Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Влияние антигипергликемической терапии на органы-мишени и биохимические показатели крови у женщин с метаболическим синдромом в раннем постменструальном периоде

На правах рукописи

Матюхпна Мария Николаевна

ВЛИЯНИЕ АНТИГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НА ОРГАНЫ-МИШЕНИ И БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ У ЖЕНЩИН С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ В РАННЕМ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬИОМ ПЕРИОДЕ

14.01.05 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 6 июн 2011

Москва 2011

4850170

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Кисляк Оксана Андреевна

Белоусов Юрий Борисович

Чукаева Ирина Ивановна

Ведущее учреждение: ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины «Росмедтехнологии».

Защита диссертации состоится «_»_ 2011г. в _часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ Росздравапо адресу: 117997,Москва,ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан «3 » 2011 г.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

А.К. Рылова

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Изучение состояния здоровья женщины в период менопаузы представляет большой интерес, как с практической, так и с научной точек зрения. Эта область здравоохранения социально значима во всех странах мира, так как в связи с удлинением продолжительности жизни, доля женщин старше 50 лет увеличилась втрое (Bittner V.,2003, Case A., Paxson С.,2005), и более трети своей жизни женщина проводит в постменопаузе (Сметник В.П., Шестакова И.Г.,2003).

Менопауза - нормальное физиологическое событие в жизни женщины, тем не менее, наступление менопаузы может быть связано с ухудшением самочувствия, снижением качества жизни и повышением риска развития различных заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых, факторами риска которых являются дислипидемия, АГ, нарушение толерантности к глюкозе, гиподинамия и ожирение (особенно абдоминального типа) (Фомина И.Г. и соавт., 2008, Freedman D.S. et al., 2001; Rocchini A.P., 2002; Sei M. et al., 2007; Glowinska B. et al., 2003; Hamidi A. et al., 2006; Norman J.E. et al., 2003), часто возникающие именно в период менопаузы. Особенно высока в этот период у женщин распространенность ожирения, которая достигает 60% (Morin КН, Reilly L.,2007).

Многие из этих факторов риска, в том числе и абдоминальное ожирение, являются составляющими посгменопаузального метаболического синдрома, возникающего вследствие нарушения эндокринного равновесия (Подзолкова Н.М., Подзолков В.И., Можарова Л.Г, Хомицкая Ю.В.,2004). Распространенность MC, включающего несколько факторов риска, у женщин, особенно в постменопаузе, выше, чем у мужчин соответствующего возраста (Roberts L., Наусох A. Obesity,2009). Клиническая значимость MC заключается в том, что его возникновение увеличивает вероятность развития СД 2 типа и ССЗ, связанных с атеросклерозом (Reaven G. М.,2004). В проспективных исследованиях было показано, что риск развития СД 2 типа у

пациенток с метаболическим синдромом в 9 раз выше, а риск ИБС и инсульта в 3 раза выше, чем у женщин без MC (Romero D.R., McMahan S., Cathorall M.,2008, Vega G.L. Obesity,2008). В связи с этим коррекция нарушений, имеющихся у женщин с постменопаузальным метаболическим синдромом, является важной задачей практической медицины, и позволит снизить риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Основными целями при коррекции MC являются: воздействие на инсулинорезистентность, нормализация углеводного и липидного обменов, снижение уровня АД, снижение массы тела на 5-10% от исходного, что, в конечном итоге снизит риск сердечно-сосудистых осложнений (Зимин Ю.В.,2002, Дзидзария М.И.,2007). Показано, что изменение образа жизни, включающее физические нагрузки и низкокалорийную диету, занимает важное место в коррекции MC (Дедов И.И., Мельниченко Г.А.,2006, Boutouyric Р, Tropeano A, Asmar R,2008). Однако в реальной клинической практике достичь ожидаемого результата не всегда удается и необходимо присоединение медикаментозной терапии. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что применение антигипергликемических препаратов является важной частью лечения пациентов с метаболическим синдромом (Zick R., F.Schnitger,2004, Kazanori Nagashima, Karlos Lopez, Daniel Donovan, et all.,2005). К таким препаратам относятся тиазолидиндионы, бигуаниды, ингибиторы а-глюкозидазы. Имеются публикации, свидетельствующие о положительном влиянии этих препаратов на показатели инсулинорезистентности, а также на липидный и углеводный обмен (Мамедов М.Н.,2006, Davison S., Davis S.R ,2007)В то же время имеются лишь единичные работы, касающихся возможности использования антигипергликемических препаратов у женщин с постменопаузальным метаболическим синдромом, а их влияние на углеводный и липидный обмен, состояние сосудистой стенки, вариабельность сердечного ритма у данной категории пациентов изучены недостаточно.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящего исследования являлось изучение влияния различных антигипергликемических препаратов на клинические и лабораторные проявления МС и состояние сердечно-сосудистой системы у женщин в раннем постменопаузальном периоде.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.Изучить влияние антигипергликемических препаратов разных классов (росиглитазона, акарбозы и метформина) на абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность и показатели липидного и углеводного обмена у женщин с постменопаузальным метаболическим синдромом.

2. Оценить влияние антигипергликемических препаратов на суточный профиль артериального давления у женщин с МС в раннем постменопаузальном периоде, получающих стандартную антигипертензивную терапию.

3. Изучить динамику временных показателей вариабельности сердечного ритма и суточный профиль артериального давления у женщин с постменопаузальным метаболическим синдромом в процессе лечения антигипергликемическими препаратами.

4. Оценить динамику характеристик состояния сосудистой стенки (ТИМ ОСА, ТИМ ОБА, СПВ) у женщин с МС в раннем постменопаузальном периоде при лечении антигипергликемическими препаратами.

