено только снижение плодово-плацентарного кровотока. После плазмафереза снижение плодово-плацентарного кровотока отмечено у 1 женщины (3,7%), у той же беременной было отмечено усиление кровотока в средне-мозговой артерии плода, у остальных беременных маточно-плацентарный и фето-плацентарный кровоток в пределах нормы. В группе сравнения, после окончания лечения, нарушения как плодово-плацентарного, так и маточно-плацентарного были обнаружены у 10 беременных (28%) (р<0,05).

По данным антенатальной кардиотокографии в основной группе у 6 беременных (22,2%) выявлены начальные признаки внутриутробного страдания плода, показатель состояния плода (ПСП) колебался в пределах от 1,4 до 1,6 и в среднем составил 1,49± 0,46; в группе сравнения у 5 беременных (13,9%), ПСП в среднем составил 1,52 ±0,62. После проведения плазмафереза уровень ПСП снизился и в среднем составил 0,75±0,13. В группе сравнения, после проведенного лечения, у 1 беременной (2,8%) сохранялись начальные признаки страдания плода, ПСП составил 1,52, и в 1 случае (2,8%) было отмечено выраженное страдание плода - ПСП 3,5.

Анализ динамики основных симптомов заболевания при различных видах терапии показал, что после проведенного курса лечения с применением плазмафереза и растворов гидроксиэтилированного крахмала (рефортан 6%) зуд кожи исчез у всех беременных основной группы, в отличие от группы сравнения, где он сохранялся у 8 беременных (22,2%) (р<0,01). Экскориации в местах локализации зуда достоверно чаще сохранялись у беременных группы сравнения - 15 (42%), в отличие от беременных основной группы - 2 (7,4%) (р<0,01). Субъектеричное окрашивание склер сохранялось у 32 беременных (89%) в группе сравнения, и у 16 беременных (59,3%) основной группы (р<0,01). Нарушение сна, вызванное зудом кожи, отмечали 13 пациенток в I группе (48,2%) и 31 беременная (86,1 %) в группе сравнения (р<0,01). Изменение цвета стула, за счет развития стеатореи и синдрома мальабсорбции сохра-

нялось у 17 беременных (63%) I группы и у 32 беременных (89%) II группы (р<0,05) (таблица 1).

Таблица 1

Клинические проявления внутрипеченочного холестаза беременных

Симптомы Основная группа N = 27 Группа сравнения N = 36

до лечения после лечения до лечения после лечения

абс. % абс. % абс. % абс. %

кол-во кол-во кол-во кол-во

Зуд кожи 27 100 - - 30 83,3 8** 22,2

Диспепсические 26 96,3 20 74,1 34 94,5 34 94,5

явления

Экскориации 8 29,6 2" 7,4 10 28 15** 42

Субиктеричность 25 93 16** 59,3 34 94,5 32** 89

склер

Желтушное окрашивание кожи 4 15 2 7.4 4 11,1 3 8.3

Нарушение сна 23 85,2 13" 48,2 34 94,5 31** 86.1

Изменение цвета 26 96,3 17* 63 35 97 32* 89

стула

Изменение цвета 18 67 9 33,3 18 50 20 55,6

мочн

Примечание: показатели достоверно отличаются от группы сравнения при * -р<0,05 и ** - р<0,01

Анализ лабораторных данных показал, что проведенная терапия с применением плазмафереза (ПА) не оказывает отрицательного влияния на морфологический состав крови у беременных с внутрипеченочным холеста-зом. Напротив, не было выявлено снижения уровня гемоглобина, отмечено достоверное уменьшение СОЭ, уровня гематокрита, у беременных основной группы, что свидетельствует об улучшение реологии крови у больных с ВХБ.

Результаты изучения динамики гематологических показателей представлены в таблице 2

Таблица 2

Динамика гематологических показателей у беременных с ВХБ до и после

лечения (М±8Э)

показатели до лечення после лечення после родоразрешення

I группа II 1 группа II I группа II

(ПА) группа (ПА) группа (ПА) группа

N = 27 N = 36 N = 27 N = 36 N = 27 N = 36

Гемоглобин 123,67± 121,88± 121,Э± 117,6± 118,7± 116,0± 14,2

(г/л) 10,77 11,78 9,6 10,3 11,9

Эритроциты 3,96± 3,96± 3,94± 3,81 ±0,3 8 3,82± 3,78±0,5

(* 10и/л) 0,32 0,46 0,32 0,34

Лейкоциты 8,8± 8,84± 9,8± 10,2±3,7 8,54± 9,8±2,52

(I Ю'/л) 2.32 3,0 3.2 2,7

Тромбоциты 227,44± 224,1± 233,63± 237,0± 268,92± 255,5±68,73

<* Ю'/л) 63,45 87,32 54,28 69,0 74,27

СОЭ (мм/ч) 30.65± 32,55± 27.74± 34,5± 31,0± 33,8±9,86

10,33 12,25 8,7* 9,8 7,31

Одним из показаний для проведения плазмафереза у больных с ВХБ явились изменения в системе гемостаза, проявляющиеся в наличии структурной гиперкоагуляции с развитием активации внутрисосудистого свертывания, о чем свидетельствовали данные гемостазиограммы, проведенные до начала лечения у всех беременных с ВХБ. Полученные результаты воздействия ПА в сочетании с инфузионной терапией, демонстрируют выраженное нормализующее действие на систему гемостаза при ВХБ. Влияние ПА на течение ДВС-синдрома является одним из важнейших его клинических эффектов. ПА не заменим как метод удаления медиаторов коагуляции, патологических продуктов, образующихся в процессе свертывания. Под действием дискретного ПА происходит стабилизация показателей плазменного и тромбоци-тарного звена гемостаза, усиление активности ингибиторов свертывания и повышение фибринолитического потенциала крови, что способствует уменьшению вязкости крови, улучшению агрегационных характеристик клеток крови, улучшением микроциркуляции (таблица 3).

Таблица 3

Динамика гемостазиологических показателей у беременных с ВХБ до и после лечения (M±SD)

показатели до лечения после лечения после родоразрешення

1 группа 11 1 группа II 1 группа II

(ПА) группа (ПА) группа (ПА) группа

N = 27 N = 36 N = 27 N = 36 N = 27 N = 36

Индекс тромбо-

дикямического 18,3±9,34 15,8±6,33 16,8±7.4 19.5±9,7 13,6±3,8 15.1 ±4.2

потенциала

(ус- ел)

Антитромбин 111 126,78 116,0 115,3' 93,0 45,0 60,0

(•/•) (80,0-148,0) (95,0-129,0) (35,0-55,0) (85,0-105.0) (35.0-60,0) (35,0-75,0)

Протеин С <%) 136,86 116,7 85,2 107,5 37,0 68.0

(72,0-204,0) (89,0-142,0) (70,0-102,0) (92,0-125.0) (25,0-50,0) (54,0-80,0)

Продукты дегра- 21,0 10.75 22,5 82.5 20.5 28,5

дации фибрина и (2,0-40,0) (2,0-40,0) (15,0-35,0) (60.0-95,0) (10,0-42,0) (12,0-55,0)

фибриногена

(мкг/мл)

Протромбиновын 114,44± П3.1± И4.0± 114,2 t 112,3± Ю8,3±

индекс (%) 9,68 9.62 8,4 10.41 9,3 9,1

При исследовании содержания электролитов (калия и натрия) у больных с ВХБ не выявлено достоверного снижения их уровня ниже физиологического в результате проведения ПА. Исследование данных параметров является обязательным для избежания возникновения гипокалиемии, что может привести к сердечнососудистым осложнениям.

В результате проведенного биохимического исследования крови до и

после лечебного плазмафереза, у больных с ВХБ, выявлено улучшение функции печени и обменных процессов, на что указывает достоверное снижение уровня общего билирубина, стабильные показатели уровня общего белка, достоверное снижение показателей ЩФ, АЛТ, ACT, холестерина, триглице-ридов. Плазмаферез, обладающий многокомпонентным действием, является патогенетически обоснованным в лечении беременных с внутрипеченочным холестазом, поскольку позволяет снизить уровень метаболитов, высокие концентрации печеночных трансаминаз, холестерина, триглицеридов, билирубина в сыворотке крови, в результате удаления плазмы из кровеносного русла, способствует диффузии их из тканей и органов (таблица 4).

Таблица 4

Динамика биохимических показателей у беременных с ВХБ до и после лечения (М±50)

показатели до лечения после лечения после родоразрешения

1 группа II I группа II 1 группа II

(ПА) группа (ПА) группа (ПА) группа

N = 27 N = 36 N = 27 N = 36 N = 27 N = 36

ЩФ (Ед/л) 459,85± 445,67± 419,22± 493,6± 380,23± 425,4±

27,0 23,6 25,2 29,4 33,0 33,1

ACT (Ед/л) 145,78± 80,21± 107,22± 52,0± 41,2± 53,0±

20,88* 16,7 18,9* 4,7 4,5 1,9

АЛТ (Ед/л) 219,48± 1 Ю,70± 163,44± 83,0± 70,8± 76,1±

33,0* 17,1 34,6* 6,8 9,6 9,3

Билирубин об- 20,18± 14,75± 15,4± 15,0± 13,4± 11,4±

щин (мкМ/л) 11,38 8,92 7,0 10,0 7,0 4,2

Холестерин 7,5 5,95 5,7 6,2 6,0«* 10,0

(мМ/л) (5,4-9,7) (5,9-6,0) (5,4-6,3) (5,2-6,7) (4,6-7,2) (8,4-12,8)

Общий белок 64,44± 63.52±5,7 64,44± 63,52±5,7 60,5± 61,0±7,0

(г/л) 4,85 4,85 5,12

Трнглпцернды 2.57 3,74 2,3 1,3 4,0 6,0

(мМ/л) (1,16-3,4) (3,74-3,74) (1.14-3,1) (1,1-1.8) (3,6-4,6) (5,8-7,2)

Сравнительный анализ особенностей течения родов и послеродового периода у женщин обследованных групп показал, что в основной группе только у 11 (41%) беременных были преждевременные роды, что в 1,5 раза реже, чем в группе сравнения 19 (53%). У 11 (42,3%) беременных сравнительной группы отсутствие эффекта от проводимой терапии, характеризующееся в нарастании кожного зуда, ухудшении внутриутробного состояния плода и основных биохимических показателей, послужило причиной для экстренного абдоминального родоразрешения, путем операции кесарева сечения. Необходимо отметить, что показатель частоты кесарева сечения в группе сравнения был в 1,5 раза выше, чем в основной группе.

