Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Транзиторная ишемия миокарда новорожденных при критических состояниях, обусловленных респираторной патологией (диагностика и принципы терапии)

На правах рукописи

ии3453831

Крючко Дарья Сергеевна

ТРАНЗИТОРНАЯ ИШЕМИЯ МИОКАРДА НОВОРОЖДЕННЫХ ПРИ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ РЕСПИРАТОРНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ (ДИАГНОСТИКА И ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ)

14.00.09 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кавдвдата медицинских наук

2 1 [-'ОПО

Москва 2008

003453891

Работа выполнена в ФГУ Научный Центр Акушерства Гинекологии и Пе-ринатологии имени академика В.И. Кулакова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи.

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Альберт Григорьевич Антонов Елена Владиславовна Мурашко

Официальные опоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Ирина Викторовна Леонтьева Галина Викторовна Яцык

Ведущая организация - ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «Т^ » /^^^¿ л^- 2008 г. в -/у часов

на заседании диссертационного советам^ -С'^Ур^ Л/ / /^У//с(

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр здоровья детей РАМН

Автореферат разослан

»_£££2£^^008 г. у

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

А.Г. Тимофеева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. До настоящего времени респираторная патология у новорожденных остается наиболее частой причиной перинатальной заболеваемости и смертности. В то же время одной из основных проблем выхаживания новорожденных с респираторной патологией является адекватная и своевременная оценка состояния сердечно-сосудистой системы, выявление возможных факторов риска развития жизнеугрожающих ситуаций и подбор эффективной терапии гемодинамических расстройств (Володин H.H. и др., 2005).

Сочетание напряженной работы сердечно-сосудистой системы с сопутствующими заболеваниями легких, персистированием фетальных коммуникаций, перенесенной гипоксией, на фоне незрелости, создают предпосылки для поражения сердечной мышцы (Эммануилидис Г.К., 1994). В результате воздействия неблагоприятных факторов экстракардиально-го происхождения у новорожденного нарушается вегетативная регуляция сердца и сосудов, в том числе и коронарных, нарушается энергетический обмен миокарда, а, следовательно, и его сократительная функция, что уже в раннем неонатальном периоде может вызвать значительные гемодина-мические нарушения (Володин H.H. и др., 2005, Белинская Е.Ф., 1994).

По данным разных авторов частота встречаемости транзиторной ишемии миокарда (ТИМ) составляет от 10% до 30% по иностранным литературным источникам и от 60 до 77% по данным отечественных исследований (S Costa et al, 2007; Симонова Л.В., Котлукова Н.П. и др., 2004) Такая значительная разница определяется отсутствием в отечественной литературе объективных критериев постановки диагноза ТИМ. В связи с этим представляется интересной оценка истинной частоты встречаемости ТИМ в группе новорожденных, у которых имеются предпосылки для формирования ишемических изменений в миокарде вследствие респираторной патологии.

Известно, что ишемические изменения в миокарде новорожденного по данным ЭКГ не всегда сопровождаются значительным нарушением сократительной способности миокарда. На выраженность дисфункции миокарда может оказывать влияние целый ряд факторов: степень перенесенной при рождении асфиксии, артериальной гипоксемии вследствие респираторной патологии, сам факт проведения ИВЛ и другие. В литературе нам не встретилась объективная оценка степени риска развития ТИМ, а также степени ее тяжести (в зависимости от нарушения сократительной способности миокарда) вследствие воздействия перечисленных факторов.

Описываемые в литературе клинические признаки ТИМ (акроцианоз, бледность, вялость, признаки недостаточности кровообращения и др.) как правило, неспецифичны и могут отмечаться при целом ряде патоло-

гических состояний у новорожденных (Rowe RD, Hoffman Т, 1972; Прахов A.B., Мурашко Е.В., 1996; Симонова JI.B., Котлукова Н.П., 2004; Гнусаев С.Ф., Шибаев А.Н., Федерякина О.Б., 2006). Однако входе клинического наблюдения за пациентами с ТИМ мы обратили внимание на наличие некоторых наиболее часто встречающихся клинических признаков, которые могут говорить об ишемии миокарда.

Использование целого ряда диагностических маркеров ишемии миокарда, привнесенных в неонатологию из взрослой практики (ACT, AJIT, коэффициент де Ритиса, ЛДГ, ЛДГ1) имеет ограничения при применении у новорожденных в отделении неонатальной реанимации вследствие перенесенного пациентами стресса, а также обилия инвазивных процедур. В связи с этим представляется важным оценить диагностическую ценность описанных тестов.

Таким образом, на основании объективной оценки состояния миокарда новорожденных с учетом комплекса юшнико-лабораторных данных возможна разработка эффективного протокола диагностики и коррекции гемодинамических расстройств, обусловленных поражением сердечной мышцы.

Цель исследования: оценить вклад транзиторной ишемии миокарда в формирование критических состояний у новорожденных при респираторной патологии и разработать протокол диагностики и терапии транзиторной ишемии миокарда.

Задачи исследования:

1. Определить частоту встречаемости транзиторной ишемии миокарда у новорожденных при критических состояниях, обусловленных респираторной патологией.

2. Определить факторы риска формирования транзиторной ишемии миокарда у новорожденных

3. Выявить наиболее характерные клинические признаки ишемического поражения миокарда у новорожденных

4. Оценить выраженность нарушений сократительной способности миокарда у новорожденных с транзиторной ишемией при критических состояниях, обусловленных респираторной патологией.