5.Оценить переносимость антигипергликемических препаратов росиглитазона, акарбозы и метформина женщинами с постменопаузальным метаболическим синдромом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые на основании комплексного обследования женщин с МС в раннем постменопаузальном периоде показано, что применение антигипергликемических препаратов разных классов (росиглитазона, акарбозы и метформина) оказывает различное влияние на основные составляющие метаболического синдрома. Несмотря на то, что при лечении

всеми тремя антигипргликемическими препаратами отмечается улучшение показателей, характеризующих чувствительность тканей к инсулину, наибольший эффект достигается при использовании метформина и акарбозы. Достоверное снижение массы тела наблюдается также при лечении метформином или акарбозой. Показано, что при наличии нарушений углеводного обмена (НГН, НТГ) существенное снижение уровня глюкозы натощак и в ОГТТ возможно при применении метформина, что ведет к уменьшению числа пациенток, относящихся к категории предиабет. Достоверное снижение ОХ и ТГ также наблюдается при лечении метформином, а достоверное снижение уровня лептина на фоне лечения акарбозой и метформином.

Показано, что антигипергликемические препараты всех трех классов оказывают достоверное положительное влияние на характеристики суточного профиля АД у пациенток с постменопаузальным МС, получающих стандартную антигипертензивную терапию, что можно расценивать как благоприятный эффект при наличии АГ, а также положительное влияние на ВСР у данной категории пациентов, причем наибольшее влияние на показатели ВСР оказывает росиглитазон.

Впервые установлено, что у женщин с постменопаузальным метаболическим синдромом антигипергликемические препараты всех трех классов оказывают положительное влияние на состояние сосудистой стенки у женщин с постменопаузальным МС, что выражается в снижении ТИМ ОСА и в ряде случаев ТИМ БА, а также в уменьшении площади имеющихся атеросклеротических бляшек, причем наибольший эффект на эти характеристики оказывает росиглитазон. Уменьшение жесткости артерий и снижение СПВ наблюдается у женщин с МС в постмёнопаузальном периоде на фоне лечения акарбозой и метформином. ' ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Показано положительное влияние антигипергликемических препаратов

на показатели инсулинорезистентности и основные клинические и лабораторные проявления постменопаузального метаболического синдрома.

Обоснована необходимость проведения ОГТТ с оценкой уровней глюкозы, С-пептида, инсулина при назначении антигипергликемического препарата для лечения пациенток с постменопаузальным метаболическим синдромом.

Установлено, что назначение антигипергликемических препаратов у женщин с АГ и МС в раннем постменопаузальном периоде позволяет получить дополнительный к стандартной антигипертензивной терапии гипотензивный эффект, что можно использовать при подборе дозы антнгипертензивных препаратов для достижения целевых цифр АД. Контроль динамики АД целесообразно осуществлять с помощью СМАД.

Проведенное сравнение эффективности и переносимости антигипергликемических препаратов различных классов при постменопаузальном метаболическом синдроме у женщин позволило предложить в качестве препарата выбора для лечения данной категории пациентов препарат метформин, отличающийся хорошей переносимостью и обладающий оптимальным спектром положительных эффектов на показатели инсулинорезистентности, липидного и углеводного обмена и состояние сосудистой стенки.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения работы были представлены на III Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (Москва, 2009), Российский национальный конгресс кардиологов (Москва, 2009). XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011), IX Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2011).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Результаты исследований используются в работе терапевтических отделений городской клинической больницы №79 и городской клинической

больницы № 12 г. Москвы, используются в учебном процессе на кафедрах госпитальной терапии Московского факультета и госпитальной терапии №2 лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

ПУБЛИКАЦИИ.

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 151 страницах, содержит 35 таблиц и 10 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения собственных результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографии, приложений и клинических примеров. Указатель литературы содержит 192 источника в том числе 136 зарубежных. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Набор пациенток осуществлялся с 2007 по 2010 годы. Обследование пациенток проводилось амбулаторно в ГКБ №12 и ГКБ №79.

В исследование была включена 51 женщина в возрасте от 48 до 60 лет в раннем постменопаузальном периоде (средний возраст 55,56 ± 3,59 лет), все пациентки дали согласие на участие в исследовании.

Критериями исключения служили следующие заболевания и состояния: возраст старше 60 лет, злокачественные новообразования; тяжелая почечная и печеночная недостаточность, СД 1 и 2 типа, пороки сердца; острые инфекционные, воспалительные заболевания, если после наступления полной клинической и лабораторной ремиссии прошло менее 4 недель, нарушение мозгового кровообращения за последние 6 месяцев.

Все пациентки были разделены на три группы. В 1 группу вошли 18 женщин, принимавшие росиглитазон (4 мг/сут) в течение 12 недель. Во 2 группу вошли 18 пациенток, принимавшие акарбозу (150 мг/сут) в течение 12 недель. В 3 группу вошли 15 женщин, принимавшие метформин (850 мг/сут) в течение 12 недель.

Программа обследования включала общее клиническое обследование, сбор анамнеза; гинекологический анамнез-возраст менархе, менопаузы; наличие вредных привычек; перенесенные заболевания; динамика веса -возраст начала увеличения массы тела, попытки снижения массы тела; физическая активность. Определялись антропометрические показатели: масса и рост тела, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ. ИМТ или индекс Кетле рассчитывался по формуле: ИМТ= масса тела/рост2 (кг/м2).

Для диагностики ожирения применялась классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ, 1998). Избыточная масса тела определялась как ИМТ от 25 до 29,9 кг/м2, ожирение - как ИМТ > 30 кг/м2. За абдоминальное ожирение принимали значения ОТ >80 см у женщин (Международная диабетологическая федерация (МДФ), 2004).

Лабораторные исследования проводились в НПФ лаборатории «ЛИТЕХ» при ГУ НИИ физико-химической медицины МЗ РФ и включали клинический анализ крови, биохимический анализ крови. Концентрация лептина в плазме крови определялась с помощью иммуноферментного метода (ELISA, нг/мл). Повышение его уровня считалось при концентрации более 27,6 нг/мл. При определении липидного спектра в сыворотке крови оценивались следующие параметры: ОХС, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, ТГ в ммоль/л. Оценивалась концентрация глюкозы, ИРИ и С-пептида в плазме венозной крови натощак и через 120 минут после приема 75 г глюкозы.

