Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Эндотелиальная дисфункция и структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы при абдоминальном ожирении

У94612420

На правах рукописи

БОЕВА Наталья Анатольевна

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ АБДОМИНАЛЬНОМ ОЖИРЕНИИ

14.01.04 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 1 НОЯ 2010

Иваново 2010

004612420

Работа выполнена на кафедре терапии г. Владимира факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель —

заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Мясоедова Светлана Евгеньевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Хохлов Александр Леонидович

доктор медицинских наук Ярченкова Лариса Леонидовна

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится (с/рьл •/¡^ -УУ 2010 года на заседании диссертационного совета Д 208.027.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства но здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 153012, г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, д. 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Росздрава».

Автореферат разослан « 2010 года.

Учёный секретарь диссертационного совета заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Л. А. Жданова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

Ожирение рассматривают как неинфекционную эпидемию современности (ВОЗ, 1998). Имеются доказательства причинно-следственной связи между ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями (Stevens J. et al., 1998; Betteridge D. J., 1998; Kwok S. et al., 2008).

Ожирение является основной составляющей метаболического синдрома, который получил также название «смертельного квартета» (абдоминальный тип ожирения, нарушение углеводного обмена, дис-липидемия, артериальная гипертензия). Наличие указанных патологических процессов ускоряет развитие и прогрессировать сердечнососудистых заболеваний, которые занимают первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран (Арабид-зе Г. Г. и др., 2005; Оганов Р. Г. и др., 2008).

В основе большинства сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений (инфаркта миокарда и инсульта) лежит атеросклероз. Ожирение, особенно по абдоминальному тину, является одним из ведущих модифицируемых факторов риска развития агсросклеротичс-ского процесса (Овчинников А. Г., 2006).

В последнее время появились работы, посвященные исследованию функции эндотелия при ожирении (Singhal А., 2005; Brook R. D., 2006; Meyers М. R., 2007). Дисфункция эндотелия является первым звеном в развитии атеросклероза и, вероятно, при ожирении обусловлена воспалением жировой ткани (Небиеридзе Д. В., Ог анов Р. Г., 2005; Schiffrin Е. L. et al., 2001). Дисфункция эндотелия при ожирении коррелирует с дислипидемией и повышением артериального давления (Taddci S. et al., 2006). Установлено также более частое, чем в популяции, формирование атеросклеротических бляшек при ожирении и увеличение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий (Абра-менкова Н. Ю., 2002; Baldassarini D. et al., 2007; Mitu F. et al., 2008). Особенности поражения других артерий при данной патологии мало отражены в публикациях. Известно, что атеросклеротические изменения в брюшной аорте развиваются раньше, чем в брахиоцефальных артериях, однако имеются лишь единичные работы по изучению брюшной аорты при ожирении (Sec R. ct al., 2007; Ditomasso D. et al.. 2009). В современной литературе также не отражен вопрос об изменениях подключичной артерии при ожирении.

Ожирение как фактор ремоделирования сердца в настоящее время является предметом активного изучения, однако число исследований влияния изолированного ожирения на миокард весьма ограничено, а его оценки неоднозначны (Pascual M. et al., 2003; Powell В. D. et al., 2006; Movahcd M. R. et al., 2008). Часто выявляемая гипертрофия левого желудочка при ожирении является независимым предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (Овчинников А. Г., 2006).

Исследования, посвященные комплексному изучению ранних изменений функции эндотелия, сосудов (брахиоцефальных артерий и брюшной аорты), миокарда левого желудочка с учётом взаимосвязей с липидным спектром и гииергликсмисй при абдоминальном ожирении у лиц молодого и среднего возраста, немногочисленны (Погорело-ва О. Л., 2001; Sun К., 2000; Гильманшина Д. Р., 2004; Dawson J. D. et al., 2009), в них недостаточно внимания уделено тендерным особенностям эндотслиальной дисфункции и атеросклеротического поражения артерий.

Цель научного исследования - обосновать дополнения к программе диагностики поражения сердца и сосудов у лиц молодого и среднего возраста с абдоминальным ожирением с учётом тендерных различий на основе оценки сосудодвигательной функции эндотелия и структурно-функциональных особенностей брахиоцефальных артерий, брюшной аорты и миокарда левого желудочка.

Задачи научного исследования

1. Установить частоту и степень дисфункции эндотелия у пациентов с абдоминальным ожирением, сё тендерные особенности и выяснить взаимосвязи с липидным спектром, уровнем глюкозы крови, наличием артериальной гипертензии, изменениями брахиоцефальных артерий, брюшной аорты и миокарда левого желудочка.

2. Выявить частоту и степень выраженности поражения брахиоцефальных артерий и брюншой аорты в зависимости от возраста, пола, наличия артериальной гипертензии, дислипидемии и гипергликемии у пациентов с абдоминальным ожирением с учетом половых различий.

3. Выделить особенности структурно-функциональных параметров миокарда левого желудочка в зависимости от пола, сочетания компонентов метаболического синдрома и установить взаимосвязи с изменениями артерий при абдоминальном ожирении.

4. Дать характеристику степени дополнительного риска сердечнососудистых осложнений и определяющих его факторов при абдоминальном ожирении.

5. Обосновать дополнения к комплексу диагностического обследования пациентов молодого и среднего возраста с абдоминальным ожирением с учетом тендерных и возрастных особенностей для раннего выявления поражения сосудов и сердца.

Научная новизна исследования

Установлена значительная частота эндотслиальной дисфункции при абдоминальном ожирении. Определены ее тендерные особенности, сопряженность с наличием дислинидсмии, артериальной гипер-тензии, гипергликемии и взаимосвязь с выраженностью абдоминального ожирения, толщиной комплекса интима-медиа брахиоцсфальпых артерий и индексом массы миокарда левого желудочка.

