Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Диагностическое значение гамма-глутамилтрансферазы при умеренных когнитивных нарушениях у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии

На правах рукописи

КОЛСАНОВ Александр Борисович

□03067537

ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГАММА-ГЛУТАМИЛТРАНСФЕРАЗЫ ПРИ УМЕРЕННЫХ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЯХ У ПАЦИЕНТОВ С ДИСЦИРКУЛЯТОРНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ I И II СТАДИИ

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иваново 2006

003067537

Работа выполнена в ООО «Медико-консультативный центр» г. Иваново и на кафедре неврологии, функциональной и ультразвуковой диагностики им. проф. Е.М. Бурцева ФДППО ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Новиков Александр Евгеньевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Халецкая Ольга Владимировна

доктор медицинских наук,

профессор Белова Анна Наумовна

Ведущее учреждение -

ГУ «Научно-исследовательский институт неврологии Российской академии медицинских наук»

Защита диссертации состоится « •/'/» января 2007 г. в 4(/ часов на заседании диссертационного совета Д 208.027.01 при ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 153012, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «__ декабря 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Жданова Л.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

Наряду с очаговой неврологической симптоматикой, клинику хронической цереброваскулярпой недостаточности составляют когнитивные нарушения, которым в последнее десятилетие уделяется большое внимание в связи с их распространенностью. Расстройства в познавательной сфере представляют одну из важнейших проблем современной неврологии и нейрогериатрии, имеющие как медицинское, так и социальное значение (Яхно Н.Н., 1995; Дамулии И.В., 2002; Иллариошкин С.Н., 2005; Desmond D.W., 2004; Roman G.C., 2004). Предложены специальные термины «сосудистые когнитивные нарушения» (vascular cognitive impairment) и «сосудистые умеренные когнитивные нарушения» (Roman G.C., 2004). Умеренные когнитивиые нарушения диагностируются почти у 50% больных с окклюзией внутренней сонной артерии и транзиторными ишемическими атаками, у 30-70% больных, перенесших инсульт (Bakker F.C. et al., 2003).

Сосудистые умеренные когнитивные нарушения (УКН) рассматриваются как преддементная форма при хронической цереброваскулярпой недостаточности (Бугрова С.Г., 2005; Frisoni G.B. et al., 2002). Однако их выраженность при сосудистом поражении головного мозга определяется целым рядом до конца не изученных факторов, включая возраст больных и происхождение (Дамулии И.В., 2005; Desmond D.W., 2004). В научной литературе недостаточно освещены особенности преддементпых нарушений при хронической ишемии мозга, что обусловлено се механизмами и поиском специфических неврологических, нейропсихологических, радиологических и биохимических маркеров (Frisoni G.B. et al., 2002; Malouf R. et al., 2004; Alladi S.ctal., 2006).

Вопросы диагностики сосудистых УКН сопряжены с терапевтическим вмешательством, особенно у лиц трудоспособного возраста. У данной категории больных в настоящее время широко применяются, например, ингибиторы холинэстеразы (Jelic V. et al., 2003; Hodl А.К. et al., 2005), что основывается на снижении активности холипергической системы головного мозга (Sac/,-Valero J. ct al., 2003; Saykin A.J. et al., 2004). Перспективным является назначение нейроиротективных препаратов. Широко обсуждается возможность использования антагонистов /V/V/D/1-рецепторов при сосудистой демепции (Orgogozo J. et а!., 2002; Erkinjuntti Т. et al., 2004; Desmond D.W., 2004). Основное внимание исследователей уделяется активности иейротрансмиттер-связанного энзима гамма-глутамилтранспептидазы при сенильпой демепции (Bowen D.M. et al., i976) и в экспериментальных моделях нейродегенеративных заболеваний на животных (Bittner S. et al., 2005; Zhu Y. et al., 2006). В меньшей степени эта связь определена у энзима гамма-глутамилтрапсферачы (McGeer li.G. et al., 1987), которая участвует в образовании модуля1торов возбуждающей пейротрансмисспи (Bittner S. et al.,

2005). Придерживаясь стратегического направления в профилактике сосудистой деменции, рекомендуется следовать этическим нормам, основанным на факторах риска деменции и безопасности длительной терапии (7еНс V. « а1„ 2003).

Следовательно, настоящее научное исследование имеет актуальность. Однако существующие научные сведения по диагностике и коррекции сосудистых преддементных нарушений у больных с дисциркуляторной энцефалопатией недостаточны. Отсутствуют диагностические биохимические маркеры сосудистых когнитивных расстройств. Поэтому представляется целесообразным установить взаимосвязь не только неврологической симптоматики с показателями нейропсихологического тестирования, но и с изменениями активности фермента гамма-глутамилтрансферазы, участвующего в образовании модуляторов возбуждающей иейротрансмиссии.

Цель научного исследования: дать клинико-нейропсихологическую характеристику больных с дисциркуляторной энцефалопатией 1-Н стадий и установить диагностическую значимость определения активности гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке крови этих пациентоз, с тем, чтобы уточнить механизм сосудистых умеренных когнитивных нарушений и дополнить критерии их диагностики.

Задачи научного исследовании

1. Установить выраженность субъективной и очаговой неврологической симптоматики у больных в зависимости от их возраста и стадии дисциркуляторной энцефалопатии.

2. Дать характеристику когнитивных нарушений у больных с дисциркуляторной энцефалопатией, установить их зависимость от стадии заболевания и возраста больных.

3. Установить изменения активности гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке крови больных с дисциркуляторной энцефалопатией I, II стадии, когнитивными нарушениями и возможность их коррекции препаратами группы ноотропов пирацетамом и глицином.

4. Определить взаимосвязь неврологической симптоматики, результатов нейропсихологического тестирования, данных методов нейровизуализации и активности гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке крови больных с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии и уточнить механизм когнитипных нарушений.

5. Доказать диагностическую значимость определения активности гамма-глутамилтрансферазы в крови у больных с дисциркуляторной энцефалопатией 1-Н стадий и дополнить критерии в оценке выраженности когнитивных нарушений у данной категории пациентов.

Научная новизна исследования

1. Выявлено, что при дисциркуляторной энцефалопатии в I стадии легкие когнитивные нарушения характеризуются снижением выполнения проб на динамический праксис, реакцию выбора, кинестетическую организацию речи и оптико-пространственную деятельность, которые во II стадии заболевания у пациентов пожилого возраста нарастают и трансформируются в умеренные нарушения по типу множественной когнитивной недостаточности, отражающими признаки лобной дисфункции.

2. Установлена взаимосвязь выраженности когнитивных нарушений, очаговой неврологической симптоматики у больных с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии, лейкоарейозом при II стадии с увеличением активности гамма-глутамилтрансферазы, что обусловливает диагностическую значимость определения активности фермента при когнитивных расстройствах у больных с дисциркуляторной энцефалопатией.

3. Уточнен механизм сосудистых когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии, который заключается в повышении активности гамма-глутамилтрансферазы, отражающей усиление окислительных процессов и глутамат-зависимую нейротоксичность, что проявляется в I стадии заболевания признаками пирамидной недостаточности, симптомами орального автоматизма, легкими когнитивными нарушениями, а во II стадии - амиостатическим, вестибуло-атахтическим, псевдобульбарным, умеренных когнитивных нарушений синдромами и лейкоарейозом.

Практическая значимость исследования

1. Выделены такие признаки, как рефлексы орального автоматизма и координаторные нарушения, тесты на динамический праксис, реакцию выбора, кинестетическую организацию речи и оптико-пространственную деятельность, углубленная оценка которых позволяет повысить точность диагностики синдрома умеренных когнитивных нарушений у больных с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии.

2. Выделены значимые для определения выраженности когнитивных нарушений у больных с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии нейропсихологические тесты, отражающие такие виды психической деятельности, как ее программирование и произвольная регуляция, динамический праксис, реакция выбора, кинестетическая организация речи, беглость речи и оптико-пространственная деятельность.