Для диагностики MC применяли критерии IDF (2005).

Исследование сосудов выполнялось на аппарате Sonoline Omnia (Siemens, Германия) широкополосным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7,5-10,5 МГц в дуплексном, допплерографическом режимах (В-режим, цветное допплеровское картирование, спектральный анализ допплеровского сдвига частот).

Измерение ТИМ ОСА производилось на 1 - 1,5 см проксимальнее бифуркации по наиболее удаленной от датчика стенке артерии. Сканирование БА производилось в двух плоскостях (продольной и

поперечной), оценка ТИМ осуществлялась на 1 см проксимальнее зоны бифуркации БА. При диагностическом сканировании ТИМ оценивался в месте максимального визуального утолщения, определение ТИМ производилось трёхкратно, для последующих расчетов использовали среднее значение в миллиметрах.

Холтеровское мониторирование ЭКГ и 24-часовая оценка ВСР производилась с помощью системы Shiller, Германия. Анализ ЭКГ осуществлялся по двум модифицированным грудным отведениям. Оценивались основной ритм, средняя, максимальная и минимальная частота сердечных сокращений (ЧСС), динамика сегмента ST, желудочковая и наджелудочковая эктопическая активность, и другие нарушения ритма и проводимости. Оценивались следующие показатели суточной ВСР: SDNN, мс; SDANN, мс; SDNN index, мс; NN50; pNN50, %; RMSSD, мс. За нормальные показатели ВСР принимали данные Bigger J.T. et al., 1995, по временным характеристикам ритмограммы для здоровых лиц: SDNN-141±38 ms, SDANN - 127±35 ms, SDNNindex- 54±15 ms, TINN-37±15, RMSSD-27±12 ms, pNN50- 9±7. Согласно рекомендациям рабочей группы Европейского общества кардиологии и Североамериканского общества стимуляции и электрофизиологии (1996г), снижение ВСР расценивалось при значении SDNN<100 мс.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6,0. Применялись методы описательной статистики, непараметрические методы. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение. Для сравнения двух независимых групп по количественному признаку использовался непараметрический метод Манна-Уитни, для сравнения двух зависимых групп - непараметрический метод Вилкоксона. Анализ связи двух признаков исследовался непараметрическим методом Спирмена. Различия считали достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

В исследование были включены 51 женщина с длительностью менопаузы от 1 года до 6 лет. Хирургическая менопауза была у 5 включенных женщин в исследование, у 46 естественная. Средний возраст начала менопаузы 50,3±3,2 года, длительность менопаузы 3,1±1,6 лет.

Критериями включения в исследование было наличие метаболического синдрома, диагноз метаболического синдрома выставлялся согласно критериям IDF 2005 года. Пациентки были включены в 3 группы по 15-18 человек. Лечение препаратом росиглитазон в суточной дозе 4 мг, курс лечения 12 недель(Роглит 4 мг, Гедеон Рихтер, Венгрия) проводилось в 20072008 годах. Лечение акарбозой проводилось в 2008-2009 годах. Суточная доза составляла 150 мг, курс лечения 12 недель ( Глюкобай 100 мг, Байер, Германия). Лечение метформином проводилось в 2009-2010 годах .Суточная доза препарата составляла 850 мг, курс лечения 12 недель (Метформин Рихтер 850 мг, Гедеон Рихтер, Венгрия).

Основанием для назначения антигипергликемических препаратов являлось наличие признаков нарушений углеводного обмена и/или инсулинорезистентности по показателям: инсулин натощак, С-пептид натощак; инсулин через 2 часа после проведения ОГТТ, С-пептид через 2 часа после проведения ОГТТ.

Установлено, что диагноз АГ был поставлен всем 51 пациенткам до момента включения в исследование. Оценка степени АГ проводилась нами либо на основании медицинских документов, либо при опросе пациенток об уровнях АД, которые ранее регистрировались у них. Оказалось, что 2 и 3 степени артериальной гипертензии встречались в равных количествах - по 19 человек (37,5%), АГ 1 степени встречалась реже - у 13 человек (25% случаев). К моменту нашего обследования 74% пациенток не лечились антигипертензивными препаратами или принимали препараты нерегулярно. Всем пациенткам перед проведением исследования мы рекомендовали антигипертензивную терапию иАПФ в течение 1 месяца. Им были назначены

препараты в среднесуточных дозах. Таким образом, к моменту рандомизации все пациентки получали иАПФ.

Характеристики, связанные с ожирением и абдоминальным типом распределения жировой ткани. У всех женщин, включенных в исследование, ИМТ был от 26,4 до 49,0 см/м2. Избыточная масса тела (25<ИМТ<30 кг/м2) была у 15,68% (8 женщин). Ожирение 1 степени было диагностировано у 12,37% (7 женщин) и 2 степени у 60,17% (30 женщин) (ИМТ>30 кг/м2) Ожирение 3 ст( ИМТ>40 кг/м2) было у 11,76% (6 женщин) (Рис.1)

□Избыточная МТ ООжиренпе 1 ст нОжирение 2 ст ■ Ожирение 3 ст

Рис.1. Распределение исследуемых женщин в зависимости от ИМТ.

Для диагностики абдоминальной формы ожирения наряду с оценкой ИМТ оценивались ОТ и соотношение ОТ/ОБ. Наличие абдоминальной формы ожирения (АО) устанавливалось в соответствии с рекомендациями IDF, 2005г. ОТ>80 см была у всех обследованных женщин (100%)-критерий включения, повышенные значения 0т/0в>0,85 были у 30 женщин (58,82%). Соотношение ОТ/ОБО,85 было обнаружено у 21 женщины (41,17%).

Характеристики метаболического синдрома и его отдельных составляюи/их. Для постановки диагноза « Метаболический синдром», мы использовали критерии IDF,2005г., обязательным составляющим которого является ОТ>80см. + 2 из 4 перечисленных признака: уровень ТГ>1,7ммоль/л; J, ЛПВП менее 1,29 ммоль/л;|АД 130/85 мм.рт.ст. (или наличие АГ); Туровня глюкозы >5,6 ммоль/л.

3 признака, минимально необходимых для установления диагноза МС, имели 50,98% (26 женщин), 4 признака имели 33,3% (17 женщин),

максимальное число признаков(5), имели 15,68% (8 женщин). Отдельные составляющие МС встречались с разной частотой. Чаще всего выявлялись следующие компоненты МС: повышенный уровень ТГ > 1,7ммоль/л (68,5% , 35 женщин); повышенный уровень глюкозы в венозной крови натощак >5,6 ммоль/л (у 49%, 25 женщин); пониженный уровень ЛПВП <1,29 ммоль/л (25%, 13 женщин). Такие критерии МС, как: ОТ>80 см и | уровня АД более 130/85 мм.рт.ст. были у каждой включенной в исследование женщины.

Оценка углеводного обмена. Углеводный обмен и наличие инсулинорезистентности оценивались по результатам проведения ОГТТ с определением уровня глюкозы, инсулина и С-пептида в плазме венозной крови натощак и через 2 часа после приема 75 г глюкозы. У всех женщин имелось либо нарушение углеводного обмена, либо, если нарушения углеводного обмена не выявлялись, имелись признаки инсулинорезистентности. Среди обследованных женщин у 25 (49%) были выявлены повышенные уровни глюкозы натощак, в 9 (17,64%) случаях НГН сочеталась с НТГ. Также НТГ встречалась самостоятельно без НГН у 6 (11,76%) пациенток. Таким образом, нарушения углеводного обмена были диагностированы у 40 пациенток с МС (78%). У 11 женщин, у которых нами не было выявлено нарушений углеводного обмена по показателям НГН, НТГ, НГН+НТГ, были выявлены признаки инсулинорезистентности (повышение уровней С-пептида и инсулина натощак и в ОПТ) (Таблица 1).

Таблица 1.

Данные углеводного обмена исследуемых пациенток

Группы Группа 1 (п=18) Группа 2 (п=18) Группа 3 (п=15)

Показатель

Г0, ммоль\л 5,46±0,94 5,57±0,89 5,03±0,8

Г2, ммоль\л 5,98±1,82 6,94±2,13 7,34±1,76

С-пептид НТ, пкмоль\л 1257,33±390,9 1164,21±424,95 890,27±250,12

С-пептид 2 ч, пкмоль\л 2583,86±826,1 4649,08±1037,13 3376,86±1431,32

Инсулин НТ, мкМЕ\мл 13,61±8,24 16,27±8,5 8,92±4,71

Инсулин 2 ч, мкМЕ\мл 23,48±13,47 85,99±56,36 54,13±28,18

Оценка липидного профиля. Определялись липидные параметры плазмы крови исследуемых женщин. За нормальные показатели был принят уровень ХС<5,0 ммоль/л., который по рекомендации ВНОК (2007г.) считается оптимальным. Гиперхолестеринемия была выявлена у 92% (47 женщин) исследуемых женщин. Гипертриглицеридемией считали уровень ТГ>1,7 ммоль/л. Гипертриглицеридемия выявлена у 35 (68,5%) женщин. Сниженным считали уровень ХС ЛПВП<1,2 ммоль/л. Снижение ЛПВП выявлено у 13 женщин (25%) . Повышенным считали уровень ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л. Повышение уровня ХС ЛПНП выявлено у 39 женщин (76,5%). Характеристика липидного профиля пациенток представлена в таблице 2.

Таблица 2

Показатели липидного профиля исследуемых пациенток

Группы Группа 1 (п=18) Группа 2 (п=18) Группа 3 (п=15)

Показатель

ОХ, ммоль/л 6,68±1,63 6,26±1,23 6,74±0,96

ХС ЛПОНП, ммоль/л 0,68±0,32 0,87±0,24 0,73±0,39

ХС ЛПНП, ммоль/л 4,51±1,61 4,21±1,15 4,09±1,54

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,39±0,27 1,26±0,28 1,41 ±0,21

ТГ, ммоль/л 1,65±0,66 2,07±0,35 1,5±0,68

Оценка уровня лептина. В процессе обследования содержание лептина в плазме венозной крови определено у 45 пациенток. В ходе обследования у 70,5% (36 пациенток) отмечался повышенный уровень лептина. Данные по концентрации лептина отражены в таблице 3.

Таблица 3

Содержание лептина в группах обследованных пациенток

Показатель Группа 1 (п=16) Группа 2 (п=14) Группа 3 (п=15)

Лептин, нг/дл 38,98±15,92 59,22±25,3 43,6±27,25

По нашим данным, уровень лептина в плазме крови у исследуемых женщин в первой и второй группах был тесно связан с ИМТ (г=0,52, р=0,03 и г=0,56, р=0,03 соответственно), уровнем С-пептида натощак (г=0,5, р=0,001 и г=0,06, р=0,01 соответственно). В первой группе уровень лептина также коррелировал с показателем инсулина натощак (г=0,5, р=0,02) Характеристики АД у женщин в раннем постменопаузальном периоде. При обследовании в клинике по результатам офисных измерений АД у 31 пациентки регистрировались нормальные цифры АД, у 20 повышенные. К моменту нашего исследования все пациентки получали антигипертензивную терапию иАПФ в среднесуточных дозах. У 33 женщин (64%) имело место изолированная систолическая АГ, а у 18 пациентках( 36 %) АГ носила систоло-диастолический характер. Для более детального исследования показателей АД мы проводили оценку СМАД (Таблица 4).

Таблица 4

Основные показатели СМАД у обследованных женщин

Параметр Группа 1 п=18 Группа 2 п=18 Группа 3 п=15

мм рт. ст.

СрСАДсут 127,82±11,49 130,15±13,74 134,5±13,69

СрДАДсут 75,82±7,36 76,15±11,5 80,41±11,58

СрСАДц 130,23±11,32 132,15±13,48 136,61±14,73

СрДАДц 78±8,46 77,69±11,28 81,75±12,41

СрСАДн 116,87±17,25 119,84±18,81 121,33±14,01

СрДАДн 68,37±8,69 72,07±22,58 70,5± 10,89

%

ИВСАД 30,92±27,34 33,85±28,76 48,44±30,7

ИВДАД 14,79±18,55 18,53±26,36 29,53±32,44

ИВСАДц 28,5±24,87 32,18±28,34 47,66±29,68

ИВДАДд 15,89±15,71 17,59±25,68 30,31±33,22

ИВСАДн 39,25±38,34 39,99±41,09 48,08±39,22

ИВДАДн 13,44±26,5 22,6±32,21 26,34±34,29

Определение толщины интима-медиа ОСА и БА у женщин с МС. Определение ТИМ ОСА и БА было проведено у 45 женщин (Таблица 5). Повышенная ТИМ ОСА (>0,9мм) выявлена у 6 женщин, а повышенная ТИМ БА (>0,9мм) не выявлена ни у одной пациентки. Так же следует отметить, что у 4 (9%) женщин наблюдались атеросклеротические бляшки, которые были локализованы в зоне бифуркации общей сонной артерии.

Таблица 5.

ТИМ ОСА и ТИМ БА у женщин с постменопаузальным МС

Параметр Группа 1 Группа 2 Группа 3

ТИМ ОСА, мм 0,77±0,26 п=16 0,7±0,18 п=14 0,74±0,12 п=15

ТИМ БА, мм 0,54±0,09 п=16 0,52±0,11 п=14 0,5±0,09 п=15

Оценка скорости пульсовой волны у женщин с МС. Оценка каротидно-феморальной СПВ была проведена у 45 обследованных пациенток, у которых СПВ колебалась от 3,1 до 10,1 м/с, средняя 5,99±2,01 м/с. Значения СПВ у женщин в группах приведены в таблице 6. В нашем исследовании у 44 пациенток показатели СПВ были в пределах нормы, у 1 женщины - немного выше нормы и составляла 10,1 м/с.

Таблица 6.

СПВ у женщин с постменопаузальным МС

Показатель Группа 1 (п=16) Группа 2 (п=14) Группа 3 (п=15)

СПВ, м/с 5,43±2,1 6,71±2,5 6,12±1,31

Характеристики ВСР у женщин с постменопаузальным МС. Оценка ВСР была проведена 37 женщинам. Средние показатели SDNN в 1, 2 и 3 группах составляли 93,62±33,2; 103,44±36,76 и 104,55±17,04 соответственно. Средние показатели SDNN index в 1 группе составляли 39,37±10,18, во 2

группе 52,44±36,8 и в 3 группе 48,88±16,32. Средние показатели SDANN в 1 группе составляли 85,62±33,2, во 2 группе 83,0±16,89 и в 3 группе 87,55±14,89. Средние показатели RMSSD в 1 группе составляли 2б,37±10,18, во 2 группе 45,88±67,53 и в 3 группе 29,55±12,2.

Были снижены уровни SDNN index, косвенно свидетельствующие о более высокой активности симпатической нервной системы, и SDNN- этот показатель, по мнению ряда авторов, является наиболее значимым предиктором ССЗ.

Влияние антигиперглнкемической терапии на клннико-лабораторные и инструментальные характеристики у женщин с МС.

Динамика антропометрических показателей до и после антигипергликемической терапии. Антропометрические данные женщин до и после приема антигипёргликемических препаратов представлено в таблице 7. У женщин с постменопаузальным МС назначение антигипергликемического препарата росиглитазон в суточной дозе 4 мг в течение 12-ти недель не привело в целом по группе к достоверному изменению антропометрических показателей. Однако следует отметить, что при использовании этого препарата снижение веса наблюдалось менее, чем у половины пациенток (у 44% женщин), а 28% женщин отмечали увеличение массы тела от исходного после лечения препаратом. У остальных 28% пациенток данной группы вес после лечения росиглитазоном остался на прежнем уровне.

У женщин с постменопаузальным МС назначение антигипергликемического препарата акарбоза в суточной дозе 150 мг в течение 12-ти недель привело в целом по группе к достоверному изменению антропометрических показателей. Следует отметить, что при использовании этого препарата снижение веса наблюдалось у 72% пациенток ,11% женщин отмечали увеличение массы тела от исходного после лечения препаратом. У

остальных 17% пациенток данной группы вес после лечения акарбозой остался на прежнем уровне.

У женщин с постменопаузальным MC назначение антигипергликемического препарата метформин в суточной дозе 850 мг. в течение 12-ти недель привело в целом по группе к достоверному изменению антропометрических показателей. Следует отметить, что при использовании этого препарата снижение веса наблюдалось у 93% пациенток. У остальных 7% пациенток данной группы вес после лечения метформином остался на прежнем уровне.

Таблица 7.

Антропометрические данные женщин до и после приема

антигипергликемических препаратов

Росиглитазон До приема,п=18 После приема,п=18

Масса тела, кг 94,16±15,76 94±15,4

ИМТ, кг/м2 33,55±4,55 33,49±4,65

ОТ, см 101,38±12,26 100,77±12,14

ОБ, см 116,94±12,62 116,17±12,54

ОТ/ОБ 0,85±0,004 0,86±0,05

Акарбоза До приема ,п=18 После приема ,п=18

Масса тела, кг 91,11±14,44 89,61±13,52'

ИМТ, кг/м2 34,56±5,28 33,95±5,22*

ОТ, см 103±13,47 101,83±13,03"

ОБ, см 118,11±10,14 116,28±10,05'

ОТ/ОБ 0,87±0,07 0,86±0,08

Метформин До приема,п=15 После приема,п= 15

Масса тела, кг 91,05±16,20 86,80±3,85*

ИМТ, кг/м 34,22±5,52 33,58±5,71

ОТ, см 99,06±12,5 95,46±10,98*

ОБ, см 114,66±12,49 113,44±10,61*

ОТ/ОБ 0,85±0,05 0,83±0,06*

*р<0,05

Таким образом, антигипергликемическая терапия росиглитазоном,

акарбозой и метформином оказала различное влияние на антропометрические показатели у пациенток, включенных в исследование, в

частности на показатель массы тела. Наилучшие результаты оказались на фоне приема метформина.

Оценка углеводного обмена после антигипергликемической терапии. Данные о показателях углеводного обмена представлены в Таблице 8.

Таблица 8.

Показатели углеводного обмена до и после лечения

антигипергликемическими препаратами

Росиглитазон До лечения, п=18 После лечения, п=18

Глюкоза крови натощак, ммоль/л 5,46±0,94 5,32±0,65

Глюкоза крови после ОГГТ, ммоль/л 5,98±1,82 5,97±1,83

С-пептид натощак, пкмоль/л 1257,33±390,98 1312,90±1005,42

С-пептид после ОГГТ, пкмоль/л 2583,86±826,14 1756,40±962,55*

Инсулин натощак, мкМЕ/мл 13,61±8,24 16,67±14,15

Инсулин после ОГГТ, мкМЕ/мл 23,48±13,47 26,88±22,27

Акарбоза До лечения,п=18 После лечения,п=18

Глюкоза крови натощак, ммоль/л 5,57±0,89 5,31±0,67

Глюкоза крови после ОГГТ, ммоль/л 6,94±2,13 6,27±1,46

С-пептид натощак, пкмоль/л 1164,205±424,95 1114,588±302,07

С-пептид после ОГГТ, пкмоль/л 4649,083±1037,134 3091,083±1000,720*

Инсулин натощак, мкМЕ/мл 16,274±8,56 13,642±6,14*

Инсулин после ОГГТ, мкМЕ/мл 85,992±56,36 49,705±35,65*

Метформин До лечения, п=15 После лечения,п=15

Глюкоза крови натощак, ммоль/л 5,03±0,8 4,56±0,5

Глюкоза крови после ОГГТ, ммоль/л 7,34±1,76 5,71±1,16*

С-пептид натощак, пкмоль/л 890,266±250,116 758,866±321,624

С-пептид после ОГГТ, пкмоль/л 3376,86±1431,32 2231,73±994,55*

Инсулин натощак, мкМЕ/мл 8,922±4,71 7,27±4,56

Инсулин после ОГГТ, мкМЕ/мл 54,132±28,18 28,84±13,99*

*р<0,05

При лечении росиглитазоном не было обнаружено влияния препарата на основные характеристики (НГН, НТГ, НГН+НТГ) углеводного обмена. Что касается влияния препарата на показатели ИР, то после 12недельного лечения препаратом было отмечено достоверное снижение уровня С-пептида в ОПТ.

После 12-недельного лечения акарбозой отмечается достоверное снижение показателей, характеризующих инсулинорезистентность, а именно: уровень С-пептида и инсулина в ОПТ, уровень инсулина натощак, без достоверного влияния на показатели углеводного обмена (глюкоза крови натощак и в ОПТ).

Мы отметили существенное влияние метформина, как на показатели углеводного обмена (глюкоза крови натощак и в ОПТ), так и на показатели, характеризующих ИР (уровень С-пептида и инсулина после в ОПТ). 12-недельное лечение метформином привело к значительному снижению числа пациенток в группе (с 9 до 2), имеющих такое нарушение углеводного обмена, как НТГ.

Применение антигипергликемических препаратов оказало различное влияние на углеводный обмен и инсулинорезистентность у женщин с постменопаузальным МС. Наилучшие результаты были после 12-недельного применения метформина.

Оценка липидного обмена у обследованных женщин после антигипергликемической терапии. При анализе показателей липидного профиля на фоне лечения росиглитазоном было выявлено, что уровни ОХС не различались до и после лечения, (р>0,05), однако наблюдалась тенденция к снижению ОХС . При сравнении других показателей липидного профиля пациенток также отмечалось снижение ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП после лечения, но эти различия не были достоверны.

При анализе показателей липидного профиля на фоне лечения акарбозой также не было выявлено достоверных отличий. Так отмечалось некоторое снижение ТГ плазмы крови после лечения, ХС ЛПВП после лечения остался на прежнем уровне, а уровень таких показателей как ОХ, ХС ЛПНП, ИА несколько повысился.

При анализе показателей липидного профиля на фоне лечения метформином отмечалось достоверное снижение уровня ОХС(6,74±0,96 ммоль\л против 5,92±1,39 ммоль\л соответственно, р=0,01) и достоверное

снижение уровня ТГ (1,9±0,68 ммольУп против 1,26±0,58 ммоль\л соответственно (р=0,003). При сравнении других показателей липидного профиля пациенток также отмечалась тенденция к снижению (ХС ЛПНП, ИА), а ХС ЛПВП несколько повысился.

Удалось установить, что антигипергликемические препараты (росиглитазон, акарбоза и метформин) оказали различное влияние на показатели липидного обмена у женщин с МС. Суммируя полученные результаты динамики липидного профиля на фоне лечения антигипергликемичкскими препаратами, следует отметить, что нами не было выявлено влияния росиглитазона и акарбозы на показатели липидного обмена, а при лечении метформином было отмечено достоверное снижение уровня ОХ и ТГ, что особенно важно при лечении пациенток с МС.

Таким образом, наибольшее положительное влияние на показатели липидного обмена (ОХ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ) продемонстрировал антигипергликемический препарат метформин.