5. Оценить диагностическую значимость исследования ACT, ЛДГ, ЛДГ-1 и кардиотропонина Т в верификации диагноза ТИМ

6. Разработать протокол диагностики и терапии ТИМ у новорожденных при критических состояниях.

Критерии включения:

В исследование включались новорожденные различного гестационно-го возраста, поступившие в отделение реанимации и интенсивной терапии

новорожденных ФГУ «НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» с респираторной патологией, включавшей в себя: респираторный дистресс-синдром, врожденную пневмонию (включая развитие пневмонии на фоне врожденного сепсиса), синдром мекониальной аспирации

Критерии исключения: генетическая патология, врожденные пороки развития (включая органическую патологию сердца), гемолитическая болезнь новорожденных, гестационный возраст менее 25 недель

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В результате проведенного исследования впервые была определена частота встречаемости ишемического повреждения миокарда у новорожденных при критических состояниях, обусловленных респираторной патологией, и оценена степень влияния ТИМ на сократительную способность сердца в этой группе пациентов. Определены факторы риска формирования ТИМ у новорожденных и степень влияния этих факторов на развитие дисфункции миокарда при ТИМ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании объективной оценки диагностической значимости биохимических маркеров ишемии миокарда, определения времени возникновения признаков ТИМ по данным ЭКГ разработан протокол диагностики ТИМ. На основании оценки эффективности применения ряда препаратов при ТИМ, разработан протокол терапии ТИМ у новорожденных в зависимости от степени выраженности клинических проявлений ТИМ.

ВНЕДРЕНИЕ результатов в практику:

Результаты проведенного исследования и основные рекомендации, касающиеся протокола диагностики и терапии ТИМ, апробированы и внедрены в клиническую практику отделения интенсивной терапии и реанимации новорожденных ФГУ «НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий».

Результаты исследования и практические рекомендации изложены в пособии для врачей «Транзиторная ишемия миокарда у новорожденных», которое в настоящее время рецензируется. По теме диссертации опубликованы 5 печатных работы.

Результаты исследования доложены на II Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологаи» (2007 го-д),обучающем семинаре «Респираторная патология у новорожденных» (2008 год), III ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатслогая: организация, технологии и качество» (2008 год).

Работа обсуждена на межотделенческой конференции (25.06.2008 г.) и заседании апробационной комиссии ФГУ «НЦАГ и П им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» (07.07.2008 г.).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация написана традиционно и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов и списка литературы. Работа изложена на 130 страницах компьютерного текста, содержит 31 таблицу и 26 рисунков. Библиография содержит 118 литературных источников, в том числе 74 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования.

Настоящая работа основана на результатах комплексного клинико-ла-бораторного, инструментального обследования 98 новорожденных различного гестационного возраста (от 26 до 40 недель), находившихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных ФГУ «НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» по поводу различной респираторной патологии в период с 2003 по 2007 годы. В зависимости от наличия или отсутствия признаков ТИМ на ЭКГ, новорожденные были разделены на две основные группы.

В первую (I) группу были включены 52 пациента с признаками ишемии миокарда по данным электрокардиографии. Вторую (II) - контрольную группу наблюдения составили 46 новорожденных без признаков ишемии миокарда при электрокардиографическом исследовании.

Учитывая тот факт, что дисфункция левого желудочка является неблагоприятным фактором, требующим терапевтического воздействия, на основании полученных эхокадиографических данных в составе I группы были выделены следующие подгруппы.

В 1а подгруппу были включены 33 ребенка, у которых на фоне регистрации ишемических изменений миокарда на ЭКГ, была выявлена дисфункция левого желудочка. У 19 детей ишемические изменения миокарда на ЭКГ не сопровождались нарушением сократительной и насосной функций левого желудочка, они составили 16 подгруппу.

По итогам исследования материала, было установлено, что основные группы достоверно не различались по полу, числу недоношенных в составе группы, весу доношенных детей; в то же время в I группе достоверно ниже был средний срок гестации, вес новорожденных при рождении, срок гестации недоношенных детей, достоверно больше в этой группе было новорожденных с ЭНМТ (Таблица1). Потребность в проведении ИВЛ, ее продолжительность, а также длительность пребывания в отделении реанимации новорожденных и летальность были достоверно выше в I группе пациентов.

Таблица 1.

Характеристика основных групп обследованных новорожденных по сроку гестации, полу и массе тела

Число наблюдений

Признаки I группа N=52 II группа N=46 Р

Мужской пол, чел 34 (65,4%) 26(56,5%) >0,05

Женский пол, чел 18(34,6%) 20(43,5%) >0,05

Срок гестации, нед 32,4+0,56 34,1±0,46 < 0,05

Количество недоношенных, чел 41(78%) 38(83%) >0,05

Количество новорожденных с ЭНМТ, чел 7(13%) 1(2,2%) < 0,05

Срок гестации недоношенных, нед. 30,76+0,41 33,1+0,35 < 0,001

Средний вес недоношенных, г. 1584 ± 97 2033 ± 82 < 0,001

Средний вес доношенных, г. 2859 ± 133 3069 ± 114 >0,1

Проведение ИВЛ 46 (88%) 29 (63%) <0,001

Продолжительность ИВЛ, сутки 9,4 ± 1,2 3,13 ±0,59 < 0,001

Продолжительность лечения в реанимационном отделении 18,7 ± 1,2 7,46 ± 0,8 < 0,001

Летальность 6(11%) 1 (2,1%) < 0,001

В настоящей работе использовались следующие методы исследования:

Клинический метод включал в себя подробный анализ анамнестических данных (акушерский, гинекологический и соматический анамнез матерей обследованных новорожденных), результаты физикального обследования.