Выявлена высокая частота сочетанных изменений брахиоцсфальпых артерий и брюшной аорты в виде увеличения толщины комплекса интима-медиа, наличия атеросклеротических бляшек, деформаций сосудов уже на стадии изолированного абдоминального ожирения без артериальной гипертензии и сочетанных метаболических нарушений с появлением нестабильных и гемодинамичсски значимых бляшек по мере присоединения других компонентов метаболического синдрома. Показано влияние возраста и мужского пола на увеличение частоты и выраженности изменений артерий.

Установлено, что изменения при абдоминальном ожирении толщины комплекса интима-медиа в проксимальном отделе правой иод-ключичной артерии коррелируют с этим показателем в общих сонных артериях и регистрируются в более молодом возрасте (20 -29 лет).

Показана тесная связь выраженности абдоминального ожирения с показателями сосудистого ремоделирования и индексом массы миокарда левого желудочка.

Установлены характерные для пациентов с абдоминальным ожирением изменения миокарда левого желудочка, заключающиеся в частом развитии его гипертрофии в сочетании с диастолической дисфункцией при сохранённой фракции выброса и коррелирующие с наличием эндотелиалыюй дисфункции, толщиной комплекса интима-медиа бра-хиоцефальных артерий, толщиной стенки брюшной аорты, а также показателями линидного спектра и уровнем глюкозы крови. Выявлены особенности ремоделирования сердца у мужчин и женщин при изолированном ожирении и его сочетании с артериальной гипертензией.

Выявлен однонаправленный характер структурно-функциональных изменений сердца и сосудов, определяющий высокий кардиова-скулярный риск у пациентов уже на стадии изолированного абдоминального ожирения (у каждого второго пациента) и его увеличение с присоединением артериальной гипертензии и других компонентов метаболического синдрома.

Практическая ценность исследования

Обоснована целесообразность более раннего обследования пациенток с абдоминальным ожирением с определением эндотелиальной дисфункции и при необходимости ультразвукового исследования сердца и сосудов.

Обоснована целесообразность определения толщины комплекса интима-медиа проксимального отдела правой подключичной артерии у лиц молодого возраста при абдоминальном ожирении в отсутствие изменений в общих сонных артериях.

Показана клинико-диагностическая значимость ультразвукового исследования брюшной аорты у мужчин с абдоминальным ожирением в сочетании с артериальной гипертензией и/или дислипидемией в возрасте старше 40 лет.

Обоснован дифференцированный клинико-инструментальный подход к обследованию пациентов с абдоминальным ожирением в зависимости от наличия других компонентов метаболического синдрома- артериальной гипертензии, дислипидемии и гипергликемии.

Положения, выносимые на защиту

1. Эндотелиальная дисфункция является ранним маркёром структурных изменений сердца и сосудов у пациентов с абдоминальным ожирением в молодом и среднем возрасте, взаимосвязана с показателем, отражающим отношение окружности талии к окружности бедер, наличием дислипидемии, гипергликемии и более выражена у лиц мужского пола.

2. Сочеганные изменения комплекса интима-медиа брахиоцефаль-ных артерий и толщины стенки брюшной аорты выявляются уже у пациентов молодого и среднего возраста с изолированным абдоминальным ожирением, нарастают с присоединением дислипидемии, артериальной гипертензии, гипергликемии и более выражены у мужчин.

3. Ремоделирование миокарда левого желудочка при абдоминальном ожирении взаимосвязано с наличием эндотелиальной дисфункции,

изменений артерий, нарушений линидного спектра крови и гипергликемии. Тип ремоделирования в значительной степени определяется наличием артериальной гипертензии и имеет тендерные особенности.

4. Большинство пациентов с абдоминальным ожирением имеют высокий дополнительный риск сердечно-сосудистых осложнений, который обусловлен прежде всего ремодслированием сердца и сосудов и ассоциирован с эндотелиальной дисфункцией.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома (Москва, 2006), Российском национальном конгрессе кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» (Москва, 2006), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология без границ» (Москва, 2007), III Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий но охране здоровья нации» (Москва, 2008), итоговой научно-практической конференции студентов и молодых учёных ИвГМА «Неделя науки - 2009» в рамках областного фестиваля «Молодая наука - развитию Ивановской области» (Иваново, 2009).

По результатам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них одна - в журнале, рекомендованном ВАК Минобразования и науки РФ.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы ПУЗ «Отделенческая больница на ст. Владимир ОАО "РЖД"», используются при составлении лекций и материалов семинарских занятий циклов усовершенствования для врачей терапевтов и эндокринологов на кафедре терапии и эндокринологии ФДППО ГОУ BIIO «Ивановская государственная медицинская академия Росздрава».

Структура диссертации

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 27 рисунками. Список литературы содержит 238 источников, в том числе 70 отечественных и 168 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика больных, дизайн и методы исследования

В амбулаторных условиях НУЗ «Отделенческая больница на ст. Владимир ОАО "РЖД"» (главный врач - Т. Г. Ковлагина) обследовано 199 человек. Основную группу составили 150 пациентов с абдоминальным типом ожирения - 75 мужчин и 75 женщин в возрасте от 22 до 59 лет (средний возраст - 45,4 ± 8,5 года). Контрольная 1руппа включала 44 практически здоровых человека без признаков абдоминального ожирения — 20 мужчин и 24 женщины в возрасте от 20 до 59 лет (средний возраст -- 43,2 ± 9,3 года).

Абдоминальное ожирение (АО) диагностировали при окружности талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин согласно рекомендациям экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома (2009). Для определения типа ожирения также вычисляли отношение ОТ к окружности бедер (ОБ) - индекс ОТ/ОБ (Л5Ь\уе11 М., 1985). Диагноз АО устанавливали при значениях индекса ОТ/ОБ более 0,9 у мужчин и более 0,8 у женщин. У всех пациентов рассчитан индекс массы тела (ИМТ) (Кеу А., 1972).

