Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Эндокринная функция тимуса и некоторых других желез внутренней секреции у больных тимомой

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ ТА РАДІОБІОЛОГІЇ імені Р.Є.КАВЕЦЬКОГО

МІНІСТЕРСТВО ОХОЮНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ УКРАЇНСЬКИЙ НДІ ОНКОЛОГІЇ ТА РАДІОЛОГІЇ

На правах рукопису

ШУМШІІА КАТЕРИНА СГАНІСЛАВШНА

ЕНДОКРИННА ФУНКЦІЯ ТИМУСА ТА ДЕЯКИХ ПІШИХ ЗАЛОЗ ВНУТРІШНЬОЇ СЕКРЕЦІЇ У ХВОРИХ НА ТИМОМУ

14.01.07 - Онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації па здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Київ - 1996

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Українському науково-дослідному інституті онкології та радіології МОЗ України

Науковий керівник - доктор медичних наук, засл.діяч науки та техніки України, професор Гринсвич Юрій Якимович

Офіційні опоненти:

1. Доктор медичних наук Савцова Зоя Дмитрівна

2. Доктор медичних наук, професор Лісяний Микола Іванович

Провідна установа: Український науково-дослідний інститут ендокринології та обміну речовин ім. акад. В.П.Комісаренка АМН України, м. Київ

Захист відбудеться 1996 р. о 13 годині ЗО хв. на

засіданні спеціалізованої вченої ради Д 01.83.02 в Інституті експериментальної патології, онкології та радіобіології ім. Р.Є.Кавецького НАН України за адресою 252022, м. Київ-22,вул. Васильківська, 45.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту експериментальної патології, онкології та радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, м.Київ-22, вул.Васильківська, 45.

Автореферат розісланий ”______“ _______________ 1996 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради кандидат біологічних наук

Ю.В. Яніш

з

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. Пухлини центрального органу імунної системи - тимуса - складають 3-7% в структурі онкологічних захворювань/А.П.Доценко и соавт., 1987/та 10-20% серед первинних новоутворень середостіння /И.П.Дедков, В.Д.Захарычев, 1982/. Незважаючи на те, що тимоми зустрічаються відносно рідко, вони відносяться до найбільш тяжких захворювань, оскільки вражають переважно людей молодого працездатного віку. Особливості клінічного перебігу тимоми та відсутність в ряді випадків ефективного хірургічного та комбінованого лікування обумовлюють необхідність подальшого вивчення патогенезу хвороби та розробки на цій основі нових шляхів підвищення ефективності лікування хворих.

Зважаючи на те, що тимус є “спільною ланкою” / Э.З.Юсфина, 1965/ або “перехрестям” /З.Кемилева, 1984/, на якому реалізуються взаємовпливи імунної та ендокринної системи, вчені неодноразово здійснювали спроби вивчення його ендокринної та лімфопоетичної функції у хворих на тимому. Хоча результати цих досліджень досить часто суперечливі /Ю.А.Гриневич и соавт., 1991; А.А.Ярилин и соавт., 1991; Р.СЬоІІеІ еі аі., 1981; М.КепсІаІІ еі аі., 1981/, вчені одностайні в тому, що в процесі пухлнішої трансформації клітин тимуса відбуваються глибокі порушення як ендокринної, так

і цитокринної функції залози.

Виходячи з того, що тимус відіграє головну роль як в розвитеу імунної системі*, так і в регулюванні її активності на протязі всього періоду онтогенеза /В.Ф.Чеботарев и соавт., 1979; Р.В.Петров и соавт., 1981; А.ОокЫст й аі., 1983; і'і.Тгаіпіп еі аі., 1983/, ми вважаємо патогенетично обгрунтованим вживання біологічно активних факторів тимуса під час лікування хворих на тимому з порушенням імунної системи. Важливо відзначити, що ефективність імунотерапії залежить не тільки від вибору препарата з певним

механізмом дії, але й від схеми його застосування /Б.Б.Кузьміщкий и соавт., 1987/. Разомз тим, ендокринна функція тимуса під час його пухлинної трансформації вивчена недостатньо, а отже не визначені об'єктивні критерії вживання його препаратів з метою реабілітації імунної системи.

Дослідження останніх років дозволяють розглядати гормональний гомеостаз як систему протипухлинного самозахисту організму /В.М-Дильман, 1991/, порушення якої може мати важливе значення в канцерогенезі. В той же час відомо, що діяльність тиміко-лімфатичного апарату знаходиться під модулюючим впливом таких ендокринних залоз, як гіпофіз, коркова речовина надниркових залоз, щитовидна залоза та гонади /В.Ф.Чеботарев, 1979; В.М.Дильман, 1983, 1991; Ю.А.Гриневич и соавт., 1989; І-Сотва еі аі., 1982;

8.МісЬае1, 1983; С.Сгоьвтап, 1984; М.РаЬгів, Е.Моссі^іапі, 1985; Р.герр, и.Біаегг, 1988/. Однак в літературі відсутні дані про динаміку гомеостазу в процесі виникнення та розвитку тимоми. Лишається нез’ясованим ступінь впливу гіпофізарно-надниркової системи, щитовидної залози та гонад на функціональну активність тимуса та периферійної імунної системи у хворих на тимому. Між тим вирішення цих питань є вкрай важливим для обгрунтування вибору препаратів, що нормалізують метаболічні порушення в організмі. Це буде сприяти створенню умов, що підвищують чутливість імунної системи до біологічно активних факторів тимуса та препаратів з тимозішоподібною активністю, а також збільшенню ефективності лікування хворих.