Стандартное электрокардиографическое исследование проводилось в 12 отведениях (I, II, III, aVR, aVF, aVL, VI-6) на 1-3, 5-7, 10-12 сутки и далее 1 раз в 3 дня до исчезновения признаков ТИМ на ЭКГ. Исследование проводилось с помощью 3-х канального электрокардиографа CARDIOVIT АТ-4 фирмы SCHILLER (Германия). Скорость снятия ЭКГ 50 мм/с. Оценивалось следующие параметры ЭКГ: источник ритма, ЧСС, положение ЭОС, продолжительность основных интервалов ЭКГ (PR, QRS, QT), состояние основных зубцов ЭКГ. В качестве критериев ишемии миокарда использовалась шкала Jedeikin (Jedeikin R, Primhak A, Shenan AT et al,1983)

Цветная, импульсная доплеровская одно- и двухмерная эхокардиография проводилась на приборе «SONOLINE OMNIA» фирмы «Siemens» стандартным секторальным датчиком 5 МГц. Эхокардиография проводилась одновременно с проведением ЭКГ исследования. Исследование проводилось для исключения структурной патологии сердца и оценки функции миокарда левого желудочка. В качестве критериев дисфункции левого желудочка использовались следующие показатели: фракция укорочения <60%, фракции выброса <30%, МОК <200 мл/кг/мин. Кроме того, оценивалась подвижность стенок левого желудочка, регистрировалось наличие регургитации на атриовентрикудярных клапанах.

Биохимическое исследование сыворотки крови с целью оценки маркеров ишемии миокарда проводилось одновременно с проведением ЭКГ и ЭхоКГ. Оценивался уровень ЛДГ, ЛДГ-1, АЛТ, ACT. Исследования проводились в биохимической лаборатории ФГУ «НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова ФА Росмедтехнологий» (биохимический анализатор «Копе», Финляндия). Одновременно с количественной оценкой АЛТ и ACT при повышении уровня ACT более 40 ME оценивался коэффициент де Ритиса (отношение АСТ/АЛТ). Для оценки диагностической ценности перечисленных показателей как маркеров ишемии миокарда у новорожденных на основании литературных данных были приняты следующие нормативные показате-ли:для ACT до 40 ME, для ЛДГ до 560 ME, для ЛДГ1 до 400 ME. В качестве маркера ишемии миокарда использовался коэффициент де Ритиса более 2. Количественное определение уровня содержания кардиотропонина Т в крови проводилось на анализаторе «Cardiac reader» (Roche, Франция). Для оценки диагностической ценности кардиотропонина Т при подтверждении диагноза ТИМ использовался уровень более 0,47 мкг/л (95 percintile).

Мониторинг ЧСС, Sat, АД, температуры тела проводился с помощью мониторных cHCTeM«Diascope», «Athena».

Все новорожденные находились в микроклимате инкубатора и получали комплексную терапию в соответствии с диагнозом, тяжестью состоя-

ния. При наличии показаний проводилась искусственная вентиляция легких. По показаниям проводилась рентгенография грудной клетки, всем детям проводилось УЗИ головного мозга и внутренних органов в соответствии со стандартом лечения основного заболевания.

Рандомизация для оценки эффективности метаболической терапии. Метаболическая терапия препаратами L-карнитина и рибоксином проводилась 25 (49%) новорожденным из I группы. Рандомизация проводилась методом трех конвертов. Таким образом, препарат L-карнитина получили - 15 (28,8% пациентов I группы) пациентов, Рибоксин - 10 (19,2% пациентов I группы) пациентов. Метаболическую терапию не получали 27 (52%) пациентов.

Математический анализ полученных данных проводился с помощью пакета статистических программ «Statistica 6.0».

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Признаки ТИМ по ЭКГ отмечались у 53% (N=52) детей, у 63% (N=33) из них была нарушена функция левого желудочка. При клиническом наблюдении нами были выявлены наиболее характерные клинические признаки, ассоциированные с ишемией миокарда, регистрируемые одновременно с изменениями на ЭКГ. К ним относились: брадикардия (эпизоды ЧСС менее 90 в мин) в возрасте 5—8 суток жизни отмечалась у 34,6% детей с ТИМ против 10,8% у детей без ТИМ; систолический шум у 26,9% детей, против 4,3% детей без ТИМ; тухость сердечных тонов отмечалась у 59,6% детей с ТИМ, в то время как у детей без ТИМ глухость сердечных тонов регистрировалась только у 13% новорожденных. Тахикардия (ЧСС в покое более 180 в мин) наблюдалась у 19% новорожденных с ТИМ и не отмечалась у детей без ТИМ (Рисунок 1).

Начальные признаки субэндокардиальной ишемии миокарда правого желудочка по данным ЭКГ (депрессией S-T более 2 мм в двух и более грудных отведениях в сочетании с нарушением морфологии зубца Т) отмечались у 23% (N=12) новорожденных, начиная с 4,3+1,12 суток. Признаки су-бэпикардиальной ишемии миокарда левого желудочка регистрировались у 52 пациентов (53%) в возрасте 6,4 ±0,35 сут. У одного пациента отмечалась изолированная ишемия миокарда правого желудочка. При анализе данных ЭКГ детей с ТИМ, нами были выявлены некоторые особенности. У новорожденных, развивших дисфункцию миокарда левого желудочка, на фоне ТИМ чаще отмечался низкий вольтаж зубцов ЭКГ, только в этой группе

I

5

й

1

Й Н 1 п ,

Тахикардия Сист. шум НК

Брадикардия Гл.тоны

Рисунок 1.

