Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Диагностическое и прогностическое значение определения некоторых цитокинов при реактивных артритах у детей дошкольного возраста

На правах рукописи

АНТОНОВА АЛЕНА АНАТОЛЬЕВНА

ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ

ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ НЕКОТОРЫХ ЦИТОКИНОВ ПРИ РЕАКТИВНЫХ АРТРИТАХ У ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Астрахань - 2007

003161843

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Черкасов Николай Степанович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Прахов Андрей Валерьевич

доктор медицинских наук Нургалиев Ризек Исентемрович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Санкт Петербургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « <-/ 2007 года в « Ж»

часов на заседании диссертационного совета К 208 005 01 при ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», (414000, г Астрахань, ул Бакинская

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Астраханской государственной медицинской академии

121)

Автореферат разослан « ¿f > 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

JIВ Заклякова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В последние годы наблюдается тенденция к нарастанию числа детей дошкольного возраста, страдающих реактивными артритами Существует многообразие этиологических факторов и предикторов, приводящих к развитию этих заболеваний Одной из наиболее частых причин развития реактивных артритов являются хламидии, микоплазма и др (Беляева И Б , 2000, Алексеева Е И , 2003, Самсыгина Г А , 2004)

В то же время мало данных, характеризующих эпидемиологические особенности развития реактивных артритов у детей Диагностика реактивных артритов у детей до сих пор остается сложной Существующие клинико-лабораторные подходы и клинические рекомендации не позволяют проводить объективную раннюю диагностику этих заболеваний Только при динамическом наблюдении и обследовании возможно исключение других артритов (Алексеева Е И , 2002, Насонов Е JI, 2005)

Перспективными в решении проблем диагностики и прогнозирования характера течения реактивного артрита у детей являются изучения иммунологических показателей

В последние годы появились работы, связанные с изучением роли отдельных цитокинов при заболеваниях суставов у детей Особое внимание привлекают исследования про-воспалительных и противовоспалительных цитокинов при этой патологии (Koch А Е , 1998, Krause А , 2002, Лукьянова Е М , 2002, Хаитов Р М , 2002, Алексеева Е И , 2003)

Известно, что одним из провоспалительных цитокинов является ФНО-а, который активно участвует в процессах воспаления и может вызывать активацию клеточного звена иммунитета ИЛ-4 отражает состояние гуморального звена иммунитета и входит в группу противовоспалительных цитокинов ИЛ-6 активно участвует в развитии процессов воспаления в организме Одновременное определение уровней

этих цитокинов может объективно отражать процессы, происходящие в организме (Кетлинский С А , 1995, Kips J , 1995, Grey А , 1996, Симбирцев А С , 2001, Хаитов Р М , 2001)

Таким образом, актуальным является изучение диагностического и прогностического значения некоторых цитокинов при реактивных артритах у детей дошкольного возраста

Цель исследования

Установить диагностическое и прогностическое значения определения отдельных цитокинов при реактивных артритах у детей дошкольного возраста

Задачи исследования

1 Изучить частоту выявления инфекций, предшествующих реактивному артриту у детей

2 Установить клинические особенности реактивного артрита и значение определения уровней ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-4 сыворотки крови в диагностике этой патологии у детей дошкольного возраста

3 Определить прогностическое значение клинико-лабораторных показателей и отдельных цитокинов для установления характера течения реактивного артрита

4 Разработать алгоритм прогнозирования характера течения реактивного артрита на основе комплексной оценки анамнестических, клинико-лабораторных данных и определения отдельных цитокинов у детей дошкольного возраста

Научная новизна

Установлена важная роль сочетанного воздействия урогенной или энтерогенной инфекции с микротравмой конечностей в развитии реактивных артритов у детей дошкольного возраста

Острое течение реактивного артрита в начале заболевания сопровождается увеличением уровней ФНО-а, ИЛ-6 и снижением уровня ИЛ-4 При затяжном течении артрита наблюдается более продолжительный период между предшествующей инфекцией и началом артрита, чем при остром, и умеренное увеличение уровней ФНО-а, ИЛ-би ИЛ-4

