Клиническая фармакодинамика препарата "Артрофоон", содержащего антитела к ФНО-\Na, у больных с воспалительными заболеваниями суставов

Черевкова, Елена Валерьевна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Клиническая фармакодинамика препарата "Артрофоон", содержащего антитела к ФНО-\Na, у больных с воспалительными заболеваниями суставов

ДИССЕРТАЦИЯ

$Клиническая фармакодинамика препарата "Артрофоон", содержащего антитела к ФНО-\Na, у больных с воспалительными заболеваниями суставов - диссертация, тема по медицине$

АВТОРЕФЕРАТ

$Клиническая фармакодинамика препарата "Артрофоон", содержащего антитела к ФНО-\Na, у больных с воспалительными заболеваниями суставов - тема автореферата по медицине$

Черевкова, Елена Валерьевна Волгоград 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническая фармакодинамика препарата "Артрофоон", содержащего антитела к ФНО-\Na, у больных с воспалительными заболеваниями суставов

На правах рукописи

ЧЕРЕВКОВА Елена Валерьевна

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОДИНАМИКА ПРЕПАРАТА АРТРОФООН, СОДЕРЖАЩЕГО АНТИТЕЛА К ФНО-а, У БОЛЬНЫХ С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

СУСТАВОВ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград -2005

Работа выполнена в Волгоградском государственном медицинском университете.

Научный руководитель:

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор БабаеваАида Руфатовна

доктор медицинских наук Эпштейн Олег Ильич

доктор медицинских наук профессор Батурин Владимир Александрович

доктор медицинских наук профессор Бакумов Павел Анатольевич

Ведущее учреждение: Ростовский государственный

медицинский университет

Защита состоится__марта 2005 года в «_» часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, Площадь Павших Борцов, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «_»_2005 года

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.008.02 доктор медицинских наук, профессор

А.Р. Бабаева

Актуальность проблемы

Несмотря на достигнутые успехи современной фармакологии, проблема фармакотерапии воспалительных заболеваний суставов остается одной из наиболее актуальных.

В настоящее время среди воспалительных поражений суставов лидируют ревматоидный артрит (РА) и артриты, ассоциированные с урогени-тальной инфекцией - урогенные артриты (Агабабова Э.Р., 1999; Фоломеева О.М., 2003; Коршунов Н.И., 2004).

Патогенетическое лечение ревматоидного артрита и серонегативных артритов включает базисную терапию медленно действующими противоревматическими препаратами и противовоспалительное лечение. Первая группа лекарственных средств оказывает воздействие на иммунные механизмы развития воспалительных заболеваний суставов, в то время как терапия глюкокортикостероидами (ГКС) и нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) направлена на купирование воспалительной реакции, являющейся следствием иммунокомплексного поражения тканей, а также обусловленной гиперпродукцией провоспалительных цитокинов. Как показывает клиническая практика, в силу разных причин далеко не все больные РА и хроническими формами УА получают базисные средства, тогда как противовоспалительные препараты (НПВС, ГКС) составляют основной арсенал медикаментозной терапии этих заболеваний, особенно у амбулаторных больных (Насонова В.А., 2003; Moreland L.W., 2003).

Особенностью течения РА и хронического УА является торпидный характер воспалительного процесса, устойчивость суставного синдрома к противовоспалительному лечению, что требует практически постоянного приема высоких доз НПВС либо парентерального введения ГКС. Длительный прием противовоспалительных средств, как правило, приводит к гас-тропатии с развитием таких серьезных осложнений, как гастро-дуоденальное кровотечение и перфорация (Насонов Е.Л., 2001, Simon L.S.,

2002). Хорошо известно, что осложнения лекарственной терапии являются наиболее частой причиной смерти больных РА. В связи с этим поиск новых подходов к противовоспалительному лечению продиктован запросами клинической практики.

В последние годы особое внимание уделяется воздействию на клеточные медиаторы воспаления, в частности, на фактор некроза опухоли (ФНО-альфа), уровень которого при РА и спондилоартритах существенно нарастает. Целый ряд клинических исследований продемонстрировал эффективность антител к ФНО-альфа (препарат инфликсимаб для парентерального введения) в лечении РА и серонегативных спондилоартритов (Насонов Е.Л., 2003; Emery P., 2001, Furst D.E., 2002). Однако указанный препарат наряду с высокой терапевтической эффективностью обладает целым рядом серьезных нежелательных воздействий, ограничивающих возможность применения инфликсимаба.

Все изложенное выше свидетельствует о целесообразности дальнейшего поиска эффективных и безопасных лекарственных средств, обеспечивающих стойкий контроль над суставным воспалением при минимальных побочных воздействиях на организм.

В связи с этим представляется перспективным исследование нового противоревматического препарата Артрофоон, представляющего собой смесь аффинно-очищенных антител к человеческому ФНО-а. В эксперименте на животных было установлено противовоспалительное действие гомеопатических разведений аффинно очищенных антител к на модели иммунного воспаления при отсутствии их токсичности (Гольдберг Е.Д., Эп-штейн О.И., Амосова Е.Н., 2001).

Артрофоон разрешен к клиническому применению в качестве противовоспалительного и анальгезирующего средства (решение Фармакологического Комитета РФ от 28.03.2001).

Цель исследования

Оценка терапевтической эффективности и безопасности препарата Арт-рофоон у больных с воспалительными заболеваниями суставов (ревматоидным артритом и урогенным артритом) в сравнении с эффективностью и безопасностью нестероидного противовоспалительного препарата (диклофенак).

Задачи исследования

1. Разработка схемы лечения воспалительных заболеваний суставов (РА и УА) препаратом Артрофоон, содержащим антитела к ФНО-а.

2. Исследование фармакодинамики препарата Артрофоон на основании мониторинга клинических признаков суставного синдрома и общепринятых лабораторных показателей у больных РА и УА на протяжении 6 месячного курса лечения.

3. Исследование исходного уровня и динамики цитокинов крови

интерлейкин -1, интерлейкин- 6, интерлейкин-4) на фоне лечения Артрофооном и НПВС.

4. Сравнительная оценка эффективности монотерапии препаратом Артрофоон и НПВС (диклофенак) на основании динамики клинических, лабораторных показателей и уровня цитокинов у больных РА.

5. Сравнительная оценка эффективности комбинированной терапии с включением препарата Артрофоон или НПВС (диклофенак) на основании динамики клинических, лабораторных показателей и уровня цитокинов у больных РА и УА.

6. Анализ эффективности терапии препаратом Артрофоон в зависимости от клинических особенностей РА: степени активности и характера течения.

7. Сравнительная оценка переносимости и характера побочных эффектов Артрофоона и НПВС при лечении воспалительных заболеваний суставов.

Научная новизна

Впервые для лечения РА и УА применен новый отечественный препарат, содержащий антитела к ФНО-а - Артрофоон, содержащий антитела к ФНО-а. Разработана схема лечения больных РА и УА препаратом Артрофоон. Установлено, что эффективная доза препарата составляет 8 таблеток в сутки, принимаемых сублингвально в четыре приема, терапевтический эффект наступает через 3 месяца лечения.

Впервые проведена сравнительная клинико-лабораторная оценка эффективности Артрофоона и НПВС при ревматоидном и урогенном артритах. Выявлено, что противовоспалительная активность Артрофоона превосходит по целому ряду клинических и лабораторных показателей диклофенак.

Впервые исследован уровень провоспалительных цитокинов крови у больных РА и УА на фоне лечения Артрофооном и НПВС. Установлено, что под воздействием Артрофоона у больных РА происходит достоверное снижение уровня ФНО-а, ИЛ-1, сочетающееся с положительной клинико-лабораторной динамикой.

Впервые проведена оценка переносимости и побочных эффектов Арт-рофоона. Установлено, что при лечении Артрофооном не отмечено каких-либо серьезных нежелательных эффектов. Практическое значение работы

Показана эффективность и безопасность включения Артрофоона в комплексное лечение больных РА и УА. Доказана возможность использования Артрофоона в качестве монотерапии у больных РА при 1-11 степенях активности процесса и медленнопрогрессирующем течении. Установлено, что включение Артрофоона в комплексную терапию РА повышает эффективность лечения при высокой степени активности ревматоидного воспаления и быстропрогрессирующем течении, позволяет снизить дозу НПВС и ГКС и тем самым уменьшить количество побочных эффектов, связанных с приемом этих препаратов. Показана возможность объективного контроля за эффек-

тивностью лечения РА и УА, путем определения провоспалительных цито-кинов крови на фоне проводимой терапии. Основные положения, выносимые на защиту

1. Артрофоон обладает противовоспалительной активностью, позволяющей эффективно воздействовать на основные признаки суставного воспаления при РА и УА.

2. Положительная динамика клинических и лабораторных показателей сочетается со снижением уровня провоспалительных цитокинов, прежде всего, ФНО-а, в меньшей степени ИЛ-1 и ИЛ-6, а также тенденцией к нарастанию содержания противовоспалительного цитокина ИЛ-4.

3. Эффективная доза препарата составляет 8 таблеток в сутки, принимаемых сублингвально в четыре приема. На фоне терапии Артрофооном более существенный и стойкий положительный эффект отмечается при длительном приеме препарата (6-месячный курс).

4. При лечении Артрофооном не отмечено каких-либо тяжелых побочных эффектов, потребовавших отмену препарата или назначение других лекарственных средств, способствующих уменьшению нежелательных действий.

Внедрение в практику

Разработанная методика применения препарата Артрофоон в качестве монотерапии и в комплексном лечении больных РА и УА используется в клинике факультетской терапии - терапевтических отделениях МУЗ КБ №7, МУЗ КБ № 4, МУЗ больница №11. Апробация материала диссертации

Основные положения диссертации были представлены на Ш Международном симпозиуме «Механизмы действия сверхмалых доз», Москва, 2002; 6-ом Конгрессе Европейской ассоциации по клинической фармакологии и терапии, Стамбул, 2003; 6-ом Всемирном конгрессе по воспалению, Ванкувер, 2003; Медико-фармацевтическом форуме, Москва, 2003; Британском

конгрессе ревматологов, Эдинбург, 2004; Европейском ревматологическом конгрессе, Берлин, 2004; 8-ом Международном конгрессе клинической фармакологии и терапии, Австралия, 2004; XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2004; VIII Международном Съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения», Хельсинки, 2004; научных сессиях Волгоградского государственного медицинского университета (2003, 2004); конференциях молодых ученых Волгоградского государственного университета и региональной конференции (2003, 2004).

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 2 статьи в центральных изданиях; 6 тезисов в материалах международных конгрессов и конференций; 6 тезисов в центральной и местной печати. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Работа иллюстрирована 30 таблицами, 2 рисунками, 6 выписками из историй болезней. Библиографический указатель включает 194 источника отечественной и 116 источников зарубежной литературы. Материалы и методы исследования

В исследование были включены 90 больных РА и 20 УА, находящихся на учете у ревматолога в клинике факультетской терапии Волгоградского государственного медицинского университета.

Все больные РА соответствовали критериям включения/исключения. В соответствии с критериями Американской ревматологической ассоциации (1987 г.) диагноз «классического» РА установлен у 76 (84,4%) больных, определенного у 14 (15,6%) больных.

Среди обследованных было 82 женщины (91,1%) и 8 мужчин (8,9%) в возрасте от 23 до 70 лет, средний возраст составил 49,4+2,1года. Преобладали

лица трудоспособного возраста (59,8% больных в возрасте до 50 лет). У 88 (97,8%) больных заболевание протекало в виде полиартрита. Минимальная (I) степень активности РА обнаружена у 12 (13,3%) больных, умеренная (II) - у 58 (64,4%) и высокая (III) - у 20 (22,2%). При рентгенологическом исследовании суставов согласно критериям Steinbroker, I стадия РА установлена у 11 (12,2%) больных, II - у 32 (35,5%), Ш - у 39 (43,3%) и IV- у 8 (8,8%).

Все больные РА были разделены на 2 группы в зависимости от вида получаемой терапии: монотерапия НПВС либо комбинированная терапия. Первую группу составили 30 пациентов, которые принимали только НПВС и не получали базисных средств, в силу различных причин. Вторую группу составили 60 больных, которые кроме НПВС принимали базисные препараты (метотрексат в дозе 7,5 мг в неделю per os или сульфасалазин в суточной дозе 2 r/сут) и глюкокортикостероиды: системные, доза которых составляла не более 15 мг в пересчете на преднизолон, либо парентеральные (дипроспан, кеналог). Следует отметить, что доза базисных препаратов и ГКС оставалась неизменной в течение 2-х месяцев до начала исследования.

Исходя из поставленных задач назначение Артрофоона в каждой группе проводилось рандомизированно. В первой группе 15 пациентов были включены в основную группу (монотерапия Артрофооном по схеме), 15 пациентов составили контрольную группу (диклофенак - 100 мг в сутки). Во второй группе 30 пациентов составили основную группу с включением Арт-рофоона в комбинированную терапию и 30 пациентов контрольную группу с включением в схему лечения диклофенака - 100 мг в сутки.

Среди обследованных больных УА было 11 женщин (55%) и 9 мужчин (45%) в возрасте от 24 до 60 лет, средний возраст 31,2+2,1 года. Все пациенты соответствовали критериям включения/исключения. Преобладало хроническое течение УА, продолжительность заболевания достигала 3-х лет. Заболевание протекало как олигоартрит у 12 (60%) пациентов, с преимущественным асимметричным поражением суставов нижних конечностей. У 4

(20%) заболевание протекало как моноартрит с преимущественным поражением коленных или голеностопных суставов. Методом ПЦР было установлено, что у 11 (55%) пациентов в качестве этиологического фактора УА выступала Ureaplasma urealyticum, у 5 (25%) Chlamidia trachomatis, у 4 пациентов (20%) хламидийно-уреаплазменная ассоциация.

Всем больным УА назначалась стандартная антибактериальная терапия. Назначение Артрофоона проводилось рандомизированно: 10 больных включены в основную группу (лечение Артрофооном по схеме), 10 пациентов составили контрольную группу (диклофенак - 100 мг в сутки).