Мета дослідження - вивчити ендокринну функцію тимуса та деяких інших залоз внутрішньої секреції у хворих на тимому, визначити роль їх порушень в патогенезі захворювання та з’ясувати шляхи вдосконаленій методів лікування хворих.

Для досягнення мети роботи вирішувались такі задачі:

1) дослідити ендокринну функцію тимуса у хворих на тимому, визначити її залежність від гістологічної форми пухлини та рівня

аутоантитіл до епітелію тимуса;

2) дослідити адренокортикотропну, тігреотропну та гонадотропну функції гіпофізу у хворих на тимому;

3) дослідити функціональну активність корково! речовини надниркових залоз, щитовидної залози та гонад у хворих катимому;

4) дослідити в експерименті ефективність імунотерапії в умовах спонтанного розвитку лімфом у мишей АКЛ;

5) на підставі експериментальних даних та клінічних досліджень розробити рекомендації вдосконалення схем лікування хворих на тимому.

Наукова новизна дослідження. На підставі узагальнення та аналізу отриманих результатів у хворих на тимому виявлені закономірності порушення ендокринної функції тимуса в залежності від гістологічної форми тимоми та вплив цих порушень на стан периферійної ланки імунної системи хворих.

В результаті дослідження вмісту аЬтимозина, а також аутоантитіл до епітеліального ретикулуму тимуса, що обумовлюють аутоімунний компонент в механізмі розвитку тимоми, вперше встановлена роль зазначених аутоантитіл в пригніченні синтеза цього гормона при тимомі.

Автором досліджена роль та встановлена кореляційна залежність між показниками ендокринної активності тимуса та інших залоз внутрішньої секреції (гіпофіз, надниркові, щитовидна та статеві залози).

Експериментально встановлено, що препарати тимічного походження (тактивін) здатні гальмувати спонтанний розвиток лімфом, стабільно та довгостроково підгримувати на високому рівні ендокринну активність тимуса та реабілітувати її після опромінення.

Практична значимість роботи. Визначені показання та обгрунтована доцільність включення в існуючі схеми лікування хворих на тимому препаратів тимуса або речовин, що підвищують його ендокринну функцію в організмі. Запропоновано об’єктивний

критерій показань для проведення імунотерапії цими препаратами (визначення рівня тимічного сироваткового фактора /ТСФ/ в кровообігу та (або) морфологічної структури тимоми).

Теоретично обгрунтовано патогенетично адекватний метод реабілітації ендокринної функції тимуса та переферійної ланки імунної системи у хворих на тимому із застосуванням препаратів тимуса.

Рівень реалізації та впровадження роботи. На основі обгрунтованих нами показників впроваджено дослідження функціонального стану тимуса та периферійної імунної системи хворих на тимому в клінічному відділі пухлин легенів та середостіння Українського НДІ онкології та радіології, а також в Київській обласній клінічній лікарні (кафедра II хірургії Київського державного інституту вдосконалення лікарів).

За матеріалами дисертації надруковано 9 робіт. Отримані результати доповідалися на симпозіумі “Пептидные биорегуляторы

- цигомедины” (Санкт-Петербург, 1992); на Конгресі молодих вчених “Перші міжнародні хірургічні дні для молодих вчених” (Київ, 1993); на науково-практичній конференції онкологів України “Лабораторні методи дослідження в діагностиці та оцінці ефективності лікування злоякісних пухлин” (Черкаси, 1994); на Другому Національному конгресі молодих вчених-медиків України “Сучасні питання клінічної та експериментальної онкології” (Київ, 1994); на засіданні Київського обласного та міського товариства онкологів (Київ, 1994); на Республіканській науково-практичній конференції “Клиника, диагностика и лечение заболеваний вилочковой железы” (Київ, 1994) та на IX з’їзді онкологів України (Вінниця, 1995).

Структура та обсяг роботи. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, глави про об’єкти та методи дослідження, чотирьох глав власних досліджень, обговорення отриманих результатів та висновків. Робота викладена на МО сторінках

машинописного тексту, містить 1В малюнків та 15 таблиць. Бібліографічний показник містить 197 джерел літератури, з яких 103 англомовних.

Положення дисертації, що виносяться на захист:

1. В процесі пухлинної трансформації тимуса мае місце пригнічення його ендокринної функції, ступінь якого залежить від гістологічної форми пухлини та рівня аутоантитіл до епітелію тимуса.

2. Пригнічення ендокринної функції тимуса у хворих на тимому тісно пов’язане з порушенням функцій гипофіза, коркової речовини надниркових залоз та щитовидної залози.

3. Пригнічення ендокринної функції тимуса с важливою патогенетичною ланкою в порушенні периферійної імунної системи.

4. Включення препаратів тимуса в існуючі схеми лікування хворих на тимому є патогенетично обгрунтованим.

ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкти та методи дослідження

Обстежено 113 хворих, які мали патологію тимуса: 74хворих на злоякісну тимому, 23 - на доброякісну (у 9 хворих поєднана з міастенією) та 16 хворих на міастенію Gravis (непухлинна патологія тимуса). Середній вік хворих на злоякісну тимому становив 31 рік, на доброякісну тимому - 38 років, на міастенію - 34 роки.