Впервые предложено использовать как дополнительные критерии активности процесса и оценки эффективности проводимой терапии определение уровней ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4 при реактивных артритах у детей

Разработан и предложен 3-х этапный алгоритм прогнозирования характера течения реактивных артритов, включающий комплексную оценку анамнестических, клинико-лабораторных данных и уровней ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4 с использованием прогностических коэффициентов

Для прогнозирования острого течения артрита важное значение имеют возникновение его через 2,5 недели после перенесенной урогенной или энтерогенной инфекции (ПК=14,7), наличие моноартрита (ПК=14,5), асимметричность артритов (ПК=15,7), значительное увеличение уровней ФНО-а (ПК=14,2), ИЛ-6 (ПК=12,2), умеренное снижение ИЛ-4 (ПК=9,22)

Для прогнозирования затяжного характера течения реактивного артрита необходимо учитывать возникновение его через 3-4 недели после перенесенной инфекции (ПК=12,1), наличие олигоартрита (ПК=13,1),умеренно ускоренной СОЭ (ПК=13,8), умеренного увеличения уровней ФНО-а (ПК=13,6), ИЛ-6 (ПК=16,2) и ИЛ-4 (ПК=11,8) Практическая значимость Определения уровней ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4 рекомендуется использовать, как дополнительные критерии активности патологического процесса и оценки эффективности проводимой терапии при реактивных артритах у детей

Выявление урогенных или энтерогенных инфекций и микротравм, предшествующих артриту, с последующей терапией их является важной мерой профилактики этого заболевания.

В клинической практике важное значение имеют патент на изобретение и 3-х этапный алгоритм прогнозирования характера течения реактивного артрита, включающий комплексную оценку анамнестических, клинико-лаборатор-

ных данных, уровней ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4 и дисбаланса между ними

Использование результатов работы в клинической практике позволит улучшить диагностику характера течения реактивного артрита и проводимую терапию у детей дошкольного возраста

Основные положения, выносимые на защиту

1 В развитии реактивного артрита важную роль играют предшествующие урогенная или энтерогенная инфекции в сочетании с микротравмами конечностей

2 Реактивный артрит сопровождается изменением уровней провоспалительных и противовоспалительных цито-кинов Уровни ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4 зависят от характера течения реактивного артрита

3 Дополнительными критериями активности процесса и оценки эффективности терапии при реактивных артритах являются определения ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-4 в сыворотке крови

4 Разработанный трехэтапный алгоритм прогнозирования характера течения реактивного артрита должен включать комплексную оценку анамнестических, клинико-лабораторных данных и определение уровней ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4

Внедрение результатов работы в практику

Установленные ранние дополнительные критерии активности и оценки эффективности терапии реактивного артрита, основанные на определении уровней ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4 у детей дошкольного возраста используются в клинической практике ГУЗ «Областная детская клиническая больница им профессора Н Н Силищевой» г Астрахани

Трехэтапный алгоритм прогнозирования характера течения реактивного артрита, включающий комплексную оценку анамнестических, клинико-лабораторных данных и уровней ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4, применяется в ГУЗ «Областная детская клиническая больница им профессора Н Н Силищевой»

г Астрахани, МУЗ «Городская детская поликлиника №1», МУЗ «Городская детская поликлиника №5» г Астрахани

Результаты диссертационный работы используются в лекционном курсе и при проведении практических занятий на кафедре госпитальной педиатрии и педиатрии лечебного факультета ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава»

Апробация работы и публикации Основные положения диссертационной работы были представлены на X Съезде педиатров России (Москва, 2005), IV региональной научно-практической конференции (Астрахань, 2005), межрегиональной научно-практической конференции (Астрахань, 2006,2007), межкафедральном заседании педиатрических кафедр (Астрахань, 2007), научно-практической конференции, посвященной 89-летию ГОУ ВПО АГМА (Астрахань, 2007), на изобретение «Способ прогнозирования характера течения реактивного артрита у детей дошкольного возраста» получено решение о выдаче патента на изобретение от 12 09 07г По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 249 источников (132 отечественных и 117 иностранных) Диссертация изложена на 122 страницах, включает 7 клинических примеров, 12 таблиц, 5 рисунков и 1 схемой