В исследование включены пациенты с повышенным ИМТ и разными степенями ожирения в сочетании с АО в возрасте от 20 до 59 лет без ассоциированных с артериальной гипертензией (АГ) клинических состояний. Обязательным условием для включения в исследование женщин являлось наличие сохранённой менструальной функции.

Критерии исключения из исследования: острые заболевания и обострение хронических, эндокринный тип ожирения, сердечнососудистые осложнения АГ, онкологические патологии, злоупотребление алкоголем.

Необходимым условием включения пациентов в исследование было личное согласие больного. Протокол обследования пациентов был утверждён этическим комитетом ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава.

Метаболический синдром (МС) диагностировали в соответствии с рекомендациями ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома (2009). Диагностику АГ, оценку факторов риска сердечнососудистых осложнений (ССО) и суммарного сердечно-сосудистого риска по Фрамингемской шкале с учётом поражения органов-мишеней (ПОМ) проводили в соответствии с «Национальными рекомендациями по диагностике и лечению артериальной гипертонии» (ВНОК, 2008).

Мужчины и женщины достоверно не различались по возрасту, ИМТ, ОТ, индексу ОТ/ОБ, массе тела (р > 0,05). Средняя длительность повышения ИМТ и ожирения по данным анамнеза у всех пациентов в среднем составила 10,2 ± 8,5 года.

АГ диагностирована у 81 пациента (54,0%) --у 41 мужчины и у 40 женщин. АГ 1 степени отмечена у 10 пациентов, 2 степени у 61, 3 степени - у 10. Целевой уровень артериального давления (ЛД) на фоне регулярного приёма основных гипотензивных препаратов достигнут у 52 пациентов из 81 (64,2%), у 16 из них гипотензивная терапия сочеталась с приёмом аторвастатина в дозе 20- 40 мг. У остальных 29 пациентов (35,8%) целевой уровень АД достигнут не был.

Дислинидемия диагностирована у 83 пациентов (55,3%), гипергликемия - у 45 (30,0%>).

В зависимости от выявленных метаболических нарушений пациенты основной группы были разделены на четыре подгруппы. Первую подгруппу составил 31 пациент (20,7%) с изолированным АО, вторую- 38 человек (25,3%) с АО в сочетании с дислипидемисй, третью — 36 пациентов (24,0%) с АО в сочетании с АГ, четвёртую 45 больных (30,0%) с АО в сочетании с дислипидемисй, АГ и гимер-гликемией. Критериям МС соответствовали 83 пациента с АО из 150 (55,3%).

У всех пациентов проводилось клиническое обследование.

Лабораторное исследование включало общеклиничсские анализы крови и мочи; биохимический анализ крови с определением уровня креатинина, мочевины, электролитов.

Липидный спектр крови определялся на полуавтоматическом биохимическом анализаторе Prima и FT (Италия) наборами фирмы «Биокон» (Германия) по стандартной методике после 12-часового голодания. Устанавливали содержание общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглице-ридов (ТГ). Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) вычисляли по формуле Фридвальда: ХС ЛПНП = ОХС - ХС ЛПВП - ТГ/2,2.

Индекс атерогенности рассчитывали по формуле:

индекс атерогенности = ОХС - ХС ЛПВП / ХС ЛПВП.

За нормальное принимали значение менее 4.

Исследовалась концентрация глюкозы сыворотки крови натощак; значения, равные 6,1 ммоль/л и более, расценивались как гинсргликс-мия натощак (Рекомендации ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома, 2009).

Инструментальное исследование включало электрокардиографию (ЭКГ) в 12 общепризнанных отведениях на экспертной системе анализа ЭКГ «Миокард-12».

Специальные методы: ультразвуковое исследование сосудов линейным датчиком с частотой 3 12 МГц и ультразвуковое исследование сердца и брюшной аорты (БА) секторным датчиком с частотой 2 4 МГц на ультразвуковом сканере Philips EnVisor С.

У всех пациентов проводили оценку эндотелиального механизма регуляции сосудистого тонуса в пробе реактивной гиперемии плечевой артерии (Celemajcr D. et al., 1992). Прирост диаметра плечевой артерии после её декомпрессии на 10% и более свидетельствовал о сохранённой сосудодвигательной функции эндотелия, менее 10% -о дисфункции эндотелия.

Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (БЦА) на экстракраниальном уровне проводили по стандартной методике в соответствии с рекомендациями Американского общества по эхокардио-графии (2005). За норму толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) общей сонной артерии (ОСА) в данном исследовании принимали значение не более 0,9 мм (Рекомендации ВНОК по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, 2009). ТИМ проксимального отдела правой подключичной артерии (ПКА) определялась на расстоянии 1,0-1,5 см от ес устья.

БА исследовалась па участке от чревного ствола до бифуркации на подвздошные артерии в продольном и поперечном сечении. Оценивали толщину стенки (в области отхождепия чревного ствола) и диаметр БА, наличие атеросклеротических бляшек (АСБ), их структуру и количество. За норму принимали толщину стенки БА, равную 4,0 мм (Рекомендации Европейской ассоциации кардиологов, 2001).

Для исследования морфофункционального состояния миокарда всем пациентам выполняли эхокардиографию (эхоКГ) по методике Американского общества по эхокардиографии (2005). Определяли индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и оценивали диа-столическую функцию JDK. Гипертрофию ЛЖ диагностировали нри ИММЛЖ у мужчин более 124 г/м2 и у женщин более 109 г/м2 (Рекомендации ВНОК, 2008). Оценку геометрии ЛЖ проводили согласно классификации A. Ganau (1992).

Статистическая обработка результатов проведена методами вариационной статистики и корреляционного анализа с помощью пакета прикладных программ «Statistica 6.0». Числовые данные представлены

в форме среднего значения (М) и стандартного отклонения (а) в виде М±о. Для выявления взаимосвязи между изучаемыми показателями рассчитывали коэффициент парной корреляции Пирсона (г). Коэффициент достоверности различий между средними величинами рассчитывали с использованием t-критсрия Стыодснта. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

Автор выражает благодарность своему первому научному руководителю - заведующей кафедрой терапии Ф/ЩЛО г. Владимира ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава, доктору медицинских наук, профессору Виолетте Николаевне Медведевой и скорбит о её преждевременной кончине.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Определена структура факторов риска ССО у 150 пациентов молодого и среднего возраста с АО: семейный анамнез ранних сердечнососудистых заболеваний - у 107 пациентов (71,3%), дислипидемия у 83 (55,3%), АГ - у 81 (54,0%), курение - у 53 (35,3%), гииергликс-мия - у 45 (30,0%). Выявлены тендерные различия в частоте встречаемости отдельных факторов риска: так, у мужчин по сравнению с женщинами чаще (р < 0,05) отмечались дислипидемия и курение.

У 101 пациента {61,3%) имелись 3 и более фактора риска ССО, в то время как в контрольной группе такие лица отсутствовали. Один или два фактора риска при АО наблюдались у 49 пациентов (32,7%), практически с такой же частотой, как в контроле (47,7%).

Эндотелиальная дисфункция (ЭД) выявлена у 80 пациентов с АО (53,3%), что достоверно чаще (р < 0,05), чем в контрольной группе, где данные нарушения отмечены у 7 человек (15,9%). Установлена отрицательная корреляция показателя эндотелийзависимой вазодила-тации (ЭЗВД) с индексом ОТ/ОБ (г -= -0,35; р < 0,001). Это согласуется с литературными данными об отрицательном влиянии АО на сосудо-двигательную функцию эндотелия (Бугрова С. А., 2009; Taddei S., 2006).

ЭД чаще (р < 0,05) выявлялась у мужчин (68,0%), чем у женщин (38,7%), что, вероятно, обусловлено протективным действием эстрогенов на артериальную стенку (Кобалава Ж. Д., 2006).

Прирост диаметра плечевой артерии у мужчин при АО составил 6,83 ±3,62%, что меньше (р < 0,05), чем в контроле (12,75 12,95%), и свидетельствует о значительном нарушении ЭЗВД. У женщин с АО средний показатель ЭЗВД оставался в пределах нормы

(10,69:1:4,68%), но был ниже (р < 0,05), чем у женщин в контроле (17,17 I 3,96%), и выше (р < 0,05), чем у мужчин с АО.

Нами была исследована сосудодвигательная функция эндотелия при АО изолированном и АО в сочетании с разными компонентами МС с учетом тендерных особенностей. При изолированном АО ЭД выявлена у каждого третьего пациента (35,5%), что в 2 раза чаще, чем в контроле, но средний показатель ЭЗВД при изолированном АО находился пределах нормы (11,48 ± 4,61%). Тендерные отличия заключались в более частой (в 2,5 раза) встречаемости ЭД у мужчин по сравнению с женщинами. При изолированном АО у мужчин отмечается снижение показателя ЭЗВД до 9,3 ±3,1%. У женщин прирост диаметра плечевой артерии составляет 13,9 ±4,9%, что больше (р < 0,05), чем у мужчин, и свидетельствует о сохранённой функции эндотелия.

Дислипидемия в сочетании с АО приводила к усугублению ЭД, которая выявлялась уже у каждого второго пациента (47,4%), что отражает вклад данного фактора в нарушение функции эндотелия. Средний показатель ЭЗВД при АО с дислипидемией составил 8,82 ¡: 3,9%, и был ниже (р < 0,05), чем при изолированном АО.

ЭД у мужчин в подгруппе АО в сочетании с дислипидемией выявлена в 2 раза чаще, чем у женщин (р < 0,05). Прирост диаметра плечевой артерии у мужчин был меньше (р < 0,05), чем у женщин, и составил 7,0 ±3,9 и 10,5:1-3,2% соответственно. У мужчин с АО установлено большее влияние дислипидемии на сосудодвигательную функцию эндотелия, что подтверждается более тесными корреляциями у них ЭЗВД с ОХС (г --0,38; р <0,001), ХС ЛПНП (г = -0,35; р < 0,001), индексом атерогенности (г--0,38; р < 0,001) и ХС ЛПВП (г = 0,3; р< 0,001).

При сочетании АО с АГ частота ЭД составила 61,1% и была выше, чем при изолированном АО (р < 0,05). Прирост диаметра плечевой артерии в этой подгруппе составил 8,36 ± 4,87% и был ниже (р < 0,05), чем при изолированном АО. В данной подгруппе также отмечено более частое (в 2 раза) и более выраженное снижение прироста диаметра плечевой артерии у мужчин по сравнению с женщинами (6,9 ±3,36% против 10,6 ± 6,1%, р<0,05).

В подгруппе пациентов с АО в сочетании с дислипидемией, АГ и гипергликемией отмечена наибольшая по сравнению со всеми предыдущими подгруппами частота ЭД - 86,7% (р < 0,05). ЭД в этой подгруппе была и наиболее выраженной - прирост диаметра плечевой артерии составил 7,16 ±4,18%, что ниже (р < 0,05), чем в предыду-

щих. Только в данной подгруппе отмечено снижение среднего показателя ЭЗВД у женщин до 9,04 ± 3,87%. Доминирующее влияние гликемии на развитие ЭД у женщин подтверждено корреляцией между ЭЗВД и глюкозой крови (г = -0,32; р < 0,001).

