Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Иммунологические нарушения при различных формах стенокардии



На правах рукописи

ШАПОВАЛОВА АННА БОРИСОВНА

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ

СТЕНОКАРДИИ

14 00 06 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2008

003168812

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

доктор медицинских наук профессор Левина Лилия Ивановна

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук профессор Гавришева Инна Алексеевна

доктор медицинских наук профессор Яковлев Валерий Андреевич

Ведущая организация Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»

у ¡^

Защита диссертации состоится « » в -^часов на

заседании диссертационного совета Д 208 089 01 при Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул, д 41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр, д 1/82)

Автореферат разослан «_»

2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

АМ Лила

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Несмотря на возросший интерес к изучению иммунологических нарушений при ИБС, которым в настоящее время придается большое значение, их роль в клиническом течении и развитии осложнений у больных со стенокардией изучена недостаточно

Известно, что наличие аутосенсибилизации к сердечным антигенам коррелирует с тяжестью течения стенокардии и уровнем циркулирующих иммунных комплексов (Насонов Е JI с соавт, 1992, Tnolo G et al, 1984, Cnstea A et al, 1985) В настоящее время особое значение в патогенезе атеросклероза коронарных артерий придается высоким концентрациям противовоспалительных цитокинов (Мазуров В И с соавт, 2001, Clinton S К, Libby Р, 1992) Повышение уровня цитокинов плазмы крови приводит к увеличению риска внутрисосудистого тромбообразования и является прогностически неблагоприятным фактором в развитии и течении стенокардии (Воскобой ИВ с соавт , 2002)

Иммунологические нарушения, в частности, аутоиммунные реакции, изучены при остром инфаркте миокарда Деструктивный процесс при остром инфаркте миокарда сопровождается повышением уровня антигенов тканей сердца, антител к ним, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), а также реакциями клеточной гиперчувствительности (Семенова Ю Б , 2003) Доказано, что наличие антител к антигену миокарда является независимым фактором риска смерти при остром инфаркте миокарда (Sanchez-Barnga J J et al, 2006) Во многих работах показано нарастание активности клеточного звена иммунитета при ИБС, особенно при острых формах заболевания (Радова Н Ф , 2003, Селиванов И И с соавт, 1979, Blum А et al, 2003, Femandes J L et al, 2004) Вместе с тем существует и другое мнение, свидетельствующее о том, что при острых формах ИБС на фоне повышения продукции антител к антигену миокарда клеточный иммунный ответ снижен (Логачева ИВ и соавт , 1999, Mkhitarian LS et al, 1992)

По данным Американской Коллегии Кардиологов и Американской Ассоциации Сердца (АСС/АНА, 2002) при стабильном течении ИБС летальность и частота развития нефатального инфаркта миокарда в мире ежегодно составляют более 2-3% Считается, что прогноз стабильной стенокардии в целом благоприятен Вместе с тем, показано, что у некоторых больных со стабильной стенокардией имеет место высокий риск осложнений при сохранении у них высокого уровня качества жизни (Jackson G, 2004) Показано, что при стабильной стенокардии имеет место активация Т-лимфоцитов, повышение уровня ЦИК (Blum А et al, 1995, Steffen С et al, 1986) Можно полагать, что у больных со стабильной стенокардией и высоким риском развития осложнений важную роль играют иммунологические нарушения, которые требуют дальнейшего изучения Недостаточно изучена роль аутоиммунных реакций гуморального и клеточного типа в клиническом течении стабильной стенокардии, а также при ее переходе в нестабильное течение Существуют различные точки зрения на иммунологические нарушения у больных с различными формами стенокардии

Таким образом, изучение данной проблемы является актуальным, так как комплексный подход к исследованию аутоиммунных реакций гуморального и клеточного типа с учетом клинического течения заболевания позволит выявить роль этих реакций при различных формах стенокардии и определить их патогенетическое лечение Цель исследования

Изучить в динамике гуморальные и клеточные аутоиммунные реакции на антигены миокарда и перикарда у больных с различными формами стенокардии

Задачи исследования

1 Установить частоту выявления антигенов миокарда и перикарда, их уровень в крови у больных с различными формами стенокардии в зависимости от тяжести течения заболевания

2 Оценить показатели гуморального аутоиммунного ответа на антигены миокарда и перикарда у больных с различными формами стенокардии

3 Оценить показатели клеточного аутоиммунного ответа на антигены миокарда и перикарда у больных с различными формами стенокардии.