Клинические проявления ТИМ у новорожденных I и II групп

отмечалась распространенная ишемия миокарда и нарушения проводимости.

Показатели сократительной способности миокарда (фракция выброса, фракция укорочения, сердечный выброс (минутный объем кровообращения) левого желудочка были достоверно ниже в группе пациентов с признаками ТИМ по ЭКГ (Рисунки 2 и 3).

га I

Рисунок 2.

|| Сердечный выброс (СВ) у новорожденных I и Игр.

■

1

1 1

Жв1__

ФБ* ФУ*

Рисунок 3.

Сравнительная характеристика показателей сократительной способности миокарда: фракции выброса (ФБ), фракции укорочения (ФУ) >' новорожденных I и Игр

При анализе оценки по шкале Апгар на 1 минуте у новорожденных основных групп не было выявлено достоверных различий. Однако на 5 минуте отмечено достоверное отличие в группах при низкой оценке (< 3 баллов). Возможно, это связано также с тем, что на формирование ТИМ влияет целый ряд постнатальных патологических состояний, в частности респираторная патология. Вероятно также, что продолжительность асфиксии может оказывать влияние на формирование ТИМ (Рисунок 4).

Учитывая полученные данные, нами был проведен анализ материала с целью определения степени влияния гестационного возраста, веса при рождении, оценки по шкале Апгар, длительности ИВЛ на развитие ТИМ у новорожденных. Конечные результаты мета-анализа представлены на рисунке 5 и в таблице 2.

Таким образом, на основании проведенного анализа можно сделать вывод о том, что факторами риска формирования ТИМ у новорожденных с респираторной патологией могут являться вес при рождении менее 1500 г, гестационный возраст менее 32 недель, в меньшей степени — длительная ИВЛ (более 7 суток).

Наиболее прогностически неблагоприятным в плане формирования критического состояния на фоне ТИМ является наличие дисфункции миокарда. Для определения факторов, которые могут определять развитие дисфункции миокарда на фоне ТИМ, были сформированы две подгруппы 1а и 16. При анализе состава подгрупп было выявлено, что подгруппы сопоставимы по гестационному возрасту и весу, однако в 1а подгруппе до-

менее 3 (4-5) (6-7) 8 и более менее 3 (4-5) (6-7) 8 и более

Рисунок 4.

Сравнение Оценки по шкале Лпгар в основных группах. На 1 минуте (слева) и 5 минуте (справа)

Апгар на 5-й минуте менее 7 балов

Апгар на 1-й минуте менее 5 балов

Апгар на 1-й минуте менее 3 балов

Продолжительность ИВЛ более 7 сут.

Вес при рождении менее 1500 г

Срок гестации менее 32 недель

-0,2 -0,1 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6

Рисунок 5.

Сравнительны характеристика факторов риска формирования ТИМ

Таблица 2.

Факторы риска формирования ТИМ

Критерий Р Разность эффектов Границы 95% доверительного интервала разности эффектов

нижняя верхняя

Срок гестации <32нед 0,005 0,29 0,15 0,42

Вес при рождении <1500 г 0,001 0,38 0,24 0,52

ИВЛ > 7 суток 0,06 0,22 0,07 0,36

Апгар на 1 минуте < 3 баллов 0,57 0,05 -0,08 0,18

Апгар на 1 минуте < 5 0,82 0,02 -0,11 0,16

Апгар на 5 минуте <7 баллов 0,37 0,09 -0,05 0,22

стоверно ниже был геетационный возраст среди недоношенных детей, достоверно выше была потребность в ИВЛ и больше ее продолжительность, достоверно дольше эти дети наблюдались в отделении реанимации. Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Характеристика новорожденных 1а и I б подгрупп по гесгационному возрасту, потребности в ИВЛ и длительности лечения в условиях реанимационного отделения

Группы I а группа N=33 I б группа N=19 Р

Геетационный возраст, нед 31,6 ± 0,69 (26-39) 33,5 ±0,71 (28-39) >0,05

Доля детей с ЭНМТ 6(18%) 1(5,3%) <0,05

Геетационный возраст среди недоношенных, нед. 30,76 ± 0,41 (26-36) 33,1 ±0,35 (28-36) <0,001

Проведение ИВЛ, случ. 33 (100%) 13 (68%) <0,05

Продолжительность ИВЛ, сут 9,4 ± 1,2 (1-32) 3,13 ±0,59 (0-17) <0,001

Продолжительность лечения в реанимационном отделении 22,4 ± 2,4 12,8 ±2,6 <0,05

Достоверной разницы в средней оценке по шкале Апгар у новорожденных Та и 16 подгрупп выявлено не было, но детей, родившихся в тяжелой асфиксии, было достоверно больше в 1а подгруппе. Интересным представлялся вопрос о влиянии низкой оценки по шкале Апгар на развитие дисфункции миокарда при ТИМ у новорожденных. С этой целью мы сравнили распределение оценок по шкале Алгар в двух подгруппах. Результаты представлены на рисунках 6 и 7.

менее 3 (4"5) (6-7) а и более

Рисунок 6.

Сравнение оценки по шкале Апгар на 1 минуте в 1а и 16 подгруппах

На основании полученных результатов можно сделать вывод о том, что на развитие дисфункции миокарда при ТИМ вероятно оказывает влияние лишь тяжелая асфиксия (Апгар менее 3 баллов).