Следует отметить высокую частоту несвоевременного излитая околоплодных вод у беременных с ВХБ (72,7% и 58,3% соответственно по группам), кровотечение в раннем послеродовом периоде отмечено только в группе сравнения - 16,7% (2 женщины). В основной группе, где проводилась терапия с использованием ПА, кровотечения не было ни у одной больной.

Анализ течения послеродового периода показал, что в основной группе только в 1 (3,7%) случае произошло развитие эндометрита. В группе сравнения у 5 (13,9%) женщин послеродовый период протекал с осложнениями: у 4 (11,1%) женщин возник эндометрит, в связи, с чем была произведена вакуум-аспирация; у 1 (2,8%) родильницы послеродовый период осложнился нагноением швов на передней брюшной стенке, с последующим вторичным натяжением.

Результаты морфологического исследования составных компонентов последа при ВХБ свидетельствовали о преобладании очагов кровоизлияний и некрозов без воспалительных изменений. При исследовании оболочек и пуповины отмечено их желто-зеленое прокрашивание, каких-либо специфических для ВХБ изменений обнаружено не было. В большинстве последов в группе сравнения признаки были более выражены (по сравнению с I группой), чаще отмечались дистрофические изменения, локализованные в различных отделах плаценты, приводящие к нарушению секреторной и метаболической функций.

Проведенный анализ состояния 80 новорожденных от матерей с ВХБ показал, что в основной группе 11 (37%) детей родились недоношенными, а в группе сравнения 27 детей (53%), что явилось достоверно значимым (р<0,05).

Показатели частоты асфиксии различной степени явились достоверно значимыми, причем в основной группе они достоверно ниже, чем в сравнительной группе женщин, которым проводилась только медикаментозная терапия. Так в группе сравнения 31 (61%) новорожденный родился в асфиксии различной степени тяжести, а в основной только 10 (33,3%) (р<0,01).

Гипотрофия различной степени выраженности также наблюдалась достоверно чаще в группе сравнения у 12 (24%) новорожденных, чем у новорожденных основной группы - 3 (10%) (р<0,05). Очевидно, это связано с более частым развитием плацентарной недостаточности в группе беременных, которые получали только медикаментозную терапию холестаза

Таким образом, внутрипеченочный холестаз беременных, сопровождающийся нарушением функций естественных систем детоксикации, гиперкоагуляцией, нарушением микроциркуляции, неблагоприятно сказывается на внутриутробном состоянии плода, что проявляется в виде хронической гипоксии плода, плацентарной недостаточности и гипотрофии плода. Это при-

водит к нарушениям в течение раннего неонатального периода новорожденных. Поэтому включение дискретного ПА в комплексную терапию ВХБ следует рассматривать как метод выбора в лечении тяжелых форм холестаза, позволяющий пролонгировать беременность до сроков оптимального родораз-решения, что дает возможность рождения зрелого, доношенного ребенка.

На основании проведенных комплексных (ретро- и проспективной) исследований у беременных с ВХБ был разработан алгоритм обследования и ведения этих пациентов в период беременности, родов и после родов (см. приложение).

ВЫВОДЫ

1. Внутрипеченочный холестаз беременных сопровождается нарушением адаптивно-регуляторных механизмов в целом комплексе изменений состояния систем гемостаза, функции естественных систем детоксикации, обменных процессов, фетоплацентарного комплекса. Больные с внутрипеченочным холестазом представляют собой достаточно однородную группу: возраст от 20 до 35 лет (80%), первородящие (86%), в 21,3% случаев отмечался ВХБ в предыдущие беременности, у 40% женщин беременность наступила после программы ЭКО.

2. Факторами, предрасполагающими и утяжеляющими течение внутрипе-ченочного холестаза беременных, являются хронические заболевания гепа-тобилиарной системы (60%), проведение программы вспомогательных репродуктивных технологий (16%), рецидивы холестаза в анамнезе (20%), семейная предрасположенность, высокая частота (до 40%) встречаемости локу-са НЬА В8 у данной категории женщин.

3. Применение дискретного плазмафереза в сочетании с гидроксиэтили-рованным крахмалом в комплексной терапии внутрипеченочного холестаза позволяет достоверно снизить уровни молекул средней массы- интегрального показателя эндотоксикоза (р<0,01), содержание основных биохимических маркеров холестаза: холестерина (р<0,01), коньюгированного билирубина (р<0,05), аланинаминотрансферазы (р<0,01) и аспартатаминотрансферазы (р<0,01), что способствует быстрой регрессии клинических проявления заболевания, уменьшения медикаментозной нагрузки на 25%.

4. Внутрипеченочный холестаз беременных сопровождается изменениями в системе гемостаза, выражающимися в развитии гиперкоагуляции, протекающей на фоне активации внутрисосудистого свертывания крови. Применение ПА с использованием гидроксиэтилированного крахмала в комплексном лечении внутрипеченочного холестаза беременных способствует стабилизации коагуляционного и фибринолитического потенциала крови, о чем свидетельствуют показатели тромбоэластограммы, индекса тромбодинами-ческого потенциала (р<0,05), нормализация уровня антитромбина III, протеина С (р<0,01), снижении продуктов деградации фибрина и фибриногена.

5. Комплексная терапия ВХБ с использованием плазмафереза способствует нормализации маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков, улучшению показателей состояния плода и новорожденного, о чем свидетельствует снижение частоты плацентарной недостаточности с 11% до 3,7% у беременных с ВХБ.

6. Разработанный алгоритм ведения беременных с ВХБ с включением в комплексную терапию дискретного плазмафереза в сочетании с растворами гидроксиэтилированного крахмала, позволил пролонгировать беременность в среднем на 3-4 недели, снизить частоту преждевременных родов с 53% до 41%, рождение детей с гипотрофией (с 24% до 10%); уменьшить частоту асфиксии при рождении (с 61% до 33%), осложнений беременности и родов в 1,5 раза, послеродового периода - в 1,2 раза, сократить время пребывания пациентки в стационаре после родов в среднем на два дня.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Факторами риска, предрасполагающими к развитию внутрипеченочного холестаза беременных являются: хронические заболевания гепатобилиар-ной системы, проведение программы экстракорпорального оплодотворения, рецидивы холестаза в анамнезе, семейные формы ВХБ

2. На этапе диагностического поиска, всем беременным с подозрением на развитие внутрипеченочного холестаза необходим сбор анамнеза с выявлением факторов риска, осмотр беременной, проведение обследования: развернутый клинический анализ крови, общий анализ мочи, желчные пигменты мочи, гемостазиограмма, вирусные маркеры гепатита В, С, биохимическое исследование (альбумин, креатинин, мочевина, фракции билирубина, холестерин, триглицериды, ЩФ, ГГТ, ACT, AJ1T). К обязательным инструмен-

тальным методам исследования следует отнести УЗИ печени и желчного пузыря, плода и фетоплацентарного комплекса.

3. При проведении лечебно-профилактических мероприятий в комплексной терапии внутрипеченочного холестаза следует использовать растительные препараты, мембраностабилизаторы, гепатопротекторы, антиоксиданты, способствующие элиминации экзогенных и эндогенных токсинов: Хофитол по 2 капсуле 3 раза день перед едой; Гептрал по 400 мкг в 200,0 мл физиологического раствора в/в капельно или по 1 капсуле 2 раза в день; Урсофальк по 250 мг 3 раза в день после еды.

4. С целью повышения эффективности терапии у беременных с внутрипе-ченочным холестазом с учетом утяжеляющих факторов, в комплексное лечение следует включить дискретный плазмаферез.

5. Показаниями для проведения лечебного плазмафереза у беременных с внутрипеченочным холестазом являются: отсутствие стойкого клинического эффекта от традиционных методов лечения, особенно при тяжелых и средне-тяжелых формах ВХБ (коэффициент де Ритиса - соотношение АСТ/АЛТ менее 0,7; выраженный зуд, бессонница, отсутствие аппетита, увеличение уровней ЩФ, печеночных трансаминаз в 3-4 раза), наличие аллергических реакций на используемые препараты; признаки интоксикации; наличие синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови по данным гемостазиограммы.

6. Противопоказаниями для проведения плазмафереза являются: наличие гипокоагуляции в системе гемостаза, тяжелая анемия, декомпенсация сердечно-сосудистой системы, заболевания крови, наличие желчекаменной и мочекаменной болезни.

7. Объем плазмоэксфузии должен составлять за один сеанс не менее 25% объема циркулирующей плазмы. Плазмозамещение проводится растворами гидроксиэтилированного крахмала (6% - рефортан), кристаллоидами, по показаниям раствором альбумина (при снижении уровня альбумина ниже 30 г/л) в соотношении к плазмоэксфузии 2:1.