Показатель ЭЗВД у лиц обоего пола отрицательно коррелировал с ТИМ ОСА (г--0,36; р< 0,001), ТИМ проксимального отдела правой ПКА (г = -0,34; р< 0,001), наличием АСБ в сонных артериях (г = -0,3; р< 0,001) и ИММЛЖ (г = -0,34; р< 0,001). Следовательно, ЭД тесно связана с поражением брахиоцефальных артерий и гипертрофией миокарда ЛЖ, что отражает её патогенетическую роль в развитии атеросклероза (Небиеридзс Д. В., Оганов Р. Г., 2005). Показатель ЭЗВД в нашем исследовании не коррелировал с возрастом и ИМТ.

Ремоделирование БЦА у пациентов с АО характеризовалось увеличением ТИМ, наличием АСБ (в том числе и нестабильных) и деформациями.

При АО увеличение ТИМ ОСА выявлено у 107 из 150 больных (71,3%) и встречалось чаще (р < 0,05), чем в контрольной группе, где данные изменения выявлены только у 4 из 44 человек (9,1%). Увеличение ТИМ правой ПКА наблюдалось у 117 пациентов с АО (78,0%) и также присутствовало чаще (р < 0,05), чем в контроле, где данные изменения имелись лишь у 11 человек (25,0%).

Частота увеличения толщины стенки Б А в группе с АО составила 80,4%) и была выше (р < 0,05), чем в контрольной группе, в которой равнялась 34,1%.

Средние значения ТИМ ОСА, ТИМ правой ПКА и толщины стенки БА при АО были больше (р < 0,05), чем в контроле.

Хорошо известно, что увеличение ТИМ ОСА является ранним маркёром атеросклероза церебральных и коронарных артерий. Для уточнений клинической значимости изменений в устье правой ПКА и БА был проведён корреляционный анализ между ТИМ ОСА и ТИМ проксимального отдела правой ПКА, а также между ТИМ ОСА и толщиной стенки БА. Выявлена тесная взаимосвязь между ТИМ ОСЛ и ТИМ правой ПКА (г = 0,63; р <0,001). Подобные же данные ранее получены А. Ь. Ег^еШогп е1 а1. (2006). Толщина стенки БА также достаточно тесно коррелировала с ТИМ ОСА (г - 0,58, р < 0,001).

Обращал на себя внимание тот факт, что наиболее тесные взаимосвязи ТИМ БЦА и толщины стенки БА выявлены с показателями, характеризующими абдоминальный тин ожирения — индексом ОТ/ОБ и ОТ. ТИМ ОСА коррелировала с индексом ОТ/ОБ (г ■ 0,74;

р< 0,001), ОТ (г-0,49; р< 0,001); ТИМ правой ПКЛ - с индексом ОТ/ОН (г-0,62; р< 0,001), ОТ (г = 0,44; р<0,001); толщина стенки БА - с индексом ОТ/ОБ (г = 0,53; р < 0,001) и ОТ (г = 0,45; р < 0,001). Корреляции ИМТ с ТИМ БЦА и толщиной стенки БА были достоверными (р < 0,05), но слабыми, что также подтверждается другими авторами (8ее Я. а а1„ 2007; Окоп^о О. е1 а!., 2009).

Достоверным критерием атеросклероза являются АСБ. При ожирении АСБ в БЦА выявлены у каждого третьего пациента (28,7%), а в контрольной группе они отсутствовали. При АО АСБ в БА определялись чаще, чем в контроле, - в 40,2 и 9,1% случаев соответственно (р < 0,05). Нестабильные АСБ и стенозы более 10% в БЦА и БА отмечены примерно с одинаковой частотой - у каждого десятого пациента. Деформации БЦА имелись у 94 пациентов (62,7%) и встречались в 2 раза чаще (р < 0,05), чем в контроле (31,8%).

ТИМ ОСА, правой Г1КА увеличивались с возрастом и в каждой возрастной группе преобладали в сравнении с показателями контрольной группы (р < 0,05). При АО увеличение ТИМ ОСА более 0,9 мм впервые отмечено в возрастной подгруппе 30-39 лет, в то время как в контроле данные изменения выявлялись в старшем возрасте.

Впервые получены данные о толщине стенки и диаметре БА при АО в зависимости от возраста. У этих пациентов толщина стенки и диаметр БА увеличивались с возрастом и преобладали (р < 0,05) по сравнению с аналогичной возрастной группой контроля. Диаметр БА нарастал в группах пациентов с АО 40—49 и 50-59 лет по сравнению с группами 20-29 и 30-39 лет (р < 0,05).

О влиянии возраста на изменения в артериях свидетельствует его корреляции с ТИМ ОСА (г = 0,47; р< 0,001), ТИМ правой ПКА (г ~ 0,55; р < 0,001) и толщиной стенки БА (г ~ 0,75; р < 0,001).Частота выявления АСБ, количество нестабильных АСБ и со стенозом более 20%, число деформаций БЦА также нарастали с возрастом пациентов.

Выявлены следующие тендерные особенности: при АО у мужчин преобладали (р < 0,05) по сравнению с женщинами частота увеличения ТИМ БЦА и толщины стенки БА; толщина стенки и диаметр Б А, ТИМ правой ПКА, число случаев выявления АСБ в БЦА и БА, количество выявленных нестабильных АСБ и со стенозом более 20%. Достоверных различий ТИМ ОСА у мужчин и женщин выявлено не было (р > 0,05). Деформации же БЦА чаще встречались у женщин (р < 0,05). Увеличение ТИМ ОСА у мужчин выявлено в более раннем возрасте (30-39 лет), чем у женщин (40-49 лет).

ТИМ ОСА у мужчин с АО более сильно, чем у женщин, коррелировала с ИМТ (г = 0,41; р<0,001), индексом ОТ/ОБ (г-0,77; р< 0,001), уровнем ОХС (г = 0,49; р< 0,001), ХС Л1ИШ (г-0,47; р< 0,001), ХС ЛПВГ1 (г--0,53; р<0,001). У женщин по сравнению с мужчинами более сильные корреляции выявлены между ТИМ ОСА и ОТ (г = 0,58; р < 0,001), содержанием ТГ (г - 0,51; р < 0,001) и глюкозы крови (г = 0,41; р < 0,001).