Діагноз тимоми встановлювали на підставі комплексного обстеження хворих у відділенні пухлин легенів та середостіння (зав.відділом проф. В.Л.Ганул) Українського НДІ онкології та радіології МОЗ України з обов’язковим гістологічним дослідженням; видаленого новоутворення. Частині хворих проводили курс передопераційної променевої терапії 20-25 Гр за 4-5 сеансів, через 2

тижні робили радикальну операцію - тимектомію. Неоперабельним хворим проводили променеву або хіміопроменеву терапію за схемами, що застосовуються в УНДІОР.

Діагноз міастенії Gravis встановлювали після комплексного обстеження хворих на П кафедрі хірургії Київського державного інституту вдосконалення лікарів (зав.кафедрою проф.В.І.Мамчич). Хворим на міастенію проводили тимектомію, а в разі поєднання тимоми та міастенії - тимомтимектомію у відділенні хірургії та трансфузіологіїКиївської обласноїклінічноїлікарні. Видалені залози було досліджено цитологічно та гістологічно.

Ендокринну функцію тимуса оцінювали за титром ТСФ в сироватці крові (J.-F.Bach, 1973). Високомолекулярний інгібітор цього гормону вилучали за допомогою ультрафільтрів системи Centriflo CF-50A (“Amicon”, USA).

Концентрацію аі-тимозина (aIT) в сироватці крові визначали радіоімунологічним методом за допомогою кролячої антисироватки до кон’югату С-кінцевої половини молекули аі-тимозина з гемоцианіном. Як мічена сполука використаний помічений синтетичний пептид 131лІ-Туг-С-кінцева половина аі-тимозина. Вміст аІТ визначали за конкурентним пригніченням сполучення міченого пептида з антитілами.

Вміст аутоантитіл до антигенів цитоплазми клітин епітеліального рєтикулуму тимуса визначали за допомогою цитофлуориметричного методу (А.А.Ярилин и соавт., 1996), розробленого в лабораторії диференціювання лімфоцитів (керівник проф. О.О.Ярилін) Інституту імунології МОЗ Російської Федерації.

Ендокринну активність гіпофізу, коркової речовини надниркових залоз, щитовидної та статевих залоз досліджували в сироватці радіоімунологічним методом з використанням стандартних наборів фірм “DRG”, “CIS” (Франція) та Інституту біоорганічної хімії АН Бєларусі. Розрахунок радіоактивності мітки здійснювали на g-лічнльнику тину 1155 фірми “Searle” (Франція).

Кількість Т- та В-лімфоцитів визначали у реакції спонтанного розеткоутворення лімфоцитів периферійної крові з еритроцитами барана (Е-РУК) та мишей (Ем-РУК) (Ю.А.Гриневнч, Л.Я.Каменец, 1986).

Вміст імуноглобулінів (Ig) класів А, М, G у сироватці крові визначали методом радіальної імунодифузії в агарі (G.Mancini et al., 1965). Концентрацію розчинних імунних комплексів у сироватці досліджували методом селективної преципітації їх у 3,75% поліетиленгліколі (V.Haskova etal., 1977).

Експериментальна частина роботи виконана на 437 мишах лінії AKR з розплідника Інституту експериментальної патології, онкології та радіобіології НАН України.

З метою розробки схеми імунотерапії тимом проведено 2 серії експериментів. В першій серії - різним групам мишей AKR вводили тактивін(1 мкг/мишу)- 2 група, іонол (2 мг/мишу)- 3 група, тактивін (1 мкг/мишу) сумісно з іонолом (2 мг/мишу)- 4 група, епіталаміи (1 мг/мишу)- 5 група кожні 3 дні на протязі ЗО діб (загалом З курси) з інтервалом в 1 місяць між курсами. 1 (контрольна) група

- інтактні миші AKR. Тварин спостерігали на протязі 12 місяців. В другій серії - тваринам після опромінення (6 Гр за 3 фракції) проводили імунотерапію за вищеназваною схемою. Після кожного курсу імунотерапії проводили дослідження морфологічних змін тканини тимуса та селезінки з використанням традиційних гістологічних методів, ендокринної функції тимуса (за титром ТСФ), ваги тимуса та селезінки, вмісту Т-лімфощггів в реакції спонтанного розеткоутворення з еритроцитами кролика (Х.Заузр, 1987).

Статистична обробка результатів досліджень включала обчислення середнього показника варіаційного ряду (М), його середньої похибки (ш), вірогідності відмінностей середніх значень за t-критерієм Стюдента. Відмінності вважали вірогідними за умови р<0,05 (О.П.Минцер и соавт., 1991). Розрахунки проводились на ПЕОМ IBM РС/АТ-486 за допомогою пакету прикладних програм

“Statgraphics”.

При обчисленні коефіцієнту кореляційного відношення (}}), його середньої похибки (т^) та ступеня вірогідності (І) використовували спеціально складену програму з урахуванням рекомендацій Г.Ф.Лакіна (1973, 1990). При встановленні ступеня зв’язку між значеннями варіюючих ознак керувалися тим, що величина \<0,3 вказує на слабкий зв’язок, 0,3<Ь< 0,5 - зв’язок між ознаками помірний, 0,5<1^< 0,7 - кореляція виражена, 0,7<Ь<0,9 -сильна.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

І.Функціональні та морфологічні порушення тимуса у хворих на тимому

Проведене дослідження показало, що у хворих на тимому спостерігається значне пригнічення ендокринної функціїтнмуса (за титром ТСФ) в порівнянні з практично здоровими особами та хворими на непухлинну патологію тимуса - міастенію (табл. 1).