3. Предложено определение активности гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке крови в качестве диагностического критерия выраженности

когнитивных нарушений у больных с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии, который может использоваться для оценки эффективности лечения этой патологии препаратами гэуппы ноотропов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Очаговая неврологическая симптоматика при дисциркуляторной энцефалопатии I стадии сопряжена с легкими когнитивными расстройствами в виде снижения выполнения проб на динамический праксис, кинестетическую организацию речи, оптико-пространственную деятельность, а при II стадии заболевания - с синдром множественной когнитивной недостаточности, включающим снижение функций контроля за деятельностью, ее программирования и произвольной регуляции, отражающими признаки лобной дисфункции.

2. В развитии когнитивных нарушений у больных с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии большое значение имеют усиление окислительных процессов и глутамат-вызванная нейротоксичность, о чем свидетельствуют более выраженные очаговая неврологическая симптоматика, признаки лобной дисфункции по результатам нейропсихологического тестирования и повышение активности фермента гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке крови у пациентов во II стадии заболевания.

3. Определение активности гамма-глутамилтрансферазы у больных с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии является дополнительным диагностическим критерием когнитивных нарушений и оценки их коррекции препаратами группы ноотропов.

Апробация результатов работы

Основные результаты работы доложены на IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), на XI Международной научно-практической конференции «Пожилой больной, качество жизни» (Москва, 2006), на областной научно-практической конференции кафедры неврологии, функциональной и ультразвуковой диагностики им. проф. Е.М. Бурцева (Иваново, 2006).

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследований используются в МУЗ «Городская поликлиника №5» г. Иваново, ООО «Медико-консультативный центр» г. Иваново, на кафедре неврологии, функциональной и ультразвуковой диагностики им. Е.М. Бурцева ФДППО ИвГМА.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 42 отечественных и 84 иностранных источников. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 11 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика пациентов и методов исследования

В исследование включено 21 (13,29%) пациент в возрасте 41-50 лет с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) I стадии (первая группа) и 137 (86,7%) пациентов в возрасте 51-87 лет с ДЭ П стадии (вторая группа). Средний возраст пациентов первой группы составил 46,56±2,62 лет, а второй группы — 66±3,4 лет. Больные с ДЭ II стадии по возрасту распределились следующим образом: 43 (27,21%) человек 51-60 лет, 36 (22,78%) - 61-70 лет, 58 (36,70%) - старше 70 лет. Этиологией заболевания были артериальная гипертония, атеросклероз и дорсопатия (на фоне остеохондроза позвоночника).

Признаки сосудистой недостаточности в вертебро-базилярном бассейне верифицировались при выполнении реоэнцефалографии (РЭГ) и ультразвукового доплеровского исследования (УЗДГ) вертебральных артерий. Диагноз ДЭ устанавливался в соответствии с клиническими критериями и отечественной классификацией сосудистых поражений головного и спинного мозга Е.В. Шмидта (1985).

В исследование не включались пациенты с последствиями не сосудистых поражений головного мозга - травматического, инфекционного и токсического генеза, а также с патологией печени и сахарным диабетом.

Всем пациентам проводилось клиническое определение неврологического статуса, для оценки которого использовалась шкала Е.И. Гусева и В.И. Скворцовой (1997) в модификации А.Э. Батуевой (2004).

Для оценки нейропсихологического статуса применялись рейтинговая краткая шкала оценки (MMSE) (Folstein M.F., et al., 1975), батарея тестов лобной дисфункции (Dubois В. et al., 2000) и шкала И.Ф. Рощиной с соавт. (1998). Больным второй группы, проходящим лечение, тестирование по каждой шкале проводилось дважды. Выбор данных шкал обусловлен нередким сочетанием когнитивных нарушений сосудистого и дегенеративного происхождения (Erkinjuntti Т. et al., 2004) и уточнением диагностической информативности рейтинговых шкал для сосудистых когнитивных нарушений (Malouf R. et al., 2004). Это является также фрагментом цикла работ по проблеме УКН, выполняемых на кафедре неврологии, функциональной и

ультразвуковой диагностики им. Е.М. Бурцева ФДГ1ГГО ИвГМА.

Фотометрическое определение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в сыворотке крови проводилось по методике G. Szasz et а!. (1974) в биохимической лаборатории МУЗ «Первая городская клиническая больница» (зав. Бобырева Е.В.). Активность фермента ГГТ исследовалась унифицированным методом по «конечной точке». Использовался набор реактивов ООО «Ольвекс Диагностикум» (Россия, Санкт-Петербург).

Гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) - фермент, который участвует в катаболизме глутатиона (трипептид глутаминовой кислоты - у-глутамил-цистеин-глицин) на поверхности различных клеток (Dominici S. et al., 2005), транспорте аминокислот через гематоэнцефалический барьер (McGeer E.G. et al., 1987), является независимым маркером оксидантного стресса и метаболического синдрома (Lim J.S. et al., 2004). При оксидантном стрессе повышается активность гамма-глутамилтранспептидазы (Zhu Y. et al., 2006), являющаяся первым энзимом в гамма-глутамиловом цикле и участвующая в регуляторном механизме транспорта глутамата из головного мозга (Hawkins R.A. et al., 2006). Близкая функциональная роль этих ферментов позволила нам использовать исследование активности ГГТ для определения оксидантного стресса и глутамат-зависимой нейротоксичности, па чем основано применение мемантшш у больных с сосудистой деменцией (Gortelmeyer R. et al., 1992; Orgogozo J-M. et al., 2002).

Для получения собственных нормативных показателей активности ГГТ мы исследовали 32 человека молодого возраста (31±1,2 года). Активность ГГТ п сыворотке крови составила 400±25 нмоль/с*л, что соответствует данным В.В. Меньшикова с соавт. (1987).

Повторное исследование выполнялось 30 больным с умеренными когнитивными нарушениями во второй стадии ДЭ после курса лечения 20% раствором пирацетама в дозе 10 мл внутривенно, курсом 10 вливаний. Аналогичный анализ результатов применения глицина был проведен 30 больным с ДЭ II стадии с УКН. Глицин назначался сублингвально в дозе 1000 мг/сут курсом 4 недели.

КТ и МРТ обследование головного мозга проведено 28 больным. У лиц с ДЭ I стадии обнаружены незначительные изменения ликворосодержащих пространств (п=6). При ДЭ II стадии выявлены единичные или множественные очаги пониженной плотности с нечеткими контурами в области базальных ядер и перивентрикулярного белого вещества в области передних рогов боковых желудочков (п=22). Это соответствует диагностическим критериям субкортикальных сосудистых умеренных когнитивных нарушений по G.B. Frisoni et al. (2002) и начальной стадии формирования синдрома деменции (Верещагин Н.В. с соавт., 1997). В отличие от сосудистой природы расстройств в познавательной сфере, патоморфологическим субстратом амнестического варианта УКН и болезни Альцгеймера являются атрофические изменения в вентромедиальной области височной доли (Duara R. et al., 2005; Markesbery VV.R. ct al., 2006).

Статистическая обработка данных выполнялась на персональном компьютере «Pentium 4» с использованием базы данных, созданной в приложении Microsoft Accès 2000, статистического пакета «SigmaStat 2.0», предназначенного для медико-биологических исследований, а также «Exel 2000». Применялись общепринятые параметрические и математические методы: для сравнения средних величин - t-критерий Стьюдента, критерий суммы рангов Манне-Уитни; для множественных сравнений - коэффициент корреляции Гьюка, Даннета; для оценки связей показателей - коэффициент корреляции Пирсона, непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена, точный критерий Фишера. За уровень статистической достоверности принимали р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Основные жалобы пациенты предъявляли на головную боль, снижение памяти и внимания, эмоциональную неустойчивость и утомляемость. Субъективная симптоматика имела возрастные особенности. Так, на седьмой декаде жизни все больные отмечали снижение памяти и внимания, эмоциональную неустойчивость и утомляемость. У большинства из них нарушен сон (96,7%). Третья часть сообщала о снижении зрения и слуха, нарушении чувствительности.