При анализе изменений артерий при изолированном АО и его сочетании с разными компонентами MC получены следующие результаты. При изолированном АО изменения в артериях выявлялись почти у 2/3 пациентов. В подгруппах с АО в сочетании с дислипидемисй и в сочетании с АГ изменения в артериях нарастали по сравнению с подгруппой с изолированным АО, но недостоверно (р > 0,05). Наиболее частые изменения в артериях выявлены при сочетании АО с дислипи-демией, АГ и гипергликемией: в ОСА - у 80,0%, в правой ПКА и БА у 88,9 и 88,5% пациентов соответственно, что чаще (р < 0,05), чем при изолированном АО. Пациенты этой подгруппы были старше (р < 0,05) (средний возраст - 48,9 ±5,8 года), чем пациенты с изолированным АО (средний возраст -- 36,6 ± 10,3 года) и пациенты с АО в сочетании с дислипидемисй (средний возраст - 44,8 ± 0,29 года), но сопоставимы по возрасту с пациентами с АО в сочетании с АГ (49,4 ± 5,7 года).

ТИМ ОСА, правой ПКА и толщина стенки БА при изолированном АО были больше, чем в контроле (р < 0,05), а в подгруппе с дислипидемисй больше (р < 0,05), чем при изолированном АО. ТИМ ОСА, правой ПКА и толщина стенки БА в подгруппах с АГ и с АГ, дислипидемисй и гипсргликсмией превышали таковые (р < 0,05) при изолированном АО и в подгруппе с дислипидемисй. ТИМ правой ПКА при сочетании с АГ, дислипидемисй и гипсргликсмией была больше (р < 0,05), чем в подгруппе с АГ.

Частота АСБ, количество нестабильных АСБ и со стенозом менее 20%, число деформаций артерий увеличивались с присоединением к АО АГ, дислипидемии и гипергликемии. В этой подгруппе АСБ в БЦА выявлены у каждого второго пациента - в 48,9% случаев (среди них 1/3 часть нестабильных и 1/2 со стенозом более 20%), в БА частота случаев выявления АСБ составила 65,4% (1/2 нестабильных и со стенозом более 20%).

Взаимосвязи изменений в артериях с показателями липидного спектра крови подтверждаются корреляционными связями ТИМ ОСА с уровнем ОХС (г = 0,45; р < 0,001), ХС ЛПНГ1 (г = 0,41; р < 0,001), ТГ (г = 0,49; р< 0,001), ХС ЛПВП (г = -0,45; р< 0,001), индексом атсро-

гснности (г- 0,54; р< 0,001); ТИМ правой ПКА - с уровнем ОХС (г ■ 0,35; р< 0,001), ХС ЛИНП (г = 0,33; р< 0,001), ТГ (г = 0,38; р< 0,001), ХС ЛПВП (г--0,37; р< 0,001), индексом атерогенности (г "0,43; р< 0,001); толщины стенки БА - с уровнем ОХС (г = 0,35; р< 0,001), ХС ЖШП (г-0,33; р< 0,001), ТГ (г = 0,38; р < 0,001), ХС ЛПВП (г = -0,37; р< 0,001), шщсксом атерогенности (г = 0,43; р< 0,001).

Гипертрофия ЛЖ (ГЛЖ) при ультразвуковом исследовании сердца диагностирована у 58 из 150 человек с АО (38,7%). В контрольной группе ГЛЖ не была выявлена. Частота ГЛЖ при АО не зависела от пола.

Нормальную геометрию ЛЖ имели 89 человек с АО (59,3%), концентрическая ГЛЖ (КГЛЖ) выявлена у 38 пациентов (25,4%), эксцентрическая ГЛЖ (ЭГЛЖ)-у 20 (13,3%) и концентрическое ремоде-лированис ЛЖ (КРЛЖ) •- у 3 (2,0%). Преобладание КГЛЖ при абдоминальном типе ожирения объясняется выраженной нейрогумораль-ной активацией и нашло отражение в исследованиях ряда авторов (Конради А. О. и др., 2002; 8сЫгтсг П., а1. 1999).

Нами показано, что у мужчин достоверно преобладал более неблагоприятный тип рсмоделирования - КГЛЖ, который был выявлен у 30,7% пациентов. У женщин КГЛЖ и ЭГЛЖ встречались в одинаковом соотношении.....по 18,7%. Таким образом, у мужчин по сравнению

с женщинами отмечено преобладание КГЛЖ (р < 0,05).

Выявлены положительные корреляционные связи ИММЛЖ с ТИМ ОСА (г = 0,41; р < 0,05), ТИМ правой ПКА (г = 0,33; р < 0,05) и отрицательные с ЭЗВД (г = 0,34; р < 0,05), что свидетельствует об однонаправленном характере структурно-функциональных изменений сердца и сосудов.

ИММЛЖ у мужчин коррелировал с ИМТ (г = 0,5; р < 0,05), ОТ (г -0,42; р < 0,05) и уровнем ХС ЛПВП (г = -0,30; р<0,05), у женщин с уровнем ОХС (г = 0,3; р<0,05), глюкозы крови (г = 0,4; р < 0,05), что свидетельствует о вкладе метаболических нарушений в развитие ГЛЖ у лиц обоего пола.

При изолированном АО и при его сочетании с дислипидемией ГЛЖ отмечена у каждого третьего пациента. В этих подгруппах преобладала ЭГЛЖ. Эти данные подтверждают роль АО как доминирующего фактора в развитии структурно-морфологических изменений миокарда (Александров А. А. и др., 2003). О взаимосвязи ГЛЖ с дислипидемией свидетельствуют корреляции ИММЛЖ с уровнем ТГ (г 0,32; р < 0,05). ХС Л11ВП (г 0,32; р < 0,05), индексом атерогенности (г 0,32; р < 0,05).