Схема лечения Артрофооном больных РА и УА предусматривала суб-лингвальный прием 8 таблеток в сутки (по 2 таблетки 4 раза) в течение 6 месяцев с уменьшением дозы при наличии клинико-лабораторного эффекта до 4 таблеток в сутки. При оценке эффективности лечения использовали клинические (выраженность болей в суставах, длительность утренней скованности, число болезненных и припухших суставов, функциональный индекс) и лабораторные критерии (СОЭ, СРБ), применяемые для клинических испытаний противоревматических средств, а также специальные лабораторные показатели - уровень провоспалительных цитокинов в крови обследуемых больных (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-4).

Динамику клинических и лабораторных признаков активности воспаления контролировали ежемесячно. Анализ указанных показателей в сравниваемых группах проводили через 1, 3, 6 месяцев от начала клинического исследования.

Переносимость лечения была оценена путем анализа возможных побочных эффектов (диспепсические явления, головная боль, усиление болей в суставах).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Statistica for Windows 98. Статистические результаты считались достоверными при р< 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Эффективность монотерапии ревматоидного артрита препаратом Артрофоон в сравнении с монотерпией НПВС (диклофенак).

Сравнение исходных показателей выраженности клинических симптомов и лабораторных сдвигов в основной и контрольной группах не выявило достоверной разницы ни по одному из исследованных параметров, что говорит об однородности сопоставляемых групп по тяжести РА и активности суставного воспаления.

Анализ динамики клинических и лабораторных показателей в обследованных группах показал следующее (таблица № 1). Через 1 месяц от начала лечения в основной группе пациентов, получавших монотерапию Артрофо-оном, ни один из исследованных показателей не изменился по сравнению с исходными данными. В контрольной группе, напротив, обнаружено достоверное снижение четырех клинических показателей: интенсивности суставной боли, суставного индекса Ричи, суставного счета, индекса припухлости, в то время как лабораторные признаки воспаления практически не изменились.

Через 3 месяца от начала лечения Артрофооном обнаружено достоверное снижение интенсивности суставной боли, длительности утренней скованности, индекса Ричи и суставного счета, наблюдалась отчетливая тенденция к уменьшению индекса припухлости и такого лабораторного показателя, как СРП. В контрольной группе через 3 месяца была обнаружена достоверная динамика следующих клинических признаков: интенсивности боли, индекса Ричи, индекса припухлости, окружности пораженных суставов, лабораторные признаки существенно не изменились.

Через 6 месяцев терапии Артрофооном в основной группе средние значения 5 из восьми клинических показателей изменились достоверно: болевой индекс, длительность утренней скованности, индекс Ричи, суставной счет, индекс припухлости. Уменьшилась окружность пораженных суставов и снизился функциональный индекс Ли, однако разница оказалась статистически

Таблица № 1. Динамика средних значений клинических и лабораторных показателей в группах монотерапии РА

через 1, 3, 6 месяцев. * значимые различия с исходными данными (р <0,05)

Основная группа Артрофоон

Показатели

Исходные М1+ш1

Через 1 мес М2+т2

Через 3 мес МЗ+тЗ

Через б мес М4+т4

Контрольная группа Диклофенак

Исходные М1+т1

Через 1 мес М2+т2

Через 3 мес МЗ+тЗ

Через 6 мес М4±т4

Индекс боли

1,50+0,09

1,47+0,09

1,13+0,08*

1,1+0,07*

1,40+0,10

1,07+0,10*

1,00+0,10*

1,01+0,10*

Длительность утренней сков

100,33+8,30

98,50+11,80

78,37+5,60*

75,50+8,80*

110,67+13,40

80,67+8,89

90,60+8,52

81,20+8,16

Индекс Ричи

10,03+1.18

10,80+1,05

6,40+1,10*

6,50+1,06*

11,90+1,10

7,10+1,10*

7,33+1,10*

7,73+0.97*

Суставной счет

8,43+1,27

8,80+1,22

4,50+1,16*

5,03+1,17*

9,27+1,37

5,10+1,10*

7,21+1,10

7,10+1,22

Индекс пц ■ ухлости

4,20+1,28

4,27+1,56

2,37+1,33

1,03+0,80*

5.53+1,00

1,77+0,54*

1,47+0,12*

2,73+1,00*

Индекс Ли

10,03+1,06

10,17+1,10

8,03+0,99

8,87+0,92

10,43+0,99

9,80+0,97

8,43+0,97

8,27+0,92

Число припухших

2,57+0,99

2,13+0,99

1,13+0,73

1,4+0,32

2,20+0,96

1,03+0,69

1,73+0,65

.50+0,10

Окружность суставов

0,84+0,18

0,57+0,14

0,54+0,08

0,48+0,08

1,10+0,10

1,00+0,10

0,86+0,06*

0,82+0,10*

Лейкоциты

6,57+0,24

5,60+0,24

5,51+0,22

6,46+0,15

6,5310,26

6,33+0,20

5,34+0,26

4,31+0,23

соэ

21,23+2,44

22,87+2.00

18,00+1,65

15,30+1,63

22,50+2,34

21,53+1,97

19,76+1,97

17,77+2,20

Альбумины

45,91+0,84

45,92+0,70

46,34+0,64

46,54+0,48

46,91 ±0,75

46,62+0,68

46,74+0,68

47,68+0,70

Глобулины

54,33+0,86

54,08+0,70

51,93+1,87

53.3+0,54

53,09+0,75

53,40+0,68

53,30+0,68

52.36+0,70

СРП

0,90+0,14

0,93+0,13

0,66+0,10

0,40+0,09*

0,93+0,14

0,80+0,12

0,73+0,10

0,57+0,11*

РФ

0,38+0,11

0,38+0,12

0,36+0,13

0,33+0,12

0,36+0,11

Уровень ФНО-а

229,20+43,40

204,60+45,50

176,70+34,00

119,30+25,00*

198,60+45,60

201,50+60,60

178,80+34,00

167,90+34,70

ИЛ-1

199,60+34,50

205,00+34,60

158,9+43,00

112,60+25,00*

287,80+14,60

188,60+40,10

259,50+56,20

216,00+38,90

ИЛ-6

69,70+15,70

59,00+15,60

56,90+16,00

54,30+14,00

46,70± 14,60

51,80+16,70

45,30+17,00

41,80+15,00

ИЛ-4

390,60+45,40

290,60+46,70

300,40+34,00

290,60+23,00

298,70+34,80

301,60+35,80

397,60+34,00

378,00+43,20

недостоверной. Самые значимые сдвиги отмечены по выраженности болевого синдрома и утренней скованности, затем следуют показатели: индекс Ри-чи, индекс припухлости, суставной счет. Из лабораторных параметров произошло достоверное снижение СРП. По другим параметрам существенной динамики не обнаружено.

В контрольной группе достоверная положительная динамика по сравнению с исходным уровнем обнаружена по 4 клиническим показателям: интенсивности суставной боли, индексу Ричи, индексу припухлости, окружности пораженных суставов. Из лабораторных показателей статистически значимо снизился только уровень СРП.

Что касается уровня изученных цитокинов, то через 1 месяц от начала лечения Артрофооном не произошло снижения - средний уровень

его оказался практически такой же, как до лечения Артрофооном. Не было существенной динамики и со стороны других провоспалительных цитокинов -ИЛ-1, ИЛ-6. Уровень ИЛ-4, который обладает противовоспалительным действием, оказался значительно ниже исходного, хотя разница была статистически недостоверной.

Через 3 месяца наблюдалась четкая тенденция к снижению уровня ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4, при отсутствии динамики содержания ИЛ-4. Через 6 месяцев произошло достоверное снижение уровня двух провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-1, сохранилась тенденция к снижению ИЛ-6. Содержание ИЛ-4 осталось без изменения. В контрольной группе наблюдалась тенденция к снижению ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 и нарастанию ИЛ-4 однако разница оказалась статистически недостоверной.

Наряду с анализом динамики средних величин исследованных показателей, учитывалось количество больных в основной и контрольной группах, у которых тот или иной показатель изменился на 20% по сравнению с исходным (рис 1). Сравнение количества пациентов, у которых наблюдалась положительная динамика исследованных показателей через 6 месяцев лече-

Рис. 1. Частота обнаружения положительной динамики клинических и лабораторных показателей в основной и контрольной группах больных РЛ через 6 месяцев монотерапии

80% ■ 70% ■

1 - общая интенсивность боли, 2 - длительность утренней скованности, 3 - суставной индекс Ричи, 4 - суставной счет, 5 - индекс припухлости, 6 - число припухших суставов, 7 - СРП, 8 - СОЭ, 9- РФ.

ния, показало их число преобладало в основной группе. Особенно заметной была разница по таким показателям, как интенсивность боли, длительность утренней скованности, суставной счет, уровень СРП, РФ.

Особый интерес представлял анализ динамики уровня цитокинов у каждого пациента в основной и контрольной группах к концу 6-месячного курса лечения. В основной группе снижение содержания ФНО-а в крови обнаружено у 9 из 15 обследованных пациентов (60%), снижение уровня ИЛ-1 отмечено у 8 из 15 больных (53,3%), снижение ИЛ-6 у 6 (40% обследованных), нарастание уровня ИЛ-4 у 7 пациентов (46,7%). Следует подчеркнуть, что наблюдалась четкая зависимость между положительной динамикой клинических и общепринятых лабораторных показателей с одной стороны и снижением содержания изученных цитокинов - с другой, что свидетельствует об объективности полученных результатов. В контрольной группе снижение уровня провоспалительных цитокинов наблюдалось значительно реже: через 6 месяцев от начала терапии снижение уровня наблюдалось у 5

(33,3%) больных; ИЛ-1 у 4 из 15 пациентов (26.7%), ИЛ-6 у 4 обследованных (26,7%). Что касается противовоспалительного цитокина ИЛ-4, то его незначительное увеличение было отмечено у 5 (33,3%) пациентов.

Сравнительная оценка эффективности препаратов Артрофоон и диклофенак в комбинированной терапии ревматоидного артрита.

Через 1 месяц от начала лечения в основной группе пациентов ни один из исследованных показателей, как клинических, так и лабораторных, не изменился статистически значимо по сравнению с исходными данными (таблица 2).

Дальнейший мониторинг пациентов сравниваемых групп продемонстрировал более существенные сдвиги в основной группе. Через 3 месяца от начала лечения Артрофооном обнаружено достоверное снижение интенсивности суставной боли, длительности утренней скованности, индекса Ричи и суставного счета, наблюдалась отчетливая тенденция к уменьшению индекса припухлости. Кроме того, наблюдалось снижение такого лабораторного показателя, как С-реактивный протеин.

Через 6 месяцев терапии Артрофооном в основной группе средние значения шести из восьми использованных клинических показателей изменились достоверно: болевой индекс, длительность утренней скованности, суставной индекс Ричи, суставной счет, индекс припухлости и число припухших суставов. Уменьшилась окружность пораженных суставов и снизился функциональный индекс, однако разница оказалась статистически недостоверной. Из лабораторных показателей достоверно снизился уровень С-реактивного протеина, наметилась тенденция к снижению СОЭ. По другим параметрам существенной динамики не обнаружено.

В контрольной группе через 1 месяц обнаружено достоверное снижение трех клинических показателей: интенсивности суставной боли, суставного индекса Ричи, индекса припухлости, в то время как лабораторные признаки воспаления практически не изменились. Через 3 месяца была обнаружена достоверная динамика следующих клинических признаков: интенсивности боли, индекса Ричи, индекса припухлости, числа припухших суставов, из лабораторных показателей наблюда-

Таблица № 2. Динамика средних значений клинических и лабораторных показателей

через 1, 3, 6 месяцев. * значимые различия с исходными данными (р <0,05)

в группах больных РА

Показатели Основная группа РА Контрольная группа РА

Исходные Ml±ml Через 1 мес М2+ш2 Через 3 мес МЗ+тЗ Через 6 мес М4+т4 Исходные Ml+ml Через 1 мес М2+ш2 Через 3 мес МЗ+шЗ Через 6 мес М4+ш4

Индекс боли 1,80+0,09 1,77±0,09 1,20+0,08* 1,14+0,07* 1,87+0,12 1,37+0,10* 1,19+0,10* 1,19+0,11*

Длительность утренней сков. 148,31 + 12,30 138,50+10,80 10037+10,50* 94,50+8,67* 132,57+13,44 100,67+9,89 101,33+8,50 99,31+9,17

Индекс Ричи 23,03+1,16 22,80+1,11 16,40+1,10* 14,66+1,07* 22,90+1,15 17,53+1,11* 17,22+1,05* 17,7310,97*

Суставной счет 20,40+1,27 19,80+1,22 15,00+1,16* 14,50+1,13* 19,20+1,27 17,18+1,10 17,79+1,11 17,56+1,21

Индекс припухлости '4,76+1,48 13,27+1,46 11,37+1,13 8,51 + 1,10* 13,32+1,28 9,07±1,17* 9,47+1,10* 9,03+1,30*

Индекс Ли 17,03+1,31 16,11 + 1,12 14,03^1.56 14,80±1,42 17,43+0,89 16,12+0,87 16,43+0,99 16,27+0,82

Число прип суставов 8,50+1,12 8,01±0,79 6,11 + 1,20 4,79+0,52* 8,11+0,76 6,21+0,67 5,43+0,61* 5,50+0,71*

Окружность суставов 0,89+0,17 0,87+0,11 0,62+0,19 0,46+0,18 1,11+0,11 0,9±0,12 0,86+0,16 0,9110,11

Лейкоциты 6,51+0,22 6,01+0,20 6,10+0,12 6,06+0,11 6,50+0,22 6,13+0,12 6,03+0,12 6,4310,23

COD 34,23+2,04 32,17+2,11 30,11 + 1,55 29,38+1,43 29,90+2,64 30,53+1,57 30,76+1,67 29,1712,00

Ачьбумины 45,91+0,84 45,92+0,70 46,34+0,64 46,54+0,48 46,91+0,75 46,62+0,68 46,74+0,68 47,68+0,70

Глобулины 54,33+0,86 54,08+0,70 51,93+1,87 53,30+0,54 53,09+0,75 53,40+0,68 53,30+0,68 52,3610,70

СРП 1,20+0,11 1,17+0,10 0,92+0,10* 0,45+0,12* 1,11+0,18 0,80+0,11 0,83+0,14 0,57+0,11*

РФ 0,56+0,11 0,56+0,11 0,46+0,12 0,46+0,13 0,46+0,11 0,46+0,10 0,41+0,10 0,41+0,11

Уровень ФНО-а 344,32+25,35 321,30+56,90 293,72+49,28 250,64+36,98* 302,11+36,81 301,12+56,89 316,00134,28 298,16+31,21

ИЛ-1 311,20+28,36 304,12+69,77 261,04+45,84 236,00+23,96* 198,65+46,12 198,76±51,22 174,28153,45 172,26+48,12

ИЛ-6 158,76+30,19 150,54+24,71 136,56+24,10 129,56+23,77 259,22+16,12 189,22+22,14 251,24+26,18 228,18+31,16

ИЛ-4 390,60+45,69 226,3 5±34,86 379,00+37,50 399,44+42,86 301,18+59,29 289,12+56,23 338,26154,18 341,12+56,11

лась лишь тенденция к снижению СРП. Через 6 месяцев в контрольной группе достоверная положительная динамика по сравнению с исходным уровнем обнаружена по четырем клиническим показателям: интенсивности суставной боли, суставному индексу Ричи, индексу припухлости и числу припухших суставов. Из лабораторных показателей статистически значимо снизился уровень СРП.