В возрасте 51-60 лет больных беспокоили головная боль (95,3%), несистемное головокружение и снижение настроения (88,3%), снижение памяти и внимания (88,3%), эмоциональная неустойчивость (100%) и чувство внутреннего напряжения (95,3%). В этом возрасте впервые развивались слабость (16,2%) и замедленность движений (48,8%), нарушалась речь (11,6%), зрение (32,5%) и слух (37,2%). Эти отклонения имели тенденцию к прогрессированию у лиц старше 60 лет. Только неустойчивость при ходьбе по частоте возрастала в 3-4 раза.

У пациентов 41-50 лет с ДЭ первой стадии частота головной боли, снижение памяти и внимания практически не имели отличия с другими возрастными группами. В два раза реже их беспокоили несистемное головокружение (33,3%), утомляемость (42,8%) и нарушение сна (28,5%).

У 28 больных с ДЭ II стадии жалобы на слабость в конечностях (16,6%), нарушения чувствительности (38,8%) и нарушение речи (16,6%) свидетельствовали о перенесенном ранее инсульте.

В неврологическом статусе больных с ДЭ I стадии преобладали рефлексы орального автоматизма (61,9%), позиционный нистагм и элементы динамической атаксии (57,1%). Почти в два раза реже выявлялись слабость конвергенции (33,3%). Соответственно 14,2% и по 9,5% составляли легкая асимметрия носогубных складок, девиация языка и гипестезия в области лица.

При обследовании пациентов 51-60 лет с ДЭ II стадии симптоматика выражалась нарушением черепной иннервации (65,1-74,4%) и вестибуло-атактическим синдромом (61,5%). У 4 (9,3%) больных были нарушение мышечного тонуса и асимметрия глубоких рефлексов. В двух наблюдениях

(4,6%) выявлялась гемигипестезия. Еще у трех больных (6,9%) определялся амиостатический синдром и виде гипомимии, затруднения инициации движения и негрубой мышечной ригидности преимущественно в ногах.

В возрастной подгруппе 61-70 лег отмечалось увеличение частоты нарушений черепной иннервации с дисперсией от 61,1 до 91,6%. В два раза чаше выявлялись нарушения мышечного тонуса (19,4%) в виде пластической или смешанной гипертонии, псевдобульбарный (5,5%) и пирамидный синдромы (5,5%) (рис. 1). У 8 (22,2%) больных имела место гемигипестезия. Отмечена тенденция к увеличению частоты диагностики амиостатичеекого (11,1%) и вестйбуло-атактического (83,3%) синдромов, которые нередко сочетал иск;

О зестибуло-атактический

□ пирамидный

□ амкостатическии

Ш псеадобупьбарный

Рис, 1 Распределение основных неврологических синдромов по возрастным группам больных с дисциркуляторной энцефалопатией И стадии.

Для лиц в возрасте старше 70 лет с ДЭ II стадии оказались характерными высокая частота нарушений черепной иннервации (91.8-100%), наличие рефлексов орального автоматизма (100%) и координаторных нарушений (75,8%),

По шкале Е.И. Гусева и В,И, Скворцовой неврологический дефицит в группе ДЭ 1 стадии составил 20 баллов (при норме 26 баллов), в группе ДЭ II стадии - 16 баллов. Нарушения соответственно оценивались как легкие и умеренные.

При нейропсихояогическом тестировании по шкале ММ5Е у больных ДЭ 1 стадии в возрасте до 50 лет отклонений от нормы не выявлено. Общая оценка по шкале составила в среднем 29,8 баллов.

У больных 51-60 лет с ДЭ II стадии показатели находились на нижней границе нормы. Результаты снижены в тестах: ориентировка во времени, концентрация внимания, повторение фразы «никаких если, и или но», срисуйте рисунок. При преддементных нарушениях снижались показатели памяти.

ориентировки во примени, произвольной регуляции деятельности, определялись элементы апраксин. Пограничная с демешшей оценка выражалась снижением показателей по всем пунктам шкалы ММЗЕ. У пожилых пациентов КМ достигали преддементного уровня и углублялись в дальнейшем (суммарный балл - 24,58-27,58) (рис. 2). Доля больных с пограничными с деменцией значениями оценки в возрасте до 60 лет составила 3,2%, а к 70 годам - 8%.

0 10 20 30 40

Рис. 2, Результаты нейропсихологи ческого тестирования больных различного возраста в зависимости от стадии дисциркуляторнон энцефалопатии.

В i стадии ДЭ у пациентов снижался результат теста на ¡копирование рисунка. В следующей стадии заболевания задание выполняли лишь 10% больных. Затруднялись повторить сложную фразу. Более чем у 60% пациентов серийный отсчет был нарушен. Часть больных при выполнении задания допускала множество ошибок, но при указании на них старалась исправить. Половина больных, начиная с правильного ответа, сбивалась на стереотипные ошибочные ответы, не замечая ошибок. Это расценивалось как проявление снижения произвольной регуляции интеллектуальной деятельности. В меньшей степени снижались показатели тестов на память (выполнение у 44% пациентов), ориентировку во времени (выполнили 52%) и написание предложения (выполнили 56%). В группе 61-70 лет также снижались показатели тестов на ориентировку в месте (выполнили 56,09%) и восприятие (повторили слова ~ 43,46%). у лиц старше 70 лет обнаруживались затруднения при названии предметов, выполнении треха сапной команды и чтении.

По результатам батареи «лобных» тестов при ДЭ I стадии отклонений от нормы в когнитивной сфере не выявлено (!7,6±0,2 баллов при норме 17-18). В подгруппе пациентов до 60 лет с ДЭ во 11 стадии показатели располагались в пределах умеренных когнитивных нарушений (15,01*0,18, р<0,05). Показатель с возрастом постепенно снижался от 15 до 12 баллов и находится на границе с деменцией лобного типа.

У больных старше 60 лет (относительно подгруппы больных 51 -60 лет) с ДЭ II стадии затруднялись беглость речи (1,66-1,85, р<0,05) и усложненная реакция выбора (1,75-1,88, р<0,05). Значимо, но в меньшей степени снижались концептуализация, динамический праксис и простая реакция выбора. При выполнении трехэтапной двигательной программы у 15 % возникали трудности, или динамическая апраксия.

Установлено, что оценки по шкале MMSE и батарее тестов лобной дисфункции не идентичны. У Уз больных с нормальными показателями краткой шкалы оценки психического статуса имелась симптоматика по батарее тестов лобной дисфункции (беглость речи, динамический праксис, усложненная реакция выбора). В 12% случаев, когда диагностировались преддементные когнитивные нарушения по шкале MMSE, по тестам батареи лобной дисфункции определялось пограничное с деменцией состояние (пациентам старше 80 лет).

При использовании шкалы Рощиной у больных ДЭ I стадии выявлялись незначительные снижения динамических параметров деятельности, динамического праксиса, речи и оптико-пространственной деятельности. Эти отклонения мы квалифицировали как легкие когнитивные расстройства (Яхно H.H. с соавт., 2005).

Во И стадии ДЭ достоверно повышалась оценка регуляторных и операционных составляющих психической деятельности. Операционные составляющие психической деятельности снижались в большей степени, чем регуляторные. Преддементные нарушения оценивались в 7-12 баллов.

Полученные результаты подчеркивают необходимость определения чувствительных тестовых шкал, применение которых позволяет обнаружить легкие когнитивные нарушения, касающиеся отдельных познавательных функций. Это относится к функциям внимания, программирования, порядка выполнения действий (исполнительные функции), которые перечислены в критериях субкортикальных сосудистых умеренных когнитивных нарушений (Frisoni G.B. et al., 2002) и развиваются при деафферентации лобных долей головного мозга (Дамулин И.В., 2002).

В ходе лабораторного исследования выявлено, что активность ГГТ в крови, относительно показателей в контрольной группе, повышена (рис.3).

Если у лиц контрольной группы ее активность в крови составляет 400±25 нмоль/с*л, то у больных с дисциркуляторной энцефалопатией, особенно при второй стадии заболевания, - в 2 раза выше (от 736,66±50,3 до 1014±87,58 нмоль/с*л, р<0,05). Отмечено, что если у пациентов до 70-летнего возраста активность ГГТ в крови нарастает (р<0,05), то в последующей декаде жизни снижается (1014±87,58 и 809,29±65,11 нмоль/с*л соответственно, р<0,05), но не достигает нормативных значений.