4 Изучить в динамике изменения уровня антигенов и аутоиммунного ответа гуморального и клеточного типа на антигены миокарда и перикарда в процессе наблюдения и лечения больных с различными формами стенокардии

5 Исследовать зависимость уровня антигенов миокарда и перикарда, аутоиммунных реакций гуморального и клеточного типа от клинического течения различных форм стенокардии

Основные положения, выносимые на защиту

1, Как при нестабильной, так и стабильной стенокардии в крови больных определяются антигены миокарда и перикарда, что свидетельствует о повреждении тканей сердца

2 У больных с нестабильной стенокардией наблюдается развитие гуморальных и клеточных аутоиммунных реакций к антигенам миокарда и перикарда, более выраженных по сравнению со стабильной стенокардией, с положительной динамикой при стабилизации стенокардии

3 У больных со стабильной стенокардией при переходе к нестабильному течению усиливаются аутоиммунные реакции гуморального типа к антигену миокарда При прогрессировании заболевания с переходом в нестабильную стенокардию возрастает активность аутоиммунных реакций клеточного типа к антигену миокарда и перикарда Последние являются иммунологическими маркерами нестабильного течения стенокардии

Научная новизна. В работе проведен комплексный анализ динамики уровня сердечных антигенов и показателей гуморального и клеточного иммунного ответа на эти антигены у больных с различными формами стенокардии

Выявлено присутствие в крови антигенов миокарда и перикарда у больных как с нестабильной, так и стабильной стенокардией, что свидетельствует о деструкции тканей сердца при этих формах ИБС Наличие в крови больных антигена перикарда ассоциировано с тяжелым течением стенокардии

При всех формах стенокардии происходит развитие аутоиммунных реакций гуморального и клеточного типа различной выраженности в зависимости от формы и клинического течения заболевания

Аутоиммунные реакции на сердечные антигены наиболее выражены у больных с нестабильной стенокардией по сравнению со стабильным течением При стабилизации заболевания происходит снижение аутоиммунной активности Ранним признаком перехода к нестабильному течению клинического течения стенокардии является развитие аутоиммунных реакций гуморального типа По мере прогрессирования заболевания с переходом в нестабильное течение усиливаются аутоиммунные реакции клеточного типа Клеточная шперчувствительность является иммунологическим маркером нестабильного течения стенокардии

Практическая значимость работы. Комплексное исследование уровня сердечных антигенов, аутоиммунных реакций гуморального и клеточного типа позволит определить степень повреждения тканей сердца у больных с различными формами стенокардии, оценить риск развития осложнений и прогноз заболевания в целом, а также разработать новые патогенетические подходы к лечению ИБС

Внедрение результатов работы. Основные материалы и положения диссертационной работы доложены на IX и X Всероссийских научных Форумах с международным участием имени академика В И Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (2005, 2006), ежегодной научно-практической

конференции СПбГПМА и Мариинской больницы «Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики заболеваний» (Санкт-Петербург, 2006), научно-практической конференции, посвященной десятилетию кафедры терапии медицинского факультета СПбГУ «Внутренние болезни - интегральная дисциплина современной медицины» (Санкт-Петербург, 2007)

Полученные теоретические и практические данные внедрены в практическую работу терапевтического и кардиологического отделений Мариинской больницы, кардиологического отделения Дорожной клинической больницы, используются в учебном процессе кафедр терапевтического профиля Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии

Вклад автора в проведенное исследование. Личное участие автора в получении научных результатов, излагаемых в диссертации, осуществлялось на всех этапах работы и включало обследование больных с различными формами стенокардии, участие в проведении иммунологических исследований, статистический и математический анализ полученных результатов

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, из которых одна глава - обзор литературы и 5 глав - собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 265 источников (80 отечественных и 185 зарубежных авторов) Работа иллюстрирована 19 таблицами и 11 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объект и методы исследования. Обследовано 92 больных с верифицированной ишемической болезнью сердца В число обследованных вошли больные с различными формами стенокардии в возрасте от 40 до 73 лет (мужчин - 36 , женщин - 56) Больные со стабильной стенокардией напряжения 1-1У ФК по классификации Канадского кардиологического общества составили 47 человек, с нестабильной стенокардией (впервые возникшей сте-

нокардией напряжения и прогрессирующей стенокардией напряжения) - 45 человек Таким образом, были сформированы две группы больных-1 группа - больные со стабильной стенокардией (СС), II группа - с нестабильной стенокардией (НС) Контрольную группу составили 26 человек (мужчин - 18, женщин - 8) в возрасте от 40 до 51 года без кардиальной патологии