8. Количество сеансов плазмафереза должно быть не менее трех, с интервалом в 2-4 суток. Курс лечения можно повторить через две недели. Контроль за эффективностью проводимой терапии осуществлять по клиническим, гемостазиологическим, данным биохимического анализа крови.

9. Через неделю после проведения плазмафереза необходимо оценить состояние плода методом допплерометрии и кардиомониторного контроля.

Противопоказания к эфферентным методам: Противопоказаниями к проведению плазмафереза являются анемия (гемоглобин ниже 90 г/л), гипопротеинемия (уровень белка ниже 55 г/л), ги-покоагуляция, выраженные органические изменения со стороны сердечнососудистой системы, выраженные иммунодефицитные состояния, аллергические реакции на антикоагулянты, коллоидные и белковые растворы.

Возможные побочные эффекты эфферентных методов Основными побочными действиями при проведении плазмафереза являются: аллергические реакции (показано введение антигистаминных препаратов и кортикостероидов), коллаптоидное состояние (показано проведение инфузионной терапии кристаллоидами, коллоидными и белковыми препаратами), нарушение электролитного состава крови, проявляющиеся сердечной аритмией (обязательно контроль уровней электролитов и коррекция возникших нарушений).

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ AJIT - аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза ВХБ - внутрипеченочный холестаз беременных ПА - плазмаферез ПСП - показатель состояния плода СОЭ - скорость оседания эритроцитов ЩФ - щелочная фосфатаза

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Николаева, А.В. Внутрипеченочный холестаз беременных [Текст] /

A.В. Николаева // АиГ Инфо - 2007. - С. 8-15.

2. Николаева, А.В. Анализ особенностей течения беременности и родов у беременных с внутрипеченочным холестазом [Текст] / А.В. Николаева,

B.И. Кулаков, JI.E. Мурашко, М.В. Аппалуп // Мать и дитя: материалы VII Рос. науч. форума. - 2005. - С. 171 -172

3. Николаева, А.В. Беременность и роды у женщин с внутрипеченочным холестазом беременных [Текст] / А.В. Николаева // Материалы клинической конф. Молодых ученых «Актуальные вопросы клинической медицины». -2004.-С. 15-17

4. Николаева, А.В. Исходы беременностей и родов у женщин с гепато-зом [Текст] / А.В. Николаева, J1.E. Мурашко, Т.А. Федорова, С.И. Ходова // Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза. - 2004. - С. 282-283.

5. Николаева, А.В. Внутрипеченочный холестаз беременных [Текст] / А.В. Николаева, J1.E. Мурашко, А.С. Очан // Новые медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и неонатологии: Материалы семинара - 2005. - С. 73-81.

6. Плазмаферез в лечении холестатического гепатоза беременных [Текст] / Т.А. Федорова, А.В. Николаева // Клиническое применение экстракорпоральных методов лечения под ред. Н.Н. Калинина - 2007. - С. 168

7. Николаева, А.В. Pregnancy and delivery outcomes in women with in-trachepatic cholestasis of pregnancy [Текст] / А.В. Николаева, JI.E. Мурашко, Т.А. Федорова, С.И. Ходова // XVIII FIGO WORLD CONGRESS OF GYNECOLOGY AND OBSTETRICS - 2006. - p. 50

8. Николаева, А.В. Plasmafheresis in pregnant women with intrachepatic cholestasis of pregnancy [Текст] / А.В. Николаева, Л.Е. Мурашко, Т.А. Федорова, С.И. Ходова // XX CONGRESS OF GYNECOLOGY AND OBSTETRICS CONTRIS OF ASIA AND OCEAN - 2007. - P. 58

Формат 60x90 'Л6. Тираж 100 экз. Заказ № 71/бп. 1 п.л. Подписано в печать 21.05.2009 г.

Оглавление диссертации Николаева, Анастасия Владимировна :: 2009 :: Москва

Введение

Глава I. Внутрипеченочный холестаз беременных

Обзор литературы

1.1. Внутрипеченочный холестаз беременных: история вопроса, эпидемиология, этиологические факторы

1.2. Клинические и диагностические критерии внутрипеченочного холестаза беременных

1.3. Принципы терапии внутрипеченочного холестаза

1.4. Механизмы лечебного действия плазмафереза и возможности его использования в терапии ВХБ

Глава П. Материал и методы исследования

2.1. Группы исследования и методы лечения беременных с внутрипеченочным холестазом

2.2. Методы исследования

2.3. Методика проведения дискретного плазмафереза

Глава Ш. Собственные результаты исследования

3.1. Результаты ретроспективного исследования

3.2. Результаты проспективного исследования

Глава IV. Сравнительный анализ влияния различных видов терапии на клинико-лабораторные показатели беременных с внутрипеченочным холестазом

4.1. Динамика клинических проявлений ВХБ у женщин в зависимости от вида терапии

4.2. Результаты исследования уровня средних молекул у беременных с внутрипеченочным холестазом

4.3. Морфологический состав крови и его изменения в условиях плазмафереза у беременных с ВХБ

4.4. Состояние системы гемостаза у больных с ВХБ в условиях лечебного плазмафереза

4.5. Динамика биохимических показателей крови у беременных с внутрипеченочным холестазом под влиянием терапии

4.6. Результаты исследования состояния плода у женщин с ВХБ в условиях лечебного плазмафереза

4.7. Исход беременности и родов при внутрипеченочном холестазе

4.8. Течение раннего неонатального периода у новорожденных в исследуемых группах

4.9. Особенности течения рецидивирующего внутрипеченочного холестаза

4.10. Особенности течения холестаза при беременности после экстракорпорального оплодотворения

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Николаева, Анастасия Владимировна, автореферат

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) является второй по частоте, после острого вирусного гепатита, причиной желтухи у беременных, обусловливающей до 20 — 25 % ее случаев [76, 90, 143].

Холестаз беременных представляет практический интерес, так как это состояние является пограничным между акушерской, инфекционной и гепатологической патологией. Вопросы этиологии, патогенеза, факторы риска, предрасполагающие к развитию ВХБ, принципы его терапии и профилактики до сих пор являются предметом серьезной дискуссии в отечественной и зарубежной литературе [43, 50, 52, 120, 150].

ВХБ сопровождается серьезными осложнениями, как со стороны матери, так и со стороны плода. В тяжелых случаях может развиться ДВС-синдром, почечно-печеночная недостаточность, переход данного заболевания в холелитиаз, хронический холецистогепатит и холангиогепатит, хронический гепатит [8, 56, 93, 110, 115].

Частота перинатальных потерь при ВХБ может достигать от 4,7 % до 35 %. При рецидивирующем холестазе риск смерти плода в 4 раза выше, чем при нормальной беременности [76, 97, 182, 187].

Традиционная терапия ВХБ является длительной и зачастую малоэффективной. Кроме того, она обладает рядом серьезных побочных эффектов, осложняющих течение беременности. В последнее время при появлении на фармацевтическом рынке таких препаратов как гепатопротекторы и холелитолические средства, достигнуты определенные успехи в лечении ВХБ. Однако не существует препаратов, способных в короткий срок с максимальным эффектом вылечить внутрипеченочный холестаз беременных.

В то же время, данные о применении плазмафереза в лечении ВХБ в доступной литературе крайне скудны [156, 197]. До конца не выяснен механизм действия плазмафереза, не разработаны показания и противопоказания к включению плазмафереза в комплексное лечение, не изучено влияние плазмафереза на течение беременности, родов, послеродового периода, состояние плода и новорожденного при внутрипеченочном холестазе беременных.

Целью исследования является: Повышение эффективности лечения беременных с внутрипеченочным холестазом путем включения в комплексную терапию дискретного плазмафереза (ПА).

Задачи исследования:

1. Определить особенности клинического течения беременности, родов, послеродового, раннего неонатального периода у беременных с внутрипеченочным холестазом, а также, на основании ретроспективного анализа, выявить факторы риска развития данного заболевания.

2. Исследовать особенности полиморфизма генов системы HLA 1 класса для выявления возможной генетической предрасположенности к развитию внутрипеченочного холестаза беременных.

3. Определить показания, методику проведения лечебного плазмафереза у женщин с ВХБ.

4. Оценить динамику клинических, гемостазиологических, биохимических показателей под влиянием различных видов терапии беременных с внутрипеченочным холестазом.

6. Разработать алгоритм ведения беременных с внутрипеченочным холестазом.

Научная новизна: Определены факторы риска развития ВХБ на основании корреляционного анализа данных клинического, семейного и акушерско-гинекологического анамнеза, особенностей течения предыдущих и настоящей беременности, исходов родов, течения раннего неонатального периода новорожденных у беременных с данной патологией. Впервые на основании изучения полиморфизма генов системы HLA 1 класса выявлена предрасположенность к развитию внутрипеченочного холестаза беременных. Впервые выявлена роль вспомогательных репродуктивных технологий как фактора риска, утяжеляющего течение внутрипеченочного холестаза беременных.

Практическая значимость: На основании полученных результатов разработана комплексная терапия беременных с внутрипеченочным холестазом с включением дискретного плазмафереза с использованием современных коллоидных и белковых растворов. Разработаны показания и противопоказания к проведению плазмафереза. Определены оптимальные режимы плазмафереза, качество плазмозамещения в лечении беременных с внутрипеченочным холестазом различной степени тяжести. Показана эффективность применения плазмафереза с целью улучшения клинического течения, снижения частоты осложнений во время беременности, родов, послеродового периода, улучшения состояния плода и новорожденных.

Внедрение результатов исследования: Полученные результаты исследования внедрены в клиническую практику акушерских отделений, научно-поликлинического и отделения гравитационной хирургии крови Федерального Государственного Учреждения Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова «Росмедтехнологий». Данные диссертации используются в лекционном материале на семинарах, симпозиумах, форумах.

Апробация диссертационного материала: Материалы диссертации доложены на 36-м конгрессе международного общества «Изучение патофизиологии беременности, организации гестоза» (Москва, 16-20 мая 2004 г.), семинаре «Новые медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Москва, 25 - 26 мая 2005г.), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 16-20 апреля 2007г.), семинаре «Новые аспекты диагностики и терапии патологии беременности» (Москва, 21 -25 мая 2007г.), семинаре «Методы гемафереза и квантовая терапия в клинической медицине» (Москва, 27 - 28 мая 2008г.). Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании межклинической конференции (23.10.08) и на заседании апробационной комиссии ФГУ НЦ АГиП «Росмедтехнологий» (14.10.08).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Структура и объем диссертации: Диссертационная работа изложена на 143 страницах печатного компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных результатов исследования, выводов и

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация тактики ведения беременных с внутрипеченочным холестазом с применением плазмафереза"

ВЫВОДЫ

2. Факторами, предрасполагающими и утяжеляющими течение внутрипеченочного холестаза беременных, являются хронические заболевания гепатобилиарной системы (60%), проведение программы вспомогательных репродуктивных технологий (16%), рецидивы холестаза в анамнезе (20%), семейная предрасположенность, высокая частота (до 40%) встречаемости локуса HLA В8 у данной категории женщин.

3. Применение дискретного плазмафереза в сочетании с гидроксиэтилированным крахмалом в комплексной терапии внутрипеченочного холестаза позволяет достоверно снизить уровни молекул средней массы-интегрального показателя эндотоксикоза (р<0,01), содержание основных биохимических маркеров холестаза: холестерина (р<0,01), коньюгированного билирубина (р<0,05), аланинаминотрансферазы (р<0,01) и аспартатаминотрансферазы (р<0,01), что способствует быстрой регрессии клинических проявления заболевания, уменьшения медикаментозной нагрузки на 25%.

4. Внутрипеченочный холестаз беременных сопровождается изменениями в системе гемостаза, выражающимися в развитии гиперкоагуляции, протекающей на фоне активации внутрисосудистого свертывания крови. Применение ПА с использованием гидроксиэтилированного крахмала в комплексном лечении внутрипеченочного холестаза беременных способствует стабилизации коагуляционного и фибринолитического потенциала крови, о чем свидетельствуют показатели тромбоэластограммы, индекса тромбодинамического потенциала (р<0,05), нормализация уровня антитромбина III, протеина С (р<0,01), снижении продуктов деградации фибрина и фибриногена.

6. Разработанный алгоритм ведения беременных с ВХБ с включением в комплексную терапию дискретного плазмафереза в сочетании с растворами гидроксиэтилированного крахмала, позволил пролонгировать беременность в среднем на 3-4 недели, снизить частоту преждевременных родов с 53% до 41%, рождение детей с гипотрофией (с 24% до 10%); уменьшить частоту асфиксии при рождении (с 61% до 33%), осложнений беременности и родов в 1,5 раза, послеродового периода — в 1,2 раза, сократить время пребывания пациентки в стационаре после родов в среднем на два дня.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Факторами риска, предрасполагающими к развитию внутрипеченочного холестаза беременных являются: хронические заболевания гепатобилиарной системы, проведение программы экстракорпорального оплодотворения, рецидивы холестаза в анамнезе, семейные формы ВХБ

2. На этапе диагностического поиска, всем беременным с подозрением на развитие внутрипеченочного холестаза необходим сбор анамнеза с выявлением факторов риска, осмотр беременной, проведение обследования: развернутый клинический анализ крови, общий анализ мочи, желчные пигменты мочи, гемостазиограмма, вирусные маркеры гепатита В, С, биохимическое исследование (альбумин, креатинин, мочевина, фракции билирубина, холестерин, триглицериды, ЩФ, ГГТ, ACT, АЛТ). К обязательным инструментальным методам исследования следует отнести УЗИ печени и желчного пузыря, плода и фетоплацентарного комплекса.

Хофитол по 2 капсуле 3 раза день перед едой; Гептрал по 400 мкг в 200,0 мл физиологического раствора в/в капельно или по 1 капсуле 2 раза в день; Урсофальк по 250 мг 3 раза в день после еды.

4.С целью повышения эффективности терапии у беременных с внутрипеченочным холестазом с учетом утяжеляющих факторов, в комплексное лечение следует включить дискретный плазмаферез.

5. Показаниями для проведения лечебного плазмафереза у беременных с внутрипеченочным холестазом являются: отсутствие стойкого клинического эффекта от традиционных методов лечения, особенно при тяжелых и средне-тяжелых формах ВХБ (коэффициент де Ритиса - соотношение ACT/AJ1T менее 0,7; выраженный зуд, бессонница, отсутствие аппетита, увеличение уровней ЩФ, триглицеридов, холестерина, ферментов в 3 - 4 раза), наличие аллергических реакций на используемые препараты; признаки интоксикации; наличие синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови по данным гемостазиограммы.

6. Противопоказаниями для проведения плазмафереза являются: наличие гипокоагуляции в системе гемостаза, тяжелая анемия, декомпенсация сердечнососудистой системы, заболевания крови, наличие желчекаменной и мочекаменной болезни.

7. Объем плазмоэксфузии должен составлять за один сеанс не менее 25 % объема циркулирующей плазмы. Плазмозамещение проводится растворами гидроксиэтилированного крахмала (6 % - волювен, рефортан), кристаллоидами, по показаниям раствором альбумина (при снижении уровня альбумина ниже 30 г/л) в соотношении к плазмоэксфузии 2:1.

9. Через неделю после проведения плазмафереза необходимо оценить состояние плода методом допплерометрии и кардиомониторного контроля

ЗАЯВЛЕНИЕ

122

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Николаева, Анастасия Владимировна

1. Абубакирова, A.M. Плазмаферез в комплексной терапии плаентарной недостаточности Текст./А.М. Абубакирова, В.М. Сидельникова, О.В. Рогачевский//Мат. 6-й.конф. Московского общества гемафереза.- М., 1998. — С. 46.

2. Абубакирова, A.M. Экстракорпоральные методы терапии в акушерстве и гинекологии Текст./ A.M. Абубакирова, Т.А. Федорова, И.И. Баранов, Т.С. Фотеева //РМЖ. 2002. - № 1.- С. 45-48

3. Александрова, И.В. Экстракорпоральные методы детоксикации в лечении острой почечной недостаточности у больных с акушерской патологией Текст./ И.В. Александрова, Г.С. Галкина//Эндогенные интоксикации. СПб., 1994. - С.98.

4. Аржанова, О.Н. Нарушение механизмов адаптации при гестозе и методы их коррекции Текст./ О.Н. Аржанова//Вест. росс, ассоц. акуш. гинек,- 1997. - №4. -С. 48-51.

5. Арутюнян, А.В. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма Текст./ А.В. Арутюнян, Е.Е. Дубинина, Н.Н. Зыбина//Методические рекомендации.- СПб., 2000.- 103 с.

6. Байкова, И.Е. Острый гепатит С: вопросы диагностики и лечения Текст./ И.Е. Байкова//Болезни органов пищеварения (прил. РМЖ). 2005. - №1. - С. 8-10.

7. Баранов, И.И. Плазмаферез в комплексном лечении легких и среднетяжелых форм ОПГ-гестоза Текст./ И.И. Баранов, A.M. Абубакирова, JI.E. Мурашко, В.А. Бурлев//Акушерство и гинекология- 1996.-№ 2.-С. 24.

8. Безнощенко, Г.Б. Желтухи у беременных Текст.: монография/ Г.Б. Безнощенко, А.Д. Сафонов, А.Н. Ярков М: Медицинская книга, 2004

9. Вановская, И.В. Применение плазмафереза в лечении осложненной беременности Текст./ И.В. Вановская, Е.А. Конычева, И.Р. Гайдукова//Мат. науч.практ. конф. "Лечебный плазмаферез". 1997. - с. 87-88.

10. Ветров, В.В. Экстракорпоральная гемокоррекция в акушерстве Текст.: (обзор)/

11. B.В. Ветров//Эфферентная терапия 1999. том 5. - № 3. - С. 21-27

12. Ветров, В.В. Эфферентная терапия и аутодонорство в акушерстве Текст./ В.В. Ветров. СПб.; Издательство СПбМАПО, 2008. - 208 с.

13. Ветров, В.В. Роль молекул средней массы в патогенезе позднего токсикоза беременных Текст./ В.В. Ветров, В.В. Леванович//Акуш. и гинек. 1990. - № 8.1. C. 50-54.

14. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение Текст.: монография/ Ю.В. Лобзин [и др.]- СПб.: Фолиант, 2003. 192с.

15. Воинов, В.А. Эфферентная терапия. Мембранный плазмаферез Текст.: монография/ В.А. Воинов Москва, 2002.- 270 с.

16. Воинов, В.А. Эфферентная терапия. Мембранный плазмаферез. Рекомендации для врачей Текст.: монография/В.А. Воинов Москва, 2004.- 275 с.

17. Воробьев, А.И. К вопросу о механизмах плазмафереза Текст./ А.И. Воробьев, В.М. Городецкий, Е.И. Яхнина//Материалы 1-ой конференции московского общества гемафереза. М., 1993. - С. 3-13

18. Воробьев, А.И. Нерешенные проблемы плазмафереза Текст./ А.И. Воробьев, В.М. Городецкий, Е.И. Яхнина//Терапевтический архив. 1994. - Том 6. - №1. - С. 4-8

19. Габриэлян, Н.Н. Скрининговый метод определения средних молекул в биологических жидкостях Текст.: методические рекомендации/ Н.Н. Габриэлян [и др.]. М., 1985. - с.25.

20. Гаврилов, А.О. Эффекты гравитационного плазмафереза Текст./ А.О. Гаврилов//Тематическая трансфузиология. — 1991. №9. — С. 6-8

21. Германов, В.Т. Клинико-иммунологическая характеристика холестатического гепатоза беременных Текст./ В.Т. Германов, В.М. Фролов, Н.А. Пересадин//Акушерство и гинекология. — М., 1991. №7.- С. 40-42

22. Гестозы руководство для врачей Текст.: монография/ Б.М. Венцковский [и др.] М.: Медицина. 2005.- 77 с.

23. Гичев, Ю.П. О синдроме холестаза при беременности Текст.:(обзор)/ Ю.П. Гичев//Акушерство и гинекология. — 1989. №5. С. 64-65.

24. Городецкий, В.И. HELLP-синдром, как осложнение беременности Текст./ В .И. Городецкий, М.А Шамара, Е.В. Шулутко//Врач. 2001. - №11. - С. 32.

25. Горшкова, З.А. Внутрипеченочный холестаз беременных Текст.:(обзор)/ З.А. Горшкова//Медицинские аспекты здоровья женщины 2005. -№ 5. С. 2-4.

26. Григорьев, П.Я. Жировой гепатоз (жировая инфильтрация печени): диагностика, лечение и профилактика Текст. :(обзор)/ П.Я. Григорьев -Клиническая Медицина. 2003. - №5. С. 51-54.

27. Григорьев, П.Я. Внутрипеченочный холестаз при болезнях печени: от диагноза до лечения Текст./ П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко//Лечащий врач, 1999. -№6.-С. 1-6.

28. Дерябина, Н.В. Плазмаферез в лечении холестатического гепатоза беременных Текст./ Н.В. Деребина, Э.К. Айламазян, В.А. Воинов и др.//Акушерство и гинекология 2002. - №6. - С. 28-32.

29. Дерябина, Н.В. Эфферентная терапия холестатического гепатоза у беременных Текст./Н.В. Дерябина, В.А. Воинов, О.Н. Аржанова и др.//Материалы Семинара «новые технологии в акушерстве, гинекологии и перинатологии. — М., 2002. С. 208.

30. Жировой гепатоз беременных Текст./ И.М. Черткова [и др.]//Гастроэнтерология, гепатология, колопроктология. 2005. - №1. - С. 44-64.

31. Журавель, С.В. Беременность и острая дистрофия печени Текст.: (обзор)/ С.В.Журавель//Гепатология. 2004. - Том 6. - № 6. - С. 20-24.

32. Затикян, Е.П. Состояние маточно-плацентарноплодового кровообращения при беременности, осложненной гестозом Текст./ Е.П. Затикян, Е.Ю. Демченко //Акуш.и гинек.- 1997. №4.-С. 10-14.

33. Ибрагимов, А.З. К методике применения фракционного плазмафереза в терапевтической клинике Текст.:(обзор)/ А.З. Ибрагимов/ЛСлиническая медицина. -1997.-№4.-С. 32-35

34. Иванянов, А.И. Беременность и заболевания печени. Методическое пособие Текст.: монография/ А.И. Иванянов -М., 2005. С. 45-49

35. Ивашкин, В.Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В Текст./

36. B.Т. Ивашкин//Гастроэнтерология, гепатология, колопроктология. 1998. - №5. —1. C. 57-60.

37. Ивашкин, В.Т. Внутрипеченочный холестаз: диагностика и лечение Текст.: монография/ В.Т. Ивашкин, А.О. Буеров М.: Медицина, 2002. - С. 15-25.

38. Игнатова, Т.М. Хронические заболевания печени вирусной и невирусной этиологии у беременных: тактика ведения, лечения Текст./ Т.М. Игнатова/АЗирусные гепатиты. Достижения и перспективы. — 2000. № 1(14). - С. 3-11.

39. Игнатова, Т.М. Лечение хронических заболеваний печени у беременных Текст.:(обзор)/ Т.М. Игнатова//Акушерство и гинекология. 2002. - № 6. - С. 62-64

40. Игнатко, И.В. Современные возможности и клиническое значение исследование внутриплацентарного кровотока Текст./ И.В. Игнатко, А.В. Стрижаков//Акуш. игинекол.-1997.-№1 .-С. 23-26.

41. Интенсивный плазмаферез. Осложнения и профилактика Текст./ К.Я. Гуревич [и др.]//Клиническая медицина. 1992. - №2. - С. 49-51

42. Интенсивный плазмаферез (программы, лабораторный контроль, осложнения) Текст./ Ю.Е. Малаховский [и др.]//Терапевтический архив. 1989. - Том 61. - №7. - С. 55-60

43. Кан, В.К. Диагностика и лечение больных с синдромом холестаза Текст.:(обзор)/ В.К. Кан//Русский медицинский журнал.- 2000.- № 12.- С. 32-35.

44. Кан, В.К. Холестаз: новое в патогенезе, диагностике и лечении Текст.:(обзор)/ В.К. Кан//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-М., 1997.-№3,- С. 25-29.

45. Кантемирова, З.Р. Беременность, желчный пузырь и липидный дистресс-синдром: диагностика и принципы лечения Текст./ З.Р. Кантемирова, В.А. Петухов //Гинекология. 2005. - №2. - С. 76-79.

46. Климова, Е.А. Вирусные гепатиты и острый жировой гепатоз беременных Текст./ Е.А. Климова, Г.Н. Кареткина, В.Н. Кузьмин и др. //Гастроэнтерология, гепатология, колопроктология. 2003. - №1. — С. 58-64.

47. Козинец, Г.И. Практическая трансфузиология Текст.: монография/ Г.И. Козинец. М.: Практическя медицина, 2005. - 539 с.

48. Колесникова, И.В. Рецепторный аппарат нейтрофильных гранулоцитов при физиологически протекающей беременности и беременности, осложненной гестозом Текст./ И.В. Колесникова, Е.И. Кравцова, Б.Г. Ермошенко//Российский вестник акуш.-гинек., 2003, №5, с.5-9.

49. Кузьмина, В.Н. Акушерская тактика у беременных с вирусным гепатитом В Текст.-.(обзор)/ В.Н. Кузьмина//Вест. росс.ассоц. акуш. гинек. - 2001 .-№ 1.- С. 25-28

50. Кулаков, В.И. Клиническая трансфузиология в акушерстве, гинекологии и неонатологии Текст.: монография/ В.И. Кулаков, В.Н. Серов, A.M. Абубакирова М.: Триада-Х, 2002. - 336 с.

51. Линева, О.И. Клиника и лечение холестатического гепатоза Текст./ О.И. Линева, Е.Ю. Осадченко, С.А. Нестеренко и др.//Акушерство и гинекология.-2000.-№6.-С. 15-17.

52. Литвак, Т.В. Влияние заменного плазмафереза на параметры гемодинамики у беременных с поздними токсикозами Текст./ Т.В. Литвак, Н.Г. Дадамьянц //Педиатрия. 1999. - Спец. вып. - С. 60-62.

53. Логинов, А.С. Механизмы нарушений системы гемостаза у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени Текст./ А.С. Логинов, Б.Н. Матюшин, Г.В. Сухарева//Тер. арх. 1997.-Т.60.№8.-С. 74-77.

54. Майер, К.П. Гепатит и его последствия Текст.: монография/ К.П. Майер М.: Гоэтар Медицина, 1999. - С. 38-41.

55. Макацария, А.Д. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике Текст.: монография/ А.Д. Макацария [и др.]. М.: Триада-Х, 2002. - 495 с.

56. Мамаев, С.Н. Гепаторенальный синдром: критерии диагноза и лечение Текст. :(обзор)/ С.Н. Мамаев//Клин. Перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2005.-№2.-С. 11-17.

57. Мурашко, JI.E. Применение «хофитола» при беременности Текст./ JI.E. Мурашко, В.А. Бурлев, Н.И. Клименченко//Акушерство и гинекология. — 2000. -№3. — С. 69-72.

58. Нагоев, Б.С. Иммунный и интерфероновый статус у больных хроническими гепатитами Текст.:(обзор)/ Б.С. Нагоев//Инфекц. Болезни. 2004. - №4. - С. 27-30.

59. Назаров, У.Э. Ультразвуковая диагностика заболеваний печени и желчевыводящих путей у беременных женщин Текст./ У.Э. Назаров, Н.А. Зуфаров//Инфекция, иммунитет и фармакология. 2002. - №3. - С. 38-39. i

60. Неймарх, А.И. Использование плазмафереза в комплексном лечении больных пиелонефритом Текст./ А.И. Неймарх, А.В. Давыдов//Акушерство и гинекология. -1993.-№5.-С. 18-21

61. Ниязметов, Р.Э. Клинико-иммунологические, морфологические особенности острого жирового гепатоза беременных. Современные методы ранней диагностики и лечения Текст.: дисс. докт. мед. наук: 14.00.01/ ТашИУВ, 2006.

62. Нормы лабораторных тестов при физиологической беременности Текст./ Т.Г. Скороходова [и др.]//Бюллетень лабораторной службы. 2001. - №9. - С. 20.

63. Ожерайтене, В. Урсодеоксихолевая кислота в терапии внутрипеченочного холестаза беременных Текст./ В. Ожерайтене, Д. Лиштванене//Гепатология.- М., 2003.-№4.-С. 25-30.

64. Пасечник, И.Н. Сравнительный анализ эффективности лечения различныхметодов лечения печеночной недостаточности Текст./ И.Н. Пасечник, Д.Е. Кутепов, А.Ю. Денисов //Вестник интенствной терапии, 2007, №4, с.47-51.

65. Пестряева, JI.A. Лабораторная оценка тяжести аутоиммунного эндотоксикоза при беременности, осложненной гепатозом Текст./ Л.А. Пестряева, Л.Н. Юрчснко, Е.А. Щипицына и др.//Клиническая лабораторная диагностика -2000. №11. - С. 7.

66. Подымова, С.Д. Внутрипеченочный холестаз: патогенез и лечение с современных позиций Текст.:(обзор)/ С.Д. Подымова//Гастроэнтерология.-М., 2004.- Том 6.-№ 2.- С. 18-24.

67. По дымова, С.Д. Печеночная энцефалопатия. Клинические особенности, диагностика, лечение Текст.:(обзор)/ С.Д. Подымова//Тер. Арх. 2001. - Т.З, №7. - С. 63-72.

68. Подымова, С.Д. Оценка эффективности препарата гептрал у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза Текст./ С.Д. Подымова, М. Надинская//Клиническая медицина. 1998. - №10. - С. 45-48.

69. Рагимов, А.А. Плазмаферез при системном воспалительном ответе Текст./ А.А. Рагимов, С.А. Порешина, Э.Л. Салимов. — М.: Практическая медицина, 2008.-124 с.

70. Рагимов, А.А. Трансфузиологическая гемокоррекция Текст.: учебное пособие для врачей/ А.А. Рагимов. М.: Практическая медицина. - 2008. - 597 с.

71. Роль Гептрала в лечении хронических заболеваний печени с наличием внутрипеченочного холестаза Текст./ Э.П. Яковенко [и др.]//Гепатология.- 2003.-№4. С. 31-35.

72. Роль окислительного стресса в патогенезе гестоза Текст./ И.С. Сидорова [и др.]//Акуш-гинекол., 2007, №3 с. 3-5.

73. Рычнев, В.Е. Холестазы и желтухи у беременных Текст./В.Е. Рычнев. -Воронеж: Ун-та, 1981 96 с. — Библиогр.: с. 91-96

74. Савельева, Г.М. HELLP-синдром: этиология, патогенез, диагностика, лечение Текст./ Г.М. Савельева, Р.И. Шалина, Г.И. Белякова/ЛЗестник Российской Ассоциации акушеров-гинекологов. 1997. - №2. - С. 36-40

75. Серов, В.Н. Критические состояния в акушерстве Текст.: руководство для врачей/ В.Н. Серов, С.А. Маркин. М.: Медиздат, 2003. - 702 с.

76. Серов, В.Н. Растворы гидроксиэтилированного крахмала в акушерско-гинекологической практике Текст./ В.Н. Серов, И.И. Баранов//Русский мед. Журнал, 2006, том 14, №1, с. 3-6.

77. Силивончик, Н.Н. Внутрипеченочный холестаз Текст.:(обзор)/ Н.Н. Силивончик/ТМедицинские новости. 1999. - № 5. - С. 3-9

78. Система HLA и патология человека Текст.: монография/ А.А. Баранова [и др.] -М.: Династия, 2003. С. 98-108.

79. Спас, С.С. Методические подходы к определению объема удаляемой плазмы при интенсивном лечении плазмаферезом Текст./ С.С. Спас, A.JI. Постников//Тематическая трансфзиология. 1993. - №11. - с. 55-57.

80. Тимофеева, Т.В. К вопросу о холестазе беременных Текст./ Т.В. Тимофеева, Н.Н. Петрищев, М.С. Зайнулина//Жур.акуш. и жен.болез. 2. Т XLV 2001. С 90-93.

81. Ткачев, А.В. Опыт применения урсодезоксихолевой кислоты при холестатическом синдроме Текст./ А.В. Ткачев, Т.В. Шавкута, В.Г. Богатырев//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1999.-№1.-С-139.

82. Фарбер, Н.А. Вирусные гепатиты у беременных Текст.: монография/ Н.А.Фарбер, К.А. Мартынов, Б.Л. Гуртовой. М.: Медицина, 1990. - 97с.

83. Феофанова, И.Ю. Возможности применения препаратов растительного происхождения в акушерстве Текст./ И.Ю. ФеофановаУ/Гинекология. 2004. - №5. -С. 216-219.

84. Ханимов, М.А. Влияние заменного плазмафереза на параметры гемодинамики у беременных с поздними токсикозами Текст./ М.А. Ханимов, Н.В. Гущин//Анест. и реаниматол. 1991. - № 4. - С. 32-35

85. Шалина, Р.И. Гестоз. Современное состояние вопроса Текст.: (обзор)/ Р.И. Шалина//Акуш-гинекол., 2007, №5, с 27-33.

86. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей Текст.: Практич. Рук.: Пер. с англ. Ш. Шерлок, Дж. Дули/ Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 864 с.

87. Шехтман, М.М. Дифференциальный диагноз желтух Текст.: пособие для врачей/ М.М. Шехтман, Г.М. Игнатьева, К.А. Мартынов. М.: Медицина, 2000. — 182 с.

88. Шифман, Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP- синдром Текст.: монография/ Е.М. Шифман. Петрозаводск: Интел-Тек, 2002. - 428 с. — Библиогр.: с. 378-405

89. Шифман, Е.М. Целесообразность применения растворов ГЭК: патофизиологическое обоснование или «хитросплетения брюссельских кружев» Текст./ Е.М. Шифман, С.Е. Флока//Вестник интенсивной терапии, 2007, №4, с. 4145.

90. Шумскене, Й. Гепатологические и акушерские аспекты внутрипеченочного холестаза беременных Текст./ Й. Шумскене, Л. Купчинскас, Ю. Кондрацкене//Гастробюллетень.- Санкт-Петербург, 2001.- № 1,- С. 12-14.

91. Экстракорпоральные методы гемокоррекции в акушерстве и гинекологии (методические рекомендации) Текст./ В.К. Чайка В.К [и др.].- Донецк, 2004. 65 с.

92. Эффективноть плазмафереза и лазеротерапии в комплексном лечении больных с хроническими заболеваниями печени Текст./ В.Г. Радченко [и др.]//Эфферентная терапия. СПб., 1998. - Т.4. - № 3. - С. 36-40.

93. Яковенко, Э.П. Метаболические заболевания печени, вопросы терапии Текст./ Э.П. Яковенко, П.Я. Григорьев, Н.А. Агафонова//Фарматека. 2003. -№10.-С. 1-9.

94. Alsulyman, O.M. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Perinatal outcome associated with expectant management text./ O.M. Alsulyman, J.G. Ouzounian, M. Ames-Castro//American J. Obstetrics and Gynecology 1996.-Vol. 175.- P. 957-960.

95. Roelofsen, A.C. The HELLP-syndrome; maternal-fetal outcome and follow up of infants text./ A.C. Roelofsen, M. G. van Pampus, J. G. Aarnoudse.//J. Perinat. Medicin 2003. Vol 31. - P. 201-208.

96. Bacg, Y. Intrachepatic cholestasis of pregnancy: A French prospective study text./ Y. Bacg [et al.]//J. Hepatology 1997. Vol. 26. - P. 358-364.

97. Bacg, Y. Liver in normal pregnancy text./ Y. Bacg, O. Zarka//Gastroenterol. Clin. Biol 1994.-Vol. 23.-P. 308-310.

98. Bacg Y. Intrahepatic cholestasis of pregnancy text./ Y. Bacg//Clin. Liver Dis. 1999.-Vol. 3.-P. 1-13.

99. Baker, P.N. Plasma from women with preeclampsia increases endothelial cell nitric oxide production text./ P.N. Baker, S.T. Davige, J.M. Roberts //Hypertension 1995 Aug. - 26 (2): 244-8.

100. Bondu, F. Cholestasis in pregnancy: a pure cytolytic form text./ F. Bondu, E. Vaucher//Presse Med. 1997. Vol. 26. - P. 161-162.

101. Brites, D. Correction of maternal serum bile acid profile during ursodeoxycholic acid therapy in cholestasis of pregnancy text./ D. Brites [et al.]//J. Hepatology 1998. -Vol. 28.-P. 91-98.

102. Brites, D. Elevated levers of bile acids in colostrums of patients with cholestasis of pregnancy are decreased following ursodeoxycholic acid therapy text./ D. Brites, C.M. Rodrigues //Hepatology 1998. Vol. 29. - P. 743-51.

103. Dai, L. ATPase activity of erytrocytic membrane and intraerytrocytic ionic levels in pregnancy with intrahepatic cholestasis text./ L. Dai, S. Chou//J. Obstetrics and Gynecology 1995. Vol. 30 №4. - P. 203-205

104. Davidson, K.M. Intrachepatic cholestasis of pregnancy text./ K.M. Davidson//Semin. Perinatology 1998. Vol. - 22 (2). - P. 104-111

105. Diaferia, A. Ursodeoxycholic acid trepapy in pregnant women with cholestasis text./ A. Diaferia [et al.]//J. Obstetrics and Gynecology 1996. Vol. 5. - P. 133-140.

106. Diaferia, A. Ursodeoxycholic acid in pregnant women with cholestasis text./ A. Diaferia [et al.]//Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 52. - P. 133-140.

107. Dixon, P.H. Heterozygous MDR3 missense mutation associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy: evidence for a defect in protein trafficking text./ P.H. Dixon [et al.]//Hum. Mol. Genet. 2000. - Vol. 9. - P. 1209-17.

108. Eleoranta, M.J. Risk of obstetric cholestasis in sisters of index patients text./ M.J. Eleoranta [et al.]//Clinical Genetical. 2001. Vol. 60. - P. 42-45.

109. Eloranta, M.L. Association of single nucleotide polymorphisms of the bile salt export pump gene with intrachepatic cholestasis of pregnancy text./ M.L. Eloranta [et al.]//J. Gastroenterology 2003. Vol. 38(6). - P. 648-652

110. Fallon, M.B. Intrahepatic cholestasis text./ M.B. Fallon, J.M. Anderson, J.L. Boyer //Disease of the liver, 7 th. Ed. 1993. P. 343-361.

111. Fagan, E.A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy text./ E.A. Fagan//BMJ 1994. -Vol. 309.-P. 1243-1244.

112. Fagan, E.A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy text./ E.A. Fagan//Clin Liver Dis. 1999.-Vol.3.- P. 603-632.

113. Fisk, N.M. Fetal outcome in obstetric cholestasis text./ N.M. Fisk, G.N. Storey //Obstetrics and Gynecology 1988. Vol. 95. - P. 1137-1143.

114. Gendrot, C. A second heterozygous MDR3 nonsense mutation associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy text./ C. Gendrot [et al.]//Joumal of Medical Genetics. 2003. Vol. 40. - P. 724-728.

115. Germain, A.M. IRIS International Registry of Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy Related Stillbirth text./ A.M. Germain, J.K. Nien, B.Mena//Frontiers in Fetal Health. 2000. - Vol. 2. - P. 1-6

116. Germain, A.M. Bile acids increase response and expression of human myometrial oxytocin recertor text./ A.M. Germain [et al.]//J. Obstetrics and Gynecology 2003. Vol. 189(2).-P. 577-582

117. Glantz, A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Relationships between bile acid and fetal complication rates text./ A. Giants, H.U. Marschall, L.A. Matsson//J. Hepatology 2004. Vol. 40. - P. 467-474.

118. Glantz, A. Intrahepatic cholestasis of pregnane): A randomized trial comparing dexamethasone and ursodeoxychoic acid text./ A. Giants, H.U. Marschall, F. Lammert, L.A. Matsson//J. Hepatology 2005. Vol. 42. - P. 1399-1405.

119. Gonzales, A. Epomediol ameliorates pruritus in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy text./ A. Gonzales [et al.]//J. Hepatology 1992. Vol. 16. - P. 241-250.

120. Gonzales, A. Intrahepatic cholstasis of pregnancy in twin pregnancies text./ A. Gonzales [et al.] //J. Hepatology 1996. Vol. 9. - P. 84-90.

121. Grimaid, J.C. Contraception et hepato-gastro-enterologie text./ J.C. Grimaid, M. Bourliere//Fertil. Contracept. Sexual 1989. Vol. 17 №5. - P. 407-413

122. Heinonen, S. Pregnancy outcome with intrahepatic cholestasis text./ S. Heinonen, P. Kirkinen //J. Obstetrics and Gynaecology 1999. Vol. 94. - P. 189-193.

123. Hirvoja, M.L. The treatment of intrahepatic chplestasis of pregnancy by dexamethasone text./ M.L. Hirvoja, R.Tuimala, J. Vuori //Britan J. Obstetrics and Gynecology 1992.-Vol. 99.-P. 109-111.

124. Howatd, PJ. Bile acid stress in the mother and baby unit text./ P.J. Howatd, G.M. Murphy//J. Gastroenterology and Gepatology 2003. vol. 15(3). - P. 317-321

125. Huber, W. Epoprostenol and plasmapheresis in complicated HELLP syndrome with pancreatitis text./ W. Huber//Lancet. 1994, Apr 2. - 343 (8901):848. (PF)

126. Hunt, C.M. Hepatitis С in pregnancy text./ C.M. Hunt, K.L. Carson, A.I. Sharara //J. Obstetrics and Gynecology 1997. Vol. 89. - P. 883-890.

127. Hunt, C.M. Liver Disease in Pregnancy text./ C.M. Hunt, A.I. Sharara//Amer. Family Physician. 1999. Vol. 59/№ 4. - P. 25-35.

128. Jakobsen, K.B. Use of colloid sinacute hypovolemia text./ K.B. Jakobsen, A.J. Ghristensen, P.S. Carlsson//Ugeskr. Laeger. 1994, 7 Nov. - 156(45):6664-9.

129. Jacguemin, E. Genetic basis of progressive familial intrahepatic cholestasis text./ E. Jacguemin, M. Hadchouel//J. Hepatology 1999. Vol. 31. - P. 377-381

130. Jacquemin, E. Heterozygous non-sens mutation of the MDR3 gene in familial intrachepatic cholestasis of pregnancy text./ E. Jacguemin, D. Cresteil, S. Manouvrier//Lancet 1999. Vol. 95. - P. 282-287

131. Jacquemin, E. The wide spectrumof multidrug resistance 3 deficiency: from neonatal cholestasis to cirrhosis of adulthood text./ E. Jacguemin [et al.]//J. Gastroenterology 2001. Vol.120. - P. 1448-1458

132. Jacquemin, E. Role of multidrug resistance 3 deficiency in pediatric and adult liver disease: one gene for three disease text./ E. Jacguemin//Semin Liver Disease 2001. -Vol. 21.-P. 551-562

133. Jansen, P.L. Genetic cholestasis: lessons from the molecular physiology of bile formation text./ P.L. Jansen, M. Muller//J. Gastroenterology 2000. Vol. 14(3). - P. 233238

134. Jenkins, J.K. Treatment of itching associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy text./ J.K. Jenkins, L.A. Boothby//Ann Pharmacother 2002. Vol. 36. - P. 1462-1465.

135. Katz, V.L.Treatment of persistent postpartum HELLP syndrome with plasmapheresis text./V.L. Katz [et al.]//Am. J. Perinatol. 1992 Mar.-9(2): 120-122.

136. Kenyon, A.P. Pruritus in pregnancy and identification of obstetric cholestasis risk: a prospective prevalence of 6531 women text./ A.P. Kenyon [et al.]//J. Obstetrics and Gynecology 2002. Vol. 22. - P. 1-15

137. Kenyon, A.P. Obstetrics cholestasis text./ A.P. Kenyon, J.C. Girling //J. Progress in Obstetrics and Gynaecology 2005. Vol. 16. - P. 37-56

138. Kenyon, A.P. Pruritus may precede abnormal live function tests in pregnant women with obstetric cholestasis: a longitudinal analysis text./ A.P. Kenyon [et al.]//Britan J. Obstetrics and Gynecology 2001. Vol. 108. - P. 1190-1192.

139. Kenyon, A.P. Heperemesis gravidarum, gastrointestinal and liver disease in pregnancy text./ A.P. Kenyon, C.N. Piercy/ZBritan J. Obstetrics and Gynecology 2001 (2). P. 336-343

140. Kirkinen, P. First-trimester manifestation of intrahepatic cholestasis of pregnancy and high fetoplacental hormone production in a triploid fetus text.: A case report/ P. Kirkinen, M. Ryynanen//J. Reprod. Medicin 1995. Vol. 40. - P. 471-473.

141. Knandelwal, M. Pruritis associated with cholestasis: a review of pathogenesis and management text./ M. Knandelwal, P.F. Matel //Dig Dis Sci 1994. Vol. 39. - P. 1-8.

142. Kubilay, E.A. Clinical and biophysical aspects of HELLP-syndrome text./ E.A. Kubilay [et al.]// J. Perinat. Medicin 2002. Vol 30. - P. 483-489.

143. Laatikainen, T. Maternal serum bile acid levels and fetal distress in cholestasis of pregnancy text./ T. Laatikainen, A. Tulenheimo//J. Obstetrics and Gynaecology 1984. -Vol. 22.-P. 91-94

144. Laifer, S.A. Ursodeoxycholic acid for the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy text./ S.A. Laifer [et al.]//J. Maternal Fetal Medicine 2001. Vol. 10 (2). - P. 131-135

145. Lammert, F. Intrahepatic of pregnancy: molecular pathogenesis, diagnosis and management text./ F. Lammert, H.U. Marschall, A. Glantz, S. Matern//J.Hepatol. -2000. Vol. 33. - P. - 1012-1021.

146. Lee, W.M. Pregnancy in patients with chronic lis'er disease text./ W. M. Lee//J. Gastroenterology Clin North American 1992. Vol. 21P. 889-900.

147. Leevy, C.B. Reccurent familial prolonged intrahepatic cholestasis of pregnancy associated with chronic liver disease text./ C.B. Leevy, B. Koneru, К. M. Klein//J. Gastroenterology 1997. Vol. 113 № 3. - P. 966-972

148. Lesli, K.K. Estrogens in intrachepatic cholestasis of pregnancy text./ K.K Lesli [et al.]//J. Obstetrics and Gynecology 2000. Vol 95(3). - P. 372-376

149. Li, M.K. The patology of cholestasis text./ M.K. Li, J.M. Crawford//!. Liver disease 2004. Vol. 24(1). - P. 21-42

150. Lunzer, M. Serum bile acid concentrations during pregnancy and their relationship to obstetric cholestasis text./ M. Lunzer [et al.] //J. Gastroenterology 1986. Vol. 91. -P. 825-829.

151. Madore F. Plasmapheresis. Technical aspects and indications text./ F. Madore//Crit Care Clin. 2002. - Vol. 18. - P. 375-392.

152. Mayzner-Zawadzka, E. Clinical evaluation of hydroxyethylated starch (preparation HAES) text./ E. Mayzner-Zawadzka, A. Kraska, B. Kaminski//Pol. Tyg. Lek. 1993, 18 Feb.-48 (5-6): 136-7.

153. Mazella, G. Ursodeoxycholic acid administration in patients with cholestasis of pregnancy: Effects on primary bile acids in babies and mothers text./ G. Mazella [et al.]//J. Hpatology 2001. Vol. 33. - P. 504-508.

154. McDonald J. Cholestasis of pregnancy text./ J. McDonald//J. Gastroenterology Hepatology 1999.-Vol. 14.-P. 515-518.

155. Meng, L.G. Progesterone metabolites and bile acids in serum of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy: effect of ursodeoxycholic acid therapy text./ L.G. Meng [et al.]//J Hepatology 1997. Vol. 26. - P. 1573-1579.

156. Meng, L.J. Effects of ursodeoxycholic acid on conjugated bile acids and progesterone metabolites in serum and urine of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy text./L.J. Meng [et al.]//J. Hepatology 1997. Vol. 27. - P. 1029-1040.

157. Mil, S. Genetics of familial intrahepatic cholestasis syndromes text./ S. Mil, R. Houwen, L. Klomp//J. Medical Genetics 2005. Vol. 42. - P. 449-463

158. Milkiewicz, P. Obstetric cholestasis with elevated GGT: incidence, presentation and treatment text./ P. Milkiewicz [et al.]//Hepatology 2003. Vol. 18. - P. 1283-1286.

159. Milkiewicz, P. Obstetric cholestasis text./ P. Milkiewicz, E. Elias, C. Williamson//BMJ.-2002. Vol. 324. - P. - 123-124.

160. Mullary, B.A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: review of the literature text./ B.A. Mullaiy, W.F. Hansen//Obstetrics and Gynecology Surv. 2002. Vol. 57. - P. 4752.

161. Palma, J. Effects of ursodeoxycholic acid in patient with intrachepatic cholestasis of pregnancy text./ J. Palma [et al.]//J.Hepatology 1992. Vol. - P. 1043-1047

162. Pasasen, M. Intrahepatic cholestasis of pregnancy impairs the activities of human placental xenobiotic and steroid metabolizing enzyme in vitro text./ M. Pasasen [et al.]//Placenta 1997. Vol. 18 № 1. - P. 37-41

163. Paus, T.C. Diagnosis and therapy of intrahepatic cholestasis of pregnancy text./ T.C Paus [et al.]//J. Gastroenterol. 2004. Vol. 42(7). - P. 623-628.

164. Pratt, D.S. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomatic patients text./ D.S. Pratt, M.M. Kaplan//The new England journal of Medicine. 2000. - Vol. 342.-P. 1266-1271.

165. Rath, W. HELLP Syndrome text.: Review/ W. Rath, A. Faridi, J. Dudenhausen//J. Perinat. Medicin 2000. Vol 28. - P. 249-260.

166. Reyes, H. Steatorrhea in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy text./ H. Reyes [et al.]//J. Gastroenterology 1987. Vol. 93. - P. 584-590.

167. Reyes, H. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: An estrogen-related disease text./ H. Reyes, F.R. Simon//Semin Liver Disease 1993. Vol. 13. - P. 289-301.

168. Reyes, H. Is a leakygut involved in the pathogenesis of intrahepatic cholestasis of pregnancy? text./ H. Reyes [et al.]//J. Hpatology 2006. Vol. 43. - P. 715-722.

169. Reyes, H. Review: intrahepatic cholestasis a puzzling disorder of pregnancy text.//J Gastroenterol Hepatol 1997. - Vol. 12. - P. 211- 216.

170. Riely, C.A. Liver disease in the pregnant patient text./ C.A. Riely//J. Gastroenterology 1999. Vol. 94. - P. 1728-1732

171. Rioseco, A.J. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a retrospective case-control study of perinatal outcome text./ A.J. Rioseco [et al.]//Obstetrics and Gynecology 1994. -Vol. 170.-P. 890-895.

172. Rodrigues, C.M. Bile acid patterns in meconium are influenced by cholestasis of pregnancy and not altered by ursodeoxycholic acid treatment text./ C.M. Rodrigues, J.J. Marin, D. Brites//Gut 1999. Vol. 45. - P. 446-452.

173. Roncaglia, N. Obstetrics cholestasis outcome with active management text./ N. Roncaglia [et al.]//J. Obstetrics and Gynecology Rprodachen Biology 2002. — Vol. 100. -P. 167-170.

174. Roncaglia, N. A randomized trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-L-methionine in the gestational cholestasis text./ N. Roncaglia [et al.]//BJOG 2004. Vol. 111.-P. 17-22.

175. Roncaglia, T. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: incidence, clinical course, complications text./ T. Roncaglia, D. Trio, L. Roffi//Ann. Obstet. Gynecol. Med. Perinat.-1991.-Vol. 112.-P. 146-151.

176. Ropponen, A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy as an indicator of liver and biliary disease: A population-based study text./ A. Ropponen [et al.]//J. Hepatology 2006. Vol. 43. - P. 723-728.

177. Rosmorduc, O. MDR3 defect in adults with symptomatic intrahepatic and gallbladder cholesterol cholelithiasis text./ O. Rosmorduc, B. Hermelin, A. Poupon//J. Gastroenterology 2001. Vol. 120. - P. 1459-1467

178. Ruiz-Kxtremera, A. Activity og hepatic enzymes from week sixteen of pregnancy text./ A. Ruiz-Extremera [et al.]//Obstet. and Gynecol. 2005. Vol. 193. - P. 20102016.

179. Sandhu, B.S. Pregnancy and liver disease text./ B.S. Sandhu, A.J. Sanyal//Gastroenterol Clin North AM 2003. Vol. 32(1). - P. 407-436.

180. Savander, M. Genetic evidence of heterogeneity in intrahepatic cholestasis of pregnancy text./ M. Savander [et al.]//Gut 2003. Vol. 52. - P. 1025-1029.

181. Savonius, H. Pregnancy outcome with intrahepatic cholestasis text./ H. Savonius, S. Riikonen, H. Gylling//J. Obstetrics and Gynecology 2000. Vol. 79 (4). - P. 323-325

182. Schap'ro, L. Diagnosis of early acute fatty liver of pregnancy text./ L. Schapiro, J.M. Thorp//J. Matern. Fetal. Med. 1996. Vol. 5 №6. - P. 314-316

183. Schneider, G. Linkage between a new splicing site mutation in the MDR3 alias ABCB4 gene intrahepati cholestasis of pregnancy text./ G. Schneider [et al.]//J. Hepatology 2007. Vol. 45 (1) . - P. 150-158

184. Schumann, R. Cholestasis of pregnancy pruritus and 5-hydroxytryptamine 3 receptor antagonists text./ R. Schumann, J. Hudcova//J. Obstetrics and Gynecology 2004. Vol. 83 (9). - P. 861-862

185. Shaw, D. A prospective study of 18 patients with cholestasis of pregnancy text. / D. Shaw [et al.]//American J. Obstetrics and Gynecology 1982. Vol. 142. - P. 621-625.

186. Sherard, G.B. Focus on primary care: dermatological conditions in pregnancy text./ G.B. Sherard, S.M. Atkinson//J. Obstetrics and Gynecology 2001. Vol. 56 (7). - P. 427432

187. Tan, L.K. Obstetric cholestasis: Current opinions and management text./ L.K. Tan//Ann Acad Med Singapore 2003. Vol. 32. - P. 294-298.

188. Teichmann, W. Intrachepatic cholestasis of pregnancy text./ W. Teichmann [et al.]//J. Hepatology 1985. Vol. 48. - P. 134-140

189. Von-Bormann, B.Volume substitution in acute normovolemic hemodilution 5 % human albumin us 6 % hydroxyethyl starch text./ B. Von-Bormann [et al.]Mnfusionstherapie. 2000 Jun. - 17 (3): 142-6.

190. Vree, J.M. Mutation in the MDR3 gene cause progressive familial intrachepatic cholestasis text./ J.M. Vree [et al.]//Proc. Natl. Acad. Sci. 1998. Vol. 95. - P. 282-287

191. Warren, J.E. Plasmapheresis for the treatment og intrahepatic cholestasis of pregnancy refractory to medical treatment text./ J.E. Warren, R.C. Blaylock, R.M. Silver//Obstet. and Gynecol. 2005. Vol. - 192. - P. 2088-2089.

192. Wilkinson, M.L. Diagnosis and management of liver disease in pregnancy text./ M.L. Wilkinson//Adv. Intern. Med. 1990. Vol. 35. - P. 289-310

193. Ujhazy, P. Familial intrahepatic cholestasis: studies of localization and function text./ P. Ujhazy [et al.]//J. Hepatology 2001. Vol. 34. - P. 768-775.

194. Zecca, E. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy and Neonatal Respiratory Distress Syndrome text./ E. Zecca [et al.]//J. Pediatrics. 2006. Vol. 117. - P. 1669-1672.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Оптимизация тактики ведения беременных с внутрипеченочным холестазом с применением плазмафереза

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация тактики ведения беременных с внутрипеченочным холестазом с применением плазмафереза

Оглавление диссертации Николаева, Анастасия Владимировна :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Николаева, Анастасия Владимировна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация тактики ведения беременных с внутрипеченочным холестазом с применением плазмафереза"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Николаева, Анастасия Владимировна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций