Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Диагностика и лечение острых лейкозов и неходжкинских лимфом с использованием данных иммунофенотипирования и цитогенетики
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.21
Автореферат диссертации по медицине на тему Диагностика и лечение острых лейкозов и неходжкинских лимфом с использованием данных иммунофенотипирования и цитогенетики
На правах рукописи
КОНДАКОВА ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ И НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДАННЫХ ИММУНОФЕНОТИПИРОВАНИЯ И ЦИТОГЕНЕТИКИ
14.01.21 гематология и переливание крови
Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Санкт Петербург-2010
003493185
Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сургутский государственный университет Ханты-Мансийского автономного округа - Югры»
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Мамаев Николай Николаевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Климко Николай Николаевич
доктор медицинских наук Грицаев Сергей Васильевич
Ведущая организация: ФГОУ ВПО «Военно-медицинская Академия имени С.М. Кирова» МОРФ.
Защита состоится «____»_2010 г. в_часов
На заседании диссертационного совета Д.208.090.01 при Санкт-Петербургском Государственном медицинском университете имени акад. ИЛ.Павлова, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке СПбГМУ имени акад. И.П.Павлова
Автореферат разослан «_»_2010 г.
УчВный секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор
Т.В. Антонова
Актуальность исследования. Несмотря на несомненные достижения в диагностике и лечении заболеваний крови опухолевой природы, проблем в этой области остается много. В первую очередь, это относится к острым лейкозам (Савченко В.Г. и др., 2001) и неходжкинским лимфомам (Greig В. et al., 2007). Накопленный опыт показывает, что большинство острых лейкозов являются смешанноклеточными, а некоторые - бифенотипическими. Хотя биология смешанноклеточных лейкозов изучена недостаточно, а подходы к индивидуальной терапии находятся в зачаточном состоянии, выявить истинную природу этих заболеваний без специального оборудования и широкой панели диагностических антител не просто. Не менее важное место в диагностике и выборе рациональной терапии острых лейкозов занимают данные цитогенетических исследований клеток (Флейшман Е.В., 2007., Мамаев Н.Н., 2008).
Проблема диагностики и лечения неходжкинских лимфом (HXJI) решена ещё меньше. В тоже время в лечении HXJI стали использовать такие новые препараты как флударабин, ритуксимаб, алемтузумаб и др. (Поддубная И.В. и др., 2001; Волкова М.А., 2006; Бессемельцев С.С. и др., 2007), которые позволили существенно улучшить продолжительность жизни больных.
Мощными инструментами для распознавания различных подвариантов острых лейкозов и неходжкинских лимфом являются иммуноцитохимия и проточная цитометрия опухолевых элементов (Луговская С.А. и др., 2005; Jennings С., Foon К., 1997; 2008), дополненная данными цитогенетического анализа. С одной стороны, это даёт возможность надёжно диагностировать основные подварианты острых лейкозов и неходжкинских лимфом, с другой - позволяет изучать их более подробно.
Цель исследования. Изучить иммунологический и цитогенетический профили опухолевых элементов при различных видах острых лейкозов и неходжкинских лимфом и обосновать их использование на этапах постановки диагноза и выбора рациональной терапии этих заболеваний.
Задачи исследования
1. Выделить различные иммунологические варианты острых миело-бластных, острых лимфобластных и смешанноклеточных лейкозов используя стандартные цитохимические реакции и данные проточной цитометрии.
2. Сопоставить основные клинические и лабораторные данные у больных с различными иммунологическими подвариантами острых лейкозов.
3. Изучить цитогенетические профили клеток у больных с выделенными иммунологическими подвариантами острых лейкозов.
4. Оценить возможности стандартной цитохимии и данных проточной цитометрии при постановке различных подвариантов острых лейкозов.
-45. На основании иммунологических маркеров диагностировать основные виды неходжкинских лимфом и апробировать при них такие виды терапии, как флударабин и ритуксимаб.
Положения, выносимые на защиту:
1. Использование в гематологических отделениях широкой панели диагностических моноклоновых антител позволяет клиницистам выделить большую группу смешаннокпеточных лейкемий, включающую острые миелобластные лейкозы с лимфоидными антигенами (ОМЛл), острые лимфобластные лейкозы с миелойдными антигенами (ОЛЛм) и бифенотипические острые лейкозы (БОЛ).
2. Важными особенностями острых лимфобластных лейкозов с экспрессирующимися на клетках миелоидными антигенами являются: молодой возраст больных, высокий лейкоцитоз, выраженная гепатомегалия и спленомегалия.
3. Особенностью иммунофенотипа опухолевых элементов больных бифенотипическим острым лейкозом является их необычно высокая экспрессия (коэкспрессия) антигенов С013, СБ65, СВ34, С07 и СОЮ.
4. У большинства обследованных больных острыми лейкозами (56%) имеет место выраженная экспрессия на клетках антигена СБ20, которая нередко сочетается с более высокой, чем при С020-негативных вариантах ОЛ, экспрессией антигенов С034, СБЮ и С014 и высоко зависима (г=0,62; р=0,002) от экспрессии на клетках антигена клеток-предшественников С034. 5. Иммунофенотипирование клеток крови позволяет вычленить лимфомы зоны мантии на стадии лейкеминизации из группы хронического лимфолейкоза и на основании этого лечить их более агрессивно.
Научная новизна.
Показано, что у 2/3 больных острые лейкозы смешанно-клеточные, у 16% больных бифенотипические, а 56% - С020-позитивные, каждый из которых имеет клинико-лабораторные особенности.
Важной отличительной особенностью иммунофенотипа клеток больных бифенотипическим , острым лейкозом является высокая экспрессия на них антигенов СЭ13, СБ65, СС34, СВ7 и СЭ20.
Частота достижения полной клинико-гематологической ремиссии и её продолжительность наименьшие в группе больных острыми миелоидными лейкозами, клетки которых, наряду с миелоидными антигенами, экспрессируют лимфоидные антигены. При этом у 66% пациентов со смешанноклеточными вариантами моноцитарной природы имеет место первичная резистентность к стандартной терапии 7+3 с вепезидом, а у остальных - вторичная резистентность к терапии.
В ходе исследования выявлены связанные с радиацией сложные кольцевые хромосомы у больной ОЛЛ, которые успешно устранены в ходе
терапии; доказан постгрансплантационный рецидив лейкоза в донорских клетках больной с РЬ-позитивным острым лимфобластным лейкозом; описан острый промиелоцитарный лейкоз с транслокацией 1( 15; 17)(ц22;я21) и частичной трисомией 17ц, возникшей в результате дополнительной -нестандартной транслокации того же локуса на короткое плечо хромосомы 5 - 1(5;17)(р14;ц12); и показана возможность секреции моноклоновых иммуноглобулинов в опухолевых элементах больной с лимфомой зоны мантии.
Практическая ценность
Использования одних цитохимических реакций (без иммунофено-типирования бласгов) для распознавания основных подвариантов острого лейкоза недостаточно.
Поскольку значительная часть острых лейкозов по своей природе являются смешанноклеточными и С020-позитивными с чётко выраженными клиническими и лабораторными характеристиками, их выявление с помощью флуорометрии крайне важно в прогностическом, так и в лечебно-тактическом плане.
Апробация диссертации. Основные положения и результаты исследования были представлены в виде публикаций и докладов на окружной научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии» (Сургут, 2002), Всероссийских съездах гематологов (Москва, 2002 и 2005), Российско-Норвежской конференции по проблемам гематологии (Санкт-Петербург, 2003), международной школе по лимфомам (Ванкувер, 2006) и международной конференции по лимфомам (Лугано, 2008).
Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований и обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, представленного 255 источниками (62 отечественных, 193 иностранных). Текст изложен на 152 страницах, иллюстрирован 24 таблицами и 17 рисунками.
Методы исследования и характеристика пациентов. Исследование проведено с сентября 2001г. по ноябрь 2009г. на базе отделения гематологии Сургутской окружной клинической больницы (СОКБ) Ханты-Мансийского автономного округа - Югры. Общая характеристика больных представлена в табл. 1.
Цитохимическое исследование лейкозных бластов на миелоперок-сидазу, липиды, полисахариды, альфа-нафтил эстеразу, неспецифическую эстеразу и кислую фосфатазу осуществляли с помощью стандартных методов с использованием реактивов фирмы «Мерк» (Германия).
На основании только этих данных миелоидный вариант острого лейкоза был поставлен 20 из 55 больных (36,3%), а лимфоидный -19 (34,5%). В тоже время у 16 обследованных больных (29%) по данным одной цитохимии окончательный вариант острого лейкоза установить не удалось.
Таблица 1.
Общая характеристика больных _
Диагноз Число больных Пол Средний возраст (М±ш лет)
муж (%) жен (%)
Острые лейкозы 55 37(67,3%) 18(32,7%) 31,7±10,3
Неходжкинские лимфомы 40 28(70%) 12(30%) 52,0±9,7
Иммунофенотипирование клеток осуществляли на проточном флуо-риметре Epics XL фирмы "Coulter" (США), с помощью панели диагностических моноклоновых антител (МКА) той же фирмы. Эта панель включала моноклоновые антитела к антигенам CD13, CD14, CD15, CD33, CD34, CD65w, HLA-DR, CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD10, CD19, CD20 и CD61. Положительными считали пробы, в которых МКА реагировали не менее чем с 20% властных клеток. При постановке окончательного иммунологического диагноза использовали количественные критерии представительства на клетках антигенов миелоидной и/или лимфоидной линий дифференцировки, которые были разработаны и недавно опубликованы экспертами группы EGIL [Bene etal., 1995]
Цитогенетическое исследование клеток проводилось в лаборатории цитогенетики Окружного кардиологического диспансера врачом-лаборантом Гиндиной Т.Н. За основу исследования были положены краткосрочные (2472ч.) культуры костного мозга и дифференциальная окраска метафазных хромосом на G-сегменты. Хромосомные аберрации описывали по номенклатуре ISCN (1995 г.) Аномальный клон определяли из расчёта 20 и более анализированных метафаз при наличии в такой популяции не менее двух метафазных пластинок с идентичной хромосомной аберрацией.
Статическую обработку результатов исследования, включая вычисление средних величин, их отклонений, а также корреляционный анализ проводили по программам БИОСТАТ и Exel, STAT1STICA. Для сравнения средних данных использовали критерий Стьюдента. Для оценки эффективности терапии строили кривые выживаемости по методу Каплана-Мейера. Статистически достоверной считали разницу при р< 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ
ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ
При цитохимическом исследовании позитивное окрашивание цитоплазмы бластных элементов на пероксидазу и липиды имело место только у 10 обследованных больных, причём у одного из больных обе реакции были слабыми. С другой стороны, у двух больных пероксидаза не выявлялась при наличии в части клеток положительной реакции на липиды. Наоборот, у одного из больных отсутствовала реакция на липиды при положительном окрашивании части клеток на миелопероксидазу. Из 27 больных с негативными реакциями бластов на миелопероксидазу и липиды яркая (крупно-гранулярная) реакция на полисахариды (PAS) имела место в 9 наблюдениях. У 7 других больных была выявлена кислая фосфатаза, реакция на которую подавлялась тартаратом натрия. На основании этих данных острые лейкозы у 14 больных были расценены в клинике как острые нелимфобластные (ОНЛЛ), а у 19 - как острые лимфобластные (ОЛЛ). В то же время у 9 больных постановка диагноза с использованием одних цитохимических критериев вызвала затруднение.
Иммунофенотипирование лейкозных бластов показало, что, несмотря на явный миелоидный или лимфоидный фенотип лейкозных клеток, многие миелоидные лейкозы экспрессировали на своей поверхности лимфоидные антигены, в то время как лимфоидные - миелоидные. В частности, 9 из 14 (65%) обследованных больных ОНЛЛ обнаружили высокую экспрессию на бластах антигена CD7, а 6 из 14 больных (43%) - высокую экспрессию антигена CD20, причём у 5 наряду с экспрессией CD7 антигена. Из других экс-прессирующихся при этих лейкозах антигенов лимфоидной линии обращали внимание антигены CD5 и CD10 (по 2 больных), а также CD2 и CD19.
У 10 из 19 обследованных больных (53%) с первичным диагнозом ОЛЛ имела место высокая экспрессия на клетках маркера стволовых клеток CD34. Из маркеров лимфоидной дифференцировки чаще других экспрессировались антигены CD 10, CD 19, CD20 и CD7 и несколько реже антигены CD2, CD3 и CD5. У 10 из 19 больных ОЛЛ (53%) была зарегистрирована высокая или умеренная экспрессия на бластах антигена CD13. Кроме того, у 3 пациентов имела место высокая или умеренная экспрессия антигена CD 14, которая у одного из больных сочеталась с выраженной экспрессией на клетках антигенов CD15 и CD33. Из других антигенов миелоидной линии заслуживает внимания CD65, который отчётливо экспрессировался у 7 из 15 больных.
Иммунофенотипирование бластных клеток крови или костного мозга больных с неидентифицированным цитохимическим вариантом ОЛ показа-
ло, что у 6 из 9 больных отчётливо просматривалась лимфоидная природа лейкоза, а у 2 - миелоидная, причём подавляющее большинство лейкозов, за исключением одного, отвечали отмеченным выше строгим критериям смеша-нноклеточных лейкемий. В итоге, типичные миелоидные или лимфоидные фенотипы имели место только у 16 (6-ОМЛ и Ю-ОЛЛ) из 42 обследованных больных ОЛ. В то же время большинство типированных острых лейкозов (63%) принадлежали или к ОМЛл или к ОЛЛм вариантам, а в 16% наблюдений оказались бифенотипическими.
Суммарные результаты анализа уровня экспрессии на лейкозных клетках основных СО-антигенов больных с различными иммунологическими подвариантами ОЛ представлены в табл. 2 и на рис. 1. Видно, что наиболее
Типы лейкозов
*
х £ х а 01 с ш 2
а*
5 ° ч ®
а> а. о. с
О Р
120 100
ОЛЛ ОЛЛм ОМЛ ОМЛл БОЛ
Рис. 1. Уровень экспрессии на лейкозных клетках антигенов С034, СШЗ, СБ65, СТ)1 и С020 при различных иммуноцитохимических вариантах острого лейкоза. ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз; ОЛЛм - острый лимфобластный лейкоз с миелоидными маркерами; ОМЛ - острый миелобластный лейкоз; ОМЛл - острый миелобластный лейкоз с лимфоид-ными маркерами; БОЛ - бифенотипический острый лейкоз.
выраженная экспрессия антигена стволовых клеток СГ334 имела место у больных БОЛ. Она была достоверно выше соответствующего показателя бластных клеток больных ОМЛ, ОЛЛ, ОЛЛм (р<0,000) и ОМЛл (р=0,001).Из других антигенов заслуживают внимания уровни экспрессии С013, СБЗЗ, С07 и С020. Например, антиген СБ 13 активнее всего был экспрессирован на клетках больных БОЛ и ОМЛл. Эти показатели достоверно отличались между собой (р=0,004), и ещё больше от соответствующих показателей бластов
больных ОМЛ и ОЛЛм (р<0,000). По аналогии с С013, самая высо-кая экспрессия на клетках антигена СБ7 была отмечена у больных БОЛ. Она была выражена значительно слабее у больных ОМЛл, ОЛЛм и ОЛЛ (р<0,000), не превышая порогового уровня у больных ОМЛ. В отличие от экспрессии антигенов СТЛ и СБ13, наиболее низкая экспрессия антигена СОЗЗ имела место у больных БОЛ, а наиболее высокая - у больных ОМЛл. При этом отмечена статистически значимая разница в экспрессии антигена СОЗЗ у больных ОМЛл, с одной стороны, и ОЛЛм и БОЛ - с другой (р<0,000). Наконец, самая высокая экспрессия на клетках антигена СБ20 была отмечена в группе больных БОЛ (89±6,7% клеток). Она была ниже у больных ОЛЛ, ОЛЛм и ОМЛл (52±13,1%; 44±13,8% и 38±14,1%, соответ-ственно, р<0,000). Из других данных табл. 2 обращает внимание более высокая экспрессия антигена СЭ14 на клетках больных БОЛ, чем таковая у больных ОМЛ, ОМЛл и ОЛЛм (р<0,000), в то время как в группах сравнения (ОМЛ и ОМЛл) она была идентичной. Антигены СОЮ и СО 19 экспрессировались на клетках больных БОЛ, ОЛЛ и ОЛЛм приблизительно одинаково, но отчётливо выше, чем у больных ОМЛл (р<0,000).
Таблица 2.
Уровень экспрессии (% клеток) основных СО антигенов на бластах больных с различными иммунологическими подвариантами острых лейкозов (М±т)
Вариант лейкоза Число больных СР антигены
34 НЬА-М* 13 33 14 65 7 10 19 20
ОМЛ 6 47± 15,8 30± 17,3 75± 8,8 57± 17,7 38± 16,6 77± 3,9 15± 6,5 г± 1,0 4,8± 1,6 6± 1,9
ОМЛ" 10 64± 12,4 38± 10,9 93± 3,8 69± 9,8 40± 10,9 М± 8,5 73± 9,9 13± 4,4 8± 2,7 38± 14,1
ОЛЛ 10 57± 11,8 27± 11,5 0,4± од 0,7± 0,5 1± 0,8 2± 0,8 32± 12,1 65± 10,5 60± 11,2 52± 13,1
ОЛЛм 9 37± 14,0 39± 15,0 70± 11,4 24± 14,7 3± 1,6 36± 13,9 64± 14,4 68± 10,2 56± 12,8 44± 13,8
БОЛ 7 87± п,о 36± 11,1 98± 0,6 19± 9,5 76± 8,9 94± 3,4 98± 0,3 59± 12,8 55± 10,0 89± 6,7
Примечание: Все данные статистического анализа представлены в тексте.
Из этих сопоставлений следует, что основные изменения и отличия в экспрессии антигенов при различных подвариантах ОЛ касались антигенов СБ34, СБ13, С065, СБ7 и СБ20. В целом же экспрессия названных выше антигенов при смешанно-клеточных вариантах ОЛ (ОЛЛм и ОМЛл) была выше, чем при «чистых» ОЛЛ и ОМЛ, причём наибольшая выраженность экспрессии имела место в клетках больных БОЛ. В равной мере это касалось как антигена стволовых клеток С034, так и антигенов миелоидкой (СБ13, С065) и лимфоидной (СБ7, СБ20) линий дифференцировки. Здесь необходимо отметить, что уровни экспрессии на клетках антигена С020 у больных ОЛЛ, ОЛЛм и БОЛ находились в прямой зависимости от экспрессии антигена СБ34 (г=0,87, Р=0,005; г=0,83, р=0,0015; и г=0,98, р=<0,000, соответственно).
Поскольку наличие на клетках больных ОЛ высокой экспрессии анти-гена СБ20 при различных иммунологических подвариантах ОЛ было отмечено впервые, данная проблема была проанализирована глубже. В частности было показано, что СБ20-позитивные ОЛ, как у взрослых, так и у детей имеют свои особенности. Так, экспрессия на клетках антигена СП20 более свойственна больше ОЛ с такими аберрантными иммунофенотипами как ОЛЛм, ОМЛл и БОЛ. При этом антигены СЭ34, СБ 10 и СБ 14 на клетках больных с СБ20+ ОЛ экспрессировались отчётливо выше, чем при С020" подвариантах ОЛ. Как отмечалось ранее, ярче всего экспрессия антигена СБ20 была выражена на клетках больных БОЛ (89,3±6,7% анализированных клеток), что достоверно выше аналогичных показателей клеток больных ОЛЛ (48,0±14,1%; р=0,026), ОЛЛм (44,2±13,8%; р=0,018) и ОМЛл (38,4±14,9%; р=0,012). Наряду с высокой экспрессией на клетках антигена С020, у обследованных нами больных БОЛ имела место также самая высокая экспрессия антигенов СЭ34, СЭ7, С013 и С065.
Корреляционный анализ показал, что уровни экспрессии на клетках антигенов СБ20 и СЭ34 у больных ОЛЛ, ОЛЛм, БОЛ и в целом при С020-позитивных ОЛ высоко зависимы (г=0,87, р=0,005; г=0,83, р=0,0015; г=0,98; р<0,000, и г=0,62, р=0,002, соответственно). При этом уровень экспрессии на лейкозных клетках антигена СБ20 у больных БОЛ находится в прямой зависимости также от экспрессии антигена СБ65 (г=0,98; р<0,000).
Как видно из данных, представленных в табл. 3, наибольшее увеличе-ние размеров селезёнки было отмечено у больных ОЛЛм и ОЛЛ. Оно было выражено достоверно меньше у больных с обоими вариантами миелоидных лейкозов (р<0,000 и 0,001) и БОЛ (р=0,007 и 0,044). Увеличение размеров селезёнки у больных БОЛ занимало промежуточное положение между таковыми О МЛ и ОЛЛ. Спленомегалия у больных БОЛ была выражена достоверно меньше, чем у больных ОЛЛ (р=0,044) и ОЛЛм (р=0,007), но была больше, чем у больных ОМЛ (р=0,017).
Таблица 3.
Основные клинические и лабораторные данные больных с различными
Тип лейкоза Число больных Возраст Основные клинико-лабораторные параметры (М±ш)
Лейкоциты 10%. Гемоглобинг/л. ! Тромбоциты 109/л. Бласты к.м. Селезёнка (см) Печень (см)
ОМЛ 6 35±6,6 19±7,0 80±7,8 58±23,6 46±10,8 2±0,7 3±1, 2
ОМЛл 10 49±2,5 40±11,9 81 ±5,8 51±16,1 69±6,1 3±1,4 3±1, 0
ОЛЛ 10 14±4,5 72±44,9 93±7,2 77±27,6 92± 1,9 6±2,0 5±1, 4
ОЛЛм 9 15±4,1 74±24,4 93±7,5 43±16,2 82±2,8 6±0,9 6±0, 8
БОЛ 7 28±8,8 31±10,7 87±9,9 37±9,7 72±9,9 4±1,6 н-
Примечание: Все данные статистического анализа представлены в тексте.
Наибольшее увеличение размеров печени имело место у больных ОЛЛм и ОЛЛ. По аналогии со спленомегалией, гепатомегалия при миелоид-ных вариантах ОЛ и БОЛ была выражена достоверно меньше, чем при лимфоидных (р<0,000 и р<0,003), но не отличалась между собой.
Цитогенетический анализ клеток был проведен у половины обследованных больных, а изменения хромосом оказались разнообразными. У части больных ОЛЛ кариотипы клеток не содержали никаких видимых под микроскопом изменений хромосом, в то время как у большинства из них кариотип клеток был гипердиплоидным с размахом варьирования хромосом от 48 до 90 на клетку. При этом чаще других в кариотипе были представлены трисо-мии хромосом 4-й, 6-й, 10-й, 17-й, 18-й, 21-й и 22-й пар. У некоторых больных ОЛЛ во всех клетках присутствовали стандартные транслокации 1(4;11)(я21;я23) или 1(9;22)(я34;ц11), которые часто сочетались с другими не-
случайными повреждениями кариотипа. Наконец, у части больных в клетках с диплоидным модальным классом были зарегистрированы неслучайные, прогностически неблагоприятные, делении 6-й, 9-й и 15-й пар хромосом.
Общая выживаемость.
- ОМЛл
- омл олл
ОЛЛм • БОЛ
Рис. 2. Общая выживаемость больных с различными иммуноцито-химическими вариантами острых лейкозов по оси абсцисс - время в годах, по оси ординат - доля выживших больных. ОМЛл - острый миелобластный лейкоз с лимфоидными маркерами; ОМЛ - сотрый миелобластный лейкоз; ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз; ОЛЛм - острый лимфобластный лейкоз с миелоидными маркерами; и БОЛ -бифенотипический острый лейкоз.
Результаты лечения острых лейкозов с учетом клинических, иммунологических и цитогенетических вариантов. Кривые общей выживаемости больных, рассчитанные по методу Каплана-Мейера, при различных иммунологических вариантах острых лейкозов представлены на рис. 2. Видно, что общая выживаемость у больных ОЛЛ и БОЛ, также как
при ОМЛ и ОМЛл между собой отличается мало, будучи выше при ОЛЛ и БОЛ. В то же время как этот показатель больных ОЛЛм занимает промежуточное положение. Статистически достоверная разница общей выживаемости (из-за малого количества больных в группах) не регистрируется (р=0,4-0,5). При этом следует иметь в виду, что в группе больных ОМЛл первичная резистентность к стандартной терапии 7+3 с вепезидом имела место у 6 из 9 больных, а вторичная - у трёх. ПКГР ремиссии, в том числе на высокодозных режимах, удалось достичь только у 4 из 9 леченых пациентов, которые у 2 продолжались недолго. Исключение составили 2 больных с М4- вариантом ОМЛ, где продолжительность ПКГР составила 22 и 25 месяцев.
Цитогенетическое исследование клеток удалось провести у трёх больных ОМЛл. В одном из наблюдений кариотип клеток был не изменён, а в 2 имели место полные или частичные потери хромосомы 7. Непродолжительную ПКГР удалось получить только у больного с множественными хромосомными поломками, в том числе с делецией 7ц-. У двух других больных ОЛ, где иммуноцитохимическое исследование клеток провести не удалось, главной особенностью кариотипа была та же самая моносомия 7, которая ассоциировалось с резистентностью клеток к проводимой терапии.
Результаты анализа цитогенетического статуса клеток части леченых больных ОЛЛ показали, что модальные числа хромосом при детских ОЛЛ варьировали от 46 до 90, причём у 7 из 13 пациентов (54%) они были высоко-гипердиплоидными (54-90 хромосом на клетку). Между тем, прогностически благоприятные трисомии хромосом 4, 10, 17 и 18, не сочетающиеся со структурными перестройками других хромосом кариотипа, отмечены только у 1 больного, а поздние рецидивы зафиксированы у двух. В одном из этих наблюдений кариотип лейкозных клеток был высокоплоидным - 54-56, XX, +4, +6, +9, +15, +17, +18, +21, +22, что сулило неплохой прогноз. Вместе с тем, заболевание протекало тяжело, что могло быть обусловлено наличием в ка-риотипе дополнительных изменений хромосом 1 -й, 7-й и других пар.
Что касается результатов лечения взрослых больных ОЛЛ, в контексте обсуждения они важны в нескольких отношениях. У одной из больных с нестандартным высокогипердиплоидным кариотипом (с 77-78 хромосомами) лечение по программам Ное1гег и ВРМ-90 к ремиссии не привело. Использование же высокодозной терапии (Ш-Оеха) спровоцировало возникновение тяжёлой аспергиллёзной инфекции лёгких, с которой справиться не удалось.
У другой больной цитогенетическое исследование клеток костного мозга выявило интерстициальную делецию длинного плеча хромосомы 15, что более характерно для миелоидных вариантов ОЛ. В то же время иммунофенотип бластных элементов (СЭ2+, С034+, С010+ и СЭ19+) указывал на В-клеточную природу ОЛЛ. Лечение проводилось по программе
Hoelzer, которое уже через две недели осложнилось присоединением тяжёлой кишечной непроходимости и синдрома полиорганной недостаточности. У третьего больного при наличии в кариотипе прогностически неблагоприятной делении 6q- ПКГР и цитогенетическая ремиссия были достигнуты на стандартной терапии МВ-2002 (медрол 60 мг). Однако течение заболевания осложнилось инвазивным аспергиллезом, с которым справиться не удалось.
НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ
В группу неходжкинских лимфом включено 40 пациентов, в том числе 9 больных с диффузной В- крупноклеточной лимфомой (ДККЛ), 6 с лимфомой зоны мантии (JI3M) и 25 с диффузной зрелоклеточной лимфомой, которые на стадии лейкеминизации приравнивались к ХЛЛ.
Диффузные В- крупноклеточные лимфомы (ДККЛ). Постановка окончательного диагноза ДККЛ встретила в клинике определенные трудности, поскольку часть из них на начальных этапах шли под масками перикардита, плеврита, идиопатической тромбоцитопении и, даже, рака щитовидной железы. Рутинное цитологическое исследование позволило предположить правильный диагноз только у 4 из 9 обследованных лиц. Окончательный же диагноз ДККЛ был поставлен в лабораториях иммуногистологии МГБ 1 г. Сургута, и гематологических центров гг. Екатеринбурга и Москвы. При этом патологические элементы 8 из 9 больных (89%) экспрессировали на своей поверхности антиген CD20. В результате проведенного лечения ПКГР были получены у 5 из 9 леченых больных (56%), которые у двух оказались короткими. Более продолжительные ремиссии (от 32 до 44 мес.) имели место у 4 больных. Одна из них была достигнута после проведения 6 курсов терапии по схеме CHOP с ритуксимабом и облучением.
Лимфомы зоны мантии. Иммунофенотипирование опухолевых элементов крови или костного мозга больных ЛЗМ выявило высокую экспрессию антигенов CD5 и CD19, умеренную экспрессию CD38 при отсутствии экспрессии антигенов CD23 и CD20 (табл. 4). У одной из больных опухолевые элементы, наряду с отмеченными выше антигенами CD5 и CD38, экспресссировали антигены CD4, CD8, CD20 и CD22. У другой больной в ходе лечения была верифицирована редко встречающаяся при ЛЗМ секреция моноклонового IgG иммуноглобулина.
Таблица 4.
Уровни экспрессии основных типов антигенов (% клеток) на опухолевых _элементах_крови больных с лимфомами зоны мантии._
№ Боль ной Возраст (годы), пол CD антигены
4 5 8 19 20 22 23 38
1. Л.А. 49, ж н/и 47 14 56 8 н/и 5,9 36
2. С.А. 61, м 2,3 75 3 63 3 4,2 4,6 4
3. Г.В. 50, м н/и 89 н/и 71 н/и н/и н/и н/и
4. Л.В. 47, ж 2 79 2 78 3 7 6 н/и
5. В.А. 46, м н/и 82 14 58 9,6 н/и н/и 63
6. Л.Г. 51, м 35 84 30 19 20 36 н/и 30
М±т 50,7± 2,0 13± 10,9 76± 15,1 12,5± 5,0 58± 10,4 8,6± 3,2 15,6± 9,9 5,5± 0,45 33± 12,2
Примечание. Жирным шрифтом выделена экспрессия диагностически
значимых антигенов.
Диффузная мелкоклеточная лимфома/хронический лимфолейкоз.
Диагностическая панель для проведения иммунофенотипирования включала в себя моноклоновые антитела к CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD10,CD19, CD20, CD22, CD23 и CD38 антигенам. Иммунофенотипирова-ние выявило высокую экспрессию на клетках антигенов CD5, CD19 и CD23 (80,1±3,5%, 73,6±4,1% и 60±39% анализированных клеток, соответственно). В то же время экспрессия антигенов CD20, CD22 и CD38 была выражена умеренно (54,6±3,8%, 41,4±6,2% и 24,4±6,8% анализированных клеток, соответственно). Разницы в уровне экспрессии на лимфоцитах антигенов
Таблица 5.
Сравнительная характеристика уровней CD-антигенов (% клеток, М±т) у больных хроническим лимфолейкозом и лимфомой зоны мантии (ЛМЗ)
Забо- Число Воз- CD
ле- боль- раст 4 5 8 19 20 22 23 38
вание ных (годы)
ХЛЛ 25 57,9 18,8± 82± 11,9± 74,2± 54,6± 41,4± 60± 24,4±
±1,8 4,4 3,1 5,7 4,2 4,0* 6,2 3,9* 6,8
ЛЗМ 6 50,7 13± 76± 12,5± 58± 8,6± !5,6± 5,5± 33±
±2,0 10,9 15,1 5,0 10,4 3,2* 9,9 0,45* 12,2
*, разница между показателями высоко достоверна, р=0,000
CD5, CD 19, CD20, CD22, CD23 и CD38 в грушах больных старше и моложе 55 лет не было. При этом уровень экспрессии антигена CD20 у больных ЗКЛ/ХЛЛ, по сравнению с ЛЗМ, был достоверно выше (табл. 5). Для лечения больных ЗКЛ/ХЛЛ использовали схемы комбинированной химиотерапии СОР, CHOP, CNOP, RCVP и FMC и др., а также флударабин и ритуксимаб. Частичная КГР была достигнута у всех больных. Общая выживаемость варьировала от 43 до 132 месяцев.
ВЫВОДЫ
1. Иммунофенотипирование бластов с использованием расширенной панели антител, включающей антитела к CD13, CD14, CD15, CD33, CD34, CD65w, HLA-DR, CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD 10, CD 19, CD20 и CD61 позволило выявить смешанноклеточные подвариайты острых лейкозов у 26 из 42 (62%) обследованных больных. Десять из них были острые лимфо-бластные лейкозы с экспрессирующимися миелоидными антигенами (ОЛЛм) 9 - острые миелобластные лейкозы с экспрессирующимися лимфоидными антигенами (ОМЛл), и 7 - бифенотипические острые лейкозы (БОЛ).
2. Наибольшее увеличение содержания бластов в крови, также как увеличение размеров печени и селезенки, было свойственно больным острым лимфобластным лейкозом с миелоидными антигенами.
3. Отличительной чертой бифенотипических лейкозов является высокая экспрессия на клетках антигена стволовых клеток CD34, сочетающаяся с высокой экспрессией"антигенов CD13, CD65, CD7 и CD20.
4. У 56% обследованных больных, в том числе со смешанными лимфо-идно-миелоидными вариантами острых лейкозов, выявлена высокая экспрессия на клетках антигена CD20, которая коррелировала с экспрессией антигена стволовых клеток CD34.
5. Иммунофенотипирование клеток крови позволяет выявить лимфомы зоны мантии на стадии лейкемизации из группы хронического лимфолейкоза, для которого характерна высокая экспрессия на опухолевых элементах антигенов CD5, CD23 и CD20, в то время как при лимфоме зоны мантии два последних антигена экспрессируются слабо.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Распознавание основных подвариантов острых лейкозов на основании одних цитохимических реакций (без иммунофенотипирования бластов) невозможно.
2. Определение иммунофенотипа и цитогенетического профиля клеток представляется важным как для окончательной диагностики подвариантов острых лейкозов и лимфом.
-173. Определение экспрессии антигена CD20 на бластных элементах показано при всех видах острого лейкоза, а не только лимфоидных вариантов, что открывает реальную возможность для активного использования в их лечении ритуксимаба.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1.Мамаев H.H., Гиндина T.JI., Скороход И.А., Кондакова Е.В., Подольцева Э.И. Количественная характеристика гемопоэза у больных множественной миеломой по данным серебрения ядрышек // Гематология и трансфузиология - 2002. Т.47, №4. - С. 24-28.
2. Кондакова Е.В., Гиндина Т.Л., Гильнич H.A., Зинина Е.Е., Попова Н.Б., Мамаев H.H. Острый промиелоцитарный лейкоз с транслокацией t(15;17) и частичной трисомией 17q, успешно леченный комбинацией ATRA с антрациклинами // Гематология и трансфузиология. - 2004. - Т.49, №2. - С. 46-48.
3. Мамаев H.H., Кондакова Е.В., Гиндина Т.Л., Зинина Е.Е, Глуховская Э.А., Парфёнова Е.В.С020-позитивные острые лейкозы: клинико-иммунологические сопоставления // Гематология и трансфузиология -2007. -Т.52, №6. - С. 36-39.
4. Гиндина Т.Л., Мамаев H.H., Глуховская Э.А., Нечаевских В.И., Попова Н.Б., Кондакова Е.В. Два новых случая острого лейкоза с редкой неслучайной транслокацией (12;17)(pl3;q21) // Гематология и трансфузиология - 2009. -Т.54, №2. - С. 40-43.
5. Мамаев H.H., Кондакова Е.В., Гиндина Т.Л. Иммуноглобулинсекре-тирующая лимфома из клеток мантийной зоны // Клиническая онкология и гематология. - 2002. - №1. - С. 30-31.
6. Гиндина Т.Л., Кондакова Е.В., Глуховская Э.А., Мамаев H.H.. Новые возможности проточной цитометрии в диагностике и лечении больных лейкозами и лимфомами. Материалы 1 -го Всероссийского съезда гематологов. Москва, 2002 // Проблемы гематологии и переливание крови. -
2002. - Т.48, №1. - С. 55 (тезисы доклада).
7. Мамаев H.H., Гиндина Т.Л., Скороход И.А., Кондакова Е.В., Подольцева Э.И. Новый подход для оценки гемопоэза при множественной миеломе. Материалы Российско-норвежская конференция. - СПб, 6 сентября 2003. - С. 42-43 (тезисы доклада).
8. Кондакова Е.В., Мамаев H.H. Иммунофенотипирование опухолевых элементов как основа диагностики и лечения лимфом. Сборник научных трудов СурГУ. Вып. 16. Естественные науки. Издательство СурГУ, Сургут,
2003.-С. 169-173.
9. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Кондакова Е.В. Цитогенетика заболеваний крови опухолевой природы. Материалы Всероссийского съезда гематологов и трансфузиологов. - Москва. - 2005 // Проблемы гематологии и переливания крови, 2006 - №1 - С.113 (тезисы доклада).
10. Гиндина Т.Л., Кондакова Е.В., Мамаев Н.Н. Зинина Е.Е. Попова Н.Б., Глуховская Э.А., Парфенова Е.В. СБ20-позитивные острые лейкозы. Материалы Всероссийского Съезда гематологов и трансфузиологов // Проблемы гематологии и переливания крови -2006 - №1 - С. 122 (тезисы доклада).
11. Мамаев Н.Н., Кондакова Е.В., Гиндина Т. Л., Зинина Е.Е., Попова Н.Б., Глуховская Э.А., Скрипкина Е.В., Парфёнова Е.В. Бифенотипический вариант острого лейкоза: клинико-иммунологические сопоставления // Вестник Гематологии. - 2007. - Т.З, №1. - С. 24-29.
12. Гиндина Т.Л., Мамаев Н.Н., Кондакова Е.В., Глуховская Э.А., Зинина Е.Е., Попова Н.Б., Авербух О.М. Острые лимфобластные лейкозы с высоко гипердиплоидными кариотипами // Вестник Гематологии - 2007. - Т.З, №4. -С. 18-23.
13. Мамаев Н.Н., Кондакова Е.В. Гиндина Т.Л.С020-позитивные острые лейкозы. Сборник научных трудов. Вып. 27. Естественные науки. - Сургут: Издательство СурГУ. - 2007. - С. 210-214.
14. T.Gindina, Е. Kondakova, N. Mamaev. Supernumerary ring chromosomes accompanied with near-tetraploidy following chemotherapy and cranial radiation in a girl with a relapsed acute lymphoblastic leukemia // Cancer Genet Cytogenet. -2007. - Vol. 178, № 1. - P. 82-84.
15. Мамаев H.H., Гиндина Т.Л., Зинина E.E., Кондакова Е.В. Попова Н.Б. Особенности течения лейкозов с повреждением с повреждением локуса 1 lq23 // Вестник Гематологии - 2008. - Т.4, №3. - С. 18-29
16. Мамаев Н.Н., Гиндина Т.Л. Кондакова Е.В. CD20-positive acute leukemias. Ргос. ESMO conference (ECLU). - Lugano, 3-6 July, 2008 // Annals Oncol. - 2008. - Supplement, abstract №78 - P. 78.
Подписано к печати 15.02.2010 г. Формат 60X84 г/1б. Усл. печ. л. 1,0. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Тираж 100 экз. Заказ № 14. Типография «Библиографика». 628400, Тюменская обл., ХМАО-Югра, г. Сургут, ул. Мира, 54/1.
Оглавление диссертации Кондакова, Елена Викторовна :: 2010 :: Санкт-Петербург
Условные сокращения.Г.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава I. Современные возможности диагностики и лечения острых лейкозов и неходжкинских лимфом (Обзор литературы).
1.1. Острые лейкозы.
1.1.1. Проблемы классификации.
1.1.2. Диагностика.
1.1.3. Лечение
1.2. Неходжкинские лимфомы.
1.2.1 Диагноз.
1.2.1.1. Лимфомы из клеток-предшественииков.
1.2.1.1.1. Лимфомы из клеток-предшественниц В-клеток.
1.2.1.1.2. Лимфомы из предшественников Т-клеток.
1.2.1.2. Опухоли из зрелых В- клеток.
1.2.1.2.1. Мелкоклеточная лимфома/хронический лимфолейкоз.
1.2.1.2.2. Лимфома зоны мантии (ЛЗМ).
1.2.1.2.5. Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДККЛ).
1.2.2. Лечение.
Глава II. Результаты собственных исследований у больных острыми лейкозами и лимфомами.
2.1. Острые лейкозы.
2.1.1. Основные методы исследования.
2.1.1.1. Цитохимическое исследование бластов.
2.1.1.2. Иммунофенотипирование лейкозных бластов.
2.1.1.3. Цитогенетическое исследование клеток.
2.1.1.4. Методы статистического анализа.
2.1.2. Поэтапная диагностика и углублённая характеристика острых лейкозов с использованием данных цитохимии, иммунофенотипирования и цитогенетики.
2.1.2.1. Острые миелоидные лейкозы.
2.1.2.2. Острые лимфобластные лейкозы.
2.1.3. Дополнительная характеристика выделенных вариантов острых лейкозов.
2.1.3.1. Клиническая и иммунологическая характеристика.
2.1.3.2. Результаты цитогенетического анализа клеток.
2.1.4 Лечение острых лейкозе® Оучётом иммунофенотипа и цитогенетического статуса клеток.
2.2. Диагностика и лечение неходжкинских лимфом
2.2.1. Диффузные В- крупноклеточные лимфомы (ДККЛ).
2.2.2. Лимфомы зоны мантии.
2.2.3. Диффузная мелкоклеточная лимфома/хронический лимфолейкоз.
Глава III. Обсуждение полученных данных.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Гематология и переливание крови", Кондакова, Елена Викторовна, автореферат
По современным представлениям острые лейкозы начинаются на уровне клеток-предшественниц гемопоэза, а их развитие носит клоновый характер. Они представляют собой неоднородную группу заболеваний [Brunning, 2003], 2/3 которых имеют смешанную миелоидно-лимфоидную природу [Khalidi et al., 1998; Abdelhalecm et al., 2007]. На основании данных иммуноцитохимии и проточной цитометрии смешанно-клеточные лейкемии включают: а) острые лимфобластные лейкозы с миелоидными маркерами
ОЛЛм); б) острые нелимфобластные лейкозы с лимфоидными маркерами (ОМЛл); и в) острые бифенотипические лейкемии (БОЛ). Одним из лучших способов разграничения всех этих подвариантов смешанноклеточных ОЛ является оценочная система представительства на лейкозных клетках различных линий, предложенная Европейской ассоциацией по иммунофенотипированию лейкемий (EGIL) [Bene et al., 1995]. Проведенное недавно тестирование этой системы на большом клиническом материале [Thalhammer-Scherrer et al., 2002; Owaidah et al., 2006; Wood et al., 2007] показало её жизнеспособность и большую практическую ценность. Вместе с тем, несмотря на большое количество исследований, биология лейкозных клеток при смешанноклеточных вариантах лейкемии изучена недостаточно, а принципы индивидуализированной терапии ждут своей конкретизации [Giralt, 2005].
Ещё больше проблем у клиницистов возникает при проведении диагностики и выборе рациональной терапии неходжкинских лимфом (НХЛ). С одной стороны, это обусловлено большой неоднородностью группы лимфом, включающей как незрелые, так и относительно зрелые типы, с другой — их большим сродством к экстранодальному росту, а на последних стадиях и к лейксмизации, что ставит врачей перед необходимостью дифференцировать их от различных вариантов хронического лимфолейкоза и ОЛЛ. В современных условиях основным подспорьем для диагностики лимфом является иммунофенотипирование опухолевых элементов, которые в полном объёме во многих гематологических отделениях страны сделать не так просто.
Наряду с иммунофенотипированием лейкозов и лимфом, важный вклад в их диагностику и в выбор рациональной терапии вносят данные цитогенетических и молекулярно-биологических исследований [Schnittger et al., 2000, 2002; Harris et al., 2001; Кобзев Ю.Н., Флейшман Е.В., 2001; Schoch et al., 2001; Обухова Т.Н. и др., 2004; Флейшман Е.В., 2007]. В итоге спектр выявленных неслучайных изменений хромосом при острых лейкозах и лимфомах чрезвычайно расширился. Помимо часто встречающихся транслокаций t(8;21)(q22;q22), t(15;17)(q22;qll-12), t(5;17)(q35;qll-12), t(3;21)(q26;q22), t(9;22)(q34;qflf и t(8;14)(q24;q32), и делений 5q-, 7q-, llq-, этот список включает и другие хромосомные изменения (Bernasconi et al., 2000; Pullarkat et al., 2008).
В целом они позволили лучше понять биологию опухолевых элементов и на основании этого конкретизировать проводимую терапию [Thomas et al., 2004а]. Поскольку комплексные исследования иммунофенотипов и кариотипов опухолевых элементов у больных с различными вариантами острых лейкозов и лимфом в силу разных обстоятельств организовать не просто, исследований такого рода всё ещё проделано недостаточно [Khalidi et al., 1999; Zheng et al., 2008].
Цель исследования. Изучить иммунологический и цитогенетический профили опухолевых элементов при различных видах острых лейкозов и неходжкинских лимфом и использовать их на этапах постановки диагноза и выбора рациональной терапии этих заболеваний.
Задачи исследования
1. Выделить различные иммунологические варианты острых миелобластных, острых лимфобластных и смешанноклеточных подвариантов острых лейкозов, используя стандартные цитохимические реакции и данные проточной цитометрии.
2. Сопоставить основные клинические и лабораторные данные у больных с различными иммунологическими подвариантами острых лейкозов.
3. Изучить цитогеисхиусские профили клеток у больных с выделенными иммунологическими подвариантами острых лейкозов.
4. Оценить возможности стандартной цитохимии и данных проточной цитометрии при постановке различных подвариантов острых лейкозов.
5. На основании иммунологических маркеров диагностировать основные виды неходжкинских лимфом и апробировать при них такие виды терапии, как флударабин и ритуксимаб.
Положения, выносимые на защиту:
1. Использование в гематологических отделениях широкой панели диагностических моноклоновых антител позволяет клиницистам выделить большую группу смешанно-клеточных лейкемий, включающую острые миелобластные лейкозы с лимфоидными маркерами (ОМЛл), острые лимфобластные лейкозы с миелоидными маркерами (ОЛЛм) и бифенотипические острые лейкозы (БОЛ).
2. Важными особенностями острых лимфобластных лейкозов с экспрессирующимися на клетках миелоидными антигенами, как и острых лимфобластных лейкозов являются: молодой возраст больных, высокий лейкоцитоз, выраженная гепатомегалия и спленомегалия.
3. Особенностью иммунофенотипа опухолевых элементов больных бифенотипическим острым лейкозом является их необычно высокая экспрессия (коэкспрессия) антигенов С013, СБ65, СВ34, СБ7 и СБ20.
4. У большинства обследованных больных острыми лейкозами (56%) имеет место выраженная экспрессия на клетках антигена СОЮ, которая нередко сочетается с более высокой, чем при СВ20-негативных вариантах ОЛ, экспрессией антигенов СБ34, СБ 10 и
CD14 и высоко зависима (г=0,62; р=0,002) от экспрессии на клетках антигена клеток-предшественников CD34.
5. Иммунофенотипирование клеток крови позволяет вычленить лимфомы зоны мантии на стадии лейкеминизации из группы хронического лимфолейкоза и на основании этого лечить их более агрессивно.
Актуальность исследования. Несмотря на несомненные достижения в диагностике и лечении заболеваний крови опухолевой природы, проблем в этой области остается много. В первую очередь, это относится к острым лейкозам [Савченко В.Г. и др., 2001] и неходжкинским лимфомам [Greig et al., 2007]. Накопленный опыт показывает, что большинство острых лейкозов являются смешанноклеточными, а некоторые -бифенотипическими. Хотя биология смешанноклеточных лейкозов изучена недостаточно, а подходы к индивидуальной терапии находятся в зачаточном состоянии, выявить истинную природу этих заболеваний без специального оборудования и широкой панели диагностических антител не просто. Не менее важное место в диагностике и выборе рациональной терапии острых лейкозов занимают данные цитогенетических исследований клеток (Флейшман Е.В., 2007., Мамаев H.H., 2008).
Проблема диагностики и лечения неходжкинских лимфом (HXJT) решена ещё меньше. В тоже время в лечении I1XJI стали использовать такие новые препараты как флударабин, ритуксимаб, алемгузумаб и др. [Поддубная И.В. и др., 2001; Волкова М.А., 2006; Бессемельцев С.С. и,„дп., 2007], которые позволили существенно улучшить продолжительность жизни больных.
Мощными инструментами для распознавания различных подвариантов острых лейкозов и неходжкинских лимфом являются иммуноцитохимия и проточная цитометрия опухолевых элементов [Луговская С.А. и др., 2005; Jennings, Foon, 1997; 2008], дополненная данными цитогенетического анализа. С одной стороны, это даёт возможность надёжно диагностировать основные подварианты острых лейкозов и неходжкинских-лимфом, с другой - позволяет изучать их более подробно. Научная новизна.
Показано, что 2/3 больных острыми лейкозами являются смешанно-клеточными, 16% бифенотипическими, а 56% - СБ20-позитивными, каждый из которых имеет свои клинико-лабораторные особенности.
Важной отличительной особенностью иммунофенотипа клеток больных бифенотипическим острым лейкозом является высокая экспрессия на них антигенов СВ13, СБ65, СВ34, СВ7 и СВ20.
Частота достижения полной клинико-гематологической ремиссии и её продолжительность были наименьшими в группе больных острыми миелоидными лейкозами, клетки которых, наряду с миелоидными антигенами, экспрессировали лимфоидные антигены. При этом у 66% пациентов со смешанноклеточными вариантами г ^ моноцитарной природы была отмечена первичная резистентность к стандартной терапии 7+3 с вепезидом, а у остальных - вторичная резистентность к терапии.
В ходе исследования выявлены связанные с радиацией сложные кольцевые хромосомы у больной ОЛЛ, которые были успешно устранены в ходе терапии; доказан посттрансплантационный рецидив лейкоза в донорских клетках больной с РЬ-позитивным острым лимфобластным лейкозом; описан острый промиелоцитарный лейкоз с транслокацией 1(15;17)^22^21) и частичной трисомией 17q, возникшей в результате дополнительной - нестандартной транслокации того же локуса на короткое плечо о. ^ хромосомы 5 - 1:(5;17)(р14;я12); и показана возможность секреции моноклоновых иммуноглобулинов в опухолевых элементах больной с лимфомой зоны мантии. Практическая ценность
Использования одних цитохимических реакций (без иммунофенотипирования б ластов) для распознавания основных подвариантов острого лейкоза недостаточно.
Значительная часть острых лейкозов по своей природе являются смешанноклеточными (63%) и С020-позитивными (56%) с чётко выраженными клиническими и лабораторными характеристиками, выявление которых (с помощью флуорометрии) крайне важно как в прогностическом, так и в лечебно-тактическом плане.
Апробации диссертации. Основные положения и результаты исследования были представлены в виде публикаций и докладов на окружной научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии» (Сургут, 2002), Всероссийских съездах гематологов (Москва, 2002 и 2005), Российско-Норвежской конференции по проблемам гематологии (Санкт-Петербург, 2003), международной школе по лимфомам (Ванкувер, 2006) и международной конференции по лимфомам (Лугано, 2008).
Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований и обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, представленного 255 источниками (62 отечественных, 193 иностранных). Текст изложен на 152 страницах, иллюстрирован 24 таблицами и 17 рисунками. „■
Заключение диссертационного исследования на тему "Диагностика и лечение острых лейкозов и неходжкинских лимфом с использованием данных иммунофенотипирования и цитогенетики"
выводы
1. Иммупофенотипирование бластов с использованием расширенной панели антител, включающей антитела к CD13, CD14, CD15, CD33, CD34, CD65w, HLA-DR, CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD10, CD19, CD20 и CD61 позволило выявить смешанноклеточные подварианты острых лейкозов у 26 из 42 (62%) обследованных больных. Десять из них были острые лимфобластпые лейкозы с экспрессирующимися миелоидными антигенами (ОЛЛм), 9
- острые миелобластные лейкозы с экспрессирующимися лимфоидными антигенами (ОМЛл) и 7 - бифенотипические острые лейкозы (БОЛ).
2. Наибольшее увеличение содержания бластов в крови, также как увеличение размеров печени и селезёнки, было свойственно больным острым лимфобластным лейкозом с миелоидными антигенами.
3. Отличительной чертой бифенотипических лейкозов является высокая экспрессия на клетках антигена стволовых клеток CD34, сочетающаяся с высокой экспрессией антигенов CD13, CD65, CD7 и CD20.
Л - " V.,
4. У 56% обследованных больных, в том числе со смешанными лимфоидно-миелоидными вариантами острых лейкозов, выявлена высокая экспрессия на клетках антигена CD20, которая сильно коррелировала с экспрессией антигена стволовых клеток CD34.
5. Иммунофенотипирование клеток крови позволяет вычленить лимфомы зоны мантии на стадии лейкеминизации из группы хронического лимфолейкоза, для которого характерна высокая экспрессия на опухолевых элементах антигенов CD5, CD23 и CD20 , в то время как при лимфоме зоны мантии два последних антигена экспрессируются слабо.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Распознавание основных подвариантов острых лейкозов на основании одних цитохимических реакций (без иммунофенотипирования бластов) невозможно.
2. Определение иммунофенотипа и цитогенетического профиля клеток представляется важным как для окончательной диагностики подвариантов острых лейкозов и лимфом.
3. Определение экспрессии антигена С020 на бластных элементах показано при всех видах острого лейкоза, а не только лимфоидных вариантов, что открывает реальную возможность для активного использования в их лечении ритуксимаба.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Кондакова, Елена Викторовна
1. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С. Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в терапии взрослых больных острыми лейкозами // Онкогематология. 2006. -Т. 1. -№1-2. - С.70-85.
2. Балыкин A.C., Волкова М.А. ЕЬТЗ-тирозинкиназа при острых нелимфобластных лейкозах. // Онкогематология. — 2006. — Т.1№1-2. С. 15-24.
3. Баранова О.Ю., Волкова М.А., Френкель М.А. и др. Первичные острые миелоидные лейкозы с миелодисплазией: клинико-лабораторные особенности и прогноз // Гематол. и трансфузиол. 2005. - Т.50, №4. - С. 10-20.
4. Барышников А.Ю., Тупицин H.H., Махонова Л.А. Иммунологический фенотип лейкозной клетки. — М.: Медицина. 1989. - 150 с.
5. Батурина Ю.А., Попа A.B., Сокова О.И. и др. Мониторинг минимальной резидуалыюй болезни при остром миелоидном лейкозе с транслокацией t(8;21)(q22;q22) // Гематол. и трансфузиол. 1999. - Т:47,- С. 10-4.
6. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров K.M. Место и роль флударабина в терапии больных неходкинскими лимфомами // Русский мед. журнаал. 2002. - Т. 10, №24. - С. 1119-25.
7. Бессмельцев С.С., Алексеева Ю.А., Морозова Е.В. и др. Первые результаты применения Ллемтузумаба<~ (Кэмпаса) в лечении В-клеточнного хронического лимфолейкоза и Т-клеточных неходжкинских лимфом // Вестн. гематол. 2007. - Т.З, №4. - С. 5-14.
8. Буглова С.Е., Белевцев М.В., Потапнев М.П. Значение оценки интенсивности флюоресценции маркеров дифференцировки в иммунофенотипической диагностике острых лейкозов у детей // Гематол. и трансфузиол. 1999. — Т.47, №1. — С. 6-10.
9. И.Бялик Т.Е., Волкова М.А., Молодых A.A. и др. Некоторые биологические маркеры как прогностические факторы хронического лимфолейкоза при современной терапии // Вестник гематол. 2005. - Т.1, №4. - С. 9-18.
10. Волкова М.А. Флударабин новая эра в терапии хронического лимфолейкоза // Новое в онкологии: Сб. научных трудов / ред. Поддубная И.В., Огнерубов H.A., Воронеж (Воронежский Университет)Т- 1998. - вып. 3. - С. 6-11.
11. Волкова М.А. Моноклональные антитела к антигену CD52: оптимизация терапии хронического лимфолейкоза // Гематол. и трансфузиол. 2006. - Т.51, №2. - С.27-33.
12. Волкова М.А., Ширин А.Д., Османов Д.Ш и др. Возможности современной терапии острого промиелоцитарного лейкоза // Совр. онкол. -2001. Т.З, №2. — С. 10-4.
13. Воробьёв И.А., Худолеева O.A., Рощупкина Т.Д. и др. Иммунофенотипирование опухолей системы крови и лимфатических опухолей. Часть I. Зрелоклеточные лимфомы и лимфосаркомы // Гематол. и трансфузиол. — 2005а. Т.50, №1. - С. 7-13.
14. Воробьёв И.А., Худолеева O.JL, Рощупкина Т.Д. и др. Иммунофенотипирование опухолей системы крови и лимфатических опухолей. Часть II. Острые лейкозы // Гематол. и трансфузиол. -"¿Ü656. Т.50, №3. - С. 8-14.
15. Гиндина Т.Л., Мамаев H.H., Кондакова Е.В. и др. Острые лимфобластные лейкозы с высокогипердиплоидными кариотипами // Вестник гематол. 2007. - Т.З, №4. - С.18-23.
16. Дышлевая З.М., Шнейдер М.М., Шелихова Л.Н. и др. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей с острым миелоидным лейкозом // Онкогематология. 2007. - Т.2, №3. - С. 46-55.
17. Захарова А.И., Обухова Т.Н., Лорие Ю.Ю. и др. Цитогенетические нарушения при хроническом B-клеточном лимфолейкозе и их связь с клинико-биологическимиособенностями и прогнозом заболевания // Тер. арх. 2006. - Т. 78, №7. - С. 57-62.
18. Кобзев Ю.Н., Флейшман E.B. Хромосомные изменения при гемобластозах // В кн.: Клиническая онкогематология. / ред. Волкова М.А.- М.: Медицина, 2001. - С. 92115.
19. Ковынев И.Б., Лосева М.И., Поспелова Т.И. и др. Иммуноморфологическая диагностика лимфобластных неходжкинских злокачественных лимфом / В кн.: Молекуярно-биологические технологии в медицинской практике. Новосибирск. -Альфа Виста, - 2006а. - С. 29-38.,
20. Ковынев И.Б., Лосева М.И., Поспелова Т.И. и др. Особенности иммуноморфологической диагностики лимфобластных неходжкинских лимфом // Вестн. НГУ. 20066. - ТА, №3. - С. 15-22.
21. Ковынев И.Б., Поспелова Т.И., Воропаева E.H. и др. Дополнительные критерии иммунофенотипической диагностики неходжкинских злокачественных лимфом из Т/ NK-клеток // Онкогематология. 2007. -№3. - С. 9-14.
22. Кондакова Е.В., Гиндина Т.Л., Гильнич H.A. и др. Острый промиелоцитарный лейкоз с транслокацией (15;17) и частичной трисомией 17р, успешно леченный комбинацией АТРА с антрациклинами // Гематол. и трансфузиол. 2004. - Т.48, №2. - С. 46-48.
23. Криволапов Ю.А. Этапы онтогенеза лимфоидной ткани и гистогенез неходжкинских лимфом // Вопросы онкологии. 2005а. - Т.51, №4. - С. 417-26.
24. Криволапое Ю.А. Морфологическая дифференциальная диагностика лимфом из клеток-предшественников // Гематол и трансфузиол. 2007. — Т.52, №5. - С. 32-8.
25. Криволапов Ю.А., Леенман У.У. Морфологическая диагностика лимфом. СПб.: Коста. -2006.-С. 85-117.
26. Ленская Р.В., Коленкова Г.В., Тимаков A.M. Присутствие неродственных антигенов на лейкозных клетках костного мозга при остром лейкозе у детей // Гематол. и трансфузиол. 1999. - Т.44, №4. - С. 14-17.
27. Лорие Ю.Ю. Лимфома из клетое мантийной зоны. . В кн. Руководство по гематологии // ред. А.И.Воробьёв. М.: Ньюдиамед. - 2003. - Т.2. - С. 85-90.
28. Луговская С.А., Почтарь М.Е., Тупицин H.H. Иммунофенотипирование в диагностике гемобластозов. М.: 2005 - 166с.
29. Мазуров В.И., Криволапое Ю.А. Классификация лимфом. Морфология, иммунофенотип, молекулярная генетика неходжкинских лимфом // Практ. онкогематология. 2004. - Т.5, №3. - С. 166-75.
30. Мамаев H.H. Острые лейкозы // В кн. Гематология. / Ред. Мамаев H.H., Рябов С.И. — СПб.: Спецлит. 2008а. - С. 231-56.
31. Мамаев H.H. Хронический лимфолейкоз // В кн. Гематология. / ред. Мамаев H.H., Рябов С.И. СПб.: СпецЛит. - 20086. - С. 312-29.
32. Мамаев H.H., Кондакова Е.В., Гиндина Т.Л. // Иммуноглобулинсекретирующая лимфома из клеток мантийной зоны // Клиническая онкология и гематология. 2002. -Т.2, №1. - С. 30-1.
33. Мамаев H.H., Кондакова Е.В., Гиндина Т.Л. и др. С020-положительные острые лейкозы: клинико-иммунологические сопоставления // Гематол. и трансфузиол. 2007.- Т.52, №6. С. 36-9.
34. Мамаев H.H., Кондакова Ё.бГиндина Т.Л. и др. Бифенотипический вариант острого лейкоза: клинико-иммунологические сопоставления // Вестн. гематол. 2007. - Т.З, №1. — С. 24-9.
35. Масчан М.А., Мякова Н.В. Острый лимфобластный лейкоз у детей // Онкогематология. 2006. - Т. 1, №1-2. - С. 50-63.
36. Михайлова Н.Б., Афанасьев Б.В. Лимфомы // В кн. Гематология. / ред. Мамаев H.H., Рябов С.И. СПб.: СпецЛит. - 2008. - С. 354-407.
37. Никитин Е.А., Лорие Ю.Ю. Меликян А.Л. и др. Факторы неблагоприятного прогноза у больных хроническим лимфолейкозом: ретроспектиный анализ 206 случаев // Тер. арх.- 2002. Т.74, №7. - С. 45-57.
38. Пивник A.B., Кремснецкая A.M., Яхнина Е.И. и др. Первый опыт лечения зрелоклеточных лимфопролиферативных заболеваний аналогами пурина // Проблемы гематологии и переливания крови. 1996. — Т. 2, №2. - С. 55-62.
39. Поддубная И.В. Неходжкинские лимфомы // В кн.: Клиническая онкогематология. 2 изд. / ред. Волкова М.А.- М.: Медицина, 2007. - С. 724-70.
40. Поддубная И.В. Обоснование лечебной тактики при неходжкинских лимфомах // Совр. онкол. 2002. - Т.4., №1. - С. 3-7.
41. Поддубная И.В., Курильников А.Я., Османов Д.Ш. и др. Мабтсра у пожилых больных неходжкинскими лимфолмами низкой степени злокачественности: новые возможности лечения // Совр. онкол. 2001а. - Т.З, №1. - С. 7-9.
42. Поддубная И.В., Османдв^Д.Ш., Курильников А.Я. и др. Мабтера в терапии неходжкинеких лимфом высокой степени злокачественности: схема R-CHOP // Совр. онкол. 20016. -Т.З, №2. - С. 6-7.
43. Поддубная И.В., Османов Д.Ш., Пробатова H.A. и др. Новые возможности терапии зрелоклеточных неходжкинеких лимфом: препарат «Мабтера» настоящее и будущее // Совр. онкол. - 2001в. - Т.З, №2. - С. 3- 6.
44. Попа A.B., Маякова С.А. Лечение острого миелоидного лейкоза у детей // Онкогематология. 2006. - Т. 1, №1 -2. - С. 63-70.
45. Птушкин В.В., Жуков Н.В., Миненко C.B. и др. Роль высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых кроветворных клеток у больных неходжкинскими лимфомами // Онкогематология. — 2006. Т.1., №1-2. - С. 86-96.
46. Савва H.H., Волочник Е.Б., Чернявская С.А. и др. Клинический анализ 8 случаев острого бифенотипического лейкоза у детей // Гематол. и трансфузиол. 2007. - Т.52, №6. - С. 48-53.
47. Савченко В.Г., Паровичникова E.H. Новые подходы к терапии острых лейкозов. В кн.: Клиническая онкогематология. // В кн.: Клиническая онкогематология. / ред. Волкова М.А.— 2 изд. М.: Медицина, - 2007. - С. 409-501.
48. Савченко В.Г., Паровичникова E.H., Исаев В.Г. и др. Лечение острых лимфобластных лейкозов взрослых как нерешенная проблема // Тер. архив. 2001. - Т.73, №7. - С. 615.
49. Савченко В.Г., Паровичникова E.H., Исаев В.Г. Программное лечение лейкозов. М.: Медицина. 2002. - 238с.
50. Салтыкова Л.Б., Криволапов Ю.А. Иммунологические маркеры в гистологической диагностике лимфом // Тер. архив. — 2002. — Т.74, №7. С.80-7.
51. Торубарова H.A., Семикина Е.Л., Копыльцова Е.А. и др. Иммунофенотип бластных клеток при остром Т- клеточном лейкозе у детей // Гематол. и трансфузиол. 2005. -Т.50, №5. - С. 3-9.
52. Тупицин H.H. Иммунодиагностика гемобластозов. // В кн.: Клиническая онкогематология. / Под ред. Волковой М.А.— М.: Медицина, — 2001. С.124-45.
53. Тупицин H.H. Иммунодиагностика острых лейкозов и неходжкинскихлимфом // В кн.: Клиническая онкогематология. 2 изд. / ред. Волкова М.А.- М.: Медицина, 2007. - С. 338-69.
54. Флейшман Е.В. Клиническое значение хромосомного анализа в онкогематологии. // В кн.: Клиническая онкогематология. / ред. Волкова М.А. 2 изд.- М.: Медицина, 2007. - С. 370-408.
55. Abdelhaleem М. Frequent but nonrandom expression of lymphoid markers on de novo childhood acute myeloid leukemia // Exp. Mol. Pathol. 2007. - Vol.83(2). - P. 259-63.
56. Abramson J.S., Shipp M.A. Advances in the biology and therapy of diffuse large B-cell lymphoma: moving toward a molecular targeted approach // Blood. 2005. - Vol.106(4). — P. 1164-74.
57. Alas S., Bonavida В., Emmanouilides C. Potentiation of fludarabine cytotoxicity on non-Hodgkin's lymphoma by pentoxifylline and rituximab // Anticancer Res. — 2000. Vol. 20(5A). - P. 2961-6.
58. Alizadeh A.A., Eisen M.B., Davis R.E. et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling // Nature 2000. Vol.403(6769). - P. 503-11.
59. Anderson K., Rusterholz C., Miinsson R., et al. Ectopic expression of PAX5 promotes maintenance of biphenotypic myeloid progenitors coexpressing myeloid and B-cell lineage-associated genes // Blood. 2007. - Vol.l09(9). - P. 3697-705.
60. Andreasson P., Hoglund M., Bekassy A.N. et al. Cytogenetic and FISH studies of a single center consecutive series of 152 childhood acute lymphoblastic leukemias // Eur. J. Haematol. 2000. - Vol. 65(1). - P. 40-51.
61. Annino L., Vegna M.L., Camera A. et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): long-term follow-up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study // Blood. 2002. -Vol. 93(3).-P. 863-71.
62. Aribi A., Bueso-Ramos C., Estey E. et al. Biphenotypic acute leukaemia: a case series // Br. J. Haematol. 2007. - Vol.l38(2). - P.213-6.
63. Asnafi V., Buzyn A., Thomas X. et al. Impact of TCR status and genotype on outcome in adult T-cell acute lymphoblastic leukemia: a LALA-94 study // Blood. 2005. - Vol. 105(8). -P. 3072-8.
64. Attarbaschi A., Mann G., Konig M. et al. Near-tetraploidy in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia is a highly specific feature of ETV6/RUNXl-positive leukemic cases // Genes Chranjysomes Cancer. 2006. - Vol. 45(6). - P. 608-11.
65. Au W.Y., Chan E.C., Siu L.L. et al. Leukaemic relapse of donor origin after allogeneic bone marrow transplantation from a donor who later developed bronchogenic carcinoma // Br. J. Haematol. 2002a. - Vol. 119(3). - P.777-80.
66. Au W.Y., Gascoyne R.D.^Viswanatha D.S. et al. Cytogenetic analysis in mantle cell lymphoma: a review of 214 cases // Leuk. Lymphoma. 2002b. - Vol. 43(4). - P. 783-91.
67. Aventin A., Nomdedeu J., Briones J. et al. Insertion of the CCND1 gene into the IgH locus in a case of leukaemic small cell mantle lymphoma with normal chromosomes 11 and 14 // J. Clin. Pathol. 2003. - Vol. 56(10). - P. 798-800.
68. Barrans S.L., O'Connor S.J.M., Evans P.A.S. et al. Rearrangement of the BCL6 locus at 3q27 is an independent poor prognostic factor in nodal diffuse large B-cell lymphoma // Brit. J. Haematol. 2002. - Vol.ll7(2). - P. 322-32.
69. Bene M.C., Castoldi G., Knapp W. et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL) // Leukemia. 1995. Vol. 9(10). - P. 1783-6.
70. Bentz J.S., Rowe L.R., Anderson S.R. Rapid detection of the t(ll;14) translocation in mantle cell lymphoma by interphase fluorescence in situ hybridization on archival cytopathologic material // Cancer. 2004. - Vol. 102(2). - P. 124-31.
71. Bernasconi P., Orlandi E., Cavigliano P. et al. Translocation (8;16) in a patient with acute myelomonocytic leukemia, occurring after treatment with fludarabine for a low-grade non-Hodgkin's lymphoma // Haematologica. 2000. - Vol. 85(10). - P. 1087-91.
72. Bernier M., Massy M., Deleeuw N. et al. Immunological definition of acute minimally differentiated myeloid leukemia (MO) and acute undifferentiated leukemia (AUL) // Leuk Lymphoma. 1995. - Vol. 18 (Suppl 1.). - P. 13-7.
73. Bloomfield C.D., Archer K.J., Mrozek K. et al. Ilq23 balanced chromosome aberrations in treatment-related myelodysplastic syndromes and acute leukemia: report from an International workshop // Genes Chromosomes Cancer. 2002. - Vol. 33(4). - P. 362-78.
74. Bogni A., Cheng C., Liu W., et al. Genome-wide approach to identify risk factors for therapy-related myeloid leukemia // Leukemia. 2006. - Vol.20(2). - P. 239-46.
75. Brunning R.D. Classification of acute leukemias // Semin. Diagn. Pathol. 2003. -Vol.20(3). - P. 142-53.
76. Buno I, Nava P, Alvarez-Doval F. et al. Lymphoma associated chromosomal abnormalities can easily be detected by FISH on tissue imprints. An underused diagnostic alternative // J. Clin. Pathol. 2005. - Vol.58(6). - P. 629-33.
77. Byrd J.C., Ruppcrt A.S., Mrozek K. et al. Repetitive cycles of high-dose cytarabine benefit patients with acute myeloid leukemia and inv(16)(pl3q22) or t(16;16)(pl3;q22): results from GALGB 8461 // J. Clin. Oncol. 2004. - Vol.22(8). - P. 1087-94.
78. Camera A., Annino L., Chiuraz F. et al. GIMEMA ALL Rescue 97: a salvage strategy for primary refractory or relapsed adult acute lymphoblastic leukemia // Haematologica. — 2004.- Vol.89(2). — P. 145-53.
79. Child J.A., Johnson S.A., Rule S. et al. FLUDAP: salvage chemotherapy for relapsed/refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma // Leuk. Lymphoma. 2000. — Vol. 37(3-4). - P. 309-17.
80. Choi H.W., Shin M.G., Kim H.J. Biphenotypic acute leukemia with BCR-ABL mRNA transcript b3a2 type: a case report with review of the literature // Korean J. Lab. Med. 2006.- Vol. 26(4). P. 249-54 Korean.,
81. Craig F.E. , Foon K.A. Flow cytometric immunophenotyping for hematologic neoplasms // Blood. 2008. - Vol. 111(4). - P. 3941-67.
82. Cruse J.M., Lewis R.E.,vPiorcs S! et al. Aberrant expression of CD7, CD56, and CD79a antigens in acute myeloid leukemias // Exp. Mol. Pathol. 2005. - Vol.79(l). - P. 39-41.
83. Cuneo A., Ferrant A., Michaux J. L. et al. Cytogenetic profile of minimally differentiated (FAB MO) acute myeloid leukemia: Correlation with clinicobiologic findings // Blood. -1995a. Vol. 85(12). - P. 3688-94.
84. Cuneo A., Boogaerts M., Ferrant A. et al. Cytogenetics of hybrid acute leukemias // Leuk. Lymphoma. 1995b. - Vol. 18 (Suppl 1). - P. 19-23.
85. Czuczman M.S., Fallon A., Mohr A. et al. Rituximab in combination with CHOP or fludarabine in low-grade lymphoma // Semin. Oncol. 2002. - Vol. 29 (Suppl. 2). - P. 3640.
86. Deangelo D.J. The treatment of adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia. // Hematology. (Am. Soc. Hematol. Educ. Prog.) 2005. - P. 123-30.
87. Del Poeta G., Stasi R., Venditti A. et al. CD7 expression in acute myeloid leukemia // Leuk. Lymphoma. 1995. - Vol.l7(l-2). - P.lll-9.
88. Densmore J.J., Williams ME. Mantle cell lymphoma // Curr. Treat. Options Oncol. -2000. Vol. 1(3). - P. 281-5.
89. Dighiero G. CLL biology and prognosis // Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Prog.) 2005. - P. 278-84.
90. Drexler H.G., Thiel E., Ludwig W.D. Acute myeloid leukemias expressing lymphoid-associated antigens: diagnostic incidence and prognostic significance // Leukemia. 1993. -Vol.7(4). - P. 489-98.
91. Emerenciano M., Koifman S., Pombo-de-Oliveira M.S. Acute leukemia in early childhood // Brazil J. Med. Biol. Res. 2007. - Vol.40(6). - 749-60.
92. Fianchi L., Pagano L., Leoni F: et al. Gemtuzumab ozogamicin, cytosine arabinoside, G-CSF combination (G-AraMy) in the treatment of elderly patients with poor-prognosis acute myeloid leukemia // Ann. Oncol. 2008. - Vol.l9(l). - P. 128-34.
93. Fisher R.I., Miller T.P., O'Connor O.A. Diffuse aggressive lymphoma // Hematology. (Am. Soc. Hematol. Educ. Prog.)- 2004. P. 221-36.
94. Fisher R.I, Wilmot J.P. Mantle cell lymphoma: at last, some hope for successful innovative treatment strategies // J. Clin. Oncol. 2005. - Vol. 23(4). - 657-8.
95. Frost B.M., Forestier E., Gustafsson G., et al. Translocation t(12;21) is related to in vitro cellular drug sensitivity to doxorubicin and etoposide in childhood acute lymphoblastic leukemia // Blood. 2004. - Vol. 104(8). - P. 2452-7.
96. Gascoyne R.D. Hematopathology approach to diagnosis and prognosis of indolent B-cell lymphomas // Hematology. (Am. Soc. Hematol. Educ. Prog.) 2005. - P. 249-306.
97. Ghielmini M. Multimodclity therapies and optimal shedule of antibodies: rituximab in lymphoma as an example // Hematology. (Am. Soc. Hematol. Educ. Prog.) 2005. - P. 3218.
98. Giralt S. Reduced intensity conditioning regimens for hematologic malignances: what have we learned over the last 10 years? // Hematology. (Am. Soc. Hematol. Educ. Prog.) -2005.-P. 384-9.
99. Golay J.,Cortiana C., Manganini M., et al. The sensitivity of acute lymphoblastic leukemia cells carrying the t(12;21) translocation to campath-lH-mediated cell lysis // Haematologica. 2006. -r y»!,^l(3). - P. 322-30.
100. Gokbuget N., Hoelzer D. Treatment with monoclonal antibodies in acute lymphoblatic leukemia: current knowledge and future prospects // Ann. Hematol. — 2003. Vol. 83(4). - P. 201-5.
101. Gokbuget N., Hoelzer D. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia // Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Prog.) 2006a. - P. 133-41.
102. Gokbuget N., Hoelzer D. Novel antibody-based therapy for acute lymphoblastic leukaemia // Best. Pract. Res. Clin. Hematol. 2006b. - Vol. 19(4). - 701-13.
103. Haferlach T., Bennett J.M., Loffler H. et al: Acute myeloid leukemia with translocation (8;21): cytomorphology, dysplasia and prognostic factors in 41 cases—AML Cooperative Group and ECOG // Leuk. Lymphoma. 1996. - Vol.23(3-4). - P. 227-34.
104. Han X., Bueso-Ramos C.E. Precursor T-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoblastic lymphoma and acute biphenotypic leukemias // Am. J. Clin. Pathol. 2007. - Vol.127(4). -P. 528-44.
105. Hanel M., Kroger N., Kroschinsky F. et al. Salvage chemotherapy with mitoxantrone, fludarabine, cytarabine, and cysplatin (MIFAP) in relapsing and refractory lymphoma // J. Cancer Res. Clin. Oncol.- 200.1. Vol. 127(6). - P. 387-95.
106. Harris N.L., Stein H., Coupland S.E. et al. New approaches to lymphoma diagnosis // Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Progr.) 2001. - P.194-220.
107. Heerema N.A., Nachman J.B., Sather H.N., et al. Hypodiploidy with less than 45 chromosomes confers adverse risk in childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group // Blood. 1999. - Vol.94(0). - P. 4036-45.
108. Heerema N.A., Sather H.N., Sensel M.G. et al. Prognostic significance of cytogenetic abnormalities of chromosome arm 12p in childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group // Cancer. 2000a. - Vol. 88(8). - P. 1945-54.
109. Heerema N.A., Sather H.N., Sensel M.G. et al. Prognostic impact of trisomies of chromosomes 10, 17, and 5 among children with acute lymphoblastic leukemia and high hyperdiploidy (> 50 chromosomes) // J. Clin. Oncol. 2000b. - Vol.l8(9). - P. 1876-87.
110. Hodges E., Williams A.P., Harris S. et al. T-cell receptor molecular diagnosis of T-cell lymphoma // Methods Mol. Med. 2005. - Vol.115. - P. 197-215.
111. Hoelzer D., Gokbust N., Ottman O. et al. Acute lymphoblastic leukemia // Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Prog.). 2002. - P.143-50.
112. Howard O.M., Griblen J.G., Neuberg D. et al. Ritximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle cell lymphoma: Molecular complete response are not protected of progression-free survival // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol.20(5). - 1288-94.
113. Jennings C.D., Foon K.A. Recent advances in flowcytometry: Application to the diagnosis of hematologic malignancy // Blood. 1997. - Vol.90(8). - P. 2863-92.
114. Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H. et al. Tumours of haematopoietc and lymphoid tissues. World Health Organization classification of tumours. Lyon, France: LARC Press. 2001.
115. Kaleem Z., Crawford E., Pathan M.H. et al. Flow cytometric analysis of acute leukemias. Diagnostic utility and critical analysis of data // Arch. Pathol. Lab. Med. 2003. - Vol. 127(1).-P. 42-8.
116. Kawai S., Zha Z., Yamamoto Y. et al. Clinical significance of childhood acute myeloid leukemias expressing lymphoid-associated antigens // Pediatr. Hematol. Oncol. 1995. -Vol. 12(5). - P. 463-9.
117. Kawasaki H., Isoyama K., Eguchi M. et al. Superior outcome of infant acute myeloid leukemia with intensive chemotherapy: results of the Japan Infant Leukemia Study Group // Blood . 2001. - Vol. 98(13). - P. 3589-94.
118. Keating M.J., Flinn I., Jain V. et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-IH) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study // Blood. 2002. -Vol. 99(10).-P. 3554-61.
119. Kheiri S.A., MacKerrell T., Bonagura V.R. et al. Flow cytometry with or without cytochemistry for the diagnosis of acute leukemias? // Cytometry. 1998. - Vol. 34(2). - P. 82-6.
120. Killick S., Matutes E., Powles R.L. et al. Outcome of biphenotypic acute leukemia // Haematologica. 1999. - Vol. 84(8). - P. 699-706.
121. Kindler Th., Breitenbuecher F., Marx A. et al. Sustained complete hematologic remission after administration of the tyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate in a patient with refractory, secondary AML// Blood. 2003. - Vol.l01(8). - P. 2960-2.
122. Kindler Th., Breitenbuecher F., Marx A. et al. Efficacy and safety of imatinib in adult with c-kit-positive acute myeloid leukemia // Blood. 2004. - Vol. 103(10). - P. 3644-54.
123. Kuroda N., Mizobuchi M., Shimamura Y. et al. Bridging necrosis and reticulin bridging fibrosis induced by intrahepatic involvement of acute biphenotypic leukemia // APMIS. -2006. Vol. 114(12). - P. 908-11.,tv-"
124. Lancet J.E., Gojo I., Gotlib J. et al. A phase 2 study of the farnesyltransferase inhibitor tipifarnib in poor-risk and elderly patients with previously untreated acute myelogenous leukemia // Blood. 2007. - Vol. 109(4). - P. 1387-94.
125. Launder T.M., Bray R.A., Stempora L. et al. Lymphoid-associated antigen expression by acute myeloid leukemia//Am. J. Clin. Pathol. 1996. - Vol.l06(2). - P. 185-91.
126. Lee E. J., Pollak A., Leavitt R.D. et al. Minimally differentiated acute nonlymphocytic leukemia: a distinct entity // Blood. 1987. - Vol 70(5). - P. 1400-6.
127. Lee M.-Y., Tan T.-D., Feng A.-C. Clinicopathologic analysis of acute myeloid leukemia in a single institution: biphenotypic acute myeloid leukemia may not be an aggressive subtype // J. Chinese Med. Ass. 2007. - Vol.70(7). - P. 269-73.
128. Lee P.S., Lin C.N., Liu C. et al. Acute leukemia with myeloid, B-, and natural killer cell differentiation // Arch. Pathol. Lab. Med. 2003. - Vol. 127(2). - P. 93-5.
129. Leonard J.P. Targeting CD20 in follicular NHL: Novel anti-CD20 therapies antibody engineering, and the use of radioimmunoconjugates // Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Prog.) 2005. - P. 335-9.
130. Leone G., Sica S., Voso M.T., et al. Treatment of acute leukemias with monoclonal antibodies: current status and future prospects // Cardiovasc. Hematol. Agents. Med. Chem.2006. Vol. 4(1). - P. 33-52.
131. Leporrier M., Chevret S., Cazin B. et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and CHOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients // Blood. 2001. - Vol. 98(8). o P. 2319-25.
132. Levis M., Small D. FLT3 tyrosine kinase inhibitors // Int. J. Hematol. 2005. - Vol. 82(2). - P. 100-7.
133. Lewis R.E., Cruse J.M., Sanders C.M. et al. The immunophenotype of pre-TALL/LBL revisited // Exp. Mol. Pathol. 2006. - Vol.81(2). - P. 162-5.
134. Lewis R.E., Cruse J.M., Sanders C.M. et al. Aberrant expression of T-cell markers in acute myeloid leukemia // Exp. Mol. Pathol. 2007. - Vol.83(3). - P. 462-3.
135. Liu Y., Tang S.Q., Yang G. et al. Skin lesions and myelodysplasia syndrome as initial manifestations of biphenotypic acute leukemia // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi.2007. Vol.15(5). - P. 961-6 Chinese.,
136. Lossos I.S, Jones C.D, Warmke R. et al. Expression of a single gene, BCL-6, strongly predicts survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma // Blood. 2001. -Vol.98(4).-P. 945-51.
137. Lowenberg B., Griffin J.D., Tallman M.S. Acute myeloid leukemia and acute promyelocytic leukemia /¿tfciiaatology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program). 2003a. P. 82101.
138. Lowenberg B., van Putten W., Theobald M. et al. Effect of priming with granulocyte colony-stimulating factor on the outcome of chemotherapy for acute myeloid leukemia // N. Engl. J. Med. 2003b. - Vol.349(8). - P. 743-52
139. Macedo A., Orfao A., Vidriales M.B., et al. Characterization of aberrant phenotypes in acute myeloblasts leukemia // Ann. Hematol. 1995. - Vol.70(4). - P. 189-94.
140. Mamaev N.N., Medvedeva N.V., Shust V.F. et al. Nucleoli and AgNORs in Hodgkin's disease // J. Clin. Pathol.: Mol. Pathol. 1997. - Vol.50(3). - P. 149-52.
141. Matsunaga T., Murase K., Yoshida M. et al. Donor cell derived acute myeloid leukemia after allogeneic cord blood transplantation in a patient with adult T-cell lymphoma // Am. J. Hematol. 2005. - Vol.79(0). - P. 294-8.
142. McKenna R.W., Washington L.T., Aquino D.B. et al. Immunophenotypic analysis of hematogones (B-lymphocyte precursors) in 662 consecutive bone marrow specimens by 4-color flow cytometry // Blood. 2001. - Vol.98(8). - P. 2498-507.
143. Maziarz R. T. Ph+ ALL: another success for imatinib // Blood. 2005. - Vol.105(9). - P. 3388-9.
144. Metze K., Chiari A.C., Andrade F.L., and Lorand-Metze 1. Changes in AgNOR configuration during the evolution and treatment of chronic lymphocytic leukemia // Hematol. Cell Ther. 1999. - 41(5). - P. 205-10.
145. Mi Y., Bian S., Meng Q. et al. Study on the clinical characteristics of biphenotypic acute leukemia // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2000. - Vol. 21(7). - P. 352-4 Chinese.,
146. Moorman A.V., Richards S.U., Martineau M. et al. Outcome heterogeneity in childhood high-hyperploid acute lymphoblastic leukemia // Blood. 2003. - Vol. 102(8). - P. 2756-62.
147. Nakamura A., Tsurusawa M., Kato A. et al. Prognostic impact of CD45 antigeniexpression in high-risk chilclhl5od B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia // Leuk. Lymhoma. 2001. - Vol. 42(3). - P. 393-8.
148. Olaru D., Campos L., Flandrin P. et al. Multiparametric analysis of normal and postchemotherapy bone marrow: Implication for the detection of leukemia-associated immunophenotypes // Cytometry B. Clin. Cytom. 2008. - Vol.74(l). - P. 17-24.
149. Ottmann O.G., Wassmann B. Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia // Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Prog.). 2005. - P. 11822.
150. Owaidah T.M., Al Beihany A., Iqbal M.A. et al. Cytogenetics, molecular and ultrastructural characteristics of biphenotypic acute leukemia identified by the EGIL scoring system // Leukemia. 2006:^¥ol.20(4). - P. 620-6.
151. Piedras J., Lopez-Karpovitch X., Gardenas M.R. Cellular immunophenotypes in 97 adults with acute leukemia // Rev. fevsst. Clin. 1997. - Vol.49(6). - P. 457-64 Spanish.
152. Pituch-Noworolska A. Biological properties and sensitivity to induction therapy of differentiated cells expressing atypical immunophenotype in acute leukemia of children // Folia Med. Cracov. 2001. - Vol. 42(3). - P. 5-80 Polish.
153. Pituch-Noworolska A., Hajto D., Mazur B. Expression of CD20 on acute lymphoblastic leukemia cells in children // Neoplasma. 2001. - Vol. 48(3). - P. 182-7.
154. Plesa C., Chelghoum Y., Plesa A. et al. Prognostic value of immunophenotyping in elderly patients with acute myeloid leukemia: a single-institution experience // Cancer. -2008. Vol. 112(3). - P. 572-80.
155. Preud'homme J.L., Gombert G., Brizaid A.E. Serum Ig abnormalities in mantle cell lymphomas // Blood. 1997. - Vol.90(2). - 894-5.
156. Pui C.H. Central nervous system disease in acute lymphoblastic leukemia: prophylaxis and treatment // Hematology (Amer. Soc. Hematol. Educ. Program). 2006. - P. 142-6.
157. Pui C.H., Gaynon P.S., Boyett J.M. et al. Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukaemia with rearrangements of the llq23 chromosomal region // Lancet. — 2002. Vol.359(9321). - P. 1909-15.
158. Pui C.H., Schrappe M., Ribeiro R.C. et al. Childhood and adolescent lymphoid and myeloid leukemia. // Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program). 2004. - P.118-45
159. Pui C.H., Pei D., Sandlund J.T. et al. Risk of adverse events after completion of therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia // J. Clin. Oncol. 2005. - Vol. 23(31). - P. 7936-41.
160. Pullarkat V., Slovak M.L., Kopecky K.J. et al. Impact of cytogenetics on the outcome of adult acute lymphoblastic leukemia: results of Southwest Oncology Group 9400 study // Blood. 2008. - Vol. 111(5). - P. 2563-72.
161. Putti M.C., Rondelli R., Cocito M.C. et al. Expression of myeloid markers lacks prognostic impact in children treated for acute lymphoblastic leukemia: Italian experience in AIEOP-ALL-88-91 studies // Blood. 1998. - Vol. 92(3). - 795-801.
162. Qu Z., Goldenberg D.M., Cardillo T.M. et al. Bispecific anti-CD20/22 antibodies inhibit B-cell lymphoma proliferation by a unique mechanism of action // Blood. — 2008. Vol. 111(4).-P. 2211-9.
163. Radich J.P. Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 2001. - Vol. 15(1). - P. 21-36.
164. Raimondi S.C., Zhou Y., Mathew S. et al. Reassessment of the prognostic significance of hypodiploidy in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia // Cancer. 2003. -Vol. 98(12). - P. 2715-22.
165. Rassenti L.Z., Kipps T.J. Clinical utility of assessing ZAP-70 and CD38 in chronic lymphocytic leukemia // Cytometry B. Clin. Cytom. 2006. - Vol. 70(4). - P. 209-13.
166. Rawstron A.C., Villamor N., Ritgen M. et al. International standardized approach for flow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukaemia // Leukemia. 2007. - Vol. 21(5). - P. 956-64.
167. Repp R., Schaekel U., Helm G. et al. Immunophenotyping is an independent factor forrisk stratification in AML // Cytometry. 2003. - Vol. 53B(1). - P. 11-9.i
168. Riccioni R., Senese M., Diverio D. et al. M4 and M5 acute myeloid leukaemias display a high sensitivity to Bortezomib-mediated apoptosis // Br. J. Haematol. 2007. - Vol. 139(2). -P. 194-205.
169. Romana S.P., Poirel H., Leconiat M. et al. High frequency of t(12;21) in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia // Blood. 1995. - Vol. 86(11). - P .4263-9.
170. Rubio M.T., Dhedin N., Boucheix C. et al. Adult T-biphenotypic acute leukemia: clinical and biological features and outcome // Brit. J. Haematol. 2003. - Vol. 123(5). - P. 842-9.
171. Rubnitz J.E., Raimondi S.C., Tong X., et al. Favorable impact of the t(9;ll) in childhood acute myeloid leukemia // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20(9). - P. 2302-9.
172. Santini G., Nati S., Spriano M. et al. Fludarabine in combination with cyclophosphamide plus mitoxantrone for relapsed or refractory low-grade non-Hodgkin's lymphoma // Haematologica. 2001. - Vol. 86(3). - P. 282-6.
173. Sanz M.A. Treatment of acute promyelocytic leukemia // Hematology (Am. Soc. Hematol. Ed. Program). 2(5U6f- P. 147-55.
174. Saxena A., Sheridan D.P., Card R.T. et al. Biologic and clinical significance of CD7 expression in acute myeloid leukemia // Am. J. Hematol. 1998. - Vol. 58(4). - P. 278-84.
175. Schmitt B., Wendtner C.M., Bergmann M. et al. Fludarabine combination therapy for the treatment of chronic lymphocytic leukemia // Clin. Lymphoma. 2002. - Vol. 3(1). — P. 2635.
176. Schnittger S., Kinkelin U., Schoch C., et al. Screenings for MLL tandem duplication in 387 unselected patients with AML identify a prognostically unfavorable subset of AML // Leukemia. 2000. - Vol. 14(5). - P. 796-804.
177. Schoch C., Haferlach T., Haase D. et al. Patients with de novo acute myeloid leukaemia and complex karyotype aberrations show a poor prognosis despite intensive treatment: A study of 90 patients // Brit. J. Haematol. 2001. - Vol.ll2(l). - P. 118-26.
178. Sehn L.H. Optimal use of prognostic factors in non-Hodgkin lymphoma // Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program). 2006. - P. 295-302.
179. Sehn L.H., Connors J.M. Treatment of aggressive non-Hodgkin's lymphoma: a North American perspective // Oncology. 2005. - Vol. 19(4 Suppl. 1). - P. 26-34.
180. Sehn L.H., Donaldson J., Chhanabhai M. et al. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia // J. Clin. Oncol. 2005. - Vol. 23(22). - P. 5027-33.
181. Shen Y.M., Li J.Y., Xue Y.Q. et al. Cytogenetic feature of acute biphenotypic leukemia // Ai Zheng. 2002. - Vol.21(5). - P. 544-6 (Chinese).
182. Shia A.K.H., Gan G.-G., Jairaman S. et al. High frequency of germinal centre derivation in diffuse large B cell lymphoma from Asia patients // J. Clin. Pathol. 2005. - Vol.58(9). -P. 962-7.
183. Sievers E.L., Larson R.A., Stadtmauer E.A. et al. Efficacy and safety of gentuzumab ozogamicin in patients with CD33-positive acute myeloid leukemia in first relapse // J. Clin. Oncol. 2001. - Vol.19(13). - P. 3244-54.
184. Skinnider B.F., Horsman D.E., Dupuis D. et al. Bcl-6 and Bcl-2 protein expression inidiffuse large B-cell lymphoTriS'and follicular lymphoma: correlation with 3q27 and 18q21 chromosomal abnormalities // Hum. Pathol. 1999. - Vol.30(7). - P. 803-8.
185. Snyder D.S. Allogeneic stem cell transplantation for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia // Biol. Blood Marrow Transplant. 2000. - Vol.6(6). - P. 597-603.
186. Stone R.M., O'Donnell M.R., Sekeres M.A. Acute myeloid leukemia. // Hematology. (Am. Soc. Hematol. Educ. Psagrani). 2004. - P. 98-117.
187. Stone R.M., DeAngelo D. J., Klimek V. et al. Patients with acute myeloid leukemia and an activating mutation in FLT3 respond to a small-molecule FLT3 tyrosine kinase inhibitor, PKC412 // Blood. 2005. - Vol. 105(1). - P. 54-60.
188. Styczynski J., Pieters R., Huismans D.R. et al. In vitro drug resistance profiles of adult versus childhood acute lymphoblastic Leukaemia // Br. J. Haematol. 2000. - Vol.110(4). -P. 813-8.
189. Suggs J.L., Cruse J.M., Lewis R.E. Aberrant myeloid marker expression in precursor B-cell and T-cell leukemias // Exp. Mol. Pathol. 2007. - Vol.83(3). - P. 471-3.
190. Tafuri A., Gregorj C., Petrucci M.T. et al. MDR1 protein expression is an independent predictor of complete remission in newly diagnosed adult acute lymphoblastic leukemia // Blood. 2002. - Vol.100(3). - P. 974-81.
191. Tallman M.S. New strategies for the treatment of acute myeloid leukemia including antibodies and other novel agents // Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program). -2005. P. 143-50.
192. Tallman M.S., Gilliland D.G., Rowe J.M. Drug therapy for acute myeloid leukemia // Blood. 2005. - Vol. 106(4). - P. 1154-63.
193. Tallman M.S., Nabhan C., Feusner J.H. et al. Acute promyelocytic leukemia: evolving therapeutic strategies // Blood. 2002. - Vol.99(3). - P. 759-67.
194. Thomas D., Faderl S., Cortes J. et al. Treatment of Philadelphia chromosome positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate // Blood. 2004a. -Vol.103(12). - P. 439-47.
195. Thomas D.A., O'Brien S., Cortes J. et al. Outcome with the hyper-CVAD regimens in lymphoblastic lymphoma // Blood. 2004b. - Vol. 104(6). - P. 1624-30.
196. Tondini C., Balzarotti M., Rampinelli I. et al. // Fludarabine and cladribine in relapsed/refractory low-gfacie non-Hodgkin's lymphoma: a phase II randomized study // Ann. Oncol. 2000. - Vol. 11(2). - P. 231-3.
197. Uckun F.M., Sather H.N., Gaynon P.S. et al. Clinical features and treatment outcome of children with myeloid antigen positive acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group // Blood. 1997. - Vol.90(l). - P. 28-35.
198. Vardiman J.W., Harris N.L., Brunning R.D. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms // Blood. 2002. - Vol.l00(7). - P. 2292-302.
199. Venditti A., Del Poeta G., Buccisano F., et al. Minimally differentiated acute myeloid leukemia (AML-M0): comparison of 25 cases with other French-American-British subtypes // Blood. 1997. - Vol. 89(2). - P. 621-9.
200. Vitale A., Guarini A., Ariola C., et al. Absence of prognostic impact of CD13 and/or CD33 antigen expression in adult acute lymphoblastic leukemia. Results of the GIMEMA ALL 0496 trial // Haematologica. 2007. - Vol. 92(3). - P. 342-8.
201. Weir E.G., Ali Ansari-Lari M., Batista D.A. et al. Acute bilineal leukemia: a rare disease with poor outcome // Leukemia. 2007. - Vol.21(ll). - P. 2264-70.
202. Wilder D.D., Ogden J.L.^ Jain V.K. Efficacy of fludarabine/mitoxantrone/dexamethasone alternating with CHOP in bulky follicular non-Hodgkin's lymphoma // Clin. Lymphoma. 2002. - Vol. 2(4). - P. 229-37.
203. Zeleznikova T., Babusikova O. The value of dot plot patterns and leukemia-associated phenotypes in AML diagnosis by multiparameter flow cytometry // Neoplasma. 2005. -Vol.52(6). - P. 517-22.
204. Zeleznikova T., Stevulova L., Kovarikova A. et al. Increased myeloid precursors in regenerating bone marrow; implications for detection of minimal residual disease in acute myeloid leukemia // Neoplasma. 2007. - Vol. 54(6). - P. 471-7.
205. Zhang L., Parkhurst J.B., Kern W.F. et al. Chromosomal changes detected by fluorescence in situ hybridization in patients with acute lymphoblastic leukemia // Clin. Med. J. 2003.- Vol. 116(9). - P. 1298-303.
206. Zinzani P.L., Magagnoli M., Moretti L. et al. Randomized trial of fludarabine versus fludarabine and idarubicin as frontline treatment in patients with indolent or mantle-cell lymphoma // J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 18 (4). - P. 773-9.
207. Zemanova Z., MichaiovcT'K., Sindelarova L. et al. Prognostic value of structural chromosomal rearrangements and small cell clones with high hyperploidy in children with acute lymphoblastic leukemia // Leukemia Res. 2005. - Vol.29(3). - P. 273-81.
208. Zheng J., Wang X., Hu Y. et al. A correlation study of immunophenotypic, cytogenetic, and clinical features of 180 AML patients in China // Cytometry B Clin. Cytom. 2008. - Vol.74(l). - P. 25-9.
209. Zucchini A., Fattori P.P., Lanza F. et al. Biphenotypic acute leukemia: a case report // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2004. - Vol.l8(3-4). - P. 387-91.
210. Zwaan C.M., Reinhardt D., Corbacioglu S. et al. Gemtuzumab ozogamicin: first clinical experiences in children with relapsed/refractory acute myeloid leukemia treated on compassionate-use basis-//Slood. 2003. - Vol. 101(10). - P. 3868-71.
211. Xu Y., McKenna R.W., Molberg K.H. et al. Clinicopathologic analysis of CD10+ and CD 10- diffuse large B-cell lymphoma // Am. J. Clin. Pathol. 2001. - Vol. 116(2). - P. 183-90.
212. Yang W.I., Zukerberg L.R., Mokotura I. et al. Cyclin D-l (BCL-1, PRAD1) protein expression in low grade B-cell lymphoma and reactive hyperplasia // Amer. J. Pathol. -1994. Vol.l45(l). - P. 86-96.
213. Yao Z.J., Liao L., Dang Y.H. et al. Characteristic analysis of acute leukemia immunophenotyping in 180 cases by flow cytometry // Zhongguo Shi. Yan. Xue. Ye. Xue. Za. Zhi. 2004. - Vol.l2(l). - P. 83-5 Chinese.