норма

i. I ГГГ (нмоль/с'л)

-Линейный (ГГТ

(нмоль/с*л))

Рис. 3. Изменение активности энзима гамма-глутамилтрансферазы в зависимости от возраста больных и стадии заболевания.

Интерес представлял анализ активности энзима ГГТ в крови в зависимости от результатов оценки когнитивных нарушений. Полученные нами результаты свидетельствуют о повышении активности исследуемого фермента (от 718,86±50,23 до 1314,47±72,5 нмоль/с*л, р<0,01) при наличии у пациентов когнитивных нарушений, оцениваемых по батарее тестов лобной дисфункции и шкале Рощиной.

Таким образом, признаки лобной дисфункции сочетались с более высокими показателями активности ГГТ. Отмечено, что при болезни Паркинсона выраженность гибели глутаматергических ассоциативных стриато-прсфронтальных волокон коррелирует с тяжестью деменции (Литвиненко И.В. с соавт., 2003; Jellinger К.А., 1997). В данном случае деменция с нейрохимических позиций - это состояние гипофункции глутаматергической системы вследствие прогрессирующей утраты глутаматных рецепторов. В то же время при сосудистом паркинсонизме и лобной симптоматике наблюдался позитивный ответ на терапию антагонистом NMDA-рецепторов амантадином в виде улучшения походки и постуральной устойчивости (Литвиненко И.В. с соавт., 2003).

В результате корреляционного анализа связей очаговой неврологической симптоматики, результатов нейропсихологнческого тестирования и уровня ГГТ в крови у больных с дисциркуляторной энцефалопатией первой и второй стадии с когнитивными нарушениями нами установлены прямые тесные связи между амиостатическим, псевдобульбарным и вестибуло-атактическим синдромами, признаками лобной дисфункции по шкале Рощиной и батарее лобных тестов, повышением активности ГГТ в крови.

Данные МРТ и КТ головного мозга, которые мы получили при обследовании 22 больных пожилого возраста, свидетельствовали о разрежении белого вещества в перивентрикулярной области и также коррелировали с клинико-нейропсихологическими и лабораторными признаками (г=0,84-0,87). Эти результаты и наши предположения не противоречат данным других

исследователей. Так, установлено, что при сосудистом паркинсонизме в пределах substantia nigra не наблюдается клеточных потерь. Применение L-dopa вообще неэффективно. В то же время лейкоарейоз обычно обнаруживается (Szirmai I. et al., 2002).

На основании полученных взаимосвязей нами уточнен механизм участия глутаматергической системы в развитии сосудистых когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии (рис. 4).

Рис.4. Предполагаемый механизм участия глутаматергической системы при сосудистых когнитивных нарушениях.

При наличии этиологических факторов, вызывающих хроническую ишемию головного мозга (ДЭ), повреждаются лобно-подкорковые и лобно-стволовые проекции. Клиника в первой стадии ДЭ выражается признаками пирамидной недостаточности, рефлексами орального автоматизма, легкими когнитивными нарушениями (неальцгеймеровского типа) и сочетается с усилением окислительных процессов с изменением состояния глутаматергической системы, что подтверждается повышением активности гамма-глутамилтрансферазы. Вторая стадии заболевания проявляется амиостатическим, вестибуло-атактическим, псевдобульбарным, умеренных

когнитивных нарушений синдромами, оксидантным стрессом с изменением состояния глутаматергической системы и лейкоарейозом по данным МРТ.

Следовательно, определение активности фермента может быть одним из дополнительных диагностических критериев сосудистых когнитивных нарушений. Данное предположение мы попытались подтвердить применением у больных с ДЭ II стадии препаратов из группы ноотропов.

У 28 (93,3%) пациентов, получавших пирацетам, отмечалось улучшение. Применение глицина вызвало улучшение познавательных функций у всех пациентов. После лечения пирацетамом оценка когнитивных функций по шкале MMSE возросла на 0,5 балла (р<0,05). У больных, принимавших глицин, этот показатель составил 0,8 балла (р<0,05). При оценке выраженности КН по батарее тестов лобной дисфункции после применения пирацетама общий балл увеличился на 0,4 (р<0,05), а в результате приема глицина на 0,9 (р<0,05). Наиболее выраженное улучшение отмечено у больных с синдромом УКН при оценке по шкале Рощиной. Если после курса лечения пирацетамом общий балл снизился на 0,5, то после 4-х недельного приема глицина - на 1,9 (р<0,01).

Итоги применения препаратов свидетельствуют, что у больных с сосудистыми умеренными КН выраженность дефекта по результатам нейропсихологического тестирования не снижается (находится в рамках той же степени). Эффективность курса пирацетама оценивается в 0,4-0,5 балла, а глицина - в 0,8-1,9 балла, т.е. в 1,5-2 раза выше. Эффективность терапии в пределах 0,4-2 пунктов у больных с сосудистой деменцией достигается при использовании блокаторов NMDA-рецепторов (Orgogozo J-M. et al., 2002).

Эффективность лечения препаратами из группы ноотропов больных с синдромом сосудистых умеренных когнитивных нарушений, отмеченная по результатам нейропсихологического тестирования, дополняется динамикой активности фермента ГГТ в крови и доказывает диагностическую значимость ее определения.

Если после применения пирацетама активность ГГТ в крови снижается до 818±65,3 нмоль/с*л (р<0,05), то после курса лечения глицином она равнялась 721±84,3 нмоль/с*л (р<0,05). Это подчеркивает большую эффективность глицина по сравнению с пирацетамом у лиц пожилого и старческого возраста, что обусловлено его нейромедиаторным свойством тормозного типа, выравнивающего нейромедиаторный дисбаланс. Возможно, снижение активности ГГТ обусловлено и участием глицина в образовании глутатиона, являющегося внутриклеточным антиоксидантом (Paolicchi A. et al., 2002). Глутатион при оксидантном стрессе снижается, а активность связанных с ним энзимов повышается (Zhu Y. et al., 2006).

Таким образом, определение активности фермента гамма-глутамилтрансферазы у больных с когнитивными нарушениями сосудистого генеза имеет диагностическое значение. Повышение ее активности при данной патологии принципиально отличается от показателей при дегенеративном процессе. Полученные нами результаты по лечению укладываются в пределы эффективного терапевтического вмешательства, что дополнительно

обосновывает его. Пирацетам и глицин снижают выраженность умеренных когнитивных нарушений и позволяют предупредить их прогрессирование. С другой стороны, низкая эффективность применения одного препарата объясняется дисфункцией нескольких нейромедиаторных систем. Поэтому лечение больных, особенно в пожилом и старческом возрасте, должно быть комплексным, проводиться средствами с низким побочным эффектом, с учетом сочетанной соматической патологии и сниженного обмена веществ.

ВЫВОДЫ

1. Общие субъективные признаки при дисциркуляторной энцефалопатии I и II стадий независимо от возраста пациентов выражаются цефалгией, снижением памяти и внимания, эмоциональной неустойчивостью и утомляемостью, дополняются чувством внутреннего напряжения и снижения настроения. Отличительными неврологическими симптомами в I стадии заболевания являются рефлексы орального автоматизма и легкие координаторные нарушения, а во II стадии - головокружение, нарушение сна, очаговая недостаточность моторной (пластическое и смешанное повышение тонуса мышц) и сенсорной (парестезии, гипестезия) систем. С возрастом больных частота вестибуло-атактического, амиостатического и псевдобульбарного синдромов повышается, а неврологический дефицит достигает умеренной степени.

2. При нейропсихологическом тестировании больных с дисциркуляторной энцефалопатией в I стадии выявляются легкие признаки когнитивных нарушений в виде снижения выполнения проб на динамический праксис, реакцию выбора, кинестетическую организацию речи и оптико-пространственную деятельность. Для больных во II стадии заболевания характерны умеренные расстройства с понижением как регуляторных (контроль за деятельностью, ее программирование и произвольная регуляция), так и операционных составляющих (динамический праксис, кинестетическая организация речи и оптико-пространственная деятельность) психической деятельности, а также с нарушением беглости речи, реакции выбора, которые отражают симптомы лобной дисфункции, усиливающиеся с возрастом в 1,2-2 раза.

3. Активность гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке крови у лиц зрелого и пожилого возраста с синдромом умеренных когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии II стадии превышает ее нормативные показатели в 2 раза, а у больных в I стадии заболевания с легкими отклонениями в познавательной сфере - в 1,5 раза.

4. У пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией I стадии признаки пирамидной недостаточности, рефлексы орального автоматизма взаимосвязаны с легкими когнитивными нарушениями и повышением активности фермента гамма-глутамилтрансферазы; во II стадии заболевания амиостатический, вестибуло-атактический, псевдобульбарный и умеренных

когнитивных нарушений синдромы коррелируют с повышением активности гамма-глутамилтрансферазы и лейкоарейозом, что обусловливает диагностическую значимость определения активности фермента при когнитивных расстройствах у больных с дисциркуляторной энцефалопатией.

5. Проведение курса глицина и пирацетама у больных с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии и умеренными когнитивными нарушениями приводит к снижению активности гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке крови соответственно на 27 и 17%, что сочетается с улучшением таких функций, как динамический праксис, программирование и контроль деятельности, оптико-пространственная деятельность. Причем оценка этих функций увеличивается в 1,5-2 раза больше при использовании глицина, чем при приеме пирацетама.

6. Определение активности гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке крови у больных с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии является диагностическим критерием сосудистых когнитивных нарушений и может использоваться для оценки эффективности лечения этой патологии препаратами группы ноотропов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии, наряду с выявлением очаговой неврологической симптоматики, целесообразно проведение нейропсихологического тестирования с использованием батареи тестов лобной дисфункции и шкалы Рощиной для оценки контроля за деятельностью, ее программирования и произвольной регуляции, динамического праксиса, реакции выбора, кинестетической организации речи, беглости речи и оптико-пространственной деятельности, так как снижением этих функций определяется выраженность когнитивных нарушений.

2. Больным с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии в качестве дополнительного диагностического критерия выраженности когнитивных нарушений рекомендуется фотометрическое определение активности гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке крови унифицированным методом по «конечной точке», результаты которого можно использовать для оценки эффективности лечения данной патологии препаратами группы ноотропов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Когнитивные нарушения, уровень холинэстеразы и гамма-глутамилтрансферазы в крови больных с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии // IX Всероссийский съезд неврологов (Ярославль, 29 мая-2 июня 2006 года): Тез. докл. - М., 2006. - С.598. (соавт. А.Е. Новиков, С.Г. Бугрова).

Активность глутаматергической системы у больных с умеренными когнитивными нарушениями при дисциркуляторной энцефалопатии // XI Международная научно-практическая конференция «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2-4 октября 2006 года): Тез. докл. -Клиническая геронтология. - 2006. - Т. 12. - №9. - С.43. (соавт. А.Е. Новиков, С.Г. Бугрова)

Оценка когнитивных нарушений у больных дисциркуляторной энцефалопатией 1 и II стадии // Клиническая геронтология. - 2006. - Т. 12. -№10. - С. 14-17. (соавт. А.Е. Новиков, С.Г. Бугрова).

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

АХЭ - ацетилхолинэстераза

АГ-- артериальная гипертензия

АС - атеросклероз

БЛТ - батарея лобных тестов

ДЭ - дисциркуляторная энцефалопатия

ГАМ1С - гамма-аминомасляная кислота

1 Т'Т гамма-глутамилтрансфераза

ГГТП - гамма-глутамилтранспептидаза

КН - когнитивные нарушения

КГ -- компьютерная томография

ММ8П - краткая шкала оценки психического статуса

МР'Г - магнитно-резонансная томография

N141М -- ^метил-О-асгтртат

УК1! - умеренные когнитивные нарушения

КОЛСАНОВ Александр Борисович

ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГАММа-ГЛУТАМИЛТРАИСФЕРАЗЫ ПРИ УМЕРЕННЫХ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЯХ У ПАЦИЕНТОВ С ДИСЦИРКУЛЯТОРНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ I И II СТАДИИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 14.12. 2006. Формат 60x84 1/16 Печ. л. 1,25. Усл. печ. л. 1,1. Тираж 75 экз.

ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава. 153012, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, 8.

АКТУАЛЬНОСТЬ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Церебронаскулярныс заболевания являются важнейшей медико-сопиальной проблемой во всем мире. Инсульт, как правило, рашниасген на фоне хронической ишемии голоанот могл а и является определенной сходней хронического днециркуяяторного процесса {Шмидт Е.И., 1985; Гусев Е.И, Скнорпова В.Е., 200]; Бойко A.M. с еоавг., 2005).

Наряду с очаговой неврологической симптоматикой, клинику хронической неребра нас куля рнон недостаточности составляют когнитивные нарушения, которым в последнее десятилетие уделяется большое внимание а связи с их распространенностью. Расстройства в когнитивной сфере представляют одну и1 важнейших проблем современной неврологии и нейрогеризтрнн (Ячно Н,Н,. 1995; Дамулин И.В., 2002; Иллариошкин С.Н. 2005; Desmond D.W., 2004; Roman G.C., 2004). Предложены специальные терчшиы «сосудистые когнитивные нарушения» (vascular cognitive impairment) и «сосудистые умеренные когнитивные нарушения» (Roman G.C., 2004). Умеренные когнитивные нарушения диагностируются почти у 50% больных с окклюзией внутренней сонной ар i ери и и граищторными ишемическимн атаками, у 30-70% больных, перенесших инсульт (Bakker F.C. et al„ 2003).

Сосудистые умеренные когнитивные нарушения (УКН) рассматриваются как преддемектная форма при хронической иереброваекулярной недостаточности (Бугрова С,Г,, 2005; Frisoni G.B et aL. 2002). Однако их выраженность при сосудистом поражении головного мозга определяется целым рядом до конца не изученных факторов, включая возраст больных и происхождение (Дамулин И.В., 2005; Desmond D,W.t 2004), В научной литературе недостаточно освещены особенности иреддементных нарушений при хронической ишемии мозга, что обусловлено ее механизмами и поиском специфических нсврологнческич. нейронеихолагнческих, радиологических н биохимических маркером (Frisoni G.B. et al„ 2002; Malouf R. et al, 2004; Aliadi S. el al., 2006).

Вопросы диагностики сосудистых УКН сопряжены с терапевтическим вмешательством, особенно у дни трудоспособного возраста- У данной категории больных в настоящее время широко применяются, например, ингибиторы холннэстеразы (Jetic V. el al., 2003; Hod I А. К. et al„ 2005 b что основывается на снижении активности холииергнческой системы головного мозга (Saez-Valero J. et al., 2003; Say km A.J, ct al., 2004). Перспективным является назначение нейропротективных препаратов. Широко обсуждается возможность использования антагонистов NMD.4 - ре цепторов при сосудистой демеицнн (Orgogow J. el al,. 2002; Erkinjuntti Т. et at. 2004; Desmond D.W.,

2004), Основное внимание исследователей уделяется активности не йротра I гемтт ер-свята иного энзима гамма-глутамнлтранспепгидазы при сеннльной демеииии (Bowen D.M. el at., 1976) и в экспериментальных моделях иенродегенератнвных заболеваний на животных {Вtuner S, et al, 2005; Zhu Y. ct al-. 2006). В меньшей степени эта связь определена у энзима гамма-глутамнлтрансфсразы (McGeer E.G. et al., 19B7), которая участвует в образовании модуляторов возбуждающей нейротранемнеени (BitLneг S. ei al.,

2005), Придерживаясь стратегического направления в профилактике сосудистой демениии, рекомендуется следовать этическим нормам, основанным на факторах риска деменцин и безопасности длительной терапии (Jelic V, et al., 2003).

Следовательно, настоящее научное исследование имеет актуальность. Однако существующие научные сведения по диагностике и коррекции сосудистых преддементных нарушении у больных с лнециркуляторной энцефалопатией недостаточны- Отсутствуют диагностические биохимические маркеры, отражающие состояние глу гоматергнческой системы при сосудистых когннтнвных расстройствах. Поэтому представляется целесообразным установить взаимосвязь не только неврологической симптоматики с чувствительными нейроненхологнческнмн тестами, но н с изменениями активности эшнма гамма* глутамил трансферты. участвующей а образовании модуляторов возбуждающей нейро гране миссии.

ЦЕЛЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ: дать клинике-нейропсихологическую характеристику больных с днеинркуляторной знисфалопатней I-II стадий и установить диагностическую значимость определения активности гамма-глутзмнлтрансфсразы в сыворотке крови этих пациентов, с тем, чтобы уточнить механизм сосудистых умеренных когнитивных нарушений и дополнить критерии их диагностики.

Для достижения пели были сформулированы ЗАДАЧИ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Уточниib выраженность субъективной н очаговой неврологической симптоматики у больных в зависимости от их возраста и стадии днечиркуляторноП энцефалопатни,

2. Оценить когнитивные нарушения, установить их зависимость от стадии хронической цереброваскуларной недостаточности и возраста больных.

3. Установить изменения активности гамма-путам ил трансфсразы в сыворотке кроин больных с диецнркуляторнон эниефалопатней lr II стадии, когнитивными нарушениями и возможное и, их коррекции препаратами группы нсютропов пнрацетамом и глицином.

4 Определить взаимосвязь неврологической симптоматики, результатов нейропснхологического тестирования. данных методов нейровизуализанни и активности гамма-плутамнл транс фс раз ь i в сыворотке кровн больных с диецнркуляторнон энцефалопатией 1 и II стадии и уточнить механизм когнитивных нарушений.

5, Доказать л и а пн ости ч сс ку ю значимость определи мин активности гамма-гдутамилтрансфсразы в крови у больных с днецнркуляторной энцефалопатией 1-11 стадий н дополнить критерии в опенке выраженности когнитивных нарушений у данной категории пациентов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

I Выявлено» что при лис imp куля тор и ой энцефалопатии в I стадии легкие копштипиые нарушения характеризуются снижением выполнения проб на динамический праксис, реакцию выбора, кинестетическую органи"заилю речи н оптнко-нространственную деятельность, которые во II стадии заболевания у пациентов пожилого возраста нарастаю] и трансформируются в умеренные нарушения но типу множественной когнитивной недостаточности, отражающими признаками лобной дисфункции.

2. Установлена взаимосвязь выраженности когнитивных нарушений, очаговой неврологической симптоматики у больных с днецнркуляторной энцефалопатией I к It стадии, дейкоарейозом при II стадии с увеличением активности гамма-тутам ил трансферазы, что обусловливает диагностическую значимость определения активности фермента при когнитивных расстройствах у больных с дисцнр*у,чят ориой энцефалопатией.

3. Уточнен механизм сосудистых когнитивных нарушений при днецнркуляторной энцефалопатии, который заключается в повышении активности гамма-глутамнлтрансферазы. отражающей усиление окислительных процессов и глутамат-зависнмую нсйротокснчность, что проявляется в I стадии заболевания признаками пирамидной недостаточности, симптомами орального авгоматнзма, легкими koi ннтивными нарушениями, а но 11 стадии - амностатнческим. вестнбуло-атактнческн м, псевдобульбарным, умеренных когнитивных нарушений синдромами и лейкоарейозом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Выделены такие признаки, как рефлексы орального автоматизма и коорди нагорные нарушения, гссты на динамический праксис, реакцию выбора, кинестетическую организацию речи и опткко-прсстрзнственную деятельность, углубленная оценка которых позволяет повысить точность диагностики синдрома умеренных когнитивных нарушении у больных с днсииркуляторнон энцефалопатией II стадии,

2. Выделены 'значимые для определения выраженности когнитивных нарушений у больных с днепиркуляторкой энцефалопатией I н II стадии нейроне ихологнческне тесты, отражающие такие вилы психической деятельности, как ее программирование и произвольная регуляция, динамический праксис. реакция выбора, кинестетическая организация речи, беглость речи и оптико-пространственная деятельность.

3. Предложено определение активности гамма-глутамнлтрансферазы в сыворотке крови в качестве диагностического критерия выраженности когнитивных нарушении у больных с дисшфкуляторнон энцефалопатией I и II стадии, который может использоваться для оценки эффективности лечения этой патологии препаратами группы ноотропов.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Очаговая неврологическая симптоматика при дисциркулигорной энцефалопатии I сталин сопряжена с легкими когнитивными расстройствами в виде снижения выполнения проб на динамический нракенс, кинестетическую организацию речи. ошнко-пространственную деятельность, а при II стадии заболевания - с синдром Множественной когнитивной недостаточности, включающим снижение функций контроля за деятельностью, ее программирования и произвольной регуляции. отражающими признаки лобной дисфункции.

2. В развитии когнитивных нарушении у больных с дненнркуляторнон энцефалопатией I и II сталин большое значение имеют усиление окислительных процессов и глутамат-вызванная ненротокенчность, о чем свидетельствуют более выраженные очаговая неврологическая симптоматика, признаки лобной дисфункции по результатам нейропснхологнческого тестирования и повышение активности фермента гамма~глугамнлтр&нсферазы в сыворотке крови у пациентов во II стадии заболевания.

Ъ. Определение активности гамма-глутамплтрансферазы у больных с днепиркуля горной энцефалопатией I н II стадии является дополнительным диагностическим критерием когнитивных нарушений и оценки их коррекции препаратами группы ноотропов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные результаты работы доложены на IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль. 2006), на XI Международной научно-практической конференции «Пожилой больной, качество жизни» (Москва. 2006), на областной научно-практической конференции кафедры неврологии, функциональной н ультразвуковой диагностики им. проф. Е.М, Бурцева (Иваново. 2006}.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

По материалам диссертации опубликовано 2 работы, в том числе одна - в журнале «Клиническая геронтология)». Результаты исследования внедрены в клиническую практику неврологических отделений поликлиник и ООО «Медико-консультативный центр» г. Иваново.

Основные теоретические положения диссертации используются в лекциях и семинарах, проводимых на кафелрс неврологии, функциональной н ультразвуковой диагностики им, проф. Е.М- Бурцева ФДППО Ивановской государственное! медицинской академии, для клинических интернов, ординаторов н врачей.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 42 отечественных и 83 иностранных источника. Работа иллюстрирована 16 таблицами н 11 рисунками.

выводы t. Общие субъективные признаки при днецнркуляторной энцефалопатии 1 и 11 стадий независимо от возраста пациентов выражаются цефалгией, снижением памяти и внимания, эмоциональной неустойчивостью и утомляемостью, дополняются чувством внутреннего напряжения и снижения настроения. Отличительными неврологическими симптомами в I стадии заболевания являются рефлексы орального автоматизма и легкие коорлниаторные нарушения, а во II стадии - головокружение, нарушение сна, очаговая недостаточность моторной (пластическое и смешанное повышение тонуса мыши) и сенсорной (парестезии, гипсстезия) систем. С возрастом больных частота вестибуло-атактнческого. амностатического и нсевлобульбарного синдромов повышается, а неврологический дефицит достигает умеренной степени.

2. При нейропсихологическом тестировании больных с днецнркуляторной энцефалопатией в 1 стадии выявляются легкие признаки когнитивных нарушений в виде снижения выполнения проб на динамический праксис. реакцию выбора. кинестетическую организацию речи и оптико-пространственную деятельность. Для больных во II стадии заболевания характерны умеренные расстройства с понижением как регуляторных (контроль за деятельностью, ее программирование и произвольная регуляция), так н операционных состааляющих (динамический праксис, кинестетическая организация речи и опгнко-пространственная деятельность) психической деятельности, а также с нарушением беглости речи, реакции выбора, которые отражают симптомы лобной дисфункции, усиливающиеся с возрастом в 1,2-2 раза.

3 Активность гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке крови у лиц зрелого и пожилого возраста с синдромом умеренных когнитивных нарушений при днецнркуляторной энцефалопатии II стадии превышает ее нормативные показатели к 2 раза, а у больных в I стадии заболевания с легкими отклонениями в познавательной сфере - в 1,5 раза,

4, У пациентов с днецнркуляторной энцефалопатией I стадии признаки пирамидной недостаточности» рефлексы орального автоматизма взаимосвязаны с легкими когнитивными нарушениями и повышением активности фермента гамма-глутамилтрансферазы; во 11 стадии заболевания амностатическнй. вестибудо-атактичеекнн, пеевдобульбарный и умеренных когнитивных нарушений синдромы коррелируют с повышением активности гамма-глутами;гтрансферазы и лейкоарейозом, что обусловливает диагностическую значимое! ь определения активности фермента при когнитивных расстройствах у больных с днецнркуляторной энцефалопатией.

5, Проведение курса пиши на и пирацетама у больных с днецнркуляторной энцефалопатией II стадии и умеренными когшггивными нарушениями приводит к снижению активности гамма-глутамнлтрансферазы в сыворотке крови соответственно на 27 и 17%, что сочетается с улучшением таких функций. как динамический праксис, программирование и контроль деятельности, оптико-пространственная деятельность. Причем оценка этих функций увеличивается в 1,5-2 раза больше при использовании глицина, чем прн приеме пирацетама,

6, Определение активности гамма-глутамилтраксфердаы в сыворотке крови у больных с днецнркуляторной энцефалопашей I и II стадии является диагностическим критерием сосудистых когнитивных нарушений н может использоваться для оценки эффективности лечения этой патологии препаратами группы ноотропов. n PA КТОЧЕСКИ Е Р ЕКО.М Е Н ДА ЦП И

1. У больных с днсииркуляторной энцефалопатией 9 и II стадии, наряду с выявлением очаговой неврологической симптоматики, целесообразно проведение ней ропеихологн чес кого тестирования с использованием батареи тссюв лобной дисфункции и шкалы Рощи ной для оценки контроля за деятельностью, ее программирования и произвольной регуляции, динамического праксиса, реакции выбора, кинестетической организации речи, беглости речи и оптико-пространственной деятельности, так как снижением этих функций определяется выраженность когнитивных нарушений.

2. Больным с днсииркуляторной энцефалопатией I и II стадии в качестве дополнительного диагностического критерия выраженности когнитивных нарушений рекомендуется фотометрическое определение активности гамма-глутамнлтранеферазы в сыворотке крови унифицированным метолом по «конечной точке», результаты которого можно использовать для оценки эффективности лечения данной патологии препаратами группы ноотропов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Цереброваскулярные расстройства представляют собой одно hi наиболее распространенных патологических состояний в неврологической практике. Недостаточность мозгового кровообращения закономерно формируется при артериальной гипертентин, атеросклерозе магистральных артерий головы, другой патологии сердечно-сосудистой системы. Изменение церебральных сосудов может быть причиной как хронической ншемин мозга, так острых нарушений мозгового кровообращений. Нередко зти патогенетические факторы сосуществуют и со временем приводят к формированию клинического синдрома днецнркуляторной энцефалопатии (Дамулнн И В. 1997- Яхно Н.Н. с соавт,, 2005).

Важное место в клинике ДЭ составляют нарушения когнитивных функций. Они являются самым частым проявлением сосудистой мозговой недостаточности (Яхно Н.И- с соант., 2005; Дамулнн И.В., 2005; Bowler J.V., 2004). Длительное время основным объектом внимания ученых была сосудистая деменция, которая по распространенности в популяции является второй после первично-дегенеративной (болезнь Альигеймера) (Дамулнн И. В., 2002: Erkinjuntti Т., [999; Rock wood К. ei al., 2000; Gauthier S. et а!. 2001). В настоящее время интерес проявляется к менее тяжелым когнитивным нарушениям. Это отражает общую тенденцию современной нейрогериатрни к оптимизации ранней диагностики и терапевтическому вмешательству при когнитивной недостаточности (Яхно Н-Н- с соавт. 2005; Дамулнн И.В., 2005; Frisoni G.B. el aU 2002; Attain H. ct al, 2002; Hodl A.K, et al,, 2005).

Однако поиск диагностических критериев для легких и умеренных когнитивных нарушений представляет значимые трудности, так как сосудистый процесс в различное время развисня может сочетаться с нейродегенератнвным (Яхно Н.Н. с соавт. 2005). С накоплением материала эти особенности учитывались и при определении диагностических критериев сосудистой демениин (Erktnjuntti Т. el al-. 2004), н при отборе критериев диагностики субкортикальных сосудистых умеренных когнщ наных нарушений (Frisoni G,B, ct al. 2002). В итоге диагностические критерии сосудистых умеренных когнитивных нарушении не содержат признаков нейродегенератнвного процесса, а включают прогрессирующее снижение исполнительных функций и легких мнсстических расстройств в сочетании с анамнестическими, клиническими неврологическими и нейровизуализапионнымн признаками субкортикального сосудистого поражения.

В святи с тем, что диагностические критерии еще недостаточно совершенны в плане соотношения когнитивных нарушений, очаговой неврологической симптоматики и биохимических маркеров у данной категории больных, нами предпринята попытка установить взаимосвязь клинических проявлений лиспиркуля торной энцефалопатии и компенсированной и субкомпенсированной стадиях с состоянием глутаматергической системы по активности фермента гамма-глутамнлтрансферазы в крови и дополнительно обосновать применение препаратов с метаболическим действием (пнрацетам и глнцин).

В настоящем исследовании рассматриваются результаты обследования 21 (13,29%) пациентов в возрасте 41-50 лет с днецнркуляторной энцефалопатией (ДЭ) 1 стадии (первая группа) и 137 (86,69%) пациентов в возрасте 51-87 лет с ДЭ II стадии (вторая группа). В обеих группах соответственно преобладали лица зрелого и пожилого возраста, что отражает прогрессирующий с возрастом характер заболевания. Больные с ДЭ II стадии по возрасту распределились следующим образом; 43 (27,21%) человек 51-60 лет, 36 (22,78%) - 61-70 лет, 58 (36.70%) - старше 70 лет.

В контрольную группу вошли 32 молодых человека без жалоб на нарушение памяти н внимания, не страдающие сахарным диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эта Группа была использована для получения собственных нормативных показателей активности ГГТ.

При проведении комплексного обследования выявлено, что субъективная симптоматика у больных довольно разнообразна. Основные сообщения пациентов с ДЭ I и II стадии на а.мбулаторно-t юл и клиническом приеме касаются цсфалгни. снижения памяти и внимания, эмоциональной неустойчивости н утомляемости. Они доминируют независимо от возраста и Сталин ДЭ, дополняются чувством внутреннего напряжения и снижения настроения, Частота головокружения и нарушения сна связаны с возрастом и стадией ДЭ. Признаки недостаточности сенсорных и моторных систем характерны дзя заболевания во второй стадии, нарастают с возрастом н/нлн свидетельствуют о перенесенном инсульте. Однако эти признаки не специфичны и требуют либо опенки выраженности {когнитивные нарушения), либо определения топики и характера процесса, применения методов нейровизуализации,

Анализ объективной неврологической симптоматики предполагал установить основную топику повреждения, что в дальнейшем сопоставить с выраженностью когнитивных нарушений и активностью фермента гамма-глутамнлтраиеферазы в крови. У больных с ДЭ I стадии часто выявлялись рефлекс Марннееку-Радовичи. признаки пирамидной и картико-нуклеаркой недостаточности, элементы динамической атаксии (57,1%),

При обследовании пациентов 51-60 лет с ДЭ II стадии основная симптоматика выражалась нарушением черепной иннервации и вестнбуло-атактнческим синдромом (61.5%). В 10 раз реже определялся амностатнческий синдром в виде типом им ин, затруднения инициации движения и негрубой мышечной ригидности преимущественно в ногах.

В возрастной группе 61-70 лет отмечалось увеличение частоты нарушений черепной иннервации с дисперсией от 53.6 до 96.5%. В два раза чаще выявлялись нарушения мышечного тонуса в виде пластической или смешанной гипертонии, псевдобульбарный и пирамидный синдромы. Отмечена тенденция к увеличению частоты диагностики амностатнческого и всстнбуло-атактнческою синдромов, которые нередко сочетались.

Для большинства лиц в возрасте старше 70 лет с ДЭ М стадии оказались характерными высокая частота нарушений черепной иннервации, наличие рефлексов орального автоматизма и коордннаторных нарушений. Таким обрезом, углубление неврологическою дефекта отражает прогреднентное течение заболевания с возрастом. С Другой стороны, обнаруженная неврологическая симптоматика (пирамидная симптоматика, амиостатичеекнй, иссвдобул ьбарны й и атакти чески й синдромы) свидетельствует о преимущественном поражении лобно-стволоаых проекций.

Проводимое нейропсихологическое тестирование больных по шкалам MMSE, Рощнной и батарее тестов лобной дисфункции показало неоднозначные результаты во всех возрастных подгруппах. Краткая шкала оценки психического статуса оказалась менее информативной, что, видимо, подтверждает ее исходное применение в диагностике болезни Альцгеймера (Folstein M.F. el al., 1975). Использование таких тестов, как концептуализация* беглость речи, динамический пракснс, реакция выбора, которые имеются в батарее лобной дисфункции (Dubois В. et al., 2000) и шкале Рошиной (1998) позволили обнаружить более выраженные отклонения в познавательной сфере больных с днеинркуляторной энцефалопатией во IE стадии, что было показательно у лиц пожилого и старческого возраста. Это взаимосвязано с наличием у них неврологических признаков повреждения лобно-подкорковых и лобно-стэоловьгх проекций. Применение тестов, чувствительных в о г ноше ни и лобной дисфункции целесообразно при обследовании больных при подозрении на сосудистую этиологию когнитивных расстройств (Яхно Н.Н. с соавт,, 2005). Это имеет принципиальное значение, ибо легкой и умеренной выраженности KTI, их медленное прогресс ирование или стационарное состояние не рассматриваются как признаки, исключающие болезни Альцгеймера (Дамулнн И,В. 2002; Igbal К, et al. 1997).

Здесь мы подходим еще к одному звену сложного механизма когнитивных расстройств, которые имеют принципиальные отличия при сосудистом и нсйродсгенератнвном процессе. Интерес представляется в различной топике поражения и нсйротрансмиттерной дисфункции. Одновременно с чорфолошческимн перестройками в белом веществе головного мозга нейрохимические нарушения отмечаются в полкорковых ганглиях. Возникает дисфункция нсйромсдиаторных систем (Артемьев Д,В. с соавт., 2005; Malouf R. et at. 2004; Craig D. et al„ 2006). Представления, например, о дефиците хогншергической трансмиссии, характеризующем болезнь Альцгеймера. зкстраполпровались на сосудистые когнитивные нарушения (Craig D. et al., 2005). В то же время применение мемантнна (антагонист вольтаж-зависимых, неконкурентных ММ04-рецепторов) у больных с сосудистой демеицией. основано на гипотезе глутамат-вызванной нейротокснчности при ншемнн (Gonetmeyer R. et al., 1992; Orgogozo J-M. et al, 2002).

В своем исследовании мы попытались определить информат нвность определения активности фермента гамма-глутамнлтрансферазы в крови. ГТТ является независимым маркером оксидантного сгресса (Lim J.S, el al„ 2004), ГТТ катализирует реакцию переноса глутамильиою остатка с гамма-глутамнл пептидов на аминокислоты или пептиды.

Нам удалось установить, что активность фермента повышается с углублением очаговой неврологической симптоматики и когнитивных нарушений, особенно у лиц пожилого возраста, Признаки лобной дисфункции сочетались с более высокими показателями активности ГТТ. Интересно отметить, что при болезни Паркннсона выраженность гибели глутаматергн ческнх ассоциативных стриато-префронталытых волокон коррелирует с тяжестью леменцин (Лнтнннснко И.В. с соант., 2003; Jeltinger К.Л., 1997). В данном случае демениия с нейрохимических позиций - это состояние гипофункции глутаматергической системы вследствие Hpotpeccnpytouieft утраты гдутамашых рецепторов. В то же время при сосудистом паркинсонизме и лобной симптоматике наблюдался позитивный ответ на терапию антагонистом Л'Л/Ш-реиспторов амантаднном в виде улучшения походки и постуральной устойчивости (Литвнненко И В. с соавт. 2003).

Безусловно, что по изменению акгнвностн ГГТ в крови еще нельзя судить о состоянии глутаматергической системы. Однако большинство исследований свидетельствуют о гдутамат-вы зван ной нейротоксичностн при ишемии. Гамма-глутамилтрансфсраза (ГГТ) участвуют в транспорте аминокислот через гематозннефаличеенгин барьер (МеСесг E.G. el а)., Ш7; Keillor J.W. el at., 2005) и обращении глутатнона (тринешнд - ?-глутамнл-цистенн-глнцнн) (Paolicchi A- cl а],, 2002; Dominici S. el at., 2005), выполняющего роль внутриклеточного антноксиданта (Paolicchi A. ci at., 2002; Liu П. Cl al. 2004). ГТТ является независимым маркером окендаптпого стресса <Lim J.S. el al„ 2004), Поэтому повышение активности ГГТ у больных с днсцнркуляторной энцефалопатией свидетельствует об окендантном стрессе, при котором повышается активность энзима гамма-глутамилтранспептндазы (Zhu Y, cl al,, 2006), являющемся первым энзимом в гамма-глутамнловом цикле и участвующем в регуляторном механизме транспорта глутамата из головного мозга (Hawkins R.A. ct al,, 2006). Следовательно, определение актнвносгн ГГТ косвенно может указывать и на изменение состояния глутаматергической системы.

В результате корреляционного анализа связей очаговой неврологической симптоматики, результатов нейропсихологнческого тестирования и уровня ГГТ в кронн у больных с днсцнркуляторной энцефалопатией первой и второй стадии с когнитивными нарушениями нами установлены прямые тесные СВЯЗИ между амностатнчсским, псевдобульбарным и вестибуло-атактнческнм синдромами, признаками лобной дисфункции но шкале Рошниой и батарее лобных тестов, повышением активности 11 I в крови. Имеющиеся МРТ-дапные. которые мы полумили при обследовании 22 больных пожилого возраста, свидетельствовали о разрежении белого вещества пониженной плотности в перивентрикулярной области и также коррелировали с приведенными выше признаками (г=0.84-0.&7). Эти результаты и наши предположения не противоречат данным других исследователей. Так, установлено, что при сосудистом паркинсонизме в пределах substantia nigra не наблюдав!ся клеточных потерь. Применение L-dopa вообще неэффективно. В то же время лейкоарейоз обычно обнаруживается (Szirmai I. ct al,, 2002).

Полученные нами взаимосвязи расширяют представления об оксидантном стрессе и нейромедиаторпом дисбалансе с повышением активности глутаматергнческой системы при сосудистых когнитивных нарушениях. Это имеет принципиальное отличие от дегенеративной природы снижения высших мозговых функций. Определение активности ГТТ предлагается в качестве дополнительного диагностического (возможно, дифференциального) критерия.

Применение пирацетама и глицина в двух группах по 30 человек пожилого н старческого возраста показало, что глнинн обладает более высокой эффективностью, о чем свидетельствуют снижение когнитивного дефекта по шкале Рощи ной и батарее лобной дисфункции на 0,8-1,9 баяла (р<0,05). Эффективность терапии в пределах 0,4-2 пунктов у больных с сосудистой деменпней достигается ггрн использовании блока трон NMDA-рецепторов (Orgogozo J-M, et al., 2002). Меньшая терапевтическая польза препаратов, составляющая менее одного балла поддерживается только отдельными респондентами (Bowler J.V., 2004). Исходя из этих данных, полученные нами результаты укладываются в пределы эффективного терапевтического вмешательства, что локаэывае-j диагностическую значимость определения активности ГГТ н дополнительно обосновывает проводимое лечение. Пиранетам и глицин снижают выраженность умеренных когнитивных нарушений и позволяют предупредить нх прогрессировать С другой стороны, низкая эффективность применения одного препарата объясняется дисфункцией нескольких нейромедиаторных систем. Поэтому лечение больных, особенно в пожилом н старческом возрасте, должно быть комплексным, проводиться средствами с низким побочным эффектом, с учетом Сочетай ной соматической патологии и сниженного обмена веществ,