Підтверженням того, що однією з причин послаблення ендокринної активності тимуса є ураження його клітин пухлинним процесом, може бути встановлений нами зв’язок рівня секреторної активності тимуса з морфологічним типом пухлини. Так, у хворих на веретеноклітинну (відносно диференційовану) тимому тигр ТСФ майже не відрізняється від здорових людей (4,6±0,6 проти 5,6±0,1, р>0,05); найбільші відмінності цього показника реєструються при найменш диференційованих - лімфоїдній (2,7±0,7, р<0,05) та гранулематозній (3,0±0,5, р<0,05) тимомах. Проміжне положення займають епітеліальна (3,5±0,5) та лімфоепітеліальна (3,6±0,4) тимоми, показники ТСФ при яких теж вірогідно відрізняються від норми (р<0,05) .Серед хворих на веретеноклітинну тимому лише 33% мали знижений рівень ТСФ, при лімфоепітеліальній тимомі цей показник збільшився до 52% хворих, при епітеліальній — до 60%, а

при гранулематозній — до 80% (мал.1).

Таблиця 1

Ендокринна функція тимуса (1о{»2 тнт у ТСФ) у хворих на пухлинну та непухлинну патологію тимуса

Група Ста-п геп ПІНІ показним Практично здорові люди Хворі на

злоякісну пшому добро- якісну тимому тимому і міастенію міастенію

М 5,6 3,5 3,7 3,6 4,6

т ОД 0,2 0,6 0,8 0,5

рі — <0,05 <0,05 <0,05 >0,05

р2 — >0,05 >0,05 >0,05

рЗ — >0,05 >0,05

р4 — >0,05

Примітка.

р1-р4 - вірогідність відмішгостей з показником в групі, проти якої стоїть риска.

Поряд зі зниженням титру ТСФ у хворих з патологією тимуса наші зареєстроване зменшення концентрації аі-тимозина, що збігається з даними літератури (Т.Ьои1, 1990). Показано, що у хворих на тимому з глибоко пригніченим рівнем ТСФ концентрація аі-тимозина незначно відрізняється від норми; в той же часу хворих на міастенію фізіологічному рівню ТСФ відповідає знижена концентрація аІТ.

Одним із факторів, що призводять до зниження тимусної секреції, може бути накопичення в кровообігу хворих на тимому аутоантитіл до антигенів цитоплазми клітин тимусного епітелію. Встановлено,

Частота нормальних рівнів титру ТСФ у хворих на тимому різних гістологічних форм (%)

1—веретеноклітинна 3—епітеліальна

2—лімфоепітеліальна А—гранулематозна

Мал.1

що як при пухлинній, так і пепухлинній патології цей показник перевищує норму в 3-5 разів (мал.2).

Виявлена наявність сильної кореляційної залежності рівня сироваткового аі-тимозина від вмісту вищеназваних аутоантитіл: у хворих на тимому коефіцієнт кореляції складав г=-0,78, у хворих на міастенію г=-0,86. Можна припустити, що аутоантитіла до епітеліальних клітин тимуса, що присутні в кровообігу хворих на тимому та міастенію у великій кількості, з’єднуються з антигенними структурами епітеліальних клітин тимуса, що призводить до пригнічення синтезу аі-тимозина, в той же час фізіологічні концентрації цих аутоантитіл (в кровообігу здорових людей) не впливають на синтез гимічних гормонів або справляють регулюючий вплив на їх продукцію.

В свою чергу послаблення ендокринної функції тимуса у

Вміст аутоаіітнтіл до ти нічного епітелію людіши в крові хворих на патологію тимуса

% флюор- 25 Ісцюючих

КЛІТИН 9П

15 10 5 0

1 - практично здорові люди 3 - тішома + міастенія

2 - злоякісна тимома 4 - міастенія

* - вірогідні відмінності від норми (р<0,05)

Мал.2

хворих на тимому відображається на стані периферійної ланки імунної системи. Встановлено, що у хворих на тимому рівень Т- і В-лімфоцитів значно нижчий, ніж у практично здорових людей (р<0,05), проте рівень “нульових” клітин - підвищений. Такі зміни основних субпоиуляцій лімфоцитів можуть бути обумовлені накопиченням в кровообігу імунологічно незрілих, нерозеткоутворюючих клітин.

Можна припустити, що однією з причин послаблення здатності Т -лімфоцитів до розеткоупюрення є дефіщіт гуморальних факторів тимуса. Це підтверджується прямою кореляційною залежністю рівіи Т-клітнн відтитраТСФ (1^=0,7610,14, р<0,02). Крім того, найменша кількість Т-лімфоцитів реєструється у хворих на граиулематозну та лімфоїдну тимому, у яких найбільше пригнічена

*

12 3 4

ендокринна активність тимуса. В той же час у хворих на веретеноклітинну тимому титр ТСФ майже не відрізняється від практично здорових людей і зменшення кількості Т-лімфоцитів не реєструється.