При сочетании ЛО с АГ процент ГЛЖ увеличился до 41,6%, отмечено преобладание КГЛЖ (33,3%) по сравнению с ЭГЛЖ (8,3%). Наибольшая частота ГЛЖ отмечена в подгруппе лиц с АО в сочетании с АГ, дислипидемией и гипергликемией — у каждого второго пациента (51,2%), что чаще, чем при изолированном АО и его сочетании с дислипидемией (р < 0,05). Частота КГЛЖ в подгруппе АО в сочетании с дислипидемией, АГ и гипергликемией возросла до 46,8%, тогда как частота ЭГЛЖ уменьшилась до 4,4%.

Нарушение диастолической функции ЛЖ было выявлено у 72 пациентов с АО (48,0%), что чаще (р < 0,05), чем в кон троле (у 2 (4,5%)). Нарушение диастолической функции ЛЖ не зависело от пола и встречалось примерно с одинаковой частотой у мужчин и женщин в 50,7 и 45,3%) случаев соответственно.

При изолированном АО и его сочетании с дислипидемией нарушение диастолической функции ЛЖ выявлено у каждого третьего пациента, а в подгруппе с АГ и АГ, дислипидемией и гипергликсмией частота нарушения диастолической функции ЛЖ возрастает до 58,3 и 71,1% соответственно, что чаще (р < 0,05), чем в двух предыдущих подгруппах. Нарушение диастолической функции ЛЖ не зависело от типа ремоделирования миокарда ЛЖ. У всех пациентов с АО сократительная способность левого желудочка была сохранена (фракция выброса - более 60,0%).

В целом ПОМ при АО выявлено у 110 пациентов (73,3%): у 61 мужчины (81,3%) и у 49 женщин (65,3%). В структуре ПОМ примерно с одинаковой частотой выявлялось увеличение ТИМ ОСА в сочетании с ГЛЖ - у 54 из 110 пациентов (49,1%) и изолированное увеличение ТИМ ОСА - у 52 из 110 пациентов (47,3%), изолированная ГЛЖ при эхоКГ была выявлена только у 4 человек (3,6%).

Пациенты с ПОМ были старше, чем лица без ПОМ (р < 0,05), длительность АО у них составила 8,6 Ь 6,3 года (без ПОМ - 4,3 -1 2,6 года). ПОМ у мужчин с АО выявлялось чаще (р < 0,05), чем у женщин с АО (81,3 и 65,3% соответственно).

При оценке дополнительного суммарного сердечно-сосудистого риска по Фрамингемской шкале с учётом ПОМ у пациентов с АО низкий риск ССО выявлен у 6,7%, умеренный у 19,3%), высокий у 67,3% и очень высокий — у 6,7%. Следовательно, пациенты с АО в большинстве случаев относятся к лицам с высоким дополнительным риском ССО, что обусловлено, главным образом, наличием субклинического ПОМ.

Во всех подгруппах пациентов при изолированном ЛО и его сочетании с разными компонентами МС преобладал высокий риск ССО. В подгруппе с изолированным ЛО высокий риск ССО выявлен у каждого второго пациента, в остальных подгруппах - у 2/3 больных.

У лиц с низким и умеренным дополнительным риском ССО отмечено преобладание сохранённой сосуд о двигательной функции эндотелия. При увеличении степени дополнительного риска ССО достоверно увеличивается частота и выраженность ЭД. При высоком и очень высоком риске ССО у большинства пациентов отмечается ЭД -в 57,4 и 100,0% случаев соответственно.

Таким образом, результаты выполненного исследования свидетельствуют о высоком риске развития ССО у значительной части лиц молодого и среднего возраста, мужчин и женщин, имеющих абдоминальный тип ожирения. Высокий риск у этих пациентов обусловлен в основном увеличением ТИМ ОСЛ (у 2/3 обследованных), ГЛЖ (у 2/5 обследованных), а также частой встречаемостью трёх и более факторов риска развития ССО. Показана связь ПОМ с показателями липидного спектра (более выраженная у мужчин) и гипергликемией (у женщин). Установлена высокая частота ЭД — у каждого второго пациента, показана ее сопряжённость с высоким риском ССО, ПОМ, показателями линидного спектра крови, а также большая выраженность ЭДу мужчин но сравнению с женщинами.

Следовательно, ЛО является предиктором ЭД и генерализованного поражения магистральных сосудов и сердца, что требует углублённого обследования этих пациентов.

ВЫВОДЫ

1. У половины пациентов при абдоминальном ожирении отмечена эндотелиальная дисфункция, которая сопряжена со структурно-функциональными изменениями сердца и сосудов: на стадии изолированного абдоминального ожирения она была выявлена у каждого третьего пациента, а с присоединением дислигшдемии, артериальной гипертензии и гинергликемии частота и выраженность сё возрастали. Функция эндотелия в большей степени нарушена у пациентов мужского пола и взаимосвязана у них с дислипидемией, а у женщин с гиисргликсмией.

2. У большинства пациентов с абдоминальным ожирением имели место сочстапныс изменения в брахиоцсфальпых артериях и брюшной аорте, которые увеличивались с возрастом. Данные из-

менения формировались уже на стадии изолированного абдоминального ожирения, нарастали с присоединением дислинидемии, артериальной гипертензии и гипергликемии, у мужчин были выражены сильнее и начинались в более раннем возрасте, чем у женщин. Изменения в артериях у лиц обоего пола наиболее тесно коррелировали с отношением окружности талии к окружности бёдер, у мужчин - с индексом массы тела и показателями липидного спектра крови, а у женщин - с уровнем триглицеридов и наличием гипергликемии.