Оценка уровня лептина после аитигипергликемической терапии. При анализе полученных показателей лептина после аитигипергликемической терапии оказалось, что уровень лептина достоверно снизился в группе исследуемых женщин после лечения акарбозой (р<0,05), а также в группе женщин после лечения метформином (р<0,05) (Рис.2). При оценке динамики лептина на фоне лечения росиглитазоном, его уровень незначительно повысился после лечения. Мы полагаем, что это связано с прибавкой массы тела на фоне лечения росиглитазоном.

Группа 1 Группа 2 Группа 3

Рис.2 Динамика уровня лептина на фоне лечения антигипергликемическими препаратами

Динамика ТИМ ОСА и ТИМ БА на фоне антигипергликемической терапии. Определение ТИМ ОСА и БА было проведено у 16 исследуемых женщин. В таблице 9 представлены результаты показателей ТИМ ОСА и ТИМ БА на фоне лечения росиглитазоном женщин в раннем постменопаузальном периоде.

Таблица 9.

Динамика ТИМ ОСА и ТИМ БА на фоне лечения антигипергликемическими

препаратами

Росиглитазон, п=16 До лечения После лечения

ТИМ ОСА, мм 0,77±0,26 0,71±0,18*

ТИМ БА, мм 0,54±0,09 0,49±0,07*

Акарбоза, п=14 До лечения После лечения

ТИМ ОСА, мм 0,7±0,18 0,68±0,13

ТИМ БА, мм 0,52±0,11 0,5±0,12*

Метформин, п=15 До лечения После лечения

ТИМ ОСА, мм 0,74±0,12 0,72±0,13*

ТИМ БА, мм 0,5±0,09 0,47±0,07

*р<0,05

Лечение антигипергликемическими препаратами (росиглитазоном, акарбозой и метформином) оказало положительное влияние на динамику показателей ТИМ ОСА и ТИМ БА. Оценивая показатели ТИМ ОСА до и после лечения, характеристики атеросклеротических бляшек, можно говорить о регрессе поражения органов-мишеней. Достоверное снижение ТИМ ОСА было получено при лечении росиглитазоном и метформином, но наибольшая степень снижения ТИМ ОСА была получена при лечении росиглитазоном.

Динамика СПВ на фоне антигипергликемической терапии. Лечение антигипергликемическими препаратами (акарбозой и метформином) оказало положительное влияние на динамику СПВ, однако достоверное снижение показателей СПВ наблюдалось только после лечения акарбозой (Рис.3), что

мы связываем с тем, что наибольшее снижение массы тела наблюдалось именно в этих группах.

Рис.3 Динамика СПВ после лечения антигипергликемическими препаратами

Динамика показателей СМАД после антигипергликемической терапии. Перед началом приема антигипергликемической терапии, пациенткам были даны рекомендации по нормализации показателей АД. Им была назначена или скорректирована гипотензивная терапия. Даны рекомендации по ведению дневников самоконтроля артериального давления.

После 12-недельного лечения росиглитазоном по данным СМАД достоверно снизились : СрСАД суточное (р<0,00005), максимальное САД суточное (р<0,0004), максимальное ДАД суточное (р<0,008), СрСАДд (р<0,00003), СрДАДд (р<0,03).

После 12-недельного лечения акарбозой, достоверно различались следующие показатели СМАД: СрСАД суточное (р<0,01), СрСАДд (р<0,01), СрДАДд (р<0,03).

После 12-недельного лечения метформином, достоверно различались следующие показатели СМАД: СрСАД суточное (р<0,004), максимальное САД суточное (р<0,01), максимальное ДАД суточное (р<0,0001), СрСАДд (р<0,003).

Антигипергликемические препараты (росиглитазон, акарбоза и метформин) оказали положительное влияние на показатели АД. У всех пациенток, включенных в наше исследование, на фоне лечения

антигипергликемическими препаратами наблюдалась положительная динамика показателей СМАД. Наилучшие результаты оказались на фоне лечения росиглитазоном и метформином.

Динамика показателей ВСР у женщин на фоне антигипергликемической терапии. После антигипергликемической терапии мы наблюдали улучшение основных показателей ВСР.

На фоне приема росиглитазона достоверно повысились все исследуемые показатели ВСР: средние показатели SDNN после лечения 117,5±27,02 против 93,62±33,2 до лечения (р=0,02); средние показатели SDNN index после лечения 47,37±13,94 против 39,37±10,18 до лечения (р=0,02); средние показатели SDANN после лечения 114,25±33,12 против 85,62±33,2 до лечения (р=0,002); средние показатели RMSSD после лечения 34,0±13,6 против 26,37±10,18 до лечения (р=0,002). На фоне приема акарбозы мы не наблюдали достоверных изменений основных показателей ВСР, хотя наблюдалось их улучшение после лечения. После лечения средние показатели SDNN составляли 107,33±34,48 против 103,44±36,76 до лечения. Средние показатели SDNN index после лечения составляли 46,88±19,85. Средние показатели SDANN после лечения составляли 90,22±28,61 против 83,0±16,89 до лечения. Средние показатели RMSSD после лечения 45,11±44,06. На фоне приема метформина достоверно повысились некоторые исследуемые показатели ВСР.хредние показатели SDNN после лечения 121,44±18,83 против 104,55±17,04 до лечения (р=0,003); средние показатели SDNN index после лечения 58,66±16,17 против 48,88±16,32 до лечения ¡средние показатели SDANN после лечения 99,22±10,62 против 87,55±14,89 до лечения (р=0,04); средние показатели RMSSD после лечения 42,88±44,25 против 29,55±12,2 до лечения.

Наилучшие результаты были достигнуты при лечении росиглитазоном.

Оценка переносимости антигипергликемических препаратов.

Одним и важных вопросов применения антигипергликемических препаратов у больных с метаболическим синдромом, при отсутствии СД 2 типа, является их переносимость и безопасность. Для оценки переносимости терапии пациенты были снабжены дневниками для регистрации возможных побочных действий препаратов, а также, до и после исследования, контролировались концентрации креатинина, уровни АЛТ и АСТ, измерялась концентрация мочевой кислоты.

В целом, по данным опроса, пациентки с метаболическим синдромом оценили переносимость антигипергликемической терапии как очень хорошую (15%), хорошую (70%), удовлетворительную (10%) и неудовлетворительную (5%). В 1 группе (лечение росиглитазоном) 8 (44%) пациенток отмечали появление нежелательных эффектов в виде увеличения массы тела. Во 2 группе (лечение акарбозой) 6 (33%) женщин предъявляли жалобы на учащение стула, метеоризм и/или «металлический» привкус во рту. Пациентки, принимавшие метформин, жалоб на плохую переносимость препарата не предъявляли. В целом по группам жалобы не привели к отказу от терапии (Рис. 4).

шоч. хорошая и хорошая Вудовлетв. □ неудовлетв.

Рис.4 Переносимость антигипергликемической терапии в исследуемых группах женщин.

ВЫВОДЫ

1. Антигипергликемическая терапия росиглитазоном, акарбозой и метформином у пациенток в раннем постменопаузальном периоде повышает чувствительность тканей к инсулину, но оказывает различное влияние на основные клинические и лабораторные проявления метаболического синдрома.

2. Достоверное снижение ИМТ и уровня лептина у женщин с постменопаузальным метаболическим синдромом наблюдается при лечении метформином и акарбозой. Применение росиглитазона приводит к увеличению массы тела у 28% пациенток.

3. При наличии нарушений углеводного обмена (НГН, НТГ) у женщин с постменопаузальным метаболическим синдромом применение метформина позволяет существенно снизить уровень глюкозы натощак и в ОПТ, что ведет к уменьшению числа пациенток, относящихся к категории предиабет.

4. Применение антигипергликемических препаратов росиглитазон и акарбоза у женщин с постменопаузальным МС не приводит к достоверному изменению характеристик липидного обмена в отличие от терапии метформином, при лечении которым достоверно снижаются уровни ОХ и ТГ.

5. Антигипергликемические препараты всех трех классов оказывают положительное влияние на суточный профиль АД у женщин с АГ и МС в раннем постменопаузальном периоде.

6. Положительное влияние на ВСР у женщин с постменопаузальным МС наблюдается при лечении росиглитазоном и метформином, причем наибольшее влияние на показатели ВСР оказывает росиглитазон.

7. Антигипергликемические препараты всех трех классов оказывают положительное влияние на состояние сосудистой стенки у женщин с постменопаузальным МС, что выражается в снижении ТИМ ОСА, уменьшении площади имеющихся атеросклеротических бляшек. Наибольший эффект на эти характеристики поражения органа-мишени оказывает

росиглитазон. Уменьшение жесткости артерий и снижение СПВ наблюдается у женщин с постменопаузальным МС на фоне лечения акарбозой и метформином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение антигипергликемических препаратов у женщин с постменопаузальным МС приводит к уменьшению инсулинорезистентности и улучшает показатели углеводного и липидного обмена.

2. При выборе антигипергликемического препарата для лечения пациенток с постменопаузальным метаболическим синдромом необходимо учитывать результаты не только рутинных исследований, но и результаты ОПТ с оценкой уровней глюкозы, С-пептида, инсулина.

3. Назначение антигипергликемических препаратов у женщин с АГ и МС в раннем постменопаузальном периоде позволяет получить дополнительный к стандартной антигипертензивной терапии гипотензивный эффект, что можно использовать при подборе дозы антигипертензивных препаратов для достижения целевых цифр АД. Контроль динамики АД целесообразно осуществлять с помощью СМАД.

4. Выявление у женщин с постменопаузальным метаболическим синдромом раннего поражения органов-мишеней в виде утолщения интимы-медиа ОСА, наличия атеросклеротических бляшек и повышения СПВ может служить дополнительным обоснованием целесообразности назначения антигипергликемических препаратов из-за их способности улучшать характеристики состояния сосудистой стенки.

5. Препаратом выбора для лечения пациенток с постменопаузальным метаболическим синдромом является метформин, отличающийся хорошей переносимостью и обладающий оптимальным спектром положительных эффектов на показатели инсулинорезистентности, липидного и углеводного обмена и состояние сосудистой стенки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кисляк O.A., Верещагина Г.С., Матюхина М.Н. Сердечно-сосудистые заболевания у пациентов с нарушениями углеводного обмена: вопросы профилактики и лечения.// Фарматека. - 2008. -№20. - с.45-50

2. Стародубова A.B., Хаутиева Ф.М, Агафонова М.Н. Влияние триметазадина MB на вариабельность сердечного ритма у женщин с избыточной массой тела и ИБС.// Проблемы женского здоровья. - 2009. -№3.-том 4.-C.5-12

3. Матюхина М.Н., Стародубова A.B., Кисляк O.A. Оценка влияния росиглитазона на вариабельность сердечного ритма у женщин с мс в раннем постменопаузальном периоде. // Вестник аритмологии. - 2009. - с.30

4. Стародубова A.B., Матюхина М.Н., Кисляк O.A., Сторожаков Г.И., Копелев A.M., Долецкая Д.В. Оценка липидного профиля у женщин в раннем постменопаузальном периоде на фоне антигипергликемической терапии. // Сборник материалов XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - 2011. - с. 130-131

5. Матюхина М.Н., Кисляк O.A., Стародубова A.B., Сторожаков Г.И., Касатова Т.Б., Долецкая Д.В. Антигипергликемическая терапия у женщин с метаболическим синдромом в раннем постменопаузальном периоде. // Сборник материалов XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - 2011. - с. 93-94

6. Стародубова A.B., Кисляк O.A., Матюхина М.Н. Динамика показателей липидного и углеводного обмена у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом на фоне антигипергликемической терапии. //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011-№ . -с.

Подписано в печать:

01.06.2011

Заказ № 5651 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 ww w. autoreferat. ru