Что касается уровня изученных цитокинов, через 1 месяц от начала терапии Артрофооном не произошло снижения - средний уровень его оказался практически такой же, как до лечения Артрофооном. Не было существенной динамики и со стороны других провоспалительных цитокинов -ИЛ-1,ИЛ-6, ИЛ-4

Через 3 месяца наблюдалась четкая тенденция к снижению уровня ФНО-а, ИЛ-6 и в меньшей степени - ИЛ-1. Имело место снижение (статистически недостоверное) содержания указанных медиаторов по сравнению с исходными показателями

Дальнейший мониторинг уровня цитокинов продемонстрировал, что через 6 месяцев от начала лечения наблюдалось достоверное снижение уровня ФНО-а и ИЛ-1, при сохранившейся тенденции к снижению уровня ИЛ-6 и тенденции к нарастанию ИЛ-4. В контрольной группе уровень про-воспалительных цитокинов на протяжении всего курса лечения не снижался, более того, наблюдалась тенденция к их нарастанию по всем трем параметрам: содержанию ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6.

Сравнение количества пациентов, у которых наблюдалась положительная динамика исследованных показателей через 6 месяцев лечения показало, что их число преобладало в основной группе (рис. 2). Особенно заметной была разница по таким показателям как длительность утренней скованности, суставной счет, функциональный индекс Ли, СОЭ, СРП, РФ.

Рисунок 2. Частота обнаружения положительной динамики клинических и лабораторных показателей в основной и контрольной группах больных РА через 6 месяцев комбинированной терапии

123456789

Частота снижения провоспалительных цитокинов преобладала в основной группе. Так, снижение ФНО-а наблюдалось у 21 (70%) пациента основной группы и всего у 12 (40%) контрольной; снижение ИЛ-1 было у 18 (60%) пациентов основной группы и 10 (33,3%) контрольной, снижение ИЛ-6 наблюдалось у 14 (46,7%) пациентов основной группы и у 6 (20%) контрольной. Нарастание ИЛ-4 чаще встречалось в группе больных, принимавших Артрофоон 14 (46,7%), чем в контрольной группе 9 (30%)

Следует отметить, что 3 пациента основной группы (10%) снизили дозу пероральных ГКС (преднизолон) на 5 мг, а у 6 пациентов (20%) в течение всего курса лечения не было потребности в локальных инъекциях ГКС, в то время как в контрольной группе потребность в системных и парентеральных ГКС оставалась прежней. В группе пациентов, продолживших прием Артрофоона до 1 года в поддерживающей дозе 4 таблетки в сутки, сохранялась отмеченная положительная динамика клинических и лабораторных показателей.

Сравнительная эффективность препаратов Артрофоон и диклофе-нак в терапии УА.

Анализ динамики клинических и лабораторных показателей в обследованных группах больных УА показал следующее (таблица 3). Через 1 месяц от начала лечения в основной группе пациентов, в отличие от контрольной группы, ни один из исследованных показателей, как клинических, так и лабораторных, не изменился достоверно по сравнению с исходными данными.

Однако после 3-месячного курса лечения Артрофооном, также как и в контрольной группе, произошла статистически значимая динамика 6 из 7 клинических показателей: интенсивности боли, длительности утренней скованности, индекса Ричи, индекса припухлости, индекса Ли, числа припухших суставов, кроме того, достоверно снизился уровень СРП.

Следует отметить, что через 6 месяцев от начала терапии сохранялась положительная динамика клинико-лабораторных показателей в основной и контрольной группах. По числу больных, у которых наблюдалась положительная динамика исследуемых показателей, группы были сопоставимы (рис 3).

Рисунок 3. Частота обнаружения положительной динамики клинических и лабораторных показателей в основной и контрольной группах больных УА через 6 месяцев

1 2 3 4 5 6 7 '8

1- общая интенсивность боли, 2- длительность утренней скованности. 3- суставной индекс Ричи, 4- суставной счет 5- индекс припухлости, 6- число припухших суставов. 7- СРП, 8- СОЭ

Таблица № 3. Динамика средних значений клинических и лабораторных показателей в основной и

больных УА через 1, 3, 6 месяцев. * значимые различия с исходными данными (р <0,05)

контрольной группах

Показатели Основная группа больных УД Контрольная группа больных УА

Исходные М1+ш1 Через 1 мес М2+ш2 Через 3 мес МЗ+тЗ Через 6 мес М4±ш4 Исходные М1+ш1 Через 1 мес М2±т2 Через 3 мес МЗ+тЗ Через 6 мес М4+т4

Индекс боли 1,33+0,25 1,22+0,30 0,67+0,23* 0,56+0,24* 1,50+0,24 0,60+0,20* 0,56±0,2* 0,40+0,24*

Длительность утренней сков 33,33+3,72 20.80±2,30 17,22+4,57* 13,89+4,62* 35,40+3,10 16,20+3,4* 14,20+3,22* 13,67+4,10*

Индекс Ричи 5,33±1,00 4,80+1,20 2,89+0,87* 2,44+0,90* 5,90+1,10 2,50+0,9* 2,41+0,80* 2,30+1,12*

Суставной счет 4,44+1,04 4,20+1,70 2,56±0,74 2,22+0,72 4,60+1,04 2,34+0,87* 2,14+0,77* 1,20+0,76*

Индекс припухлости 1,78+0,52 1,20+0,50 0,22±0,22* 0,22±0,22* 1,671:0,45 0,12+0,50* 0,11+0,40* 0,19+0,44*

Индекс Ли 6,78+0,76 4,50+0,66 4,11+1,02* 3,89+1,20* 7,80+0,89 4,10+1,00* 4,05+1,11* 3,20+0,88*

Число припухших суставов 0,89+0,26 0,67+0,70 0,22+0,22* 0,22+0,22* 0,90+0,30 0,21+0,23* 0,19±0,21* 0,20+0,23*

СОЭ 14,89+3,64 13,60+2,90 10,44+1,64 8,11+1,62 15,00+2,30 12,60+1,64 11,60+1,64 6,20+1,90

СРП 0,22+0,14 0,12+0,15 0* 0* 0,23+0,15 0* 0* 0*

Уровень ФНО-а 162,20+28,00 156,70+22,00 169,75+33,70 139,80±33,00 158,20±31,00 167,20+27,80 160,11±20,11 161,20+32,00

ИЛ-1 159,60±31,00 149,20+30,00 119,80± 17,60 109,20±20,60 145,80+30,10 144,20±20,20 139,18+21,11 129,10+27,60

ИЛ-6 61,00+12,70 49,00± 15,90 70,50+23,50 62,00+11,00 47,20+14,60 46,70± 13,20 43,18±14,11 43,60±13,70

ИЛ-4 133,20+14,00 189,30+24,00 143,75+_6,87 135,40+6,06 156,20+14,70 145,80+14,70 141,18+15,22 144,60+7,20

Что касается динамики уровня цитокинов сыворотки крови, то достоверных изменений выявлено не было, однако, наблюдалась тенденция к снижению уровня ФНО-а и ИЛ-1 в основной группе на фоне терапии арт-рофооном. Количество больных, у которых наблюдалось 20 % снижение уровня ФНО-а и ИЛ-1 в основной группе было большим: у 7 (70%) пациентов основной группы и у 4 (40%) больных контрольной группы.

Суммарная оценка эффективности и переносимости лечения в исследуемых группах больных РА и УА показала следующее (рис. 4). Анализ оценки эффективности лечения пациентами основной группы показал, что 33 пациента (60%) квалифицировали ее как «хорошую», 20 (36,36%) как «удовлетворительную» и только 2 (3,36%) пациента как «неудовлетворительную».

В контрольной группе у 22 (40%) пациентов эффект лечения оценен как хороший, у 30 (54,5%) как удовлетворительный, у 3 (5,5%) - наблюдался неудовлетворительный эффект лечения.

Рисунок 4. Суммарная оценка эффективности лечения пациентами в группах больных РА и УА.

□хорошая О удовлетворительная Онеудоалетворительнав I ГВхорошиЯ Вудоалетюрятельмыя В неудовлетворительный

Рисунок 5. Частота побочных эффектов в группах больных РА и УА.

При сравнительном анализе переносимости Артрофоона и диклофена-ка были получены следующие данные (рис. 5). В основных группах больных РА и УА на фоне терапии Артрофооном у (84,4%) пациентов не зарегистрировано каких-либо побочных эффектов, у (11,1%) пациентов отмечались диспепсические явления в виде тошноты, изжоги, которые купировались снижением дозы Артрофоона до 4-х таблеток в сутки и не потребовали дополнительного назначения антисекреторных препаратов. Двое пациентов (3,63%) основной группы отмечали эпизоды головной боли, которые проходили самостоятельно.

В контрольной группе побочные эффекты наблюдались в 3 раза чаще. Диспепсические явления в виде тошноты, болей в эпигастральной области выявлены у (33,3%) пациентов, принимавших диклофенак. У (13,3%) пациентов наблюдалась головная боль.

Таким образом, как следует из представленных данных, при курсовом лечении Артрофоон демонстрирует противовоспалительное действие, не только не уступающее, но и превосходящее по некоторым клиническим и лабораторным данным препарат сравнения диклофенак, при значительно лучшей переносимости. Преимуществом Артрофоона является его влияние на клеточные механизмы развития воспаления, проявляющееся доказанным антицитокиновым эффектом в отношении ФНО-а и ИЛ-1, что приближает этот препарат к болезнь-модифицирующим средствам.

выводы

1. Курсовая монотерапия препаратом Артрофоон показала, что данный препарат обладает противовоспалительной активностью, позволяющей эффективно воздействовать на основные признаки суставного воспаления. Эффективность курсовой терапии Артрофооном не только не уступает, но и превосходит по целому ряду клинических и лабораторных показателей дик-лофенак.

2. Включение Артрофоона в комбинированную терапию РА способствовало более существенной положительной динамике клинических и лабораторных признаков суставного воспаления. Под влиянием комбинированной терапии с включением Артрофоона наблюдалось достоверное увеличение количества больных с положительной динамикой следующих показателей: болевого индекса, продолжительности утренней скованности, суставного индекса Ричи, снижения уровня СРП. Положительный эффект наступил к 3-му месяцу от начала лечения и сохранялся на протяжении последующих 3 месяцев на поддерживающей дозе препарата.

3. В группе больных РА, получавших комбинированную терапию, на фоне положительной динамики у 30% пациентов было возможно снижение дозы пероральных ГКС (преднизолон) на 5-15 мг/сут или отмена локальных инъекций ГКС.

4. Положительная динамика клинических и лабораторных показателей под влиянием терапии Артрофооном сочеталась со снижением уровня про-воспалительных цитокинов, прежде всего, ФНО-а, в меньшей степени ИЛ-1 и ИЛ-б, что свидетельствует о болезнь-модифицирующем действии препарата.

5. Эффективная доза Артрофоона составляет 8 таблеток в сутки, принимаемых сублингвально в четыре приема. Длительность курсовой терапии РА до наступления четкого положительного эффекта составляет 3 месяца. Более существенный и стойкий положительный эффект у больных РА отмечается при длительном приеме препарата (6-месячный курс).

6. В группе больных с подострым и хроническим течением УА под влиянием 3-месячной комбинированной терапии с включением Артрофоона наблюдалась положительная динамика основных клинических и лабораторных показателей суставного воспаления, сопровождающаяся снижением провоспалительных цитокинов крови, и сопоставимая с таковой в контрольной группе, получавшей диклофенак.

7. При лечении Артрофооном не отмечено серьезных нежелательных эффектов, потребовавших отмену препарата или назначение других лекарственных средств, способствующих уменьшению побочных действий, в то время как в контрольной группе частота побочных явлений в виде НПВС-гастропатии составила 33,3%,что требовало дополнительного назначения антисекреторных средств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью повышения эффективности лечения больных РА и больных с хроническим течением урогенного артрита целесообразно включение в комплекс лекарственной терапии препарата Артрофоон, содержащего антитела к

2. У больных РА назначение Артрофоона в качестве монотерапии показано при низкой активности процесса и медленнопрогрессирующем течении.

3. Включение Артрофоона в схему лечения РА и УА особенно показано при наличии побочных эффектов от приема ГКС и НПВС. Курсовое лечение Артрофооном позволяет снизить дозу противовоспалительных препаратов вплоть до их отмены.