Відомо, що Т-лімфоцити є спільною мішенню для дії тимічних гормонів та глюкокортикоїдів. Отримані результати про більш виражений гіперкортицизм у хворих, що мали зменшену кількість Т-лімфоцитів, а також обернена кореляційна залежність рівня Т-клітин від вмісту кортизола дають підставу стверджувати, що підвищення рівня кортизола є одним із факторів, що змінюють функціональні властивості Т-клітин. Адже поверхня лімфоцита містить рецептори для конкуруючих гормонів - тимічних та глюкокоргикоїдних коркової речовини надниркових залоз (В.Ф. Чеботарев, 1979).

Дослідження стану гуморального імунітету показало вірогідне зменшення кількості В-клітин та дисімуноглобулінемію. Виявлене значне зниження концентрації у хворих на епітеліальну, лімфоепітеліальну та гранулематозну тимому. В той же час вміст вірогідно підвищений у хворих на епітеліальну та гранулематозну тимому, а вміст 1§0 - у хворих на лімфоїдну та гранулематозну тимому. Наявність прямої кореляційної залежності рівня ^А від титра ТСФ ( 1р 0,5710,12, р<0,02) та зворотної залежності рівнів І§М та від титра ТСФ (відповідно 1^= -0,31±0,10, р<0,05 та 1^= -0,4810,13, р<0,01) дають підставу вважати, що нестаток тимічних гормонів порад зі зменшенням кількості В-клітин створюють умови для аномальної кооперації Т- і В-лімфощггів у процесі антшіпоутворення.

Слід зауважити, що найбільш вагомими були порушення співвідношення основних класів імуноглобулінів у хворих на гранулематозну тимому (вірогідне підвищення вмісту і та зниження - IgA), при якій реєструється найглибше пригнічення секреції тимічних гормонів; менш за все порушується синтез

імуноглобулінів у хворих на веретеноклітинну тимому (зниження концентрациям при нормальному рівні І§А та І?Сі). Ми вважаємо, що вагомий внесок до збільшення концентрації та І§М роблять аутоантитіла до тимусного епітелію, що реєструються в високих концентраціях у хворих на тимому, оскільки І.М.Бєляковим та співавт.(1992) доведено, що більшість цих аутоантитіл належить до ^ класів О та М.

Підвищені концентрації імуноглобулінів в та М, можливо, обумовлюють високий рівень комплексів “антиген-антитіло” в кровообігу хворих на тимому всіх гістологічних форм. Є припущення, що збільшені концентрації розчинних імунних комплексів в кровообігу онкологічних хворих являють собою причину блокування функцій клітнн-ефекторів або антигенної поверхні пухлини. Оскільки рівень циркулюючих імунних комплексів знаходиться в помірній оберненій кореляційній залежності від титра ТСФ (1\= -0,46±0Д З, р<0,01), можна припустити, що блокування протипухлинних реакції! у хворих на тимому обумовлене не тільки підвищенням вмісту імунних комплексів та і І^М, а в значній мірі і послабленням ендокринної функції тимуса.

Ці дані дозволяють вважати пригнічення ендокринної функції тимуса однією з важливих причин функціональних порушень периферійної ланки імунної системи у хворих на тимому. Це підтверджується раніше зробленим припущенням про зв’язок недостатності функції залози та порушень імунної системи (С.А. Станкевич, В.И.Огреба, 1990; Н.И.Кочергина, А.А.Ярилин, 1993).

2. Функціональна активність гіпофіза, коркової речовин» надниркових залоз, щитовидної та статевих залоз у хворих на

тимому

Оскільки функція тимуса модулюється гормональним впливом гіпофіза, надниркових, щитовидної та статевих залоз, не

виключено, що порушення їх активності може сприяти зниженню титра ТСФ.

Дослідження вмісту АКТГ та кортизолу показало, що рівні цих гормонів у хворих на злоякісну тимому відповідно в 3 та 1,7 рази перебільшують норму (табл.2) на відміну від хворих доброякісною тимомою. Стимулювання секреції АКТГ у хворих на злоякісіїу тимому відбувається незважаючи на те, що концентрація кортизола в сироватці крові значно вшца, ніж це потрібно для гальмування продукції кортикотропіну. Формування стану гіперадаптозу, мабуть, обумовлене стресорною дією пухлини.

Таблиця 2

Вміст деяких гормонів в сироватці крові хворих на тимому

Гормони, одиниці вимірювання Рівень гормонів

у практично здорових ухвооих на тимому

доброякісну злоякісну

АКТГ, пг/мп 48Д0±3,23 38,1915,33 124,79131,73*л

кортизол, нмоль/л 287,4316,41 169,66130,7* 507,09149,08*л

1ТГ, тіи/ші 0,78±0,05 1,2210,27 1,49Ю,14*

тироксин, нмоль/л 85,0510,15 54,1116,06*

грийодтиронін, нмоль/л 1,6510,10 2,20+0,26 1,25±0,09*л

ФСГ, шііі/ті 6,9010,51 5,7711,71 2,04Ю,34*л

ЛГ, шіи/ті 21,0210,38 11,1011,31* 14,02Ю,38*Л

есградіол, нмоль/л 0,3810,02 1,8210,70* 0,2310,04л

прогестерон, нмоль/л 26,0212,13 6,4811,42* 0,60Ю,06*А

Примітки:

* - відмінності від показника у здорових людей вірогідні (р<0,05); л - відмінності від показника у хворих на доброякісну тимому вірогідні (р<0,05).