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Материалом исследования послужили наблюдения за 117 детьми, находившимися на стационарном лечении в областной детской клинической больницы им профессора Н Н Силищевой и амбулаторном наблюдении в детских поликлиниках г Астрахани с реактивными артритами

Работа проводилась в два этапа На первом этапе по медицинской документации изучали клинико-эпидемиологи-ческие особенности Выделение РеА по предшествующим инфекциям проводилось согласно приказу Минздрава России от 07 05 98г №151 «О временных отраслевых стандартах объемов медицинской помощи детям» При этом установлены следующие нозологические формы артритов урогенного происхождения (Chlamidia, ureaplasmae, mycoplasma), постэн-тероколитической этиологии (yersinia, salmonella, shigella, campilobacter)H после носоглоточной инфекции, чаще вызванной Ch.pneumonia и, особенно, Mycoplasma pneumonia

В клинических условиях наличие перенесенных инфекций, предшествующих РеА, подтверждалось различными методами, включая полимеразную цепную реакцию, реакцию иммунофлюоресценции, ИФА с использованием тест систем к хламидиям, микоплазме, уреоплазме Наряду с этим применялась РПГА с сальмонелезным, дизентерийным, иерсиниоз-ным, псевдотуберкулезным диагностикумами

Диагноз устанавливается на основании анамнестических, клинических и лабораторно-инструментальных данных Дифференциальная диагностика с ревматоидным артритом проводится по общепринятым критериям в указанных клинических рекомендациях «Ревматология - 2006»

Уровни ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-4 сыворотки крови определялись методом ИФА при помощи наборов реагентов фирмы ООО «Цитокин» (г С-Петербург) Общее количество лабораторных исследований 779

Статистическая обработка данных и вычисление коэффициентов корреляции проводили на современном персональном компьютере с использованием программы «Microsoft Excel 2003» и «Microsoft Access 2003»

В работе использовался метод прогнозирования, основанный на сравнении вероятности показателей, и разделение их, информативность определялась в количественном значении Программой учитывались каждый прогностический признак, диапазон признака, прогностический коэффициент

(ПК). Вероятность возникновения затяжного или острого течения РеА базируется на изучении различных факторов: анамнестических, клинико-лабораторных и уровней отдельных цитокинов. Для каждого фактора и его градаций вычислялся прогностический коэффициент (Гублер Е.В., 1990).

Компьютерная обработка проводилась по методике, предложенной А.А. Джумагазиевым с соавт. (2001).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установлено, что среди инфекций, предшествующих РеА, ведущее место занимали урогенные, реже встречались энтерогенные инфекции. Частота выявленных инфекций, предшествующих РеА, составляет 70,9%.

При изучении зависимости продолжительности периода после предшествующей инфекции и развитием РеА от характера течения артритов установлено, что в группе детей с развитием артрита через 2-2,5 недели чаще встречалось острое течение, чем затяжное. При РеА, развившимся через 3-4 недели после предшествующей инфекции, чаще отмечалось затяжное течение, чем острое (рис. 1).

Рисунок I. Зависимость продолжительности периода между инфекцией, предшествующей РеА и частотой встречаемости (%) острого и затяжного течения

2-2.5 педсш ,1-4 недели

0 Острое В Затяжное

Следовательно, характер течения РеА у детей определяется в какой-то степени длительностью периода после предшествующей инфекции и, вероятно, связан с особенностями иммунных процессов, происходящих в организме

У детей дошкольного возраста микротравмы чаще были на нижних конечностях, вокруг суставов Этот фактор у детей дошкольного возраста в 25,6% случаев (30 больных РеА) сопровождались предшествующими урогенными и кишечными инфекциями Эти данные позволяют считать, что микротравмы у детей являются провоцирующим фактором

В диагностике РеА важная роль принадлежит клиническим проявлениям Заболевание часто начиналось с субфебрилитета (27), реже с высокой лихорадки (11), общей слабости (17), снижения аппетита (29), умеренной интоксикации (15) У большинства детей отмечались артралгии, припухлость, локальное повышение температуры и ограничение движений в суставах Суставной синдром на момент обследования был представлен моноартритом (25), олигоартритом (8) и полиартритом (5) При этом отмечалось преимущественное поражение суставов нижних конечностей (21) коленных, голеностопных, плюснефаланговых и межфаланговых

Проявление артрита в начале заболевания у большинства детей характеризовалось утренней скованностью и непостоянными артралгиями

Из лабораторных общеклинических тестов обращало внимание умеренное увеличение количества лейкоцитов у большинства больных, СОЭ ускорена у 11 детей, СРБ положительные, и слабоположительный только у 13 детей Ревматоидный фактор положительный в 2 случаях Анемия легкой степени встречалась у 9 больных РеА НЬА В-27 определялся у 11 детей

Исследования синовиальной жидкости у 9 больных свидетельствовало о неспецифических изменениях в виде низкой вязкости, о наличии рыхлого муцинового сгустка, большого количества лейкоцитов

При рентгенологическом исследовании воспаленных суставов обнаруживаются признаки отека мягких тканей (18) в области зон воспаления, в единичных случаях определяется остеопороз и остеосклероз При затяжном течении РеА в 7 случаях выявляются рентгенологически или при ультразвуковом исследовании умеренное сужение суставной щели

Таблица 1

Уровни цитокинов у наблюдаемых детей

Группа детей п ФНО-а (пг/мл) ИЛ-6 (пг/мл) ИЛ-4 (пг/мл)

С выраженными проявлениями 38 3,6 ± 0,4 р <0,05 р, < 0,05 25,1 ± 3,1 р <0,001 р, <0,001 1,13 ±0,17 р > 0,05 р, > 0,05

При стихании артрита (в динамике) 31 2,6 ± 0,3 10,2 ± 1,7 1,18 ± 0,13

Острое течение 21 4,2 ± 0,8 р <0,01 р2< 0,001 35,4 ±3,1 р <0,001 р2< 0,001 0,35 ± 0,06 р <0,001 р2< 0,001

Затяжное течение 17 3,4 ± 0,5 р >0,05 14,7± 1,5 р < 0,01 1,91 ±0,17 р <0,01

Контрольная группа 20 2,32 ± 0,41 8,4 ± 1,2 1,44 ±0,06

р - достоверность различий при сравнении данных наблюдаемой группы с контрольной, Рг достоверность различий при сравнении данных наблюдаемой группы с таковыми при проявлениях артрита в динамике,

Рг достоверность различий при сравнении данных у детей с острым и затяжным течением артрита

В динамике через 2-3 недели сохранялись увеличенными уровни ФНО-а и ИЛ-6, хотя в меньшей степени, чем при поступлении (табл 2) Уровень ИЛ-4 был сниженным по сравнению с нормой и через 2-3 недели на фоне клинического улучшения или стихания артритов

Это указывало на сохранение активности патологического процесса у детей с РеА при нормальных уровнях активности общеклинических показателей СОЭ, содержание лейкоцитов и СРБ

Таким образом, уровни ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-4 являются высокочувствительными показателями патологического процесса при РеА В динамике при отсутствии клинических признаков РеА и лабораторной активности по общепринятым показателям определение изученных уровней цитокинов позволяет выявлять минимальную активность патологического процесса в организме к 1

О 8 О 6 04 О 2 О

-О 2 -0 4 -О 6 -0 8

Рисунок 2 Корреляционная зависимость степени выраженности артритов (2А) и повышения температуры (2В) от уровня цитокинов

При анализе корреляционной зависимости уровней изученных цитокинов от степени выраженности артритов в начале заболевания установлена прямая корреляционная связь с уровнем ИЛ-6 и обратная с ИЛ-4 (рис 2А) Корреляционная зависимость содержания ФНО-а со степенью выраженности артритов была прямой, но умеренно выраженной (К = 0,3)

Изменение температуры тела корригировало в большой степени с повышением уровня ФНО-а (К = 0,9) и в меньшей со снижением содержания ИЛ-4 (К = -0,5) и увеличением ИЛ-6 (рис 2В)

Таким образом, развитие реактивных артритов сопровождается изменением уровней цитокинов и проявлением цитокинового дисбаланса между ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-4 Наличие корреляционной зависимости уровней изученных ци-

2А

а ил-6

и ИЛ-4

2В а ФНО-а

токинов от степени выраженности артритов позволяет использовать определение их как дополнительные критерии оценки тяжести патологического процесса

В работе установлена прямая корреляционная связь между уровнями ФНО-а, ИЛ-6 и количеством лейкоцитов,

0,8

ИЬе 0СОЭ

Рисунок 3 Корреляционная зависимость отдельных цитокинов и показателей активности (Ье, СОЭ, СРБ)

Уровень ИЛ-4 находился в обратной корреляционной зависимости от общепринятых показателей активности процесса. Во всех случаях наиболее выражена корреляционная зависимость количества лейкоцитов от уровней отдельных цитокинов Наименьшая зависимость изученных цитокинов от уровня СРБ Это обусловлено, прежде всего, низкими уровнями СОЭ и СРБ при РеА у детей Уровни ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-4 были значительно измененными даже в группе детей с отрицательными СРБ и при нормальном СОЭ.

Проведенные сопоставления свидетельствуют о высокой чувствительности изученных цитокинов, оценке остроты патологического процесса при РеА Важным является значительно раннее повышение их уровней, чем изменения общепринятых показателей активности процесса Ье, СОЭ

Оценка эффективности проводимой терапии проводилась общепринятыми клинико-лабораторными показателями

с применением определения уровней ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-4 Уровни СРБ, лейкоцитов и СОЭ сравнивались до лечения и после трех недельного курса терапии Изменения количества лейкоцитов и уровня СРБ были статистически не достоверны Динамика уровня СОЭ была умеренно выражена (р< 0,05)

Уровни ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-4 при сопоставлении их до и после лечения статистически достоверно различались

После проведенной трехнедельной терапии отмечалось достоверное изменение уровней ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-4, СОЭ и недостоверная разница в динамике уровней лейкоцитов и СРБ (табл 2)

Таблица 2

Динамика лабораторных показателей до и после трехнедельного курса лечения детей с острым и затяжным течением РеА

Группы детей П Показатели

СОЭ Ье СРБ ФНО-а ИЛ-6 ИЛ-4

(мм/ч) (Ю7л) (+,++) (пг/мл) (пг/мл) (г/мл)

1 До лечения

а) Острое 18 22,4±7,3 6,4±2,4 1,8±0,4 4,2±0,8 35,4±3,1 0,35±0,06

течение

б) Затяжное 17 20,8±6,2 6,1=4,8 1,6±0,4 3,4±0,5 14,7±1,5 1,91±0,17

2 После лечения а) Острое течение б) Затяжное 18 17 15±5,8 р >0,05 15,6±5,2 р >0,05 4,9±0,9 р >0,05 4,8±0,7 р >0,05 1,4±0,4 р >0,05 1,5±0,5 р >0,05 2,2±0,4 р>0,05 2,1 ±0,3 р< 0,05 14,1±1,5 р >0,01 11,1±0,7 р< 0,05 2,11±0,16 р>0,01 2,51 ±0,16 р< 0,05

Примечание р - достоверность различий при сравнении данных у наблюдаемых групп детей соответственно до и после лечения

Таким образом, определения уровней ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4 в сыворотке крови не только отражают активность патологического процесса при реактивном артрите, но и могут служить критериями оценки эффективности проводимой терапии

Для изучения прогностического значения определения клинико-лабораторных показателей и отдельных цито-кинов при реактивных артритах были проанализированы 124 фактора у 117 детей дошкольного возраста

В результате анализа клинико-анамнестических и лабораторных данных у детей с острым течением РеА определена прогностическая значимость отдельных факторов и их совокупности Проведена градация прогностических коэффициентов признаков на отрицательные, слабо ассоциирующие и существенно влияющие на развитие острого течения РеА

С учетом прогностических коэффициентов (ПК) изученные факторы были сгруппированы по степени значимости при прогнозировании За слабоассоциирующие с реализацией затяжного характера течения РеА принимались признаки с ПК меньше 5,0 Факторы, имеющие ПК более 5,0, определяли значимую или существенную реализацию затяжного течения РеА

Для целого ряда признаков обнаружено их существенное влияние на развитие острого течения РеА Исследования показали, что острое течение заболевания сопровождается высокой значимостью таких факторов риска, как продолжительность периода после перенесенной инфекциии до развития РеА через 2-2,5 недели (ПК=8,3), моноартрит (ПК=14,5), асимметричность артрита (ПК=15,7), умеренно ускоренная СОЭ (ПК=12,4), высокий уровень ФНО-а от 2,1 до 6,1 пг/мл (ПК=14,7), повышение уровня ИЛ-6 от 32,3 до 38,3 пг/мл (ПК=12,2) и снижение содержания ИЛ-4 от 0,41 до 0,29 пг/мл (ПК=9,22) Состояние прогностических коэфици-ентов при остром течении РеА представлено на рисунке 4

Существенное влияние на развитие затяжного течения РеА оказывают развитие артрита через 3-4 недели после перенесенной урогенной или кишечной инфекции (ПК=7,7), олигоартрит (ПК=13,1), моноартрит в дебюте заболевания (ПК=12,1), асимметричность артритов (ПК=13,1), отрицательный ревматоидный фактор (ПК=10,7), умеренно ускоренная СОЭ (ПК=9,4)

Рисунок 4 Прогностические коэффициенты различных факторов при остром РеА

Условные обозначения

1-развитие РеА через 3-4 недели после перенесенной инфекции

2-развитие РеА через 2-2,5 недели после перенесенной инфекции

3-моноартрит

4-асимметричность поражения суставов

5-уровни СОЭ

6- ФНО-а от 2,1 доб,1 пг/мл

7-ИЛ-6 от 32,3 до 38,3пг/мл

8-ИЛ-4 от 0,29 до 0,41 пг/мл

Риск развития затяжного течения РеА у детей дошкольного возраста повышался при умеренных уровнях ФНО-а от 0,6 до 1,6 пг/мл (ПК=13,6), ИЛ-6 от 13,2 до 16,2 пг/мл (ПК=15,1) и колебаниях ИЛ-4 от 1,93 до 2,27 пг/мл (ПК=11,8) Наглядно это представлено на рисунке 5

Проведенные исследования уровней отдельных цито-кинов при различном характере течения РеА позволили разработать «Способ прогнозирования характера течения реактивного артрита у детей дошкольного возраста», решение о выдаче патента на изобретение от 12 09 2007г заявка на изобретение №200614115(045443), приоритетная справка от 24 11 2006)

16,00 14,00 12 00 10,00 8,00 6,00 4,00 2 00 0,00 -2,00 -4,00

Рисунок 5 Уровни прогностических коэффициентов некоторых клинико-анамнестических и лабораторных признаков при затяжном течении РеА

Условные обозначения

1-развитие РеА через 2-2,5 недели после перенесенной инфекции

2-развитие РеА через 3-4 недели после перенесенной инфекции

3-олигоартрит

4-асимметричность поражения суставов

5-умеренно ускоренная СОЭ

6-РФ отрицательный

7-ФНО-а от 0,6 до 1,6 пг/мл

8-ИЛ-6 от 13,2 до 16,2 пг/мл

9-ИЛ-4 от 1,93 до 2,27 пг/мл

Предложенным способом повышается информативность, точность прогнозирования характера течения РеА на 2-3-ей неделе развития процесса у детей дошкольного возраста

Изученными нами цитокиновые показатели ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4 позволяют на 91% достоверно прогнозировать характер течения РеА у детей Своевременность определения характера течения артрита дает возможность определять объем адекватной терапии и ее продолжительность

Проведенное исследование и анализ комплекса факторов, включая анамнестические, клинико-лабораторные данные, уровни отдельных цитокинов и прогностические коэффициенты, вычисленные для них, позволили разработать 3-х