4. Рекомендуемая доза препарата составляет 8 таблеток в сутки, принимаемых сублингвально в четыре приема. Длительность курсовой терапии больных РА не должна быть менее 3-х месяцев. Более существенный и стойкий продолжительный эффект отмечается при длительном приеме препарата (6-месячный курс). Прием Артрофоона в поддерживающей дозе (4 табл. в сутки) в дальнейшем позволяет стабилизировать положительную динамику в состоянии пациентов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Противовоспалительный и анальгетический эффекты сверхмалых доз антител к фактору некроза опухоли альфа. // Тезисы докладов III Международного симпозиума «Механизмы действия сверхмалых доз», Москва. -

2002. - с.257. (Соавторы А.В. Мартюшев, А.Р. Бабаева).

2. Сверхмалые дозы антител к фактору некроза опухоли-а (препарат «АРТРОФООН»): эффективность при лечении больных ревматоидным артритом. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, приложение 1. -

2003. - с.72-76. (Соавторы В. И. Петров, А.Р. Бабаева).

3. Оценка эффективности препарата антител к фактору некроза опухоли- в лечении больных ревматоидным артритом. // Материалы 61-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ. -2003. -с. 111-112.

4. Клиническая эффективность и безопасность применения препарата артрофоон при лечении ревматоидного артрита. // Медико-фармацевтический форум, Москва. - 2003. - с. 75-76. (Соавторы В.И. Петров, А.Р. Бабаева, М.П. Котельникова).

5. Оценка клинической эффективности артрофоона в лечении больных ревматоидным артритом.// Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва. - 2004. - с.292-293. (Соавторы В.И. Петров, А.Р. Бабаева, М.В. Качанова).

6. Влияние Артрофоона на цитокиновый статус больных ревматоидным артритом. // Russian Journal of Immunology, vol/ 9, suppl. 1. - 2004. -с 240. (Соавторы Ю.Л. Дугина, А.В. Мартюшев-Поклад).

7. Применение гомеопатического препарата Артрофоон в лечении больных ревматоидным артритом. //Тезисы докладов VIII Международного Съезда «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения», Хельсинки. - 2004. - с. 368-371. (Соавторы М.В. Качанова, О.И. Эпштейн).

8. Эффективность препарата Артрофоон при лечении ревматоидного артрита. // «Юбилейный», сборник материалов II национального научно-медицинского конгресса, Ереван. - 2003. - с. 106 (Соавторы В.И. Петров, А.Р. Бабаева, СА. Сергеева, М.В. Качанова).

9. Эффективность нового противоревматического препарата Артрофоон в лечении воспалительных заболеваний суставов. // Материалы четвертой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств», Москва. - 2004. - с. 174-175. (Соавторы В.И. Петров, А.Р. Бабаева, И.В. Кострюкова).

10. Механизмы действия Артрофоона при иммунном воспалении: данные экспериментального и клинического исследований. // Материалы VIII Всероссийского научного Форума, Санкт-Петербург. - 2004. - с. 457. (Соавторы А.В. Мартюшев-Поклад, Ю.Л. Дугина, Е.Ю. Шерстобаев).

11. Artrofoon (oral ultra-low doses of anti-TNFa) in rheumatoid arthritis: primary clinical findings. // The Abstracts of 6-th World Congress on inflammation, Vancouver. - 2003. - p. 151. (Соавторы А.В. Мартюшев-Поклад, А.Р. Бабаева, С.А. Сергеева).

12. Artrofoon in Treatment of Rheumatoid Arthritis Patients: A pilot Randomized Clinical Study. //The Proceedings of the Sixth Congress of the European Associatin for Clinical Pharmacology and Therapeutics, Istanbul. - 2003. - p. 108 (Соавторы В.И. Петров, А.Р. Бабаева, А.В. Мартюшев-Поклад).

13. An open-label, comparative trial of artrofoon and diclofenac in rheumatoid arthritis: clinical efficacy and effect on serum cytokines. // Abstracts of Annual European Congress of Rheumatology, Berlin. - 2004. - p. FR10019. (Соавторы В.И. Петров, А.Р. Бабаева, Ю.Л. Дугина, А.В. Мартюшев -Поклад).

14. Artrofoon, oral ultra low doses of antibodies to TNF-(in rheumatoid arthritis). // Abstracts of the 8th World Conference on Clinical Pharmacology and Therapeutics, Australia. - 2004. - PQ-056.(Coaвтopы Ю.Л. Дугина, В.И. Петров, А.Р. Бабаева).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

РА - ревматоидный артрит УА - урогенный артрит

-фактор некроза опухоли альфа ИЛ-1 - интерлейкин 1 ИЛ-6 - интерлейкин 6 ИЛ-4 - интерлейкин 4

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы НПВС - нестероидные противовоспалительные средства ИФА - иммуноферментный анализ ПЦР - полимеразная цепная реакция ГКС - глюкокортикостероиды СРП - С-реактивный протеин РФ - ревматоидный фактор

М/г

/ /

Елена Валерьевна Черевкова

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОДИНАМИКА ПРЕПАРАТА АРТРОФООН, СОДЕРЖАЩЕГО АНТИТЕЛА К ФНО-а, У БОЛЬНЫХ С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СУСТАВОВ

Автореферат <,

Подписано в печать 27.01.2005

Тираж 100 экз. Бумага офс. Уч.-изд. л. 1,7. / ^

<- »

Отпечатано в типографии 400131, Волгоград, пл. Павших борцов. г - к .

16 ФЕЗ 2005 V " з '

* »

> -у \

- .. » с •

1266

Оглавление диссертации Черевкова, Елена Валерьевна :: 2005 :: Волгоград

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЫ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Терапия ревматоидного артрита и артритов, ассоциированных с урогенитальиой инфекцией с учетом патогенетических особенностей этих заболеваний.

1.1 Роль воспалительных заболеваний суставов в структуре поражений опорно-двигательного аппарата.

1.2 Ревматоидный артрит: распространенность, социальная значимость, механизмы развития.

1.3.Артриты, ассоциированные с урогенитальиой инфекцией: распространенность, социальная значимость, механизмы развития.

1.4. Современное состояние проблемы лечения ревматоидного артрита. 23 1.5 Современные подходы к лечению артритов, ассоциированных с урогенитальиой инфекцией.

Глава 2. Биологические агенты в лечении воспалительных заболеваний суставов.

2.1 Роль цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний суставов.

2.2 Фактор некроза опухоли: биологические свойства, значение в поддержании хронического воспаления.

2.3 Биологические агенты в терапии воспалительных заболеваний суставов.

ЧАСТЬ II: СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. Общая характеристика больных.

3.1 Клиническая характеристика больных ревматоидным артритом.

3.2 Клиническая характеристика больных урогенными артритами.

Глава 4. Методы исследований.

4.1 Общепринятое клиническое, инструментальное и лабораторное обследование больных с заболеваниями суставов.

4.2 Методы лечения больных ревматоидным и урогенным артритами.

4.3 Методы курсового лечения препаратом Артрофоон.

4.4 Методы контроля эффективности лечения.

4.4.1 Клинические критерии эффективности терапии.

4.4.2 Лабораторные критерии эффективности терапии.

4.4.3 Исследование концентрации цитокинов сыворотки крови (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-4).

4.5 Переносимость Артрофоона.

4.6 Исследование маркеров урогенитальной инфекции.

4.7 Методы статистической обработки материалов исследований.

Глава 5. Клиническая фармакодинамика препарата Артрофоон в лечении ревматоидного артрита.

5.1 Эффективность монотерапии Артрофооном в сравнении с монотерапией нестероидным противовоспалительным препаратом диклофенак.

5.2 Сравнительная оценка эффективности препаратов Артрофоон и диклофенак в комбинированной терапии ревматоидного артрита.

5.2.1 Эффективность комбинированной терапии препаратом Артрофоон в зависимости от степени активности РА.

5.2.2 Эффективность комбинированного лечения препаратом Артрофоон в зависимости от течения РА.

Глава 6. Клиническая фармакодинамика препарата Артрофоон в лечении урогенного артрита.

Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Черевкова, Елена Валерьевна, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ: Несмотря на достигнутые успехи современной фармакологии, проблема фармакотерапии воспалительных заболеваний суставов остается одной из наиболее актуальных. Среди заболеваний суставов ревматоидный артрит (РА) занимает одно из первых мест по частоте и значимости. Как следует из многочисленных эпидемиологических исследований, в разных странах РА страдает до 1,5% трудоспособного населения. РА является хроническим прогрессирующим заболеванием, поражающим преимущественно лиц молодого возраста. Довольно быстро после возникновения заболевания возникает временная и стойкая утрата трудоспособности. 38% больных теряет трудоспособность в первые три года после установления диагноза, а через 5 лет 50% больных РА становятся инвалидами(21, 116, 172).

В последние годы в структуре воспалительных заболеваний суставов среди лиц молодого трудоспособного возраста ведущее место занимают артриты, ассоциированные с инфекцией, прежде всего урогенитальной. По данным разных исследователей, больные с урогенными артритами (УА) составляют 10-20% контингента ревматологических клиник (4,6, 19).

Как и при других системных заболеваниях соединительной ткани, основным патогенетическим феноменом при РА и хроническом течении УА является иммунное воспаление. В развитии иммунного воспаления выделяют две фазы: специфическую - иммунологическую, реализуемую специфическими антигенреактивными и эффекторными клетками и неспецифическую - воспалительную, обусловленную реакцией различных клеток и продуцируемых ими медиаторов. Неспецифическая фаза характеризуется признаками, присущими любому воспалению: реакцией микроциркуляторного русла, повышением сосудистой проницаемости, пролиферацией клеточных элементов.

Отличительной особенностью РА является преимущественное поражение синовиальной оболочки суставов, где иммунное воспаление проявляется наиболее ярко. Воспаленная синовиальная оболочка подвергается гиперплазии, происходит быстрое увеличение объема синовиальной ткани - формируется так называемый паннус, который разрушает суставной хрящ и даже подлежащую кость. Прогрессирующее неконтролируемое синовиальное воспаление, характерное для РА, является причиной деструкции суставов и тяжелых нарушений их функции.

В развитии иммунного воспаления важную роль играют нарушения иммунологической регуляции: происходит антиген-специфическая активация Т-лимфоцитов-хелперов, стимулирующих активность В-лимфоцитов, которые продуцируют специфические антитела. При этом происходит угнетение активности Т-супрессоров, сдерживающих продукцию антител В-лимфоцитами. Наблюдается дисбаланс между продукцией цитокинов, обладающих провосналительной и противовоспалительной активностью. Усилен синтез провоспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы, таких как фактор некроза опухоли -альфа (ФНО-а), интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-8 (115, 119).

Характерной особенностью РА и УА (в их развернутой клинической картине) является выраженный суставной, болевой синдром, который резко ограничивает функциональные возможности больных, их трудоспособность и социальную активность.

Лечение РА и УА до сих пор представляет большие трудности, поскольку оно включает воздействие на очень сложные и не полностью изученные патогенетические процессы. Самоподдерживающийся прогрессирующий характер воспаления при РА и хроническом течении УА требует постоянного приема противовоспалительных средств, главным образом, НПВС, реже - глюкокортикостероидов (ГКС). Длительное применение как НПВС, так и ГКС приводит к целому ряду побочных эффектов, самым частым и опасным из которых является НПВС- и ГКС-гастропатия, а также поражений системы кроветворных органов и аллергических реакций. В связи с этим возникает потребность в новых лекарственных средствах, не уступающих по своей противовоспалительной активности НПВС, но лишенных их побочных действий (84, 96, 117).

В последние годы возрастает интерес к изучению роли ФНО-а в развитии иммунного воспаления при разных аутоиммунных процессах. Это обусловлено доказанной биологической активностью ФНО-а в отношении трансмембранных рецепторов 1-го типа, которые экспрессируются на лейкоцитах, эндотелии, фибробластах. Связываясь с этими рецепторами, ФНО-а участвует в регуляции синтеза провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления. Установлено, что ФНО-а стимулирует синтез простагландинов, фактора активации тромбоцитов, супероксидных радикалов металлопротеиназ, индуцирует синтез провоспалительных цитокинов, стимулирует рост новых сосудов (неоангиогенез) и пролиферацию фибробластов, играющих важную роль в формировании ревматоидного паннуса. При РА имеет место неконтролируемая гиперпродукция ФНО-а (115, 120).

В последние годы в терапии РА весьма перспективным представляется использование препаратов антител к ФНО-а, блокирующих действие данного провоспалительного цитокина. Первым препаратом этой группы, разрешенным к применению в клинической практике, является ремикейд (инфликсимаб), представляющий собой моноклональные антитела к ФНО-а. Целый ряд исследований, проведенных преимущественно за рубежом, подтверждают высокую противовоспалительную активность ремикейда и его иммуномодулирующий эффект при РА и обосновывают целесообразность применения этого препарата в клинической практике. Вместе с тем, курс лечения ремикейдом предусматривает повторное внутривенное введение с интервалом в 4-8 недель (всего 5-6 инъекций), что грозит развитием тяжелых аллергических реакций. Многочисленные побочные эффекты, противопоказания к его применению и высокая стоимость ограничивают широкое использование этого лекарственного препарата (115, 120).

В связи с этим, представляется перспективным исследование в качестве противовоспалительного средства для лечения РА и УА препарата Артрофоона, представляющего собой смесь аффшшо-очищенных антител к человеческому ФНО-а в гомеопатических разведениях: С12 СЗО С200. Антитела к ФНО-а в данном препарате подвергнуты потенцированию, позволяющему усилить биологический эффект специфических антител. Согласно данным Эпштейн О.И. и соавт. (2001), потенцированные антитела обладают модифицирующим феноменом по отношению к антигену, они регулируют активность соответствующих антигенов, являющихся, в свою очередь, биологически активными веществами. В эксперименте на животных было обнаружено противовоспалительное действие гомеопатических разведений аффинно очищенных антител к ФНО-а на модели иммунного воспаления. В то же время, при анализе результатов изучения острой токсичности препарата Артрофоон отмечено, что симптомов острого отравления у животных не обнаружено, летальность у крыс и мышей, получавших изучаемое средство, отсутствовала. Артрофоон хорошо переносился животными, различий в чувствительности в зависимости от вида и пола не обнаружено. Введение мышам и крысам Артрофоона в более высоких дозах было невозможно в связи с тем, что испытанные дозы являлись максимально возможными по объему для введения лабораторным животным (112, 113, 190).