В організмі пухлиноносія нам уявляється такий перебіг подій: стресова реакція, що розвивається внаслідок росту пухлини (Л.Х.Гаркави и соавт., 1979; К.П.Балицкий и соавт., 1983; БАт^гог^, 1982), стимулює секрецію АКТГ (ДжЛеппермен, 1989). Це, в свою чергу, збільшує синтез глюкокортикоїдів, а останні супресивно впливають на весь організм, з тому числі, і на строму тимуса, що викликає зниження продукції тимічних гормонів (Ю.А.Гриневич, В.Ф.Чеботарев, 1989). Останнє супроводжується порушенням периферійної ланки імунної системи, розладом формування імунних реакцій, іцо збігається з даними літератури (И.В.Мирошниченко с соавт., 1987; С.И.Ялкут и соавт., 1989; .І.А.Соїо еі аі., 1992). В наших дослідженнях це підтверджується оберненою кореляційною залежністю титра ТСФ від рівня кортикотропіна та кортизола (ІЦктг= ~0,87±0,22; ЇІкортизола= '

0,94±0,01).

Значне пригнічення гіпофізарно-тиреоїдної системи, що спостерігається у хворих на тимому, виявляється вірогідніш зниженням концеїпраціїтрийодтироніна та тироксина в кровообігу (табл. 2), проте концентрація ТТГ вірогідно перевищує показник у практично здорових людей (р<0,05). Оскільки мішенню дії тиреоїдних гормонів є саме тимус і, ймовірніше, його епітеліальні клітини (ІЧ.РаЬгІ5, E.Mocchegiani, 1985), можна припустити, що зниження функціональної активності гіпофізарно-тиреоїдної системи відіграє значну роль в пригніченні синтеза та секреції тимічних гормонів. Це підтверджується встановленням кореляційної залежності рівня ТСФ від концентрації ТТГ та трийодтироніна &ТТГ= -0,6710,06,1угз= 0,9610,19). В той же час дефіцит тимічних гормонів в крові може впливати на синтез тироліберіна та тиреоїдстимулюючу функцію аденогіпофіза (Б.Ю.Серебров и соавт., 1992), що веде до значного пригнічення тиреоїдної функції щитовидної залози. Встановлена сильна кореляційна залежність концентрації ТТГ від рівня ТСФ (1\= -0,8510,18) підтверджує таку

гіпотезу.

Дослідження функціонального стану статевих залоз у жінок, хворих на злоякісну тимому, дозволило встановити деяке зниження естрогенутворюючої функції яєчників в усі періоди менструального циклу. В той же час рівень естрогенів у хворих на доброякісну тимому значно перевищує аналогічний в контрольній групі (р<0(05). Ми вважаємо, що високі рівні естрадіола здатні гальмувати розвиток та озлоякіснення пухлини, оскільки вченими доведена здатність статевих гормонів, зокрема естрогенів, гальмувати розвиток тимоми у щурів ВиБ/МКА (Егакі Т. й аі., 1992) та мишей АКБ. (Е.ІІотасІї еі аі., 1993). Разом з тим, у хворих з пригніченою естрогенутворюючою функцією яєчників ми не спостерігали гальмування росту пухлини.

Знижені рівні фолікулстимулюючого (ФСГ) та лютеінізуючого (ЛГ) гормонів, що реєструються в сироватці крові хворих на злоякісну тимому (табл.2), мабуть, також обумовлені стресорною дією пухлини (Дж.Теппермен, 1989), вірогідно відрізняються від аналогічних у хворих на доброякісну тимому та контрольної групи (р<0,05). Виявлена сильна пряма кореляційна залежність титра ТСФ від концентрації гонадотропінів: 1^фСР=0,88±0,03, и.лг=0,92±0,02. В той же час встановлення сильної залежності вмісту ЛГ від рівня ТСФ (1\.=0,99±0,08) підтверджує експериментальні дані Я.ІІеЬаг й аі. (1982) про стимулюючий вплив тимозина на секрецію гіпоталамусом лютеінізуючого гормон-рилізшіг-фактора.

Таким чином, дослідження функцій тимуса, гіпофіза, надниркових, щитовидної, статевих залоз дозволило не тільки встановити наявність їх порушень, але й виявити взаємозалежність останніх. На нашу думку, збільшення концентрації АКТГ і кортизола та зменшення - грийодтироніна, тироксина та естрадіола, що призводять до значного розладу гормонального балансу організму, відіграють чималу роль в пригніченні ендокринної

функції тимуса у хворих на тимому. При цьому гормони можуть не тільки безпосередньо (через своїрецептори на епітеліальних клітидах та тимоцитах) впливати на розвиток тимоми, але й опосередковано

- сприяти формуванню у хворих метаболічної імунодепресії (В.М.Дильман, 1983).

3. Динаміка ендокринної функції тимуса у мишей AKR в процесі спонтанного розвитку лімфом та розробка схеми імунотерапії

Порушення імунітету, обумовлені в значній мірі послабленням ендокринної функції тішуса, визначають необхідність пошуку засобів, що нормалізують вміст його факторів в організмі. В зв’язку з цим патогенетично обгрунтованим є використання або препаратів тимуса або препаратів, що індукують синтез його гормонів в організмі.