3. Атеросклеротические бляшки при абдоминальном ожирении обнаружены как в брахиоцефальных артериях, так и в брюшной аорте, где они встречались чаще. У каждого десятого пациента они были нестабильными и/или со стенозом более 20%, причём их количество увеличивалось с возрастом, у лиц мужского иола и в группе пациентов с ожирением в сочетании с артериальной гипер-тензией, дислипидемией и гипергликемией.

4. Гипертрофия левого желудочка выявлена почти у 40% пациентов с ожирением. При изолированном ожирении и его сочетании только с дислипидемией преобладал эксцет-рический тип, а при сочетании с артериальной гипертензией концентрический. У женщин частота этих типов была одинаковой, у мужчин отмечено преобладание концентрического типа. Индекс массы миокарда левого желудочка коррелировал с индексом массы ч ела, окружностью талии, эндотелиальной дисфункцией, уровнем общего холестерина, наличием изменений в брахиоцефальных артериях.

5. Нарушение диастолической функции левого желудочка выявлено у каждого второго пациента с ожирением, его частота не зависела от пола и типа ремоделировапия, увеличивалась при наличии сопутствующей артериальной гипертензии.

6. Пациенты с абдоминальным ожирением в молодом и среднем возрасте в большинстве случаев имеют высокий дополнительный риск сердечно-сосудистых осложнений, что обусловлено, главным образом, наличием субклинического поражения органов-мишеней и частой встречаемостью трёх и более факторов риска.

7. Связь эндотелиальной дисфункции с величиной индекса массы миокарда левого желудочка и толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий, а также ассоциация с высоким дополнительным риском обосновывает включение её определения в комплекс обследования пациентов с абдоминальным ожирением в молодом и среднем возрасте.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение эндотелийзависимой вазодилатации рекомендовано мужчинам молодого и среднего возраста при изолированном абдоминальном ожирении или при сочетании его с одним из компонентов метаболического синдрома начиная с дебюта заболевания.

2. У женщин наиболее целесообразно оценивать эндотелий-зависимую вазодилатацию при абдоминальном ожирении в сочетании с гипергликемией.

3. При выявлении эндотелиальной дисфункции у пациентов с абдоминальным ожирением можно предполагать высокий дополнительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, в связи с чем необходимо проводить ультразвуковое исследование артерий с оценкой толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и подключичной артерии, а также сердца с оценкой индекса массы миокарда левого желудочка и его диастолической функции.

4. У мужчин с абдоминальным ожирением в сочетании с артериальной гииертензией и/или дислииидемией в возрасте старше 40 лет целесообразно дополнительно исследовать брюшную аорту для выявления атеросклеротических изменений и оценки степени генерализации атеросклеротического процесса.

СПИСОК РАБОТ,

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Атеросклероз сонных артерий и брюшной аорты при абдоминальном ожирении / В. И. Медведева, Н. А. Боева // Российский кардиологический журн. -2008. —№ 5. - С. 21-24.

2. Атеросклероз брюшной аорты и сонных артерий при ожирении и в сочетании его с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте / В.Н.Медведев, И. А. Боева, В. Н. Медведева, С. И. Курицына, Т. Ю. Шкарина // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Ог диспансеризации к высоким технологиям» // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т. 5, № 6. Приложение. - С. 233.

3. Состояние сонных артерий и эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии при абдоминальном ожирении в сочетании с гипертонической болезнью / II. А. Боева, В. Н. Медведева // Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома».-М., 2006.-С. 30.

4. Атеросклероз сонных артерий и брюшной аорты у больных с ожирением / В. Н. Медведева, II. А. Боева // Материалы съезда «Кардиология без границ» // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - Т. 6, № 5. - С. 200.

5. Частота атеросклероза брюшной аорты и сонных артерий при ожирении в зависимости от возраста и артериальной гипсртснзии / В.Н.Медведева, Н. А. Косва, С. И. Курицына'// Материалы III Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». -- М., 2008. - С. 160 161.

6. Инструментальная оценка выраженности атеросклероза и функции эндотелия у больных с абдоминальным ожирением / В. Н. Медведева, Н. А. Боева, В. I I. Медведев // Вести. Ивановской медицинской академии. - 2009. - 'Г. 14, № 4. - С. 1 7 21.

7. Дисфункция эндотелия при абдоминальном ожирении в молодом и среднем возрасте / II. А. Боева, В. Н. Медведева, В. II. Медведев II Вестн. Ивановской медицинской академии. - 2009. — Т. 14, приложение. - С. 48.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

лг артериальная гипертензия

АО абдоминальное ожирение

ЛСБ атеросклеротичсская бляшка

БЛ брюшная аорта

БИЛ брахиоцсфальные артерии

ИМТ индекс массы тела

иммлж индекс массы миокарда левого желудочка

кглж концентрическая гипертрофия левого желудочка

КРЛЖ концентрическое ремоделирование левого желудочка

лж левый желудочек

мс метаболический синдром

ОБ окружность бедер

ОСА общая сонная артерия

ОТ окружность талии

ОХС общий холестерин

11КА подключичная артерия

ПОМ поражение органов-мишеней

ссо сердечно-сосудистые осложнения

тг триглицериды

ТИМ толщина интима-медиа

ХСЛПНП холестерин липоиротеиды низкой плотности

ХСЛПВП холестерин линопротеиды высокой плотности

эглж эксцентрическая гипертрофия левого желудочка

ЭД эндотелиальная дисфункция

эзвд эндотелийзависимая вазодилатация

ЭКГ электрокардиография

ЭхоКГ эхокардиография

БОЕВА Наталья Анатольевна

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИИ И СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ АБДОМИНАЛЬНОМ ОЖИРЕНИИ

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 12.10.2010. Формат 60><84'/16. Печ. л. 1,5. Усл. исч. л. 1,4. Тираж 75 экз.

ГОУ ВГЮ ИвГМА Росздрава. 153012, г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, 8.