Цель исследования: оценка терапевтической эффективности и безопасности препарата Артрофоон у больных с воспалительными заболеваниями суставов (РА и УА), в сравнении с эффективностью и безопасностью нестероидного противовоспалительного препарата (диклофенак).

Задачи исследовании:

3. Исследование исходного уровня и динамики цитокинов крови (ФНО-а, интерлейкин -1, интерлейкин- 6, интерлейкин-4) на фоне лечения Артрофооном и НПВС.

7. Сравнительная оценка переносимости и характера побочных эффектов Артрофоона и НПВС при лечении воспалительных заболеваний суставов. Основные положении, выносимые на защиту:

Научная новизна:

Впервые проведена оценка переносимости и побочных эффектов Артрофоона. Установлено, что при лечении Артрофооном не отмечено каких-либо серьезных нежелательных эффектов.

Практическое значение работы: Показана эффективность и безопасность включения Артрофоона в комплексное лечение больных РА и

УА. Доказана возможность использования Артрофоона в качестве монотерапии у больных РА при I—II степенях активности процесса и медленнопрогрессирующем течении. Установлено, что включение Артрофоона в комплексную терапию РА повышает эффективность лечения при высокой степени активности ревматоидного воспаления и быстропрогрессирующем течении, позволяет снизить дозу НПВС и ГКС и тем самым уменьшить количество побочных эффектов, связанных с приемом этих препаратов. Показана возможность объективного контроля за эффективностью лечения РА и УА, путем определения провоспалительных цитокинов крови на фоне проводимой терапии.

Внедрение в практику: Разработанная методика применения препарата Артрофоон в качестве монотерапии и в комплексном лечении больных РА и УА используется в клиниках факультетской терапии -терапевтических отделениях МУЗ КБ №7, МУЗ КБ № 4, МУЗ больницы № 11.

Апробация материала диссертации: Основные положения диссертации были представлены на III Международном симпозиуме «Механизмы действия сверхмалых доз», Москва, 2002; 6- ом Конгрессе Европейской ассоциации по клинической фармакологии и терапии, Стамбул, 2003; 6-ом Всемирном конгрессе по воспалению, Ванкувер, 2003; Медико-фармацевтическом форуме, Москва, 2003; Британском конгрессе ревматологов, Эдинбург, 2004; Европейском ревматологическом конгрессе, Берлин, 2004; 8-ом Международном конгрессе клинической фармакологии и терапии, Австралия, 2004; XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2004; VIII Международном Съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения», Хельсинки, 2004; научных сессиях Волгоградского государственного медицинского университета (2003, 2004); конференциях молодых ученых Волгоградского государственного университета и региональной конференции (2003, 2004).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ: Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническая фармакодинамика препарата "Артрофоон", содержащего антитела к ФНО-\Na, у больных с воспалительными заболеваниями суставов"

ВЫВОДЫ

4. Положительная динамика клинических и лабораторных показателей под влиянием терапии Артрофооном сочеталась со снижением уровня провоспалительных цитокинов, прежде всего, ФНО-а, в меньшей степени ИЛ-1 и ИЛ-6, что свидетельствует о болезнь-модифицирующем действии препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

4. Рекомендуемая доза препарата составляет 8 таблеток в сутки, принимаемых сублингвально в четыре приема. Длительность курсовой терапии больных РА не должна быть менее 3-хмесяцев. Более существенный и стойкий продолжительный эффект отмечается при длительном приеме препарата (6-месячный курс). Прием Артрофоона в поддерживающей дозе (4 табл. в сутки) в дальнейшем позволяет стабилизировать положительную динамику в состоянии пациентов.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Черевкова, Елена Валерьевна

1. Аббасова С.Г., Лнпкин В.М., Трапезников Н.Н., Кушлинский Н.Е. Система Fas-FasL в норме и при патологии // Вопросы биол. Мед. и фарм. химии. 1999. - № 3. - с. 3-16.

2. Абдулаева Г.К., Шакимова Б.Ш. Оценка эффективности лечения ревматоидного артрита препаратами для местного применения. // Ревматология -1989- N4 - с.35-39.

3. Агабабова Э.Р. Реактивные артриты / Клиническая фармакология и терапия, 1999, 8 (1), с. 59-62.

4. Агабабова Э.Р., Бадокин В.В., Эрдес Ш. и др. Реактивные артриты // Тер. архив. -1989.- № 12. с. 117-121.

5. Арефьева Н.А., Азнабаева Л.Ф., Коваленко А.Л., Аспель Ю.В.// Продукция цитокинов у больных риносинуситом при лечении циклофероном. // Ж. «Лечащий врач». 2000. - № 4. - с. 17

6. Агабабова Э.Р., Астапенко М.Г., Беневоленская Л.И., Гусева Н.Г. Рабочая классификация и номенклатура ревматических болезней// Ревматология -1986 -№1-с. 56-65.

7. Акбаров С.В. Реактивный артрит, ассоциированный с инфекциями, у детей (клинико-морфологичечское исследование)./Педиатрия, № 5, 1998, с.65-69.

8. Акбаров С.В. Рабочая классификация бактериального и реактивного артритов у детей //Дет. Ревматология, 1997, №4. -с.22-25.

9. Акбаров С.В., Алиева Д.М. Морфология синовита при реактивном артрите у детей //Педиатрия, 2000, №2, с. 108-112.

10. Амирджанова В.П., Фоломеева О.М., Цветкова Е.С. и др. Применение модифицированной анкеты оценки здоровья для оценки эффективности терапии в условиях стационара. Тер. архив., 1990, 62, 5, 103-106.

11. Александрова О.Ю., Михайлов В. А., Малявин А.Г. Влияние лазеротерапии на качество жизни больных ревматоидным артритом. Вопр. Курортол. физиотер. ЛФК, 199, 5, 35-37.

12. Александрова JI.А., Басиладзе Л.И., Шабуневич Л.В. и др./ Влияние лазерного излучения на кровь.// Киев 1989- с.3-4.

13. Алексеева Е.И, Шахбазян И.Е., Улыбина О.В. Оценка контролирующего влияния метотрексата на течение ювенильного ревматоидного артрита./ Российский педиатрический журнал, №5, 1999 с. 36-39.

14. Ананьева Л.П., Алекберова З.С., Степина В.Н./ Гуморальный иммунный ответ на вирус Эпштейн-Барра при ревматоидном артрите// Вестник РАМН СССР 1989 - №6 - с. 76-79.

15. Ананьева Л.П. Симптоматическая терапия боли при ревматических заболеваниях./ CONSILIUM medicum, том 04/№8/2002.

16. Анатомия человека. В 2 томах, Т.2/ Авт.: Борзяк З.И., Бочаров В .Я., Волкова Л.И. и др.; / Под ред. Сапина М.Р. М. Медицина, 1987- 480 с.

17. Арцимович Н.Г., Чугунов B.C., Коренев А.В. и другие «Стресс и иммунитет» //Ростов-на-Дону 1989 - С.5.

18. Артамонова В.А., Кантемирова М.Г., Ибрагимова Г.Ф., Захарова Ю.Н. Влияние некоторых иммуногенетических и врожденных особенностей организма на течение и исход реактивных артритов после носоглоточной инфекции у детей/ Педиатрия, 1999, № 4. -с.22-24.

19. Аснер Т.В., Горяев Ю.А. Клинические особенности урогенных реактивных артритов, выявленных в группе повышенного риска // Сиб. Мед. журнал, 1996, № 1.-е. 14-16.

20. Аснер Т.В. Реактивные артриты у больных негонококковыми уретритами: клинко-эпидемиологическое исследование: Автореф. дисс. к.м.н, Ярославль, 1988. -25 с.

21. Астапенко М.Г./ Актуальные вопросы диагностики и лечения ревматоидного артрита // Вопросы ревматологии 1979 -№1- с. 3-8.

22. Астапенко М.Г., Пихлак З.Г. /Болезни суставов// М. Медицина 1986- с. 378.

23. Атаходаева З.А./ Сравнительная эффективность современных препаратов золота при ревматоидном артрите //Автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н Москва- 1987-С.20.

24. Ашмарин И.П., Фрейдлин И.С. Гипотеза об антителах как новейших регуляторах физиологических функций, созданных эволюцией // Ж. Эволюциоонной биохимии и физиологии. -1989. Т. XXV, № 2. С. 176-182.

25. Ашмарин Ю.Я. Найденов Ю.Н., Серебрянский Ю.Е., Забродский В.В. Опыт комплексного обследования и лечения больных реактивными урогенными артритами //Вестн. Дерматологии и венерологии, 1989, № 1. — 57-60с.

26. Багринцева К.М., Федотова Н.М., Стародубова А.В. Ранний ревматоидный артрит. Клинико-иммунологическая характеристика. Мед. журнал молодых исслед., 1998, 11, 11-19.

27. Балабанова P.M./ Ревматоидный артрит с системными проявлениями (клиника, лечение, прогноз)./ Дисс. д.м.н., 1990, 238 с

28. Байни Р.Л., Сперов JL, /Клиническое руководство по охране здоровья пожилых женщин. М., «Медицина», 2001.

29. Баракат Б.Х. /Сравнительная оценка иммуномодулирующих препаратов при лечении ревматоидного артрита// Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук -Москва 1991- с. 28.

30. Байкулова Н.Г., Карякина Е.В./Внутрисуставная оксигенотерапия в комплексном лечении больных ревматоидным артритом, перенесших синовэктомию коленного сустава // Вопр. Ревматизма 1982-N3 - с. 35-37.

31. Барнс К.Г. Клиническая ревматология. Пер. с англ. под ред. Х.Л.Ф. Каррея, М., Медицина, 1990,с. 53-85

32. Бартенева Н.С. //Хламидийные инфекции. М., 1986. -С. 14-20.

33. Беляев М.П. «Справочник лабораторных и функциональных показателей здорового человека» //Москва «Медицина» - 1992 -28 с.

34. Бельмер С.В., Симбирцев А. С., Головенко О.В., Бубнова J1.B. Значение цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний толстой кишки у детей. / Детская гастроэнтерология и нутрициология, с. 116-118.

35. Беневоленская Л.И., Бржезовский М.М., Подчалимова В.В./ Проблемы ревматологии./ Чита -1981 с. 19-20.

36. Беневоленская Л.И., Бржезовский М.М./ Эпидемиология ревматических болезней/ М.Медицина 1988 - с. 237-240

37. Беневоленская Л.И. Остеопороз Актуальная проблема медицины. / Остеопороз и остеопатии, 1998, 1, 4-7.

38. Березовский В.А., Колотилов Н.Н. Биофизические характеристики тканей человека. Справочник. - Киев. - Наукова Думка. -1990, с 110-113.

39. Бурмистрова А.Л., Исаканова А.О., Празднов А.С., Суслова Т.А. Характеристика урогенитального и постэнтероколитического вариантов реактивного артритов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2001, 3 4, с. 117-119.

40. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. Киев: Наукова думка. - 1998. -317

41. Вейнплау Э.Ю./ Курортное лечение ревматоидного артрита// Тер. Архив 1979 -.51 №7- с. 39-44.

42. Галстян Г.М., Берковский А.Л., Зуева В.А. и др. Фактор некроза опухоли, интелейкин-6, эндотоксин и прокальцитонин при септическом шоке у больных с опухолевыми заболеваниями системы крови. / Терапевтический архив, 2002, № 7, с. 56-61.

43. Гастон Д.С.Х. Иммунологические аспекты реактивных артритов, вызванных хламидиями// Инфекции, передаваемые половым путем, 2001, № 5. -4-9.

44. Глин Л., Стьюард М. «Структура и функция антител» // Москва «Мир» -1983 -200 с.

45. Гомазков О.А. «Функциональная биохимия регуляторных пептидов» // Москва «Наука» - 1993 - 160 с.

46. Гомазков О.А. «Современные тенденции в исследовании физиологически активных пептидов» // Успехи современной биологии 1996 - №1 - Т. 116-С.60-68.

47. Грачева Л.А. Цитокины в онкогематологии. М.: Алтус. - 1996.- 168 с.

48. Григорьева В.Д., Барнацкий В.В. Реактивный артрит и его лечение физическими факторами: Научные обзоры //Вестник курортологии, физиотерапии и лечебн. физкультуры, 1997, № 3. -с. 39-41.

49. Гузов И.И./ Современные представления об этиологии, патогенезе и лечении ревматоидного артрита // Клиническая медицина, 1985 т. 63 №7-с. 24- 28.

50. Грунина Е.А., Виноградова Н.А. Кортикостероиды при ревматоидном артрите базисные препараты? / Клиническая фармакология и терапия, 2000, 9(2)

51. Гукасян Д.А. Остоепороз у больных РА, его коррекция алфакльцидолом. Автореф. дисс. К.м.н, 2000

52. Гукасян Д.А., Насонов Е.Л., Балабанова P.M., Сажина Е.Г. Влияние некоторых клинико-лабораторных параметров на денситометрические показатели МПК у больных РА. Проблемы остеологии, 1999, 2, с.75

53. Данилова Т.А. «Гетерофильные антитела при патологических процессах человека» // Иммунология 1987 - №4 - с. 5-11.

54. Дегонская В.И., Чурилина А.В., Бондарь Л.С. Диагностическое значение парапротеинов при реактивном артрите //Актуальные проблемы педиатрии: Юбил. сб. науч.трудов.- Запорожье, 1995. с. 74-75.

55. Димов Д., Жутев И., Райчев., Мартинова Ф., Христов М., Мартинов С. Постреспираторный реактивный артрит этиология, клинико-лабораторная характеристика и ранний прогноз // Терапевтический архив, 2001, № 12. - с. 65-68.