Результати проведеного експерименту дали змогу встановити, що серед тварин, яким вводили різні препарати (тактивін, іонол, тактивін+іонол, епіталамін), найменше пухлиноиосіїв виявлено в групі, де застосовували тактивін (11,5%) та епіталами (13,8%).

Дослідження динаміки титру ТСФ під час введення препаратів показало, іцо найбільш стабільний та довгостроковий ефект досягається застосуванням тактивіну (титр ТСФ дорівнював 4,0-5,5). В опромінених тварин найбільший ефект мали тактивін та тактивін разом з іонолом (титр ТСФ відповідно досягав 3,12-4,00 та 2,33-5,00). Очевидно, що така картина обумовлена дією тимічного препарата як індуктора тимічної активності.

На основі аналізу експериментальних та клінічних даних розроблена та запропонована для апробації в умовах клініки інституту схема патогенетично обгрунтованої коригуючої імунотерапіїхворих на злоякісну тимому. Для операбельних хворих вона така: через 5-7 діб після операції та передопераційного опромінення хворому слід проводити замінну імунотерапію

біологічно активними препаратами тимуса (тималін, тактивік, тимоптін), які вводити кожен день на протязі 10 днів. Потім через кожні 3 місяці на протязі першого року і кожні 6 місяців на протязі другого року спостереження слід проводити курси індукторної імунотерапії: препарати тимуса вводять 1 раз на 3 дні на протязі місяця (всього 8-10 ін’єкцій). Якщо проведення хірургічного лікування неможливе внаслідок розповсіодженості процесу, після закінчення курсів променевої терапії слід проводити замінну імунотерапію, а індукторну - після першого курсу променевоїтерапії та після закінчення лікування за запропонованою схемою на протязі першого та другого року спостереження.

Таким чином, проведені дослідження свідчать про значення порушень ендокринної функції тимуса та інших досліджених залоз в патогенезі тимомита є обгрунтуванням до включення препаратів тимуса в схему лікування хворих на тимому, яку слід проводити з урахуванням морфологічної структури пухлини та ендокринної функції тимуса.

ВИСНОВКИ

1.При пухлинних захворюваннях тимуса відбувається пригнічення його ендокринної функції, про що свідчить зниження титра тимічного сироваткового фактора (ТСФ) та концентрації аі-тимозина. Ступінь цього пригнічення залежить від гістологічної форми пухлини: максимальне пригнічення реєструється при найменш диференційованій формі злоякісної тимоми -гранулематозній, мінімальне - при найбільш диференційованій формі

- веретеноклігинній.

2.Важливим фактором, що впливає на послаблення гормональної функції тимуса, є розвиток аутоімунного процесу, що виявляється накопиченням в сироватці крові хворих на тимому аутоантитіл до антигенів епітеліальних клітин тимуса.

Патогенетичне значення цих аутоаититіл в послабленні гормональної функції тимуса підтверджується сильною оберненою кореляційною залежністю рівня аі-тимозіша від їх концентрації (г=-

0,78).

З.Зменшенню секреції тимусних гормонів у хворих на тимому сприяють глибокі функціональні порушення нейроендокринної системи, на що вказує підвищення активності гіпофізарно-надішркової (підвищення концентрації АКТГ та кортизола) та пригнічення гіпофізарно-тиреоїдної, гіпофізарно-гонадної підсистем (зниження трийодтироніна, тироксина та естрадіола).

4.3ниження ендокринної (функції тимуса як центрального органу імунної системи є важливою патогенетичною ланкою в розладі її периферійного відділу. Про це свідчать вірогідне зменшення кількості Т- та В-лімфоціггів в кровообігу хворих lía тимому, дисімуноглобулінемія, накопичення розчинних імуннігх комплексів, а також кореляційна залежність показників клітинного та гуморального імунітету від рівня секреції гормонів тимуса. За зменшенням сили кореляційного зв’язку з рівнем ТСФ останні ранжугаться так: кількість Т-лімфоцитів, концентрація IgG, ЦІК, IgA, IgM, кількість В-лімфоцитіп.

5.В експерименті встановлено, що препарат тимічного походження (такгивін) здатний гальмувати спонтанний розвиток лімфом у мишей лінії AKR, стабільно та довгостроково підтримувати ендохриішу активність тимуса на високому рівні в умовах спонтанного розвитку лімфом, а також реабілітувати її після опромінення. В той же час комбіноване застосування тактивіна та інгібітора глюкокортикоїдної функції надниркових залоз (іонола) справляло негативний вилив по всіх перерахованих показниках.

б.Застосування препаратів тимічного походження в комплексному лікуванні хворих на тимому є патогенетично обгрунтованим.

ПЕРЕЛІК РОБГГ, НАДРУКОВАНИХ НА ТЕМУ ДИСЕРТАЦІЇ

1.Роль гипофизарно-надпочечниковой системы в патогенезе нарушений эндокринной функции тимуса у больных тимомой И Эксгор.онкология. - 1993. -Т. 15, №3. -С.61-63 (соавт. Гриневич Ю А., Бендюг Г.Д., ЮгриноваЛ.Г., Лабунец И.Ф., Бобро Л.И., Болгова Л.С.)

2.Нарушения структурной и функциональной организации тимуса у больных тимомой и совершенствование методов их лечения //Экспер. онкология. - 1994. - Т.16, №1. - С.11-15 (соавт. Гриневич Ю.А.).

3.Содержание гормонов тимуса и аутоантител к его эпителиальным клеткам в сыворотке крови больных тимомой и миастенией //Иммунология. - 1995. -№5. - С.50-52 (соавт. Гриневич Ю.А., Шарова Н.И., Ярилин А.А.).

4.Влияние полипептидных факторов тимуса и эпифиза на спонтанное развитие лимфом у мышей линии АКК /Тез.докл. симпозиума “Пептидные биорегуляторы -цитомедины”.- СПб, 1992.

- С.47-48 (соавт. Гриневич Ю.А., Бендюг Г.Д., Бобро Л.И., Лабунец И.Ф.).

5.Состояние эндокринной функции тимуса и периферического звена иммунной системы при тимомах в до- и послеоперационном периоде //Перші міжнародні хірургічні дні для молодих вчених: Тез .докл. - Київ, 1993. - С.73.

6.Информативность определения иммунных комплексов нри оценке эффективности лечения и прогноза заболевания у онкологических больных //Лабораторні методи дослідження в диагноешці та оцінці ефективності лікування злоякісних пухлин: Матеріали науково-практ.конференції онкологів України. - Черкаси, 1994. - С.34-35 (соавт. Бендюг Г.Д., Воробьева Л.И.).

7.Нарушение синтеза тимических гормонов и аутоантител к тимусному эпителию: роль в механизме развития тимом //

Матеріали II Національного конгресу молодих вчених-медиків України. - Київ, 1994. - С.27.

8.Эидокринная активность вилочковой железы у больных с опухолевой и неопухолевой патологией тимуса //"Клиника, диагностика и лечение заболеваний вилочковой железы”: Матеріали Республіканської науково-практ. конференції. - Київ, 1994. - С.ЗЗ-39 (соавт. Гриневич Ю.А., Бендюг Г.Д., Шевнюк М.М.).

9.Ендокринна активність підгрудинної залози у хворих на тимому //В кн.: IX з’їзд онкологів України. Тези доповідей. 13-15 вересня 1995р. - Київ, 1995. - С.83-84 (соавт. Гриневич Ю.А., Бендюг Г.Д.).

ШУМИЛИНА Е.С. “Эндокринная функция тимуса и некоторых других желез внутренней секреции у больных тнмомой”.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. Украинский НИИ онкологии и радиологии, Киев, 1996г.

Защищается рукопись диссертации, содержащей результаты клинико-экспериментального исследования состояния эндокринной функции центрального органа иммуногенеза - тимуса у больных тнмомой. Установлено, что при опухолевой трансформации железы происходит угнетение ее эндокринной функции. Степень угнетения зависит от гистологической формы опухоли железы: при гранулематозной тимоме 80% больных имеют сниженный уровень ТСФ, при эпителиальной - 60%, при лимфоэпителиальной - 52%, при верегеноклеточной лишь 33% больных. Предполагается роль аутоантител к эпителиальным клеткам тимуса в подавлении секреции тимусных гормонов. Установлено, что увеличение концентрации АКТГ и кортизола, а также снижение тироксина, трийодгирошша и эстрадиола способствуют угнетению тимической гормональной активности у больных тимомой, что, в свою очередь, неблагоприятно отражается ira деятельности периферической

иммунной системы. Полученные в эксперименте результаты обосновывают целесообразность включения в существующие схемы лечения больных тимомой биологически активных факторов тимуса или веществ, индуцирующих его эндокринную функцию в организме.

Shnmilina K.S. "Endocrine function of the thymus and some other glands in thymoma patients“. Dissertation thesis for the Degree of Candidate of Medical Sciences, speciality 14.01.07 - oncology. Ukrainian Research Institute of Oncology and Radiology, Kyiv, 1996.

The manuscript of the thesis, that reflects the results of clinico-experimental study of endocrine function of the thymus as the central organ of imimmogenesis in thymoma patients, is being defended. It is detected that in tumor transformation of the gland, inhibition of its endocrine function takes place. Inhibition rate depends on morphologic structure of thymoma: in granulematous thymoma 80% of the patients have decreased TSF level, in epithelial thymoma - 60%, in lymphoepithelial thymoma - 52%, in spindlecellular thymoma - only 33% of the patients. The role of autoantibodies against thymic epithelial cells for suppression of secretion of thymic hormones is supposed. It is revealed that increase in ACTH and cortisol concentration, as well as decrease in tyroxine and estradiol levels promote inhibition of thymic hormonal activity in thymoma patients, that affects the activity of the peripheral immune system. The obtained experimental results substantiate the expediency for inclusion of biologically active thymic factors or substances, inducing its endocrine function in organism, to the available schedules of thymoma patients treatment.

КЛЮЧОВ1 слова: ТИМУС, ТИМОМА, ТИМ1ЧНИЙ СИРОВАТКОВИЙ ФАКТОР (ТСФ), al-ТИМОЗИН, АДРЕНО-КОРТИКОТРОПНИЙ ГОРМОН (АКТГ), КОРТИЗОЛ, ТИРОКСИН, ТИРЕОТРОПНИЙ ГОРМОН ОПТ).