С учетом полученных данных, нами был проведен анализ материала с целью определения степени влияния гестационного возраста, веса при, оценки по шкале Апгар и длительности ИВЛ на развитие дисфункции миокарда при ТИМ у новорожденных. Результаты представлены на рисунке 8 и в таблице 4.

Из представленных материалов видно, что наибольшее влияние на формирование дисфункции миокарда на фоне ТИМ оказывает длительная ИВЛ (более 7 суток), в меньшей степени фактором риска является оценка по шкале Апгар на 1 минуте менее 3 баллов.

4

р<0,005

li

III

lü

(4-5)

(6-7) 8 и более

Рисунок 7.

Сравнение оценки по шкале Апгар на 5 минуте в lau 16 подгруппах

Алгар на 5-й минуте менее 7 балов

Апгар на 1-й минуте менее 5 балов

Апгар на 1 -й минуте менее 3 балов

Продолжительность ИВЛ более 7 сут.

Вес при рождении менее 1500 г

Срок гестации менее 32 недель

-0,1 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8

Рисунок 8.

Сравнительная характеристика факторов риска формирования дисфункции миокарда на фоне ТИМ у новорожденных

Таблица 4.

Факторы риска формирования дисфункции миокарда на фоне ТИМ

Критерий Р Разность эффектов Границы 95% доверительного интервала разности эффектов

нижняя верхняя

Гестационный возраст менее 32 недель 0,18 0,19 0,03 0,36

Вес при рождении менее 1500 г 0,29 0,16 -0,01 0,33

ИВЛ > 7 суток 0,0002 0,57 0,39 0,74

Апгар на 1 минуте менее 3 баллов 0,062 0,26 0,09 0,43

Апгар на 1 минуте менее 5 баллов 0,098 0,24 0,07 0,41

Апгар на 5 минуте менее 7 баллов 0,09 0,25 0,08 0,42

С учетом полученных данных о факторах риска и времени возникновения начальных признаков ТИМ на ЭКГ был разработан протокол диагностики ТИМ, описанный ниже.

Новорожденные с ТИМ лечились[ 13,14,18] по единому протоколу, включавшему в себя при наличии клинических проявлений (тахикардия, брадикардия, дисфункция левого желудочка) - ограничение инфузион-ной нагрузки на 20—30% от расчетной на данные сутки, диуретическую терапию — верошпирон 3-4 мг/кг в сутки, при наличии значительной дисфункции левого желудочка - инотропная терапия, описанная выше. В случае, если ТИМ отмечалась только на ЭКГ специального лечения дети не получали, проводился тщательный контроль за адекватной оксигена-цией, факторами, приводящими к тахикардии (лихорадка, боль, инфекция и т.д.).

С целью определения эффективности метаболической терапии, часто используемой при лечении ТИМ в России, проведена рандомизация 52 пациентов с ТИМ методом конвертов. Группы детей, получивших и не получивших описанную терапию сопоставимы по весу, гестационному возрасту, оценке по шкале Алгар, наличию дисфункции миокарда (Таблица 5).

Таблица 5.

Сравнительная характеристика новорожденных получавших и не получивших метаболическую терапию

Метаболическая терапия N = 25 Без метаболической терапии N = 27 Р

Вес при рождении, г 2221 ± 94 2360 ± 137 >0,1

Число недоношенных 19 (76%) 22 (81%) >0,05

Апгар на 1 мин 4,72 ± 0,58 4,9 + 0,37 >0,05

Апгар на 5 мин 6,6 + 0,23 6,3 ±0,28 >0,05

Дисфункция миокарда 13 (48%) 16 (59%) >0,05

Достоверной разницы в длительности регистрации ишемических изменений на ЭКГ у новорожденных, получивших и не получивших метаболические препараты выявлено не было (Таблица 6).

Таблица 6.

Сравнительная оценка эффективности метаболической терапии у новорожденных с ишемией миокарда

Число пациентов Продолжительность регистрации ишемических изменений на ЗКГ, сут в сравнении с контрольной группой

Контроль (не полу-

чали метаболиче- 27 23,15 ± 1,5

скую терапию)

Препарат Ь-карни-тина 15 22,6 ± 1,19*

Рибоксин 10 25,9 ± 1,16*

*р > ОД при сравнении с контрольной группой (не получавшей метаболические препараты).

Тот факт, что в течение 2—3 недель обычно происходит самостоятельное разрешение ТИМ (по нашим данным в среднем к 23,15 ± 1,5 сут), делает неубедительным позитивное влияние 2-3 недельного курса лечения тем или иным препаратом.

Одной из задач нашего исследования было определение диагностической ценности определения ЛДГ1 и ACT, часто используемых для верификации диагноза транзиторной ишемии миокарда. Результаты представлены в Таблице 7.

Таблица 7.

Диагностическая ценность маркеров ишемии миокарда

Чувствительность, % Специфичность, %

1—3 сутки 5—8 сутки 1—3 сутки 5—8 сутки

ACT 62 10 54 33

ЛДГ1 42 13 41 33

Коэф. Де Ритиса 90 59 98 57

Тропонин Т на 5 сутки (N=15) 100 100

Из таблицы видно, что показатели ЛДГ1 и ACT не являются применимыми маркерами ТИМ у новорожденных в критическом состоянии. В то же время высокая чувствительность и специфичность коэффициента де Ритиса позволяет использовать его при выявлении новорожденных с подозрением на ТИМ в первые трое суток жизни. Однако у детей старше пяти суток маркером ТИМ он также являться не может. Метод определения тропонина Т в нашем исследовании показал 100% чувствительность и специфичность, что, возможно, было связано с небольшим числом обследованных с его помощью пациентов (N=15), однако по данным большого числа литературных источников определение тропонина Т в настоящее время является «золотым стандартом» при подтверждении диагноза ТИМ у новорожденных. Полученные в ходе работы данные позволили нам разработать протокол диагностики и терапии ТИМ.

ВЫВОДЫ

1. У новорожденных при критических состояниях, обусловленных респираторной патологией частота транзиторной ишемии миокарда составляет 53%.

2. Факторами риска формирования транзиторной ишемии миокарда у новорожденных с респираторной патологией являются:

• вес при рождении менее 1500 г;

• гестационный возраст менее 32 недель;

• длительная ИВЛ (более 7 суток).

3. Наиболее характерными клиническими признаками транзиторной ишемии миокарда у детей с тяжелой респираторной патологией являются:

• Брадикардия (эпизоды ЧСС менее 90 в мин) в возрасте 5-8 суток жизни;

• Систолический шум вследствие недостаточности атриовентрикуляр-ных клапанов;

• Глухость сердечных тонов;

• Тахикардия (ЧСС в покое более 180 в мин);

4. Нарушения со стороны сократительной способности миокарда при транзиторной ишемии миокарда отмечаются у 63% новорожденных. Факторами риска развития дисфункции миокарда на фоне ишемии являются:

• длительная ИВЛ (более 7 суток);

• оценка по шкале Апгар на 1 минуте менее 3 баллов.

5. Использование методов определения ЛДГ1 (ГБДГ) и ACT в качестве маркеров ишемии миокарда у новорожденных в критическом состоянии не информативно вследствие их низкой диагностической ценности. Коэффициент де Ритиса может использоваться для выявления новорожденных с подозрением на транзиторную ишемию миокарда, однако маркером этой патологии он также являться не может в связи с низкой специфичностью теста. Метод определения тропонина Т имеет высокую диагностическую ценность при верификации диагноза транзиторной ишемии миокарда у новорожденных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. ЭКГ исследование следует проводить всем новорожденным из группы риска развития ТИМ:

• перенесшим тяжелую асфиксию;

• новорожденным с ОНМТ при рождении;

• новорожденным, находящимся на ИВЛ;

• новорожденным с подозрением на ТИМ: нарушение систолической функции левого желудочка, эпизоды брадикардии в первую неделю жизни, тахикардия, длительно сохраняющаяся глухость сердечных тонов.

2. С целью выявления ТИМ целесообразно проводить ЭКГ исследование на 2-4 сутки жизни, далее на 6—8 сутки. При выявлении ЭКГ признаков ТИМ 1 раз в неделю до их исчезновения.

3. Эхокардиографию следует проводить всем детям с ТИМ для оценки степени нарушения сократительной функции левого желудочка и выбора терапевтической тактики.

4. Для терапии ТИМ рекомендован следующий протокол:

1. В том случае, если ишемические изменения на ЭКГ не сопровождаются клиническими проявлениями, специальная терапия не назначается. Проводится тщательный контроль за адекватной оксигенацией и факторами, приводящими к тахикардии (боль, лихорадка, инфекция, анемия, перегревание и т.д.).

2. При выявлении изменений на ЭКГ и наличии клинических проявлений дисфункции миокарда (тахикардии, брадикардии, нарушения сократительной способности миокарда, развитии сердечной недостаточности), терапия включает в себя:

• Ограничение инфузионной нагрузки на 20% от расчетной на данные сутки.

• Диуретическая терапия: верошпирон - 3—4 мг/кг в сутки в 2 приема энтерально под контролем электролитного состава крови.

• При наличии нарушения сократительной способности миокарда ино-тропная терапия — допамин 2-20 мкг/кг/мин или, при развитии на фоне приема допамина тахикардии добутамин 5-15 мкг/кг/мин.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АЛТ — аланиноаминотрансфераза

АСТ — аспартатоаминотрансфераза

ИВЛ — искусственная вентиляция легких

лдг — лактатдегидрогеназа

ДДГ1 — 1 фракция лактатдегидрогеназы

лдгз - 3 фракция лактатдегидрогеназы

МЕ - международная единица

МОК — минутный объем кровообращения

СВ - сердечный выброс

ТИМ — транзиторная ишемия миокарда

ФВ — фракция выброса

ФУ — фракция укорочения

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардио1рафия

ЭКО — экстракорпоральное оплодотворение.

ЭОС — электрическая ось сердца

ЭхоКГ — эхокардиография

Баг - сатурация крови

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Д.С. Крючко, E.H. Байбарина. Ишемические изменения миокарда у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, в первую неделю жизни.// Материалы V съезда ассоциации специалистов перинатальной медицины. Современные подходы к выявлению, лечению и профилактике перинатальной патологии. ФГОУ «ВУНМЦ Росздрава»/ М.-2005.-с. 113-114

2. Д.С. Крючко. Кардиальные проявления цитомегаловирусной инфекции у новорожденных.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. /М. - 2006. - № 4. - с. 15-19

3. А.Г. Антонов, Д.С. Крючко. Транзиторная ишемия миокарда новорожденных.// Вопросы практической педиатрии/М. — 2007. - том 2. — № 5. -с. 9

4. А.Г. Антонов, Д.С. Крючко. Факторы риска формирования транзитор-ной ишемии миокарда у новорожденных с респираторной патологией.// Вопросы практической педиатрии/М. - 2008. - том 3 № 5. -с. 8-9

5. Д.С. Крючко, Е.В. Мурашко, А.Г. Антонов, E.H. Байбарина. Транзиторная ишемия миокарда у новорожденных с респираторной патологией.// Вопросы практической педиатрии/М. - 2008. - том 3 № 5 - с. 92-96

Принято к исполнению 07.11.2008 исполнено 11.11.2008 Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Четыре Цвета» 117042, Москва, ул. Южнобутовская, 101

ИНН 7727552328 тел.: 916 622 80 21, e-mail: palekseev@yahoo com

До настоящего времени респираторная патология у новорожденных остается наиболее частой причиной перинатальной заболеваемости и смертности (8,28,48). В то же время одной из основных проблем выхаживания новорожденных с респираторной патологией является адекватная и своевременная оценка состояния сердечно-сосудистой системы, выявление возможных факторов риска развития жизнеугрожающих ситуаций и подбор эффективной терапии гемодинамических расстройств (8,41,43,48).

Переход от внутриутробного существования к внеутробной жизни даже у здорового новорожденного характеризуется рядом уникальных физиологических преобразований. При наполнении легких воздухом резко увеличивается легочный кровоток, внутрисердечные и экстракардиальные шунты вначале меняют направление, а затем закрываются, происходит глобальная перестройка всей системы кровообращения, включая регуляторные ее механизмы.

Сочетание такой напряженной работы сердечно-сосудистой системы с сопутствующими заболеваниями легких, персистированием фетальных коммуникаций, перенесенной гипоксией, на фоне незрелости, создают предпосылки для поражения сердечной мышцы. В результате воздействия неблагоприятных факторов экстракардиального происхождения у новорожденного нарушается вегетативная регуляция сердца и сосудов, в том числе и коронарных, нарушается энергетический обмен миокарда, а, следовательно, и его сократительная функция, что уже в раннем неонатальном периоде может вызвать значительные гемодинамические нарушения (3,4, 8, 35,40).

В отличие от взрослых, у которых ведущей причиной формирования ишемических нарушений в миокарде является патология коронарных артерий, причиной поражения миокарда у новорожденных, как правило, являются экстракардиальные причины (4,7,26,31,32).

По данным разных авторов частота встречаемости транзиторной ишемии миокарда (ТИМ) составляет от 10% до 30% по иностранным литературным источникам и от 60 до 77% по данным отечественных исследований.(1,4,11,13,14,15,19,25,30,36,48,44,50,55,64,67,99). Такая значительная разница определяется отсутствием в отечественной литературе объективных критериев постановки диагноза ТИМ. В связи с этим представляется интересной оценка истинной частоты встречаемости ТИМ в контингенте новорожденных, у которых имеются предпосылки для формирования ишемических изменений в миокарде вследствие респираторной патологии.

Известно, что ишемические изменения в миокарде новорожденного по данным ЭКГ не всегда сопровождаются значительным нарушением сократительной способности миокарда. На выраженность дисфункции миокарда может оказывать влияние целый ряд факторов: степень перенесенной при рождении асфиксии, артериальной гипоксемии вследствие респираторной патологии, сам факт проведения ИВЛ и другие. В литературе нам не встретилась объективная оценка степени риска развития ТИМ, а также степени ее тяжести (в зависимости от нарушения сократительной способности миокарда) вследствие воздействия перечисленных факторов (2,3,4,8,12,16,28,48,64).

Описываемые в литературе клинические признаки ТИМ (акроцианоз, бледность, вялость, признаки недостаточности кровообращения и др.) как правило, неспецифичны и могут отмечаться при целом ряде патологических состояний у новорожденных (8,11,13,14,28,30,31,48). Однако в ходе клинического наблюдения за пациентами с ТИМ мы обратили внимание на наличие некоторых наиболее часто встречающихся клинических признаков, которые могут говорить об ишемии миокарда.

Использование целого ряда диагностических маркеров ишемии миокарда, привнесенных в неонатологию из взрослой практики (ACT, АЛТ, коэффициент де Ритиса, ЛДГ, ЛДГ1) имеет ограничения при применении у новорожденных в отделении неонатальной реанимации вследствие перенесенного пациентами стресса, а также обилия инвазивных процедур. В связи с этим представляется важным оценить диагностическую ценность описанных тестов.

Таким образом, на основании объективной оценки состояния миокарда новорожденных с учетом комплекса клинико-лабораторных данных возможна разработка эффективного протокола диагностики и коррекции гемодинамических расстройств, обусловленных поражением сердечной мышцы.

ЦЕЛЬЮ настоящего исследования явилась оценка вклада транзиторной ишемии миокарда в формирование критических состояний у новорожденных при респираторной патологии и разработка протокола диагностики и терапии транзиторной ишемии миокарда.

Были поставлены следующие ЗАДАЧИ.

1. Определить частоту встречаемости транзиторной ишемии миокарда у новорожденных при критических состояниях, обусловленных респираторной патологией.

2. Определить факторы риска формирования транзиторной ишемии миокарда у новорожденных

3. Выявить наиболее характерные клинические признаки ишемического поражения миокарда у новорожденных

4. Оценить выраженность нарушений сократительной способности миокарда у новорожденных с транзиторной ишемией при критических состояниях, обусловленных респираторной патологией.

5. Оценить диагностическую значимость исследования ACT, ЛДГ, ЛДГ-1 и кардиотропонина Т в верификации диагноза ТИМ

6. Разработать протокол диагностики и терапии ТИМ у новорожденных при критических состояниях.

Критерии включения: В исследование включались новорожденные различного гестационного возраста, поступившие в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных ФГУ «НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» с респираторной патологией, включавшей в себя:

• Респираторный дистресс-синдром Врожденная пневмония (включая развитие пневмонии на фоне врожденного сепсиса)

• Синдром мекониальной аспирации Критерии исключения: Генетическая патология

• Врожденные пороки развития (включая органическую патологию сердца)

• Гемолитическая болезнь новорожденных ® Гестационный возраст менее 25 недель

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В результате проведенного исследования впервые была определена частота встречаемости ишемического повреждения миокарда у новорожденных при критических состояниях, обусловленных респираторной патологией, и оценена степень влияния ТИМ на сократительную способность сердца в этой группе пациентов. Определены факторы риска формирования ТИМ у новорожденных и степень влияния этих факторов на развитие дисфункции миокарда при ТИМ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

На основании объективной оценки диагностической значимости биохимических маркеров ишемии миокарда, определения времени возникновения признаков ТИМ по данным ЭКГ разработан протокол диагностики ТИМ. На основании оценки эффективности применения ряда препаратов при ТИМ, разработан протокол терапии ТИМ у новорожденных в зависимости от степени выраженности клинических проявлений ТИМ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, выносимые на защиту:

1. Транзиторная ишемия является одной из частых причин формирования дисфункции миокарда, требующей кардиотонической поддержки, у новорожденных в критическом состоянии, обусловленном респираторной патологией.

2. Транзиторная ишемия миокарда чаще отмечается и тяжелее протекает у новорожденных низкого гестационного возраста и веса, длительно находящихся на ИВЛ.

3. Наибольшую диагностическую значимость, среди биохимических маркеров, в верификации диагноза ТИМ имеет кардиотропонин Т. Показатели ACT и ЛДГ1 не информативны в качестве маркеров ТИМ у новорожденных в критическом состоянии, обусловленном респираторной патологией.

ВНЕДРЕНИЕ результатов в практику:

Результаты проведенного исследования и основные рекомендации, касающиеся протокола диагностики и терапии ТИМ, апробированы и внедрены в клиническую практику отделения интенсивной терапии и реанимации новорожденных ФГУ «НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий».

Результаты исследования и практические рекомендации изложены в пособии для врачей «Транзиторная ишемия миокарда у новорожденных», которое в настоящее время рецензируется. По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы.

Результаты исследования доложены на II Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии» (2007 год) и обучающем семинаре «Респираторная патология у новорожденных» (2008 год).

выводы

1. У новорожденных при критических состояниях, обусловленных респираторной патологией частота транзиторной ишемии миокарда составляет 53%.

2. Факторами риска формирования ТИМ у новорожденных с респираторной патологией являются: вес при рождении менее 1500г • гестационный возраст менее 32 недель ® длительная ИВЛ (более 7 суток).

3. Наиболее характерными клиническими признаками ТИМ у детей с тяжелой респираторной патологией являются: в Брадикардия (эпизоды ЧСС менее 90 в мин) в возрасте 5-8 суток жизни Систолический шум вследствие недостаточности атриовентрикулярных клапанов

• Глухость сердечных тонов

• Тахикардия (ЧСС в покое более 180 в мин)

4. Нарушения со стороны сократительной способности миокарда при ТИМ отмечаются у 63% новорожденных. Факторами риска развития дисфункции миокарда на фоне ТИМ являются: длительная ИВЛ (более 7 суток) оценка по шкале Апгар на 1 минуте менее 3 баллов.

5. Использование методов определения ЛДГ1 (ГБДГ) и ACT в качестве маркеров ТИМ у новорожденных в критическом состоянии не информативно вследствие их низкой диагностической ценности. Коэффициент де Ритиса может использоваться для выявления новорожденных с подозрением на ТИМ, однако маркером ТИМ он также являться не может в связи с низкой специфичностью теста. Метод определения тропонина Т имеет высокую диагностическую ценность при верификации диагноза ТИМ у новорожденных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. ЭКГ исследование следует проводить всем новорожденным из группы риска развития ТИМ: перенесшим тяжелую асфиксию ® новорожденным с ОНМТ при рождении ® новорожденным, находящимся на ИВЛ

9 новорожденным с подозрением на ТИМ: нарушение систолической функции левого желудочка, эпизоды брадикардии в первую неделю жизни, тахикардия, длительно сохраняющаяся глухость сердечных тонов.

2. С целью выявления ТИМ целесообразно проводить ЭКГ исследование на 2-4 сутки жизни, далее на 6-8 сутки. При выявлении ЭКГ признаков ТИМ 1 раз в неделю до их исчезновения.

3. Эхокардиографию следует проводить всем детям с ТИМ для оценки степени нарушения сократительной функции левого желудочка и выбора терапевтической тактики.

4. Для терапии ТИМ рекомендован следующий протокол:

1. В том случае, если ишемические изменения на ЭКГ не сопровождаются клиническими проявлениями, специальная терапия не назначается. Проводится тщательный контроль за адекватной оксигенацией и факторами, приводящими к тахикардии (боль, лихорадка, инфекция, анемия, перегревание и т.д.).

2. При выявлении изменений на ЭКГ и наличии клинических проявлений дисфункции миокарда (тахикардии, брадикардии, нарушения сократительной способности миокарда, развитии сердечной недостаточности), терапия включает в себя:

• Ограничение инфузионной нагрузки на 20% от расчетной на данные сутки.

• Диуретическая терапия: верошпирон - 3 - 4 мг/кг в сутки в 2 приема энтерально под контролем электролитного состава крови.

• При наличии нарушения сократительной способности миокарда инотропная терапия - допамин 2-20мкг/кг/мин или, при развитии на фоне приема допамина тахикардии добутамин 5-15 мкг/кг/мин.