56. Добродеева JT.K., Суслонова Г.А. «Аутоантитела у практически здоровых людей» // Иммунология 1990 - №2 - с. 52-55

57. Долгих В.В., Малышев В.В., Рычкова Л.В. Реактивные артриты у детей: современные представления об этиологии, патогенезе и механизмах нарушения функции сердечно-сосудистой системы./ Терапвтический архив, №6, 1998, С.45-47.

58. Дорошенко Ю.А., Никонова Е.Н. Реактивные артриты: современные особенности и роль хламидийной инфекции в формировании клинической картины/ Терапевтический архив, 2001, №11, с.40-43

59. Дормидонтов Е.Н., Коршунов Н.И., Баранова Э.Я./ Противоревматичские препараты в терапии больных ревматоидным артритом. // Тер. Архив, 1987-№9-с. 10-14.

60. Дормидонтов Е.Н. , Коршунов Н.И., Фризен Б.II./ Ревматоидный артрит// Медицина, 1981-с. 176.

61. Дормидонтов Е.Н., Коршунов Н.И., Баранова Э.Я./ Ревматоидный артрит как системное заболевание.//Тер. Архив, 1982-№ 6-с. 6-12.

62. Дыдыкина И.С. Влияние бифосфоната ксидифон на денситометрические показатели минеральной плотности костной ткани у больных ревматоидным артритом. /Автореф. дисс. к.м.н., Москва, 1996.

63. Еров Н.К./ Некоторые спорные вопросы диагностики ревматоидного артрита с системными проявлениями // Ревматология, 1983- №3 -с. 61-63.

64. Еров Н.К./ Объективные количественные показатели активности и функциональной возможности суставов у больных ревматоидным артритом//Ревматология, 1984- № 4-с. 39-44.

65. Жуковская Г.А. /Комбинированная базисная терапия ревматоидного артрита// Автореферат дис. к.м.н. Москва, 1980- с. 24.

66. Е.Е. Орлова, Н.В. Пивень, JI.M. Беляева. Иммуноферментный анализ интерлейкина-4 и интерферона -g при поллинозе у детей // Ж. Иммунопатология 2002. - №2 -с.23

67. Зайцева Т.В. Качество жизни больных ревматоидным артритом. Автореферат дисс. к.м.н., Оренбург, 1999, 25 с.

68. Зайцева Т.В., Багирова Г.Г. Оценка качества жизни больных ревматоидным артритом. Тер. архив., 2000, 72 (12), 38-41.

69. Зайцева О.В., Щербакова М.Ю, Самсыгина Г.А. Хламидийная инфекция: новый взгляд на проблему. /Терапевтический архив, 2001, № 1, с. 35-39.

70. Зарецкая Ю.М., Абрамов Ю.В. Новые антигены тканевой совместимости. -М., 1986.

71. Зотиков Е.А. Антигенные системы человека и гомеостаз: М., 1982.

72. Зотиков Е.А.//Восиаление. М., 1995. - с. 287-296.

73. Зотиков Е.А., Сидельникова С.М., Кутьина P.M.// Ревматология. 1985. -№3. - с. 56-58.

74. Зилов В.Г., Судаков К.В., Эпштейн О.И. Элементы информационной биологии и медицины. М. -МГУЛ. -2000. 248 с.

75. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии.- М.: Медицина, 1996. -240 с.78.3имина И.В., Лопухин Ю.М., Арион В.Я.- Иммунология. -1994. №1. -с.8-13

76. Ильчевич Н.В., Лисяный Н.И., Янчий Р.И. «Антитела и регуляция функций организма» // Киев «Наукова думка» - 1986 -248 с.80. «Иммунологические методы» // Москва-«Высшая школа» 1990

77. Кадагидзе З.Г. Цитокины и их использование в онкологии //Int. J. Immunorehah. 1997. - №6. -Р.47-56

78. Калинин Ю.Т., Каркищенко Н.Н., Афанасьев С.С. и др. Цитокины в профилактике и коррекции постстрессорных состояний // IV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» 8-12 апреля 1997. М.:РЦ «Фарммединфо», 1997-С.264

79. Камышан Н.А., Платова Г.В., Чикишева И.В. и др. /Динамика иммунологических реакций у больных ревматоидным артритом под влиянием лазерного излучения //Актуальные проблемы внутренней медицины. Харьков, 1985 с. 37-40.

80. Каратеев А.Е. НПВП-гастропатии. М., 2003.

81. Каратеев Д.Е. //Комплексная оценка тяжести состояния больного ревматоидным артритом и ее значение для прогноза болезни// Автореф. дисс. к.м.н., М., 1995, 24 с.

82. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность./ Клиническая лабораторная диагностика, №11, 1998, с.21-32.

83. Кетлинский С.А. Перспективы клинического применения рекомбинантных цитокинов // Вестник РАМН. 1994 - № 1-е 11-18

84. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. Санкт-Петербург: Гиппократ, 1992. - 255 с.

85. Кисилева Н.М., Шубин С.В. О дифференциальной диагностике хронического урогенного артрита./ Терапевтический архив, 2000,3 5, с. 52-55

86. Кисилева Н.М. Клиника и дифференциальный диагноз хронического урогенного реактивного артрита: Автореферат диссертации к.м.н., М., 2000.-23с.

87. Козлова J1.A., Терешина Л.Г. /Новый метод лечения больных ревматоидным артритом с применением электрофореза иммунодепрессивного препарата допана из раствора димексида.// Вопр. Курортологии 1986, N 1- с. 35-36.

88. Кольева Т.Н. /Патология ревматоидного артрита // М.Медицина, 1980 с. 208.

89. Колосков А.В. Мегакариоциты и фиброз костного мозга //Гематология и трансфузиология. -1997. т. 42. - №1.- с. 29-31.

90. Котов А.Ю. Разработка диагностических тест-систем и их использование для изучения продукции провоспалительных цитокинов при воспалительных процессах: Дисс. .канд. мед. наук. С. Петербург, 1999.-21 с.

91. Коршунов Н.И. /Медикаментозное лечение в системе реабилитации больных с различным клиническим течением ревматоидного артрита// Дис. докт мед. наук. Москва, 1986

92. Коршунов Н.И. Реактивный (хламидийный) артрит ./2004, с. 39-42

93. Крель А.А. Антиревматические лекарственные средства и принципы их клинической апробации// Вопросы ревматизма, 1982 -№ 2, с. 56-61

94. Крель А.А., Болотин Е.В., Покрышкин В.И. /Методические указания по клиническому испытанию новых антиревматических препаратов// Москва, 1983 -с. 16.

95. Кротов С.А., Попов B.JT. и др. Персистентная хламидийная инфекция в культуре клеток. Вести АМН СССР 1985; 3: 51-54.

96. Кузьмина Н.Н., Никишина И.П., Салугина С.О. Современная стратегия и тактика фармакотерапии ювенильных артритов. /Русский медицинский журнал, том 11, №7, 2003.

97. Купавцева Е.А. Состояние минеральной плотности и обмена костной ткани у больных ревматоидным артритом. Автореф. дисс. к.м.н., 2001.

98. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - Т 8. -№5. с. 1317.

99. Лукина Г.В., Я.А. Сигидин, С.В. Скуркович, Б.С .Скуркович Новые подходы к биологической иммуномодулирующей терапии ревматоидного артрита: нейтрализация основных цитокинов // Терапевт, архив, 1998, № 5, с.32-37.

100. Медуницын Н.В., Акользина С.Е., Авдеева Ж.И. и др. Цитокины как стимуляторы поствакцинального иммунитета //II Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» 10-15 апреля 1995. М., 1995. - с.34

101. Марова Е.И. Классификации остеопороза. Остеопороз и остеопатии, 1998, 1,8-12.

102. Маслова Н.Н., Семакова Е.В., Мешкова Р.Я. Состояние цитокинового статуса больных в разные периоды травматической болезни головного мозга // Иммунопатология, аллергология, инфектология 2001. - № 3. - с 26-30

103. Мелехин В.Д., Лещенко Г.Я., Синяченко В.В. /Лечение больных ревматоидным артритом// Методические рекомендации. Донецк. 1989 с. 16

104. Михайлова Н.А., Коновалов Г.А., Мазнева Л.М. и др. / Каскадное применение плазмофереза и плазмофильтрации в лечении ревматоидного артрита //Тер. архив, 1987 -т.59, N 6-с. 67-70.

105. Митрохин С.Д. Микробиологическая диагностика инфекций мочевого тракта (на современном этапе развития клинической микробиологии)/ CONSILIUM medicum, том 04/№4/2002

106. Муравьев Ю.В., Сигидин Я.А., алябьева А.П. и др. // Тер. архив, 1988 -N7-с. 106-108.

107. Муравьев Ю.П., Акпаров В.Х., Красильникова О. А. и др. / Фармакокинетика и взаимодействие антиревматических препаратов// клин, мед., 1988 т. 66-N 8-с. 62-65.

108. Мягкова М.А. «Естественные антитела к низкомолекулярным соединениям», Москва, 2001 г., 260 стр.

109. Мягкова М.А. Применение бипатического феномена в иммуноферментном анализе сверхмалых доз лекарственных средств // Симпозиум «Сверхмалые дозы психотропных средств» VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М.- 2001. с. 28-32.

110. Насонов Е.Л. Применение сульфасалазина в ревматологии./ Consillium meicum, том 04/№ 8/2002.

111. Насонов Е.Л. «Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли а в ревматологии: 2003 г. РМЖ, 2003, с.14-18

112. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? РМЖ 2002; 10; 1009-1014.

113. Насонов E.JT. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации. РМЖ, 2002; 10: 294-301

114. Насонов Е.Л. Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие между Сциллой и Харибдой. Клин, фармакол. и терапия 2003; 12(1): 64-70

115. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли -а новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита. Клин, фармакол. 2001,9, 7-9.

116. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. РМЖ, 2001, 9, 7-9.

117. Насонов Е.Л., Скрипникова И. А., Насонова В.А. Остеопороз: ревматологические перспективы. Тер. Архив, 1997, 5, 5-9.

118. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Беневоленская Л.И., Насонова В. А. Патогенез остеопороза: анализ иммунологических механизмов. Клинич. ревматол., 1996, 3, 15-18

119. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Баранов А.А. и соавт., Клиническое значение С-реактивного белка при ревматоидном артрите. Клинич. мед., 1997,7, с. 26-31.

120. Насонов Е.Л. Стероидный остеопороз. Русс. Мед. журнал., 1999, 7, 8, 377-384.

121. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания и функционального состояния больных ревматоидным артритом. Метод, пособие для врачей, М., 2001, 32 с.

122. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации. Русс. Мед. журнал, 2002, 10, 6, с. 294-302

123. Насонов Е.Л. Инфекция вирусом иммунодефицита человека, ревматическая патология и аутоиммунитет. Тер. архив, 1990, 5, 141-147.

124. Насонова В. А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология// Руководство для врачей, Москва, 1989 г., 552 с.

125. Насонова В.А. Международная декада, посвященная костно-суставным нарушениям. Русс. Мед. журнал., 2000, 2, 369-372.

126. Насонова В.А. Значение циклооксигеназы -2 в развитии боли/ Терапевтический архив, 2001, №5, с. 56-64.

127. Насонова В.А. Нестероидные противовоспалительные препараты при острых болях в нижнем отделе спины. Consillium medicum, 2002, 4, 2, 102106.

128. Насонова В.А., Сигидин Я.А. /Патогенетическая терапия ревматических заболеваний.//М.Медицина, 1985 -с. 288.

129. Насонова В.А., Сигидин Я.А. Базисная терапия ревматоидного артрита в ранней стадии. Тер. архив, 1996, 5, 5-8.

130. Насонов E.JI., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н., Фукс Д. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов // Кардиология. 1999. - №3. - с.66-73

131. Насонов E.JI. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов ЦОГ-2 в начале XXI века. РМЖ, 2003, 11, 7, 375378.

132. Насонов E.JI. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии. РМЖ, 2003, 11, 23 (195), 1280-1284.

133. Насонов Е.Л. , Каратеев А.Е. поражение желудка, связанные с приемом НПВС. Клин, мед., 200, 3, 4-10(Часть1)Клин. мед., 200, 4, 4-9.

134. Нестеров А.И., Крикунов В.П., Тупикин Г.В. с соавт. Характеристика основных клинико-патогенетических вариантов инфекционного неспецифического (ревматоидного) полиартрита. Вопр. Ревматизма, 1977, 1, с. 3-6

135. Никонова Е.Н., Дорошенко Ю.А. Реактивные артриты //Актуальные проблемы клинической медицины: Сб. научн. метод, тр. -Оренбург, 1996. -310-318.

136. Попович A.M. Фактор некроза опухоли: его метаболические и иммунные эффекты при травме и шоке / Иммунология, 2002 г, с. 1-5

137. Пяй JI.T. Проблема цикличности течения ревматоидного артрита в свете долгосрочных клинико-амбулаторных наблюдений. Тер. Архив, 1982, 6, с. 27-29

138. Пяй J1.T. /Основы клинической ревматологии// Таллин: Валшус, 1987 -с. 288.

139. Пяй Jl.T./Проблемы патогенеза ревматоидного артрита и артрозов //Вопр. Ревматизма, 1981 №4 -с. 3-8.

140. Раскина Т.А. Комплексная оценка метаболизма костной ткани у больных РА. Автореф. дисс. д.м.н., 2002

141. Раденска С.Г., Насонова В.А. , Новикова А.В. Ранний ревматоидный синовит и его эволюция. Тер. архив, 1998, 4, 45-47.

142. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз (патогенез, диагностика, лечение). Крон-пресс, 1996, 195 стр.

143. Сатыбалдыев A.M. Клинико-иммунологическая характеристика ревматоидного артрита, начавшегося в пожилом возрасте. Автореф. дисс. к.м.н, 1981

144. Сатыбалдыев A.M., Т.Ф. Акимова, М.М. Иванова. Ревматоидный артрит с началом заболевания в пожилом возрасте: течение, осложнения, исходы. Клинич. Геронтология, 1999,3, 13-20.

145. Сатыбалдыев A.M. Осложнения ревматоидного артрита, начавшегося в пожилом возрасте: результаты длительного наблюдения (тезисы). Клинич. геронтол., 2001, 7, 8, 63

146. Серебрянский Ю.Е., Афанасьев С.С., Алешкин В.А. с соавт. Проблемы цитокинотерапии инфекционных заболеваний.- М.- 1999. 5-8 с.

147. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит. 2001, 328 стр.

148. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Препараты золота в терапии ревматоидного артрита./CONSlLIUM medicum, том 04/№8/2002

149. Сигидин А.Я./Современная терапия ревматоидного артрита// клиническая медицина, 1983 -т. 61, №5-с. 105-111.

150. Сидельникова С.М., Кутьина P.M., Зотиков Е.А. HLA- антигены и некоторые патогенетические аспекты реактивных артритов./ Терапевтический архив, 1998, №5, с. 20-24.

151. Сидельникова С.М. Клинико-патогенетические аспекты реактивных артритов при некоторых кишечных и урогенитальных инфекциях: Автореферат дисс. д.м.н-М., 1991 -49 с.

152. Сидельникова С.М., Ющенко Г.В., Асеева Э.М. Реактивные артриты: терминология, этиология, патогенез/ЛСлинич. медицина, 1996, № 8- с.38-40.

153. Скрипникова И.А., Насонов Е.Л., Насонова В.А. Глюкокортикоидный остеопороз. Клинич. фармакол. и терапия, 1996, 1, 67-71

154. Соколова З.И. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика Лайм-артрита и реактивного артрита//Тер. архив, 1997, № 5.- с.12-15.

155. Стадлер Е.Р. Сравнительная оценка биохимических нарушений в обмене соединительной ткани реактивным и ревматоидным артритах у детей. /Самар. Гос. мед. университет. Самара, 1994.-6.

156. Сперанский А.И., Трофимова Т.М. и др. / Клиническое значение ревматоидных факторов //Тер. Архив, 1982 № 6- с. 3-6.

157. Суворов А.П., Бакулев А.Д., Завьялов А.И Магнитолазерная терапия артритов при болезни Рейтера. /Вестн. Дерматологии и венерологии, 1996, № 6.-с. 38-39.

158. Степанец О.В., Чичасова Н.В., E.JI. Насонов Растворимые рецепторы ФНО-а с молекулярной массой 55 кДа при ревматоидном артрите: клиническое значение./ Клиническая медицина, №4, 2003, с. 42-46.

159. Тимофеев В.Т., Шостак Н.А., Логинова А.А. и др. Иммунологические аспекты диагностики ранней стадии ревматоидного артрита. Тер. архив, 2000,5,21-25.

160. Трусов В.В., Баженов А.Н., Насачев А.А./ Гемосорбционное лечение больных ревматоидным артритом.//Казан. Мед. журнал. 1988 т. 69-№5 -с. 360-361.

161. Туманова И.Г.//Изучение эффективности некоторых сульфопрепаратов при ревматоидном артрите// Автореф. дисс. . к.м.н. Москва, 1987-C.25.

162. Урумова М.М Влияние азитромицина и ломефлоксацина на хламидийную инфекцию при урогенном реактивном артрите и периферическом варианте анкилозирующего спондилоартрита: Автореферат дисс. к.м.н М., 2000. -24 с.

163. Усова С.Б., Сигидин Я.А. Сравнительная оценка результатов лечения циклоспорином А, метотрексатом и азатиоприном больных ревматоидным артритом. /Терапевтический архив, № 5,1993, с.65-72.

164. Фоломеева О.М., Амирджанова В.Н., Якушева Е.О. и соавт. Динамика показателей заболеваемости и болезненности по ревматическим заболеваниям в России и ее регионах. Росс. Ревматол., 1998, 5, 7-13.

165. Фоломеева О.М., Дубинина Т.В., Логинова Е.Ю. и соавт. Заболеваемость населения России ревматическими болезнями в начале нового столетия. Тер. архив, 2003, 5, 5-9.

166. Фрейдлин И.С. Диагностическая и прогностическая значимость иммуноцитокиновых тестов //Клиническая иммунология. 1995. №1, с 81-86.

167. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов. М.: Медицина, 1984.-272 с.

168. Фрейдлин И.С. //Иммунология. 1998. -№6. -с.23-25

169. Хаитов р.М. Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. — М.гВНИРО, 1995.-219 с.

170. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. // Иммунология №1. -2000. с. 61-64

171. Хамраев А.А. Влияние антибиотиков на клиническую симптоматику и показатели хламидийной инфекции при урогенной болезни Рейтера: Автореферат дисс. к.м.н. М., 1990. -22 с.

172. Цветкова Е.С., Сигидин Я.А. /Сравнительная эффективность вольтарена и напроксена при ревматоидном артрите (двойное слепое испытание)// Тер. архив, 1981 -№7-с.111-118.

173. Чекановская Л.А., Генералов А.В. Влияние препарата гамма-плант на продукцию ФНО-а, ИЛ-lb и ИЛ-6 мононуклеарами периферической крови человека in vitro. / Вопросы медицинской химии/ №2, 2001.

174. Чепой В.М. / Диагностика и лечение болезней суставов// М., Медицина, 1990 -с. 303.

175. Чекнев С.Б. Недостаточность системы интерферона как механизм развития иммунодефицита по естественным киллерам // Иммунология. -1993.-№6.-с. 8-11

176. Черных Т.М., Минаков Э.В., Сиротка И.Н., Суворова И.М., Соболев Ю.А., Минакова А.Е. Серонегативные спондилоартриты: реактивный артрит, Болезнь Бехтерева -диагностика и лечения//Сборник научных трудов. Воронеж, 1996, с.203-207.

177. Чичасова Н.В., Насонова М.Б., Степанец О.В., Насонов Е.Л. Современные подходел к оценке активности ревматоидного артрита. Терапев. архив 2002, 5, 57-60.

178. Чичасова Н.В. Ревматоидный артрит: клинико-лабораторные и клинико-морфологические сопоставления, прогноз. Дисс. д.м.н, М., 2000, 303 с.

179. Шатихин А.И., Золотаревский В.Б., Байдина О.И., Зозуля В.Н. Об особенностях течения неспецифического реактивного гепатита у больных с суставным синдромом (реактивным артритом) энтерогенной или урогенной этиологии. М., 1993. -134-136.

180. Ширинский B.C., Наумова Е.Н., Лозовой в.П. /Характеристика некоторых иммунологических показателей у больных ревматоидным артритом //Ревматология, 1988, №4 -с. 39-43.

181. Шостак Н.А, Порядин Г.В., Золкина И.В., Тимофеева В.Т., Мурадянц А.А. Ранняя диагностика ревматоидного артрита /Российский медицинский журнал, 1999, с. 12-14.

182. Щепкин И.А., Гердынцева Н.В., Васильев Н.В.//Иммунология. 1994. -№1 - С.4-7

183. Эпштейн О.И., Амосова Е.Н., Зуева Е.П. и др. Модифицирующие эффекты сверхмалых доз лекарственных препаратов в онкологии». М.-2000.-с. 38-43.

184. Яковлев С.И., Деревянко И.И. Какие антибиотики действительно нужны для лечения урогенитальных инфекций? / CONSILIUM medicum, том 6/№ 1/2004

185. Ярилин А.А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе //Медицинская иммунология. 1999. - Т.1. - № 1-2.- с.37-46

186. Ярилин А.А., Никонова М.Ф., Ярилина А.А. и соавт. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных //Медицинская иммунология. 2000. Т.2. -№1. - с.7-17

187. Abramson SB Future of cyclooxygenase inhibition: where do we need to go?

188. Afanasjev S.S., Kalinin Y.t., Denisov L.A. et al tumor necrosis factor alpha (TNF) and recombinant intrrferon alpha- (IF) in animal models // 8-th International Congress of Infections diseases, May 15-18, 1998. Boston, Massachusetts, USA, 1998.-P.305

189. Aggarwal B.B., Aiyer R.A., Pennica D., Gray P.W. and Goeddel D.V. Human tumor necrosis factors: structure and receptor interactions 11 Tumor necrosis factor and related cytotoxins. Chichester: J.Wiley & Sons, 1987.-P.39-51

190. Allali F., Breban M., Maillefert J.F., et al. Increase in bone mineral density of patients with spondyloarthropathy treated with antitumor necrosis factor a. Ann. Rheum. Dis 2003; 62: 347-349.

191. Antoni C, Kavanaugh A, Kirkman B, et al. The infliximab multinational psotiatic arthritis controlled trial (IMPACT). ACR 66th Annual Scientific Meeting, New Orleans, 2002; 985

192. Ballou S.P., Kushner I. C-reactive protein and the acute phase response// Adv. Intern. Med. 1992. - v. 37. - p. 313-336.

193. Bendtzen K. Cytokines and natural regulators of cytokins//Immunology letters. 1994. - №43. - P. 111-123

194. Benitz W.E., Han M.Y., Madan A., Ramachandra P. Serial Serrum C-Reactive Protein Levels in the Diagnosis of Neonatal Infection//Pediatrics. 1998. -vol. 102(4).-P.41.

195. Beutler B, Cerami A. The biology of cachectin/TNF: a primary mediator of the host response//Annu Rev Immunol. 1989. -v.7(625). - P.55.

196. Beutler В, Misark J.W. and Cerami A. Cacbectin /tumor necrosis factor: production, distribution, and metabolic fate in vivo // J. Immunology. 1985. -Vol.135.-P3972-3977.

197. Beutler B. al. The history, properties, and biological effects of cachectin // Biochemistry -1988.- Vol. 27(20). P.7575-7582.

198. Beutler B. et al. Cachectin (tumor necrosis factor): a macrophage hormone governing cellular metabolism and inflammatory response //Endocr. Rev. 1998. -Vol.9(1)/-P. 57-66

199. Beutler В., Cerami A. The common mediator of shock, caxexia, and tumor necrosis. In: Dixon FJ, ed. Advances in immunology. New-York: Academic Press, Inc., 1988. Vol.42. - P.213-231.

200. Boockfor F.R., Wang D., Lin Т., Nagpal M.L., Spangelo B.L. Interleukin -secretion from rat Leydig cells in culture. Endocrinology 1994; 134:2150-5.

201. Braun J, Sieper J. Therapy of ankylosing spondilitis and other spondyloarthroparthritidies: established medical treatment, antiTNFa therapy and other novel approaches. Arthritis Res 2002; 4: 307-321.

202. Breedveld F. Therapeutic monoclonal antibodies. Lancet 2000; 355:735-740

203. Brennan P., Harrison В., Barrett E. et al. a simple algorithm to predict the development of radiological erosions in patients with early rheumatoid disease: prospective cohort study/ Br. Med. J., 1996. 313, 471-476

204. Brook A., Corbett M. Radiogrephic changes in early rheumatoid disease. Ann. Rheum. Dis. 1977, 36, 71-73.

205. Buckley L.M., Leib I. S., Cortularo R.S. et al. Effect of low dose of methotrexate on the bone mineral density of patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1997, 24, 1489-1494.

206. Buckley L./ Leib E.S, Cartularo K.S. et al. Effect of low dose corticosteroids on the b one m ineral density of patients with rheumatid arthritis. J. Rheumatol., 1995, 22, 1055-1059.

207. Butler R., Davie M.W.J., Worsfold M., Sharp C.F., Bone mineral content in patients with rheumatoid arthritis: relationship to low-dose steroid therapy. Br. J. Rheumatol., 1991,30, 86-90

208. Campion G.V., Labsack M.E., Lookabaugh J., rt al. Doserange and dose-frequence study of recombinant human interleukin-1 receptor antagonist in patients with rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1996, 39, 1092-1101

209. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L., Green S., Fiore N. and Williamson B. An endotoxin-induced scrum factor that causes necrosis of tumors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1975. - Vol.72. - P.3666-3670.

210. Celik I; Akalin S; et al. Влияние тиреостатических препаратов на уровень фактора некроза опухолей и интерлейкина-6. // Eur J. Endocrinology. 1995. -Vol. 132 (6).-P. 668-672.

211. Cooper C., Coupland C., Mitchell M., Rheumatoid arthritis, corticosteroid therapy and hip fracture. Ann.Rheum. Dis., 1994, 54(1), 49-52.

212. Cornell RP. Restriction of gut-derived endotoxin impairs DNA synthesis for liver regeneration // Am J Physiol. 1985. - Vol. 249. - P. 563-569.

213. Cortet В., Flipo R.M., Duquesnoy В., Declambre B. Bone tissue in rheumatoid arthritis (land2). Rew. Rheum., 1995, 62, 197-211.

214. Comston J., Crawley E.O., Evans C.O., Sullivan M.M. Spinal trabecular bone mineral content in patients with non-steroid treated rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1988,47, 660-664.

215. Crofford L.J. Specific cycloxygenase 2 inhibitors: what have we learned since they came into widespread clinical use?Curr. Opin. Rheumatol., 2002; 13:225 230.

216. Crofford L.J, Lipsky PE, Brooks P, Abramson SB, Simon L.S, van de Putte. Basic biology and clinical application of specific cycloxygenase 2 inhibitors. Arthritis Rheum 2000; 43:33157-33160.

217. Cummings S.R., Black D.M., Nevitt M.C. et all. Bone density at various sites for prediction of hip fractures. Lancert, 1993, 341, 72.

218. Decker K. Biologically active products of stimulated liver macrophages (Kupfer cells) // Eur. J. Biochem. 1990. - Vol. 192. - P. 245-261

219. Deodar A.A., Woolf A.D. Bone mass measurement and bone metabolism in rheumatoid arthritis: a review. Br. J. Rheumatol., 1996, 35, 309-322.

220. Dinarello CA, Moldawer LL. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. A primar for clinicians. Therd edition. 2002. Amgen Inc. 351 p.

221. Eberhardt K.B., Fex E. Clinical course and remission rate in patients with early rheumatoid arthritis: relationship to outcome after 5 etars. Brit. J. Rheumatol., 1998,37, 12, P. 1324-1329

222. Eggelmejer F., Papapoulos S., Westedt M.L. et al. Bone metabolism in rheumatoid arthritis: relation to disease activity. Br.J.Rheumatol., 1993, 32, 387391.

223. Eggelmeijer F., Camps J. A. J., Valkema R. Bone mineral density in ambulant, non-steroid treated female patients with rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 1993, 11, 381-385.

224. Emery P., Reginster J.Y., Appelboom Т., et al. WHO Collaborative Centre consensus meeting on anticytokine therapy in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2001; 46: 1451-1459.

225. Ertel W., Morrison M.H., Ayala A., Perrin M.M. and Chaudry I.H. Blocade of prostaglandin production increases cachectin synthesis and prevents depression of macrophage functions after hemorrhagic shock// Ann. Surg. 1991. - Vol.213 (3). -P. 265-271.

226. Ertel W., Morrison M.H., Wang P. et al. The complex pattern of cytokines in sepsis// Ann. Surg. 1991. - Vol. 214 (2). - P. 141-148.

227. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu. Rev. Immunol. 1996; 14:397440.

228. Ferrante A., Hauptmann В., Seckinger P. et al. Inhibition of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha induced neutrophil respiratory burst by a TNF inhibitor. // Immunology. - 1991. - V. 72. - P. 440-446.

229. Ferrari R. Tumor necrosis factor in CHF: a double facet cytokine// Cardiovascular Research. 1998. - vol. 37. - P.554-559.

230. Fleming A., Corbet M., Crown G. The relationship of early features to prognosis in rheumatoid disease. 8-th European Rheumatology Congress. Helsinki, Gane, 1975, 1-7 Scand. J. Rheumatol., 32-37.

231. FitzGerald GA, Patrono C. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase 2. New Engl J Med 2001; 345: 433 442.

232. Freund M. Link H, Schmidt R.E., Welte K, eds. Cytokines in hemopoesis, oncology and immunology. Berlin Springer-Verlag, 1994: XXVI 711 pp.

233. Galve-de Rochemonteix В., Wiktorowicz K., Kushner I. et al. J. Leukocyte Biol. - 1993.-Vol. 151.-P. 3758- 3766.

234. Garton M.J., Reid D.M. Bone mineral density of the hip and of the anteropostrior and lateral dimension of th cpine in men witht rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1993, 36, 222-228.

235. Gordon P, West J, Jones H, Gibson T.A 10 year prospective followup of patients with rheumatoid arthritis 1986-96. J. Rheumatol., 2001, 28, 11, 2409-2415

236. Gough A., Lilley J., Eyre S. et al. Generalised bone loss in patients with early rheumatoid arthritis. Lancet, 1994, 344, 23-27.

237. Grosh S.N., Seshadri R. Expression of tumor cell properties inn synovial cells in culture. Acta Cytol., 1987, 31, 77-81.

238. Hall G. M., Spector T.D., Griffin A.J. et al. The effect of rheumatoid arthritis and steroid therapy on bone density in postmenopausal women. Arthr. Rheum., 36, 11, 1993, 1510-1516.

239. Haynes D.R., Crotti T.N., Loric M. et al. Osteoprotegerin and receptor actovator of nuclear factor kappaB ligand (RANKL) regulate osteoclast formation by cells in the human rheumatoid arthritic joint. Rheum., 2001, 40, 623-630.

240. Heinrich P.C., Castell J.V., Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response. Biochem J 1990; 265: 621-36.

241. Hinz В., Brune К. Cyclooxygenase 2 10 years later. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 300:367 375.

242. Fuch H.A., Callahan L.E., Kaye J.J. et al. Radiographic and joint count findings of the hand in rheumatoid arthritis: Related and unrelated findings Arthr. Rheum., 1988,31, l,p. 44-51

243. Ferracioli G.F, Assaloni R, Di Poi E., et al. Rescue of combination therapy failure using infliximab, while maintaining the combination or monotherapy with metotrexate: results of an oen trial, Rheumatology 2002; 41: 1109-1112.

244. Igarashi M., Chronic Rheumatoid arthritis in aged. Rheumatol., 1974, 14, 2, 66-72.

245. Jacobs Richard F., Tabor Dale R. The immunology of sepsis and meningitis -cytokine biology// Scand. J. Infec. Diseases Suppl 1990. - P. 7-15

246. Joffe J., Epstein S. Osteoporosis, associated with rheumatoid arthritis: pahtogenesis and management. Semin. Arthr. Rheum., 1991, 20, 256-272.

247. Kalden J.R. Emerging role of antitumor necrosis factor therapy in rheumatic disease. Arthritis Res 2002; 4 (Suppl. 2):S34-S40.

248. Kameda Т., Matssuzaki N., Sawai K., Okada Т., Saji F., Matsuda Т., et al. Production of interleukin-6 by normal human trophoblast. Placenta 1990; 11:20513.

249. Kelso A. The enigma of cytokine redundancy // Immunol. And Cell Biology. 1994. - № 72, issuel. - P. 97-101

250. Kiely PDW, Johnson D.M. Infliximab and leflunomide combination therapy in rheumatoid arthritis: an jpenlabel study. Rheumatology 2002; 41: 631-637.

251. Kroger H., Honkanan R., Saarikoski S., et al. Decreased axial bone mineral density in perimenopausal women with rheumatoid arthritis. A population based study. Ann. Rheum. Dis., 1994. 53, 1, 18-23.

252. Kushner I. The phenomenon of the acute phase response // Ann. NY Acad. Sci. 1982. - Vol.389. -P.39-48

253. Kushner I. Does aggressive therapy of rheumatoid arthritis affect outcome? J Rheumatol., 1989,16, 1, 1-4

254. Laan R., Buijs W.C., Verbeer A.L.M. et al. Bone mineral density in patients with recent onsetrheumatoid arthritis: influence of disease activity and functional capacity. Ann. Rheum.Dis., 1993, 52,21-26.

255. Lee P., Jasani M.K., Buchanau W.W.// Evaluation of a funkional index in rheumatoid arthritis. Scoud. J. Rheumatol., 1983-Vol.2 -p.71-77.

256. Larsen A. A radiological method for grading the severity of rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol., 1975,4,4, 225-233

257. Lems W.F., G. Jacobs J.W., Bijlsma J.W.J. Corticosteroid-induced osteoporosis. Rheumatol. In Europe, 1995, 2, 76-78.

258. Lorenz HM, Kalden JR. Perspectives for TNFatargeting therapies/ Arthritis Research 2002; 4 (Suppl.3) S17-S24.

259. Li X. CH.// Modern Aspects of Immunobiol. 2000. - Vol.1, N.l. - P. 14-16.

260. Mannel D.N., Moore R.N. and Mergenhagen S.E. // Infect. Immun. 1980. -Vol. 30.-P. 523-530.

261. Maenaut K., Westhovens R., Dequeker J. Methotrexate ostheopaty, dose it exst? J. Rheumatol., 1996, 23, 215-219.

262. Masi A.T., Feiginbaum S.L., Kaplan S.B. Articular patterns in the early course of rheumatoid arthritis Am. J. Med, 1983, 75, 16-26

263. Mateo L., Nolla J.M., Bonnin M.R. et al. Prolactin, androgens and bone mineral density in male with rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1994, 37 (suppl), S223 (abstr).

264. Mestan J., Digel W., Mittnacht S. et al. Antiviral effects of recombinant tumor necrosis factor in vitro // Nature. 1986. - Vol. 323. - P. 816- 819

265. Mulherin D., Fitzgerald O., Bresnihan B. Clinical improvement and radiological deterioration in rheumatoid arthritis:evidence that the pathogenesis of synovial inflammation and articular erosion may differ. Brit. J. Rheumatol., 1996, 35,12,1263-1268

266. Nedwid GE, Naylor SL, Sakaguchi AY, et al. Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization. // Nucleic Acids Res. 1985.-Vol. 13-P. 6361-6373.

267. Paulus W. How are cytokines activated in heart failure//Eur. J. of Heart Failure. 1999.-v. 1.-P. 309-312.

268. Peel N.F., Estell R., Russel R.A., Osteoporosis in rheumatoid arthritis the laboratory perspective. Br. J. Rheumatol., 1991, 30, 84-85.

269. Perez C, Albert I, DeFay K, Zacharlades N, Gooding L, Kriegler M. A nonsecretable cell suface mutant of tumor necrosis factor (TNF) kills by cell-to-cell contact // Cell. 1990. Vol. 63. - P. 251-258.

270. Pincus Т., Callahan L.F. What is the natural history of rheumatoid arthritis? Rheum. Dis. Clin. North Am., 1993, 19, 1, 123-151

271. Robins H.I., Grosen E. et al. Whole body hyperthermia induction of soluble tumor necrosis factor receptors: implications for rheumatoid diseases // J Rheumatol. 1999. - Vol. 26(12). - P.2513-2516.

272. Roitt I., Brostoff J., Male D., ed. Immunology. Fifth Edition. London Mosby International Ltd. - 1998.-P.423

273. Salomon G.D., Kasid A., Cromack D.T. and et al. The local effects of Cachectin/Tumor Necrosis Factor on Wound Healing // Ann. Surg. 1991. - Vol. 214 (2).-p. 175-180.

274. Sasayama S.,Matsumori A., Kihara Y. New insights into the pathophysiological role for cytokines in heart failure // Cardiovascular Research. -1999. v. 42.-p. 557-564.

275. Saville P.D., Kharmor O. Osteoporosis in rheumatoid arthritisA ifluence of age, sex, and corticosteroids. Arthr. Rheum., 1967, 10, 423-430.

276. Skoumal M., Wottawa A. Long-term observation study of Austrian patients whith rheumatoid arthritis. Acta Medica Austriaca, 2002, 29, 2, 52-56

277. Smith RA, Bagliooni C. The active form of tumor necrosis factor is a trimer // J. Biol. Chem. 1987. - № 262. - p. 6951-6954.

278. Southern C., Schulster D., Green I.C. Inhibition of insulin secretion by interleukin- IB and tumor necrosis factor-a via an L-arginine-dependent nitric oxide generating mechanism // FEBS Lett. 1990. - Vol. 276. - N1 -2. - P. 42-44

279. Spector T.D., Hall G.M., McCloskey E.V., Kanis I.A. Risk of vertebral fracture in women with rheumatoid arthritis. BMJ, 1993, 306, 558

280. Suzuki Y., Tanihara M., Ichikawa Y. Et al. Periarticular osteopenia in adjuvant induced arthritis: role of interleukin-1 in decreased osteogenic and increased resorbtive potential of bone marrow cells. Ann. Rheum. Dis., 1995, 54, 484-490.

281. Taylor R.T., Huskisson E.C., Whitehouse G.H., Hart F.D. Spontaneouse fractures of pelvis in rheumatoid arthritis. Br. Med. J., 1971, 4, 663-664.

282. Thomson A. The cytokine handbook. San Diego: Acad.Press. 1994. P.750

283. Tracey K.J., Beutler В., Lowry S.F. Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin // Science/ -1986. -vol.232.-P.977-980

284. Tracey KJ, Cerami A. Tumor necrosis factor, other cytokines and disease // Annu Rev. Cell Biol. 1993.-№9. -P. 317-343.

285. Tracey bCJ, Fong Y, Hesse DG, et al. Anti- cachectin/TNF monoclonal antibodies prevent septic shock during lethal bacteraemia// Nature. 1987. - Vol. 330.-P. 662-664.

286. Tufano M.A., Cippollero de L'Ero G. Antimicrobial agents induce monocytes to release II-la, IL-6 and TNF, and induce lymphocytes to release IL-4and TNF-g // Immunopharmacol. and Immunotoxicol. 1992. - Vol. 14, № 4. -P.769-782

287. Vahvanen V. Femoral neek fractures of the rheumatoid hip joint: a study of 20 operative treated cases. Acta Rheum. Scand., 1971, 17, 125-136.

288. Verstraeten A., Dequeker J. Vertebral and periferial bone mineral content and fracture incedens in postmenopausal patient with rheumatoid arthritis: effect of low dose corticosteroids. Ann. Rheum. Dis., 1986, 45, 852-857.

289. Verthoeven A.C., Boens M. Limited bone loss due to corticosteroids; a systematic review of prospective studies in rheumatoid arthritis and other diseases. J. Rheumatol, 1977, 24, 8, 1495-1503.

290. Westhovens R., Dequeker J. Rheumatoid arthritis and osteoporosis. J. Rheumatol., 2200, 59, 33-38.

291. William P. Arend, MD Cytokines in Rheumatoid arthritis /Rheumatic diseases, vol.51, №7.

292. Woolfe F. A reappraisal of HAQ disability in rheumatoid arthritis Arthr. Rheum., 2000, 43, 12,2751-2761.

293. Woolfe A.D. Osteoporosis in rheumatoid arthritis the clinical viewpoint. Br. J.Rheumatol., 1991,30, 82-84

294. Vilcek J, Lee TN Tumor necrosis factor: new insights into the molecular mechanisms of its multiple actions//J. Biol.Chem. 1991.-Vol.266.-P.7313-7316

295. Yamashita N., Hoshida S. et al. Involvement of cytokines in the mechanism of whole-body hyperthermia -induced cardioprotection // Circulation. 2000. -vol.102 (4).-P. 452-457.

296. Zonneveld J. M., Bakker W.K., Dijkstra P.F., bos I.D. Methotrexate osteopathy in long-term, low-dose methotrexate treatment for psoriasis and rheumatoid arthritis. Arch. Dermatol., 1996, 132, 184-187.

Оглавление диссертации Черевкова, Елена Валерьевна :: 2005 :: Волгоград

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Черевкова, Елена Валерьевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Черевкова, Елена Валерьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций