Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Диагностика и лечение тимом.

КОЛЕСНИКОВ Павел Геннадьевич ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ТИМОМ

14.01.13 — лучевая диагностика, лучевая терапия 14.01.12 — онкология

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 НОЯ 2011

Москва-2011

005003689

Работа выполнена в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития России (директор — член-корр. РАМН, профессор, заслуженный врач РФ В. А. Солодкий)

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Чхиквадзе Владимир Давидович. Котляров Петр Михайлович

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук

Возный Эдуард Кузьмич Пикин Олег Валентинович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России.

Защита состоится «12» декабря 2011 г. в «_» часов на заседании диссертационного

совета Д.208.081.01 при ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития России (117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, Д. 86).

Автореферат разослан «11» ноября 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Цаллагова З.С.

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы.

Тимомы относятся к наиболее частым новообразованиям

средостения и встречаются среди них в 10-20%.Однако, в целом, они относятся к редким опухолям человека, так как составляют менее 1% от всей онкологической патологии. Заболевание отмечается в основном в возрасте 40-60 лет, одинаково часто у мужчин и женщин (Вишневский A.A., 1977; Вахидов В.В., 1992; Трахтенберг А.Х., 2000; Харченко В.П., 1998; Laurent К., 1998). Разделение тимом на доброкачественные и злокачественные в определенной степени условно, а гистологическая характеристика для этого нередко является недостаточной, поскольку морфологические и клинические данные часто не коррелируют между собой. Тем не менее, выделение злокачественных тимом необходимо с точки зрения оптимизации лечебной тактики, определения прогноза заболевания. По мнению многих авторов (O.A. Ленцнер, 1979; Castleman В., 1955; Магу Н., 1974) к злокачественным тимомам относят опухоли, характеризующиеся хотя бы одним из следующих признаков: инфильтративный рост, наличие метастазов, морфологическая незрелость клеточных элементов. По сути, злокачественные тимомы являются высокодифференцированным раком вилочковой железы, однако, исторически, учитывая двухкомпонентность опухолей тимуса и не всегда выраженную атипию эпителиальных клеток, сохранено название тимома [Галил-Оглы Г.А., 1993;WHO 2004]. Клинические проявления тимом зависят от их эндокринной активности, характера роста и размеров. Неинвазивные тимомы в основном бессимптомны. При гормональноактивных тимомах наиболее характерна генерализованная миастения. Остаются открытыми вопросы,(

касающиеся прогностической ценности классификации тимом по версии ВОЗ в отношении выбора различных терапевтический моделей например неоадъювантной терапии, а также, как классификация ВОЗ должна применяться в клинических условиях.

Для первичной и дифференциальной диагностики заболеваний средостения используется ряд как основных, так и дополнительных методик: многопроекционная рентгеноскопия и рентгенография, многопроекционная томография,

компьютерную томографию, ангиография, лимфография, пункционная биопсия под рентгенологическим контролем.

Обилие применяемых диагностических методов, отсутствие их четкой систематизации, порой противоречивость мнений различных авторов об их эффективности, отсутствие рациональной лечебной тактики и последовательности применения различных методов лечения позволили нам сформировать цель и задачи исследования:

Цель исследования:

Улучшение результатов диагностики и лечения тимом.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического проявления опухолей

вилочковой железы и их влияние на отдаленные результаты лечения.

2. Изучить гистологическое строение и стадии опухоли, характер её агрессивности по отношению к окружающим тканями и влияние этих факторов на клинические проявления заболевания.

3. Оценить эффективность различных методов лучевой диагностики опухоли вилочковой железы.

4. Определить клинико-морфологические критерии для выбора тактики лечения.

5. Определить влияние таких факторов, как: пол, возраст, размер опухоли, гистологический тип, стадия на прогноз течения заболевания.

6. Разработать прогностический коэффициент для выбора оптимальной тактики хирургического, комбинированного и комплексного лечения тимом.

Научная новизна.

1. Определено, что тимомы в основной массе протекают

бессимптомно, а ранние клинические проявления в виде кашля, боли за грудиной, отека верхних конечностей и лица являются свидетельством распространенности опухоли со смещением или прорастанием соседних органов средостения.

2. Установлено, что миастения не влияет на течение заболевания и отдаленные результаты лечения тимом.

3. Выявлено, что гистологические типы тимом А, АВ, В1 имеют преимущественно доброкачественное течение, не отличаются друг от друга по общей и безрицидивной выживаемости и могут быть объединены в одну группу.

4. Оценены разрешающие способности лучевых методов диагностики, выработан алгоритм их применения.

5. По оценке таких факторов, как пол, возраст и размер опухоли установлено, что мужчины моложе 40 лет, имеющие размер опухоли более 14 см в наибольшем измерении, относятся к группе повышенного риска.

6. Разработан индивидуальный прогностический коэффициент для выбора тактики адъювантного лечения тимом после проведенного на I этапе хирургического лечения.

Практическая значимость.

Полученные результаты исследования позволяют

определить оптимальную диагностическую и лечебную тактику у больных с тимомой с учетом современных принципов онкологии.

Внедрение в практику диагностического алгоритма и прогностического коэффициента позволит оптимизировать применение лучевых методов диагностики, сократить сроки обследования и повысить радикальность лечения.

Оценка совокупности таких факторов, как пол, возраст и размер опухоли имеет прогностическое значение в выявлении групп повышенного риска среди мужчин по сравнению с женщинами.

Положения, выносимые на защиту.

1. Прогностические значимыми факторами течения

заболевания являются гистологический тип тимомы, стадия заболевания, а так же совокупность таких факторов, как пол, возраст, размер опухоли.

2. Применение балльной системы индивидуального прогнозирования течения заболевания способствует оптимизации лечебной тактики больных тимомой.

Апробация диссертации.

Материалы работы представлены на IV региональной

конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной клинической онкологии». Томск 11-15 мая 2011. Научно практической конференции ФГБУ РНЦРР

4

07.03.2011г. Апробация работы состоялась 11 июля 2011 года на научно практической конференции ФГБУ «РНЦРР» Минздравсоцразвития Росси.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 4 научных работы, из них 3 статьи в центральных медицинских журналах, рекомендованных ВАК.

Структура диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав,

заключения, выводов и списка литературы, Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, иллюстрирована 35 таблицами, 2 гистограммами, 13 рисунками, 21 графиком. Список литературы содержит 162 источника, из них 42 отечественные и 120 иностранные публикаций.

Содержание диссертационной работы. Материалы и методы

В хирургической клинике ФГБУ РНЦРР с 1977 по 2010 г наблюдались 91 больной в возрасте от 12 до 78 лет (средний возраст составил 47,13±17,5 лет) с органоспецифическими опухолями вилочковой железы (ОВЖ) — тимомами. Из них мужчин 45 (49,4%), женщин — 46 (50,6%). Чаще заболевание встречалось в возрасте 40 - 60 лет (44,9%).

Распределение больных по стадии и гистологическому типу тимом представлено в таблице №1. Разделение на больных с доброкачественным и злокачественным клиническим течением тимом определялось гистологическим типом опухоли и стадией заболевания. Больные были прослежены в сроки от 5 до 33 лет.

Таблица 1. Распределение больных по стадии и

гистологическому типу тимом.

Стадия ТИМОМ Всего Гистологический тип опухоли

А АВ В1 В2 ВЗ С

I 27(29,7%) 14 4 5 3 1 —

II 8 (8,8%) 3 1 2 1 1 —

III 18(19,8%) 2 1 — — 14 1

IV 38(41,8%) — 2 1 3 28 4

Итого 91(100%) 19 8 8 7 44 5

Методы обследования больных с тимомами

Больным с ОВЖ с диагностической целью проведены:

традиционная рентгенография органов грудной клетки — 91 больному, рентгеновская компьютерная томография (РКТ) — 38 исследование проводилось на SOMATOM CR (фирма Siemens, Германия) AQUILION ONE (фирма Toshiba, Япония), магнитно-резонансная томография (МРТ) — 18, ультразвуковое исследование (УЗИ) — 21 проводилась на аппаратах Voluson 530 и Voluson 730 (фирма General Electric, США), ангиография — 14. Проведена сравнительная оценка чувствительности и специфичности обзорной рентгенографии, РКТ, МРТ в выявлении локализации опухоли вилочковой железы, распространенности на соседние анатомические структуры средостения, полученные результаты сопоставлены с данными морфологических исследований.

Методы лечения больных с тимомами.

Основными факторами, определяющими тактику лечения

обследованных больных с тимомами, являются стадия заболевания и гистологический тип опухоли (табл. №№2-3).

Таблица 2. Распределение больных по методы лечения в зависимости от стадии заболевания.

Стадия Всего Методы лечения

Хирургическое лечение Хирург+ ХТ/ЛТ ХТ/ЛТ Симптоматическое лечение

I 27 15 1 6 5

II 8 5 3 - -

III 18 - 5 11 2

IV 38 1 8 25 4

Итого 91 21 17 42 11

Таблица 3. Распределение больных по методам лечения в зависимости от гистологического типа опухоли.

Методы лечения

Гистологический тип Всего Хирургическое лечение Хирург + ХТ/ЛТ ХТ/ЛТ Симптоматическое лечение

А,АВ,В1 27 17 3 8 6

В2,ВЗ 59 4 14 31 3

С 5 — — 3 2

Итого 91 21 17 42 11

Из приведенных выше таблиц №2 и №3 видно , что хирургическое лечение как радикальный метод применялся в основном при I и II стадии заболевания (20 больных) и более доброкачественно протекающих гистологических типах тимом А, AB, В1. 59 больных с III, IV стадией заболевания и гистологическими типами тимом В2 и ВЗ получили комбинированное лечение

Из 91 больного с опухолями вилочковой железы, находившихся на лечении в РНЦРР, прооперировано 38 пациентов, из них радикально — 34 (89,5%), паллиативно — 3 (7,9%). У 1 больного хирургическое вмешательство было ограничено эксплоративной торакотомией. Резектабельность составила 91,5%. Операции преимущественно выполнены через боковую торакотомию (справа — 21, слева — 4), у 6 — через полную продольную стернотомию и у 7 — комбинированным доступом.

Размер опухоли колебался от 4 до 22 см, в среднем 8 см в наибольшем измерении. У 7 больных имелись гигантские опухоли тимуса, превышавшие в наибольшем измерении 15 см.

Адекватным объемом хирургического лечения при новообразованиях вилочковой железы является

тимомтимэктомия — удаление опухоли и всей ткани вилочковой железы с жировой клетчаткой и лимфоузлами переднего средостения. Тимомтимэктомия выполнена 27 больным. У 7 пациентов с инвазией опухоли в окружающие структуры средостения выполнены комбинированные тимомтимэктомии: с резекцией медиастинальной плевры 2 больных, перикарда — 2, краевой резекции легкого проведено у 3 больных. Паллиативная тимомтимэктомия произведена 3 пациентам, пробная торакотомия — 1.

Пред- и послеоперационная дистанционная лучевая терапия проводилась на аппаратах Phillips SL-75-5 ROCUS разной модификации, по схеме дробно-протяженной (с облучением фракциями РОД=2-2,5 Гр и СОД=40-45 Гр) или ускоренной методике (укрупненными фракциями по РОД=3 Гр и СОД=36 Гр), что эквивалентно по биологической эффективности 42 Гр. Операцию выполняли через 14—21 день после облучения

мелкими фракциями и через 10-14 дней после облучения больных средними фракциями (таблица №4).

Таблица 4. Применение ДЛТ у больных с ОВЖ в зависимости от стадии заболевания.

Дистанционная лучевая терапия

Стадия Паллиат Радик Комбинированная комплексн всего

Операция + ЛТ хт+лт

I 0 5 0 1 0 6

II 0 0 3 0 0 3

III 1 2 3 5 2 13

IV 0 1 5 19 2 27

итого 1 8 11 25 4 49

Химиотерапевтическое лечение у 39 больных с ОВЖ проводилось в комплексе с хирургическим и лучевым методом, а также в монорежиме в качестве паллиативной терапии, из них 4 (10,3%) пациентам она использована в комплексном лечении, у 2 (5,1%) пациентов — в комбинации с хирургическим лечением, у 25 (64,1%) — в комбинации с лучевой терапией, у 8 (20,3%) больных при паллиативном лечении. Применялись следующие схемы ПХТ а) Цисплатин, доксорубицин, винкристин, циклофосфамид; б) цитоксан, эпирубицин, винкристин; в) цисплатин, эпирубицин, этопозид. Дозы препаратов рассчитывались индивидуально мг/кг массы тела или мг/м2 поверхности тела.

Анализ факторов влияющих на выбор тактики лечения показал, что с увеличением стадии заболевания доля радикально оперированных больных резко уменьшалась и возрастала доля больных, которым требовалась химиолучевая терапия.

Результаты исследования.

Оценены результаты обследования 91 больного с

морфологически уточненным диагнозом тимома, только у трети

из них (32,2%) по совокупным рентгенологическим данным можно было предположить нозологическую принадлежность опухоли. Таким образом, наши наблюдения подтверждают данные литературы (В.П. Харченко, H.A. Глаголев 2005г.) о том, что диагностика новообразований вилочковой железы является комплексной (клинико-рентгенологической) на этапе обследования, когда можно только предполагать нозологическую принадлежность опухоли у значительной части больных. Рентгенологический метод является скрининговым на поликлиническом этапе, по результатам которого возможно лишь предположить о принадлежности опухоли переднего средостения к тимоме. Опыт показал, что своевременная диагностика тимом требует изначально компьютерного томографического исследования, чувствительность и специфичность которого по нашим данным составила 95,4% и 94,3% соответственно. KT дифференциальная диагностика тимом проводилась по локализации образования. Доброкачественные тимомы чаще располагались в среднем отделе переднего средостения (31%), имели овальную или грушевидную форму и четкие контуры. Тимомы, как правило, располагались ассиметрично, со смещением в правый или левый гемиторакс. Структура их отличалась неоднородностью из-за включений извести, жировой ткани. Опухоли вилочковой железы дифференцировались, в частности, от кист по денситометрическим показателям. Нечетко определяющиеся образования с облитерацией жировой ткани подозрительные на инвазию в окружающие ткани. Прорасть они могут в трахею, медиастинальную плевру, перикард и центральные сосуды.

Определенные диагностические трудности возникают в случаях определения распространенности процесса. Здесь

наибольшей информативностью обладает магнитно-резонансная томография с парамагнетиком. Применение УЗИ при ОВЖ возможно при наличии ультразвукового окна, когда можно оценить внутреннюю макроструктуры тимомы, а также с целью проведения пункции и получения морфологического материала опухоли. По нашим данных был разработан диагностический алгоритм.(рисунок 1)

Прогностический коэффициент для тимом.

Необходимость хирургического лечения опухолей

вилочковой железы в настоящее время не вызывает сомнений, однако показания к применению лучевой терапии, а так же современных цитостатиков в составе комбинированной терапии и сегодня окончательно не определены. В этой связи особое значение приобретает оценка прогноза у больных с злокачественными тимомами. Исследовались следующие показатели пол, возраст, миастения, гистологический тип и стадия тимомы, с использованием критерия %2 для качественных признаков и Т-критерий для количественных. Для разработки алгоритма индивидуального прогнозирования нами применен "последовательный анализ Вальда". Анализ Вальда относится к балльным методам прогнозирования, когда каждому фактору риска в соответствии с его значимостью присваивается балл -прогностический коэффициент. Расчет прогностического коэффициента (ПК) осуществляли для гистологического варианта опухоли и стадии, признанных факторами риска, то есть, статистически различающихся (табл. №5). Выбор прогностического ответа основывался на сравнении суммы имеющихся у больного факторов риска (интегральный ПК) с прогностическими границами (гистограмма №1).

Таблица 5. Факторы риска прогрессировать заболевания у больных с тимомами.

Показатель Значение Прогностический коэффициент (ПК)

Гистологически й тип тимомы А, АВ, В1 -5,38

В2, ВЗ +2,3

С +7,19

Стадия заболевания I -5,63

II -2,92

III +2,56

IV +7,1

Гистограмма 1. Распределение больных по сумме баллов (п=33).

120,00% щ

100,00% Ч

80,00% Ц

60,00% -1

I

40,00% В!

20,00% Н

0,00% Р

00'

ИЁ

§1

00%

□благоприятный прогноз

^неблагоприятный прогноз

менее от (-3) до более (-3) 4 4

Для выбора прогностических границ мы руководствовались минимально допустимой ошибкой как 1, так и 2 рода. Для подтверждения полученных нами теоретических данных произвели расчет суммарного интегрального прогностического коэффициента для радикально оперированных больных с тимомами.

Таким образом, на основании предложенной нами системы индивидуального прогноза у больных с тимомами можно выделить три основополагающие прогностические группы:

I ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ГРУППА (неблагоприятный прогноз) - больные с интегральным прогностическим коэффициентом более (+4) баллов, риск прогрессирования у них крайне высок, что требует решения вопроса о комплексном лечении.

II ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ГРУППА (сомнительный прогноз) - пациенты с суммарным ПК от (-3) до (+4) баллов, вероятность прогрессирования более 50%, данная группа требует постоянного динамического контроля, дополнительной послеоперационной лучевой терапии.

III ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ГРУППА - больные с суммарным прогностическим коэффициентом менее (-3) баллов. Риск прогрессирования не высок - стандартное послеоперационное наблюдение.

Оценены отдаленные результаты лечения всех больных, в зависимости от различных факторов прогноза: пола, возраста, гистологического типа опухоли, стадии заболевания, размера опухоли, наличия миастении и методов проведенного лечения. Для расчётов результатов лечения использовался программный пакет 8ТАТ18Т1КА 6.0 и ВЮБТАТ.

По нашим данным выявлена тенденция к снижению выживаемости у мужчин и подростков с увеличением размеров опухоли. Анализ результатов показал, что у мужчин в возрасте до 40 лет и с размерами опухоли в наибольшем измерении >14 см, тимомы протекаю более злокачественно, чем у женщин с аналогичными данными (табл. №6).

Таблица 6. Выживаемость больных с ОВЖ в зависимости от пола, возраста и размера опухоли

Выживаемость в годах Пол

Мужчины п=10 Женщины п=13

3 летняя 36.6±12,8% 56,2±10,4%

5 летняя 29,4±11,3% 42,2±10,7%

10 летняя и > 18,3±11,3% 34,3±11,2%

Важным прогностическим фактором являлся гистологический тип тимомы. Данные общей и безрицидивной выживаемости представлены в таблице №7.

Таблица 7. Общая и безрецидивиая выживаемость больных с ОВЖ в зависимости от гистологического типа тимомы

Гист. Тип Выживаемость Время (годы)

(%) 3 5 10

А Общая 83,5±8,6% 77,6±9,8% 71,6±10,7%

п=19 Безрецидивная 81,7±8,2% 77,4±7,8% 69,5±9,8%

АВ Общая 75±15,3% 62,5±17,1% 50±17,6%

п=8 Безрецидивная 74,1± 15,6% 61,5±16,6% 48,3±17,6%

В1 Общая 87,5± 11,6% 75±15,3% 37,5±20,2%

п=8 Безрецидивная 85,9±10,1% 74,2±1,6% 37,5±20,2%

В2 Общая 85,7±13,2% 71,4±17% 53,5±20%

п=7 Безрецидивная 84,6± 11,9% 70,2±16,3% 52,2±19,4%

ВЗ Общая 40,9±7,4% 22,7±6,3% 16,3±6%

п=44 Безрецидивиая 40,9±7,4% 19,2±4,5% 15,8±5,3%

С Общая _* _♦ _*

п=5 Безрецидивная _* _* _*

Итого Общая 48,6±5,1% 36,1±5,6% 24,7±5,7%

п=91 Безрецидивная 47,1±5,1% 35,4±5,5% 22,8±5,5%

Мы не получили достоверной разницы в общей выживаемости для гистологических типов тимом А,АВ,В1 (р>0,05), что позволило их объединить в одну группу, тогда как гистологические типы В2,ВЗ и С достоверно различались (р<0,05) как между собой, так и от гистологических типов А,АВ,В1. Ни один из больных с гистологическим типом тимомы С не пережил 3 летний период.

Анализируя, данные по общей и безрецидивной выживаемости, приведенные в таблице №8, стадия заболевания является достоверным прогностическим фактором р<0,01.

Таблица 8. Общая и безрецидивная выживаемость больных с ОВЖ в зависимости от стадии тимомы

Стадия заболевания Выживаемость (%) Выживаемость по годам

3 летняя 5 летняя 10 летняя и >

I п=27 Общая 87±11,4% 79,5±18,2% 71,5±10,7%

Безрецидивная 87±11,4% 79,5±18,2% 71,5±10,7%

II п=8 Общая 84,9±7% 73±8,8% 61,8±9,7%

Безрецидивная 82,4±7% 72.5±7,8% 60,3±9,3%

III п=18 Общая 5 5,5± 11,7% 27,7±10,5% 13,8±11,1%

Безрецидивная 54,1±11,2% 26,9±12,5% 11,7±10,8%

IV п=38 Общая 31,5±7,5% 21±6,6% 11,3±5,5%

Безрецидивная 29,9±б,4% 18,9±9,3% 10,1±6,2%

итого п=91 Общая 45,3±6,2% 31,2±5,7% 22,4±5,6%

Безрецидивная 43,1±6,1% 29,2±5,7% 20,3±5,5%

Однако, для I и II стадии не было получено статистически значимых различий выживаемости (р>0,05), общая 3-х летняя выживаемость для составила при I стадии 87±11,4%, при II стадии 84,9±7% больных и в дальнейшем сохранялась на уровне

60—70%, что говорит о благоприятном течении тимом, пролеченных на ранних стадиях. При III стадии заболевания 45% больных умирали в первые три года, 5 летняя выживаемость составила 27,7±10,5%, а 10 летняя выживаемость — 13,8±11,1%, что убедительно указывает на ухудшение прогноза при инвазии опухоли за пределы капсулы с поражение соседних анатомических структур. При IV стадии 3-х, 5-ти и 10 летняя выживаемость составили соответственноЗ 1,5±7,5%; 21±6,6%; 11,3±5,5%. Общая выживаемость для III и IV стадии заболевания имеет статистически достоверные различия (р< 0,05).

Пролеченные на ранних стадиях тимомы крайне редко прогрессировали (< 1%), что дало хорошие результаты общей и безрецидивной выживаемости больных в нашем исследовании.

Мы считаем, что размеры опухоли не имеют непосредственного влияния на отдаленные результаты лечения, но от них зависит выбор хирургического доступа, а так, же с увеличением размеров опухоли снижается возможность радикального хирургического лечения и увеличивается число послеоперационных осложнений.

Отдаленные результаты хирургического лечения в целом оказались лучше результатов комбинированной терапии это можно объяснить тем, что комбинированное лечении получали больные с распространенным опухолевым процессом, в основном III и IV стадии и с гистологическим типом тимом ВЗ и С, сравнение кривых выживаемости представлено на графике №1.

График выживаемости (Kaplan-Meier) о умершие : наблюдаемые

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1

50 100 150 200 время(месяцы)

250

300

— хирургическое лечение

— химиолучевое лечение

График 1. Кривые выживаемости больных с ОВЖ прошедших хирургическое лечение и больных прошедших химиолучевое лечение.

Выводы

1) Клинические проявления тимом отмечались только у 26 (28,5%) больных, они были связаны с размерами опухоли и, соответственно, сдавленней или прорастанием органов средостения, у остальных пациентов тимома выявлена при профилактическом рентгенологическом исследовании. Появление симптомов компрессии органов грудной полости и скорость их нарастания — признаки злокачественности и распространенности опухолевого процесса. Наличие миастении, выявленной лишь в (15,4%) случаев приводит к более раннему выявлению тимомы.

2) Доброкачественное и злокачественное клиническое течение тимом определяется гистологическим типом опухоли и стадией заболевания, которые при этом не являются

абсолютными критериями, за исключением тимом гистологического типа С, отличающихся злокачественным клиническим течением.

3) Для преимущественно доброкачественно протекающих тимом гистологического типа А, АВ, В1 размер опухоли не увеличивает злокачественный потенциал образования, в то время как при тимомах гистологического типа ВЗ и С с увеличением размеров опухоли возрастает степень злокачественности.

4) Основными критериями для выбора метода лечения являлись гистологический тип и стадия тимомы. На выбор метода лечения и отдаленные его результаты, по нашим данным, миастения не влияла.

5) Наиболее эффективным методом диагностики тимом является КТ, чувствительность и специфичность которого составила 95,4% и 94,3% соответственно. При подозрении на опухоль средостения КТ должна применяться у всех больных на первом этапе обследования. УЗИ позволяет уточнить внутреннюю макроструктуру тимомы, провести прицельную пункцию с целью получения морфологического диагноза. МРТ позволяет регистрировать распространение процесса на соседние структуры средостения.

6) Совокупность таких факторов, как мужской пол, возраст до 40 лет и размер опухоли более 14см в наибольшем измерении — неблагоприятный прогностический показатель — 5 летняя выживаемость таких больных — 29,4±11,3%. При отсутствии совокупности этих факторов 5 летняя выживаемость больных с тимомой почти вдвое больше — 46,4±5,9%.

7) Использование балльной системы позволило выделить больных с благоприятным (ПК < -3) где достаточно радикального хирургического лечения, сомнительным (ПК от -3

до +4) радикальное хирургическое лечение обязательно должно быть дополнено лучевой терапией и неблагоприятным (ПК > +4) прогнозом течения заболевания где необходимо комплексное лечение.

8) При проведении комбинированного лечения, где первым этапом являлось радикальное хирургическое лечение общая 5 летняя выживаемость больных составила 58,1±9,6%, в то время как после химиолучевого лечении 5 летняя выживаемость не превышала 11,3±4,3% (р<00,5).

Практические рекомендации

При выявленной опухоли переднего средостения по

средствам рентгенологического исследовании на

поликлиническом этапе, в стационаре диагностический поиск необходимо начинать с КТ с толстоигольной биопсией для топической и гистологической верификации опухоли. Для уточнения распространения на соседние структуры средостения необходимо выполнение МРТ.

Разработанный прогностический коэффициент может быть рекомендован для применения в специализированных стационарах, обладающих возможностью проведения комплексной и комбинированной терапии.

Хирургический метод лечения тимом остается приоритетным и рекомендован к применению при I, II, и III стадии заболевания. У больных с III стадией заболевания при невозможности проведения хирургического лечения на 1 этапе при III стадии показана лучевая терапия.

При IV стадии заболевания и гистологическом типе С лечение необходимо начинать с химиотерапии, затем проводится лучевая терапия после чего рекомендовано хирургическое лечение.

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Харченко В.П., Чхиквадзе В.Д., Колесников П.Г.,

Гончаров C.B., Ядиков O.A. Критерии прогноза 5-летней выживаемости у больных опухолями вилочковой железы//Вестник Российского

университета дружбы народов. — 2011. — №4. — С. 68—71

2. Харченко В.П., Чхиквадзе В.Д., Колесников П.Г., Гончаров C.B., Ядиков O.A. Лечение тимом ассоциированных с миастенией.// Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. - 2011. -(http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/)

3. Харченко В.П., Чхиквадзе В.Д., Колесников П.Г., Гончаров C.B., Ядиков O.A.. Возможность прогнозирования отдаленных результатов лечения у больных тимомой. // IV региональная конференция молодых ученых-онкологов, посвященная памяти академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной клинической онкологии». Томск 11-15 мая 2011. — с. 121 http://www.oncologv.tomsk.ru/nii/iournal/2011/prill/iour nal2011 prill.shtml

4. Колесников П.Г.. Непосредственные и отдаленные результаты лечения тимом с оценкой риска хирургического лечения.// Забайкальский медицинский вестник — 2011. — №3. — С. 38 — 41.

Приложение 1

Подписано в печать: 11.11.11

Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 783 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского,39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Актуальность проблемы

Тимомы относятся к наиболее частым новообразованиям средостения и составляют от них 10-20%.Однако в целом они относятся к редким опухолям человека, так как составляют менее 1% от всех онкологических заболеваний [18, 19]. Возраст заболевших в основном составляет 40-60 лет [4, 24, 76, 162]. Тимомы одинаково часто встречается у мужчин и женщин [51]. В 65-70% наблюдений тимома инкапсулирована, у 30-35% больных отмечается инвазивный рост, причем наиболее характерно прорастание опухоли в прилежащую плевру или перикард. Отдаленные метастазы встречаются менее чем в 5% наблюдений [3, 24, 53, 86, 133, 137]. Разделение тимом на доброкачественные и злокачественные в определенной степени условно, а гистологическая характеристика для этого нередко является недостаточной, поскольку морфологические и клинические данные часто не коррелируют между собой [37, 38]. Следует подчеркнуть, что при тимоме не всегда отмечается соответствие между гистологическим строением опухоли, характером ее роста и клиническим течением заболевания [17, 36, 81, 94, 110]. Нередко морфологически зрелая опухоль обладает инвазивным ростом, бывает интимно связана с органами средостения, прорастает их, дает метастазы и наоборот, гистологически злокачественная опухоль может иметь четкую капсулу, длительно сохранять свои размеры, не давать метастазов. Тем не менее, выделение злокачественных тимом необходимо с точки зрения оптимизации лечебной тактики, определения прогноза заболевания. По мнению многих авторов, к злокачественным тимомам относят опухоли, характеризующиеся хотя бы одним из следующих признаков: инфильтративный рост, наличие метастазов, морфологическая незрелость клеточных элементов [10]. Следует подчеркнуть, что морфологическая дифференциация доброкачественных и злокачественных опухолей вилочковой железы часто трудна, а иногда невозможна; поэтому необходимо учитывать их темпы роста, взаимосвязь с окружающими органами и тканями, клинические и рентгенологические, КТ-проявления. По сути, злокачественные тимомы являются высокодифференцированным раком вилочковой железы, однако, исторически за двухкомпонентными опухолями тимуса без явной атипии эпителиальных клеток сохранено название Тимомы [5, 11, 28, 35, 36, 111]. Клинические проявления тимом зависят от их эндокринной активности, характера роста и размеров. Неинвазивные тимомы в основном бессимптомны. При гормональноактивных тимомах наиболее характерна генерализованная миастения[5, 19, 39, 87]. По данным различных авторов, от 10 до 40% тимом сочетаются с миастенией [5, 6, 16, 25, 52, 64, 92, 124, 143]. Другие паранеопластические синдромы, в том числе, гипогаммаглобулинемия, эритробластопеническая анемия, системная красная волчанка, наблюдаются редко. [47, 139, 147, 159]. Остаются открытыми вопросы, касающиеся прогностической ценности классификации тимом по версии ВОЗ, в отношении выбора различных терапевтический моделей — таких как неоадъювантная терапия и как классификация ВОЗ должна применяться в клинических условиях.

Для диагностики и дифференциальной диагностики заболеваний средостения используется ряд методик, как основных, так и дополнительных: многопроекционная рентгеноскопия и рентгенография, многопроекционная томография, включая поперечную компьютерную томографию, ангиография, лимфография, пункционная биопсия под рентгенологическим контролем.[14, 18, 29, 46, 72]. При таком разнообразие применяемых методов, по данным литературы частота диагностических ошибок достигает 20 — 30% [7, 24, 89, 98, 118].

Обилие применяемых диагностических методов, отсутствие их четкой систематизации, порой противоречивость мнений авторов об их эффективности, отсутствие рациональной лечебной тактики и последовательности применения различных методов лечения позволили нам сформировать цель и задачи исследования:

Цель исследования:

Улучшение результатов диагностики и лечения тимом.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического проявления опухолей вилочковой железы и их влияние на отдаленные результаты лечения.

2. Изучить гистологическое строение и стадии опухоли, характер её агрессивности по отношению к окружающим тканями и влияние этих факторов на клинические проявления заболевания.

3. Оценить эффективность различных методов лучевой диагностики опухоли вилочковой железы.

4. Определить клинико-морфологические критерии для выбора тактики лечения.

5. Определить влияние таких факторов, как: пол, возраст, размер опухоли, гистологический тип, стадия на прогноз течения заболевания.

6. Разработать прогностический коэффициент для выбора оптимальной тактики хирургического, комбинированного и комплексного лечения тимом.

Научная новизна.

1. Определено, что тимомы в основной массе протекают бессимптомно, а ранние клинические проявления в виде кашля, боли за грудиной, отека верхних конечностей и лица являются свидетельством распространенности опухоли со смещением или прорастанием соседних органов средостения.

2. Установлено, что миастения не влияет на течение заболевания и отдаленные результаты лечения тимом.

3. Выявлено, что гистологические типы тимом А, АВ, В1 имеют преимущественно доброкачественное течение, не отличаются друг от друга по общей и безрецидивной выживаемости и могут быть объединены в одну группу.

4. Оценены разрешающие способности лучевых методов диагностики, выработан алгоритм их применения.

5. По оценке таких факторов, как пол, возраст и размер опухоли установлено, что мужчины моложе 40 лет, имеющие размер опухоли более 14 см в наибольшем измерении, относятся к группе повышенного риска.

6. Разработан индивидуальный прогностический коэффициент для выбора тактики адъювантного лечения тимом после проведенного на I этапе хирургического лечения.

Практическая значимость.

Полученные результаты исследования позволяют определить оптимальную диагностическую и лечебную тактику у больных с тимомой с учетом современных принципов онкологии.

Внедрение в практику диагностического алгоритма и прогностического коэффициента позволит оптимизировать применение лучевых методов диагностики, сократить сроки обследования и повысить радикальность лечения.

Оценка совокупности таких факторов, как пол, возраст и размер опухоли имеет прогностическое значение в выявлении групп повышенного риска среди мужчин по сравнению с женщинами.

Положения, выносимые на защиту.

1. Прогностические значимыми факторами течения заболевания являются гистологический тип тимомы, стадия заболевания, а так же совокупность таких факторов, как пол, возраст, размер опухоли.

2. Применение балльной системы индивидуального прогнозирования течения заболевания способствует оптимизации лечебной тактики больных тимомой.

Апробация диссертации.

Материалы работы представлены на IV региональной конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной клинической онкологии». Томск 11-15 мая 2011. Научно практической конференции ФГБУ РНЦРР 07.03.2011г. Апробация работы состоялась 11 июля 2011 года на научно практической конференции ФГБУ «РНЦРР» Минздравсоцразвития Росси.

Структура диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав,

Выводы

1) Клинические проявления тимом отмечались только у 26 (28,5%) больных, они были связаны с размерами опухоли и, соответственно, сдавлением или прорастанием органов средостения, у остальных пациентов тимома выявлена при профилактическом рентгенологическом исследовании. Появление симптомов компрессии органов грудной полости и скорость их нарастания — признаки злокачественности и распространенности опухолевого процесса. Наличие миастении, выявленной лишь в (15,4%) случаев приводит к более раннему выявлению тимомы.

2) Доброкачественное и злокачественное клиническое течение тимом определяется гистологическим типом опухоли и стадией заболевания, которые при этом не являются абсолютными критериями, за исключением тимом гистологического типа С, отличающихся злокачественным клиническим течением.

3) Для преимущественно доброкачественно протекающих тимом гистологического типа А, АВ, В1 размер опухоли не увеличивает злокачественный потенциал образования, в то время как при тимомах гистологического типа ВЗ и С с увеличением размеров опухоли возрастает степень злокачественности.

4) Основными критериями для выбора метода лечения являлись гистологический тип и стадия тимомы. На выбор метода лечения и отдаленные его результаты, по нашим данным, миастения не влияла.

5) Наиболее эффективным методом диагностики тимом является КТ, чувствительность и специфичность которого составила 95,4% и 94,3% соответственно. При подозрении на опухоль средостения КТ должна применяться у всех больных на первом этапе обследования. УЗИ позволяет уточнить внутреннюю макроструктуру тимомы, провести прицельную пункцию с целью получения морфологического диагноза. МРТ позволяет регистрировать распространение процесса на соседние структуры средостения.

6) Совокупность таких факторов, как мужской пол, возраст до 40 лет и размер опухоли более 14см в наибольшем измерении — неблагоприятный прогностический показатель — 5 летняя выживаемость таких больных — 29,4±11,3%. При отсутствии совокупности этих факторов 5 летняя выживаемость больных с тимомой почти вдвое больше — 46,4±5,9%.

7) Использование балльной системы позволило выделить больных с благоприятным (ПК < -3) где достаточно радикального хирургического лечения, сомнительным (ПК от -3 до +4) радикальное хирургическое лечение обязательно должно быть дополнено лучевой терапией и неблагоприятным (ПК > +4) прогнозом течения заболевания где необходимо комплексное лечение.

8) При проведении комбинированного лечения, где первым этапом являлось радикальное хирургическое лечение общая 5 летняя выживаемость больных составила 58,1±9,6%, в то время как после химиолучевого лечении 5 летняя выживаемость не превышала 11,3±4,3% (р<00,5).

Практические рекомендации

При выявленной опухоли переднего средостения по средствам рентгенологического исследовании на поликлиническом этапе, в стационаре диагностический поиск необходимо начинать с КТ с толстоигольной биопсией для топической и гистологической верификации опухоли. Для уточнения распространения на соседние структуры средостения необходимо выполнение МРТ.

Разработанный прогностический коэффициент может быть рекомендован для применения в специализированных стационарах, обладающих возможностью проведения комплексной и комбинированной терапии.

Хирургический метод лечения тимом остается приоритетным и рекомендован к применению при I, И, и III стадии заболевания. У больных с III стадией заболевания при невозможности проведения хирургического лечения на 1 этапе при III стадии показана лучевая терапия.

При IV стадии заболевания и гистологическом типе С лечение необходимо начинать с химиотерапии, затем проводится лучевая терапия после чего рекомендовано хирургическое лечение.