этапный алгоритм прогнозирования характера течения реактивного артрита

Схема 1

Алгоритм прогнозирования характера течения реактивного артрита

I этап - оценка анамнестических данных Выявление предшествующих инфекций урогенной, кишечной, респираторной, микротравмы за 2-4 недели до развития артрита Артриты у родственников первой степени родства Установление продолжительности периода между перенесенной инфекцией и развитием реактивного артрита

II этап - клинико-лабораторная оценка Выявление и оценка клинических признаков реактивного артрита в первые 2-3 недели Оценка уровней общепринятых показателей СОЭ, Le, СРБ и расчет прогностических коэффициентов для клинических и лабораторных данных у конкретного больного с РеА

III этап - прогнозирование характера течения реактив-го артрита Определение отдельных цитокинов ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4 в сыворотке крови и комплексная оценка прогностических факторов

При наличии 2-2,5 недельного периода после перенесенной инфекции, предшествующей РеА (ПК=8,3), моноартрита (ПК=14,5), асимметричности поражения суставов (ПК=15,7) и величины уровней ФНО-а от 2,1 до 6,1 пг/мл (ПК=14,7), ИЛ-6 от 32,3 до 38,3 пг/мл (ПК=12,2), ИЛ-4 от 0,29 до 0,41 пг/мл (ПК=9,22) прогнозируют острое течение реактивного артрита

При наличии 3-4 недельного периода после перенесенной инфекции, предшествующей РеА (ПК=7,7), моноартрита (ПК=12,1), олигоартрита (ПК=13,1), асимметричности артритов (ПК=13,1), и уровней ФНО-а от 0,6 до 1,6 пг/мл (ПК=13,6), ИЛ-6 от 13,2 до 16,2 пг/мл (ПК=15,1), ИЛ-4 от 1,93 до 2,27 пг/мл (ПК=11,8) прогнозируют затяжное течение реактивного артрита Важное прогностическое значение в определении острого течения артрита имеют развитие его

через 2-2,5 недели после перенесенной урогенной или энте-рогенной инфекции, наличие моноартрита, асимметричности артритов, значительное увеличение уровней ФНО-а, ИЛ-6 и умеренное снижение уровня ИЛ-4 Для прогнозирования затяжного течения РеА важно учитывать возникновение артрита через 3-4 недели после перенесенной инфекции, наличие олигоартрита, умеренное увеличение уровней ФНО-а, ИЛ-6 и снижение содержания ИЛ-4

ВЫВОДЫ

1 Частота выявления инфекций, предшествующих реактивному артриту у детей, составляет 70,9%, при этом среди них преобладает урогенная инфекция В 25,6% случаев отмечается сочетание предшествующих урогенных или кишечных инфекций с микротравмами нижних конечностей у детей дошкольного возраста

2 Реактивный артрит характеризуется различной степенью выраженности клинических признаков с вовлечением ограниченного количества асимметричных суставов Течение острого реактивного артрита в начале заболевания сопровождается увеличением в 2-3 раза уровней ИЛ-6, в 1,5-2 раза ФНО-а и снижением в 3-4 раза уровня ИЛ-4 При затяжном артрите наблюдается умеренное увеличение уровней ИЛ-6 и ИЛ-4

3 Определения изученных цитокинов ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4 и дисбаланса между ними могут использоваться как дополнительные критерии активности патологического процесса и оценки эффективности проводимой терапии при реактивных артритах

4 Важное значение в прогнозировании острого течения реактивного артрита имеют развитие его через 2-2,5 недели после перенесенной урогенной и энтерогенной инфекции (ПК=8,3), наличие моноартрита (ПК=14,5), асимметричности артритов (ПК=15,7), значительного увеличения уровней ФНО-а (ПК>14,2), ИЛ-6 (ПК=12,2) и умеренного сниже-

ния содержания ИЛ-4 (ПК=9,22) При прогнозировании затяжного течения артрита необходимо учитывать возникновение его через 3-4 недели после перенесенной инфекции (ПК=7,7), проявление асимметричного олигоартрита (ПК=13,1), умеренно ускоренную СОЭ (ПК=9,4), умеренное увеличение содержания ФНО-а (ПК=13,6), ИЛ-6 (ПК=15,1) и снижение уровня ИЛ-4 (ПК=11,8).

5 Разработанный трехэтапный алгоритм прогнозирования характера течения реактивного артрита в начале заболевания, должен включать комплексную оценку анамнестических, клинико-лабораторных данных и определения уровней ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В дебюте реактивных артритов рекомендуется активное выявление предшествующих урогенных, энтероген-ных инфекций и сочетания их с микротравмой конечностей с последующим лечением персистирующих инфекций у детей дошкольного возраста

2 Определения уровней ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4 важно использовать в клинической практике как дополнительные критерии активности патологического процесса и оценки эффективности терапии при реактивных артритах.

3 Для прогнозирования острого и затяжного течения реактивного артрита в дебюте заболевания могут применяться определения уровней ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-4 в сыворотке крови на основе решение о выдаче патента на изобретение от 12 09.07г. (заявка № 2006141615 (045443), приоритетная справка от 24.11.2006г

4 Для практического использования рекомендуется разработанный трехэтапный алгоритм прогнозирования течения реактивного артрита, включающий комплексную оценку анамнестических, клинико-лабораторных данных и определение уровней ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-4

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Антонова, А А Структура поражений суставов, по данным отделения детской хирургии за 2002-2003 гг/ А А Антонова, Н С Черкасов, В Г Руднев, А М Пуковский // Материалы X Съезда педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» - Москва, 2005г - С 18

2 Антонова, А А Особенности комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита у детей / А А Антонова, Н С Черкасов, Т И Балашова, Г К Ляпина, И С Фурсова // Материалы IV региональной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека» - Астрахань, 2005 -С 4-5

3 Антонова, А А Клинико-биохимические особенности хронических артритов / А А Антонова, Н С Черкасов, Г К Ляпина, И С Фурсова // Сборник тезисов «Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых-2006» - Астрахань, 2006 - С 34-36

4 Антонова, А А Клинико-эпидемиологические особенности реактивных артритов / А А Антонова, Н С Черкасов, Р А Такташев, Г К Ляпина // Сборник тезисов «Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых-2007»- Астрахань, 2007 -С 13-16

5 Антонова, А А Клинико-иммунологические особенности реактивных артритов у детей дошкольного возраста / А А Антонова, Н С Черкасов, Р А Такташев, Г К Ляпина // Сборник тезисов «Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых-2007» - Астрахань, 2007 - С 16-20

6 Черкасов, Н С «Способ прогнозирования характера течения реактивного артрита у детей дошкольного возраста» / Н С Черкасов, А А Антонова // Решение о выдаче патента на изобретение от 12 09 2007г // Приоритет от 24 11 2006, заявка № 2006141615 (045443)

7 Антонова, А А Состояние отдельных цитокинов при реактивных артритов у детей дошкольного возраста / А А Антонова, Н С Черкасов, В Г Руднев, И С Фурсова, Л В Полякова // Труды Астраханской государственной медицинской академии, том 35 (1ЛХ) // Актуальные вопросы современной медицины посвященные 89-летию АГМА - Астрахань, 2007 -С 202-204

8 Черкасов, НС Клинико-эпидемиологические особенности и состояние цитокинового статуса у детей с реактивными артритами /НС Черкасов, А А Антонова // Педиатрия -2007 -Т 86- №5-С 147-148

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИЛ - 4 - интерлейкин-4

ИЛ — 6 - минтерлейкин-6

ИФА - иммуноферментный анализ

пг/мл - пикограмм на миллилитр

ПК - прогностический коэффициент

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РеА - реактивный артрит

РИГА - реакция пассивной гемагглютинации

ФНО-а - фактор некроза опухоли а

Ье - лейкоциты

АНТОНОВА АЛЕНА АНАТОЛЬЕВНА

ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ

ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ НЕКОТОРЫХ ЦИТОКИНОВ ПРИ РЕАКТИВНЫХ АРТРИТАХ У ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 04 10 2007 Бумага «Буе1:оСору» Заказ № 2284

Издательство ГОУ ВПО АГМА Росздрава 414000, г Астрахань, ул Бакинская, 121