Все больные прошли полное клиническое обследование, включая лабораторные и инструментальные методы исследования Иммунологические исследования проводились в клинической лаборатории аллергологии и иммунологии Научно-практического центра стоматологического факультета СПбГМУ им ИП Павлова

Иммунологическое обследование больных проводилось дважды с использованием стандартных методов выявление антигенов миокарда и перикарда в реакции торможения пассивной гемагглютинации (Р1111 А) (Лефко-витс И, 1981), антител к этим антигенам в реакции пассивной гемагглютинации (РПГА) (Лефковитс И, 1981), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом осаждения полиэтиленгликолем (Косицкая Л С с соавт, 1983), клеточной гиперчувствительности к антигенам тканей сердца в реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) по индексу торможения миграции лейкоцитов (ИТМЛ) ИТМЛ более 20% свидетельствует о наличии клеточной гиперчувствительности Используемые иммунологические методы основаны на данных исследований Е \УиеЬзку (1955), предложившего использовать в качестве источника антигена водно-солевые экстракты из разных тканей

Используемые методы отвечают следующим требованиям

1 Тест должен быть специфичным в отношении выявляемых антигенов миокарда и перикарда

2 Антитела и клеточная сенсибилизация должны быть выявлены только к антигенам миокарда и перикарда и не должны выявляться в реакции с антигенами других тканей

Антигенный экстракт из тканей сердца для иммунизации кроликов и постановки реакций изготовлен по широко используемому в настоящее время методу Е Witebsky с соавт (1955) из секционного материала от здоровых лиц в возрасте до 40 лет с 0(1) группой крови, погибших в результате несчастных случаев

Присутствие ЦИК оценивалось по количеству белка, осаждаемого поли-этиленгликолем, и выражалось в условных единицах (ЕД) Положительными считали результаты, не встречавшиеся в контроле (0,05 ЕД и выше) С целью изучения состава ЦИК исследуемые сыворотки обрабатывали солянокислым цистеином, разрушающим антитела, находящиеся в составе ЦИК После этого определяли в РТПГА уровень освобожденных антигенов миокарда и перикарда

Больные с нестабильной стенокардией были обследованы на 4-7 и 17-21 день заболевания, больные со стабильным течением ИБС - с интервалом 1-3 месяца Повторно обследовано 58 больных, из них 33 - со стабильной стенокардией и 25 - с нестабильной стенокардией Больным со стабильной стенокардией одновременно с иммунологическими исследованиями дважды проводилось суточное мониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ) с целью изучения динамики клинического течения заболевания с помощью аппарата суточного мо-ниторирования «Кардиотехника-4000», выпускаемого фирмой «ИНКАРТ» Регистрировались три отведения ЭКГ (V4, Y, V6), отражающие потенциалы соответственно передней, нижнедиафрагмальной и боковой стенок левого желудочка

В исследование не включались больные с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (острые и хронические интоксикации, сахарный диабет 1 типа, хроническая обструктивная болезнь легких, системные заболевания соединительной ткани и другие)

Больные со стабильной стенокардией получали бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, нитраты, миокардиальные цитопротекторы, ингибиторы АПФ, дезагреганты, препараты метаболического действия Больным с не-

стабильной стенокардией наряду с указанными препаратами проводилось лечение антикоагулянтами При хронической сердечной недостаточности по показаниям применялись сердечные гликозиды и диуретики, при развитии нарушений ритма - антиаритмические препараты

Средний возраст больных в группах достоверно не различался (соответственно 58,0±7,0 и 54,9±0,7 при р>0,05) Во II группе оказалось достоверно больше мужчин по сравнению с I группой (соответственно 48,9 и 29,3% при р<0,05) В группе больных со стабильной стенокардией чаще встречались больные со II и III ФК стенокардии напряжения (соответственно 45,8 и 41,6%), тогда как с I и IV ФК - значительно реже (соответственно 8,3 и 4,3% при р<0,01) Частота клинически значимой экстрасистолии в группах существенно не различалась (соответственно- 8,3 и 6,6% при р>0,05) Пароксиз-мальная форма фибрилляции предсердий во II группе встречалась почти вдвое чаще, чем в I группе, однако достоверных различий выявлено не было (соответственно 11,1 против 6,3% при р>0,05) Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) наиболее часто определялась в группе больных с нестабильной стенокардией по сравнению со стабильной (соответственно 99,7 и 72,9% при р<0,01) В обеих группах преобладало число больных с ХСН II ФК (соответственно 62,2 и 45,8%) Больных, имеющих ХСН IV ФК, не было ни в одной группе Гипертоническая болезнь встречалась у большинства больных в обеих группах, но достоверно чаще во II группе по сравнению с I группой (соответственно 93,3 и 66,7% при р<0,01) Сахарный диабет 2 типа имел место во II группе в пять раз чаще, чем в I группе (соответственно 22,2 и 4,2% при р<0,01) В динамике у всех больных с нестабильной стенокардией наблюдалась стабилизация стенокардии напряжения до 1-1У ФК В группе больных со стабильной стенокардией у 9 больных (18,8%) отмечалась дестабилизация клинического течения заболевания с переходом в нестабильную стенокардию

Статистическая обработка полученных данных проводилась методом вариационной статистики с вычислением ^критерия Стьюдента и расчетом

точного вычисления значимости различий долей по методу Фишера с помощью пакета компьютерных программ "Microsoft Office"

Результаты собственных исследований. Свободные и связанные (в составе ЦИК) антигены миокарда и перикарда были выявлены у больных как нестабильной, так и стабильной стенокардией, что свидетельствует о развитии у них деструктивных изменений в тканях сердца Антиген миокарда при первом исследовании чаще выявлялся у больных со стабильной стенокардией по сравнению с нестабильной (соответственно 59,0 и 34,5% при р<0,01) Частота выявления антигена перикарда при первом исследовании достоверно не различалась у больных со стабильной и нестабильной стенокардией (соответственно 26,7 и 34,5% при р>0,05)

У больных обеих групп антиген перикарда чаще выявлялся при наличии антигена миокарда В группе больных со стабильной стенокардией при отсутствии антигена миокарда антиген перикарда был обнаружен в 13,0, а при его наличии - в 44,0% случаев (р<0,01), у больных с нестабильной стенокардией - соответственно в 8,3 и 20,8% случаев (р>0,05) Таким образом, у части больных со стабильной и нестабильной стенокардией имеет место одновременное поражение миокарда и перикарда

При наличии иммунологических признаков повреждения кардиомиоци-тов уровни ферментных маркеров находились в пределах нормальных значений в обеих группах больных

Таким образом, при всех формах стенокардии выявляются антигены тканей сердца, что указывает на повреждение кардиомиоцитов при развитии ангинозных приступов Важным фактом явилось обнаружение антигена миокарда, в том числе связанного в составе ЦИК, у большинства больных со стабильной стенокардией по сравнению с нестабильной стенокардией Это свидетельствует о наличии микроучастков поврежденного миокарда и аутоиммунной активности у больных со стабильным течением заболевания уже на момент проведения первого исследования Присутствие антигена перикарда

в крови больных со стабильной и нестабильной стенокардией свидетельствует о поражении перикарда и более тяжелом течении заболевания

Проведен анализ показателей гуморального иммунного ответа на антигены миокарда и перикарда при различных формах стенокардии

При стабильной и нестабильной стенокардии происходит развитие аутоиммунных реакций гуморального типа с образованием аутоантител к антигенам тканей сердца и формированием ЦИК Уже при первом исследовании у больных обеих групп наблюдалось достоверное повышение среднего уровня антител к антигену миокарда по сравнению с контрольной группой (соответственно 5,6±1,3, 9,3±0,9 и 3,0±0,49 в титрах при р<0,01) При этом показатели I группы превышали контрольный уровень в два раза, а II группы - в три раза, достоверно различаясь между собой (р<0,01)

Антитела к антигену миокарда в диагностическом титре (116) определялись с одинаковой частотой при первом исследовании в обеих группах больных (соответственно 22,5 и 21,4% при р>0,05) Частота выявления высокого титра антител к антигену миокарда (1 32 и выше), свидетельствующего о выраженной аутоиммунной активности, при первом исследовании достоверно не различалась в I и II группах (соответственно 2,5 и 9,5% при р>0,05) В контрольной группе антитела выявлены только в 35% случаев в титре 1 8, который является диагностически незначимым

Средние уровни антител к антигену перикарда при первом исследовании в обеих группах также были достоверно повышены по сравнению с контрольной группой (соответственно 6,8±1,5, 7,8±0,6 и 1,2±0,4 в титрах при р<0,01) при отсутствии достоверных различий между I и II группой (р>0,05) Антитела к антигену перикарда в титре 1 16 при первом исследовании выявлялись с одинаковой частотой в обеих группах больных (соответственно 20,0 и 23,8% при р>0,05) Различий по частоте выявления антител в титре 1 32 между группами также не наблюдалось (соответственно 7,5 и 11,9% при р>0,05) В контрольной группе антитела к перикарду были выявлены только у 15% обследуемых в диагностически незначимом титре 1 8

Показано, что антитела к антигену миокарда при его отсутствии определяются в обеих группах больных в половине случаев (соответственно 47,0 и 53,1% при р>0,05), тогда как при наличии антигена миокарда антитела к нему в большинстве случаев не были обнаружены (соответственно 65,2 и 76,5% при р>0,05) В последнем случае имеет место высокая активность аутоиммунных реакций, когда антитела включаются в формирование ЦИК и элиминацию антигена, что приводит к их исчезновению из системы циркуляции

Средние концентрации ЦИК при первом исследовании в I и II группах больных оказались высокими (0,05 ЕД и выше) и достоверно превышали показатель контрольной группы (соответственно 0,05±0,005, 0,067±0,004 и 0,03 6±0,002 ЕД при р<0,01) В группе больных с нестабильной стенокардией наблюдались более высокие концентрации ЦИК по сравнению со стабильной (р<0,01) В обеих группах больных при первом исследовании высокие уровни ЦИК (0,05 ЕД и выше) определялись более чем в половине случаев и с одинаковой частотой (соответственно 61 и 62,1% при р>0,05) Частота выявления ЦИК в концентрации 0,05 ЕД и выше составила более 60% в каждой группе больных независимо от наличия или отсутствия антигена миокарда В обеих группах больных высокие уровни ЦИК определялись в большинстве случаев при отсутствии антител к антигену миокарда (соответственно 61,1 и 64,7 % при р<0,01) Таким образом, у больных со стенокардией в условиях избытка антигена имеет место формирование «малых» ЦИК, обладающих ау-тоагрессивными свойствами

Аутоиммунные реакции клеточного типа (клеточная гиперчувствительность) к антигенам тканей сердца выявлены у больных обеих групп Клеточная гиперчувствительность к антигенам миокарда и перикарда при первом исследовании достоверно чаще выявлялась у больных с нестабильной стенокардией по сравнению со стабильной (соответственно 22,5 и 46,3% при р<0,05) В контрольной группе клеточная гиперчувствительность к сердечным антигенам не выявлялась

У больных со стабильной стенокардией клеточная гиперчувствительность к антигену перикарда не выявляется в подавляющем большинстве случаев как при наличии, так и при отсутствии ее к антигену миокарда (88,9 и 89,3% при р>0,05) При нестабильной стенокардии отмечается достоверно более частое по сравнению со стабильной выявление клеточной гиперчувствительности к антигену перикарда при наличии и отсутствии ее к антигену миокарда (соответственно 46,9, 31,1 и 11,1, 10,7% при р<0,01) Следует подчеркнуть, что наличие клеточной гиперчувствительности к антигену перикарда в группе больных с нестабильной стенокардией наблюдается достоверно чаще при развитии клеточной реакции на антиген миокарда, чем при ее отсутствии (46,9 против 31,1% при р<0,05)

Анализ частоты выявления клеточной гиперчувствительности и антител к сердечным антигенам показал, что наличие аутоиммунных реакций гуморального и клеточного типа к антигену миокарда определяется в большинстве случаев в группе больных с нестабильной стенокардией (80,5%) и у половины больных со стабильной стенокардией (55,0%) при высокой степени достоверности различий (р<0,01) Клеточная гиперчувствительность и антитела к антигену перикарда имели место у большинства больных с нестабильной стенокардией и достоверно чаще по сравнению с больными со стабильным течением стенокардии (соответственно 68,3 и 45% при р<0,01)

Таким образом, клеточные аутоиммунные реакции на сердечные антигены имеют место при стабильной и нестабильной стенокардии, причем в последнем случае они выражены в большей степени Также показано, что клеточная аутоиммунная реакция, прежде всего, развивается на антиген миокарда Клеточная аутоиммунная реакция к антигену перикарда при ее наличии к антигену миокарда имеет место в половине случаев у больных с нестабильной стенокардией и только у одного из десяти больных со стабильным течением стенокардии

Исследована роль аутоиммунных реакций гуморального и клеточного типа в клиническом течении различных форм стенокардии

Исследованы показатели аутоиммунного ответа по гуморальному и клеточному типу в динамике у больных с нестабильной стенокардией (Табл 1) Как показано в таблице 1, уровень антител к антигену миокарда при повторном исследовании достоверно снизился по сравнению с исходным показателем (5,4±0,8 против 9,3±0,9 в титрах при р<0,01)

Таблица 1

Динамика аутоиммунных реакций гуморального и клеточного типа у больных с нестабильной стенокардией в процессе лечения

Показатели 1-е исследование (до лечения) 2-е исследование (после лечения) Р

АТ к АГМ, титры 9,3±0,9 5,4±0,8 р<0,01

АТ к АГП, титры 7,8±0,6 8,3±0,8 р>0,05

Частота выявления

АТ к АГМ (в титре 9,5±4,6 4,0±3,9 р>0,05

1 32 и выше), %

Частота выявления

АТ к АГП (в титре 11,9 ±5,1 12,0 ±6,6 р>0,05

1 32 и выше), %

ЦИК, ЕД 0,067±0,004 0,07±0,004 р>0,05

Частота выявления

ЦИК (0,05 ЕД и вы- 62,1±9,2 65,0±10,9 р>0,05

ше), %

Клеточная гиперчувствительность к АГМ (ИТМЛ 21% и более), % 46,3 ±7,9 28,0±9,2 р<0,05

Клеточная гиперчувствительность к АГП (ИТМЛ 21% и более), % 34,1 ±7,4 36,0±9,8 р>0,05

Примечание ATM - антиген миокарда, АГП - антиген перикарда, AT -антитела, ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы, ИТМЛ - индекс торможения миграции лейкоцитов

Уровень антител к антигену перикарда в динамике достоверно не изменился (соответственно 7,8±0,6 и 8,3±0,8 в титрах при р>0,05) Частота выявления высоких уровней антител к антигенам миокарда и перикарда (1 32 и выше в титрах) в динамике также достоверно не изменилась (р>0,05) Средние уровни ЦИК при первом и повторном исследованиях оказались высоким (более 0,05 ЕД), достоверных различий выявлено не было (р>0,05) Показатели частоты высоких уровней ЦИК (0,05 ЕД и выше) при первом и повторном исследованиях также достоверно не различались (соответственно 62,1 ±9,2 и 65,0±10,9% при р>0,05)

Частота выявления клеточной гиперчувствительности к антигену миокарда при повторном исследовании достоверно снизилась (соответственно 46,3±7,9 и 28,0±9,2% при р<0,05), тогда как к антигену перикарда клеточная гиперчувствительность при первом и повторном исследовании определялась с одинаковой частотой (р>0,05)

В таблице 2 приведены показатели гуморального и клеточного иммунного ответа в динамике у больных со стабильной стенокардией в зависимости от клинического течения заболевания Как видно из таблицы, достоверных различий иммунологических показателей в группе больных со стабильным течением стенокардии при первом и повторном исследовании не получено (Р>0,05)

При переходе к нестабильному течению (у 18,8% больных) отмечено пятикратное возрастание среднего уровня антител к антигену миокарда (16,0±5,5 против 2,7±1,3 в титрах при р<0,05) и вдвое - к антигену перикарда, хотя достоверных различий по последнему показателю в динамике выявлено не было (12,0±2,7 против 6,2±2,6 в титрах при р>0,05) Что касается среднего уровня антигенов миокарда и перикарда, достоверных различий показателей

в динамике получено не было (р>0,05) Однако следует отметить тенденцию к снижению уровня связанного антигена миокарда в динамике (2,1 ±0,2 и 1,3±0,5 ступ при р>0,05) Учитывая выраженное повышение антител к антигену миокарда при повторном исследовании, можно полагать, что происходит активное связывание антигена и элиминация его из кровотока Об этом свидетельствует также снижение при повторном исследовании частоты высоких концентраций ЦИК (0,05 и более ЕД) с 44,4 до 20,0% (р<0,05) Частота выявления клеточной гиперчувствительности к антигенам миокарда и перикарда в динамике как при стабильной стенокардии, так и при переходе в нестабильное течение достоверно не изменилась (р>0,05)

Полученные данные свидетельствуют о том, что переход в нестабильную стенокардию сопровождается нарастанием гуморального аутоиммунного ответа, в первую очередь, против антигена миокарда, тогда как при стабилизации клинического течения заболевания у больных с нестабильной стенокардией происходит снижение аутоиммунной активности по гуморальному типу Клеточная аутоиммунная реакция на антиген миокарда в большей степени выражена у больных с нестабильной стенокардией и снижается после стабилизации заболевания

Развитие клеточной реакции на антиген перикарда у больных с нестабильной стенокардией продолжается и после стабилизации клинического течения Как при стабильном течении заболевания, так и при переходе в нестабильное течение клеточная гиперчувствительность к антигену перикарда выявлялась с одинаковой частотой в обеих группах больных при отсутствии достоверных различий между группами (соответственно 16,6, 16,3 и 34,1, 36,0% при р>0,05) Следует отметить, что аутоиммунные реакции клеточного типа у больных со стабильной стенокардией присоединяются по мере про-грессирования заболевания с переходом в нестабильное течение Таким образом, наличие клеточной гиперчувствиг'ельности является иммунологическим маркером нестабильного течения стенокардии

Таблица 2

Показатели аутоиммунного ответа по гуморальному и клеточному типу у больных со стабильной стенокардией в зависимости от клинического

течения стенокардии

Показатели Стабильное течение (и-24) Переход в нестабильное течение (п - 9) Р

1 иссл-е 2 иссл-е Р 1 иссл-е 2 иссл-е Р

М±ю М±т М±т М±т

АТ к АГМ, титры 7,3 ±1,7 7,6 ±1,9 р>0,05 2,7 ±1,3 16,0 ±5,5 р<0,05 1 иссл <0,01 2 иссл >0,05

АТ к АГП, титры 8,0 ±2,1 10,0 ±1,8 р>0,05 6,2 ±2,6 12,0 ±2,7 р>0,05 1 иссл >0,05 2 иссл >0,05

Частота выявления АТ к АГМ (в титре 1 32 и выше), % 0 4,2 ±4,09 р>0,05 0 8,3 ±5,6 р>0,05 1 иссл >0,05 2 иссл >0,05

Частота выявления АТ к АГП (в титре 1 32 и выше), % 0 0 р>0,05 0 0 р>0,05 1 иссл >0,05 2 иссл >0,05

ЦИК, ЕД 0,06 ±0,01 0,1 ±0,05 р>0,05 0,05 ±0,01 0,04 ±0,002 р>0,05 1 иссл >0,05 2 иссл >0,05

Частота выявления ЦИК (0,05 и более ЕД), % 65,2 ±4,8 60,0 ±4,9 р>0,05 44,4 ±4,9 20,0 ±13,3 р<0,05 1 иссл <0,01 2 иссл <0,01

Клеточная гиперчувствительность к АГМ (ИТМЛ 21% и более), % 14,7 ±2,2 13,2 ±2,4 р>0,05 17,8 ±6,0 8,6 ±2,6 р>0,05 1 иссл >0,05 2 иссл >0,05

Клеточная гиперчувствительность к АГП (ИТМЛ 21% и более), % 16,1 ±4,5 7,0 ±3,1 р>0,05 9,0 ±2,9 16,3 ±5,5 р>0,05 1 иссл >0,05 2 иссл >0,05

Примечание ATM - антиген миокарда, АПТ - антиген перикарда, AT -антитела, ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы, ИТМЛ - индекс торможения миграции лейкоцитов

19

ВЫВОДЫ

1 В крови больных с нестабильной и стабильной стенокардией определяются антигены миокарда и перикарда, что свидетельствует о развитии деструктивных изменений в тканях сердца

2 У больных с нестабильной и стабильной стенокардией выявляются антитела к антигенам миокарда и перикарда Стабилизация клинического течения заболевания сопровождается снижением уровня антител к антигену миокарда, тогда как при переходе в нестабильную стенокардию их содержание нарастает

3 Высокие уровни циркулирующих иммунных комплексов (0,05 ЕД и выше) встречаются с одинаково высокой частотой при стабильной и нестабильной стенокардии

4 У больных со стабильной и нестабильной стенокардией выявляется клеточная гиперчувствительность к антигенам миокарда и перикарда Клеточная аутоиммунная активность в большей степени выражена при нестабильной стенокардии, что свидетельствует о патогенетической роли реакции гиперчувствительности замедленного типа в прогрессировании заболевания

5 У больных с нестабильной стенокардией наблюдается развитие гуморальных и клеточных аутоиммунных реакций на сердечные антигены, более выраженных по сравнению со стабильным течением При стабилизации состояния происходит снижение аутоиммунной активности

6 При переходе стенокардии в нестабильное течение усиливаются аутоиммунные реакции гуморального типа Развитие нестабильной стенокардии сопровождается присоединением аутоиммунных реакций клеточного типа

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для оценки степени поражения тканей сердца больным с различными формами стенокардии показано исследование сыворотки крови на наличие антигенов миокарда и перикарда и определение их уровней

2 Для объективной оценки результатов лечения больных с нестабильной стенокардией целесообразно в динамике исследовать аутоиммунные реакции гуморального и клеточного типа, включая определение титров антител к антигенам миокарда и перикарда, уровня циркулирующих иммунных комплексов и индекса торможения миграции лейкоцитов

3 Ранним признаком начала перехода в нестабильное течение стенокардии является развитие аутоиммунных реакций гуморального типа с повышением титра антител к антигену миокарда и усилением аутоиммунных реакций клеточного типа по мере прогрессирования заболевания Главным иммунологическим маркером нестабильного течения стенокардии является наличие клеточной гиперчувствительности к антигенам тканей сердца

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Шаповалова А Б Изменение чувствительности лейкоцитов к стимуляции фитогемагглютинином у больных ишемической болезнью сердца Материалы Всероссийского научного форума с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге-2005» /Шаповалова А Б , Косицкая Л С , Житну-хин Ю Л//Медицинская иммунология -2005 -Т 7 -№2-3 -С 256-257

2 Шаповалова А Б Аутоиммунные реакции гуморального и клеточного типа у больных с различными формами стенокардии Материалы Всероссийского научного форума с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге-2006» /Шаповалова А Б , Житнухин ЮЛ// Медицинская иммунология -2006 -Т 8 -№2-3 -С 411^12

3 Левина Л И Аутоиммунные реакции на сердечные антигены при различных формах ишемической болезни сердца /Левина Л И, Шаповалова А Б , Семенова Ю Б // Внутренние болезни - интегральная дисциплина современной медицины Материалы научно-практической конференции, посвященной 10-летию кафедры терапии медицинского факультета СПбГУ) - СПб Изд-во С -Петерб. ун-та, 2007 - 88 с - С 36-37

4 Левина Л И Сравнительная оценка иммунологических нарушений у больных с различными формами стенокардии /Левина Л И, Шаповалова А Б ,

Семенова Ю Б // Труды Мариинской больницы Выпуск V - СПб Издание СПбГПМА, 2006 - 236 с - С 4-6

5 Левина Л И Аутоиммунные реакции гуморального типа на сердечные антигены у больных с различными формами стенокардии Материалы VIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», 24-25 апреля 2007 года /Левина Л И , Шаповалова А Б // Вестник Российской Военно-медицинской академии -2007 -№ 17(1) Прил Ч 1 - С 472

6 Левина Л И Аутоиммунные реакции клеточного типа на антигены миокарда и перикарда при различных формах ишемической болезни сердца /Левина Л И, Шаповалова А Б , Семенова Ю Б // Материалы конференции, посвященной столетию Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им И И Мечникова и столетию профессора А А Кедрова «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Сборник научных трудов) СПб ГОУ ВПО СПбГМА им И И Мечникова Росздрава - 2007 - С 28

7 Шаповалова А Б Клеточная гиперчувствительность к сердечным антигенам у больных с различными формами стенокардии /Шаповалова А Б// Сборник материалов Конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины-2007» СПб ГОУ ДПО СПб МАЛО -2007 - С 108

8 Левина Л И Иммунологические нарушения при различных формах ишемической болезни сердца /Левина Л И, Шаповалова А Б , Семенова Ю Б // «Юбилейная научная конференция, посвященная 175-летию со дня рождения СП Боткина» Материалы /Под редакцией Заел деятеля науки РФ акад РАМН Б В Гайдара, Военно-Медицинская Академия им С М Кирова -СПб «Человек и здоровье», 2007 - 400 с - С 100

9 Левина Л И Аутоиммунные реакции гуморального и клеточного типа у больных с различными формами стенокардии /Левина Л И, Шаповалова А Б // Вестник Санкт-Петербургского Университета - Сер 11 - Вып 4 -2007 - С 15-19

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИТМЛ - индекс торможения миграции лейкоцитов

ПЭГ - полиэтиленгликоль

РПГА - реакция пассивной гемагглютинации

РТМЛ - реакция торможения миграции лейкоцитов

Р11IIА - реакция торможения пассивной гемагглютинации

СМ ЭКГ - суточное мониторирование ЭКГ

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЭКГ - электрокардиография

Подписано в печать 17 04 08 г Формат 60x84 1/16 Объем 1 0 п л Тираж 100 экз Заказ 751

Типография « СПбМАПО » 191015,СПб , ул Кирочная д