Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Диагностическое и прогностическое значение натрийуретического пептида и показателей неспецифического и специфического иммунитета у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью

На правах рукописи

ОХОТНИКОВА Ирина Михайловна

ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА И ПОКАЗАТЕЛЕЙ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО И СПЕЦИФИЧЕСКОГО ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 ПАР ш

Москва -2012

005010809

005010809

Работа выполнена в ФБУ «Главном военном клиническом госпитале имени академика H.H. Бурденко Министерства обороны Российской Федерации»

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Чернецов Владимир Александрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Тюрин Владимир Петрович

доктор медицинских наук Минушкина Лариса Олеговна

Ведущая организация: ФГУ «2 Центральный военный клинический госпиталь имени П.В.Мандрыка Министерства обороны Российской Федерации»

Защита диссертации состоится 2012г. в 14.00 на заседании

Диссертационного совета Д. 121.001.01 при ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации по адресу: Москва, 103875, ул. Воздвиженка, д.6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации по адресу: Москва, 121359, ул. Маршала Тимошенко, д.21.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор М.Д.Ардатская

Список сокращений:

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЗ - индекс завершенности

кдцлж - конечно - диастолический диаметр левого желудочка

кдолж - конечно - диастолический объем левого желудочка

ксдлж - конечно - систолический диаметр левого желудочка

ксолж - конечно - систолический объем левого желудочка

ЛА - легочная артерия

лж - левый желудочек

лп - левое предсердие

ммлж - масса миокарда левого желудочка

НУП - натрийуретический пептид

пике - постинфарктный кардиосклероз

РБТЛ - спонтанная реакция бластной трансформации

спонтанная лимфоцитов

РБТЛсФГА ■ стимулированная реакция бластной трансформации лимфоцитов с митогеном ФГА

РТМЛ с ФГА реакция торможения миграции лейкоцитов с митогеном ФГА

соэ - скорость оседания эритроцитов

ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФК - функциональный класс

ФП - фагоцитарный показатель

хен - хроническая сердечная недостаточность

чсс - частота сердечных сокращений

ЭКГ - Электрокардиограмма

ЭхоКГ - Эхокардиография

CD3 - Т-лимфоциты - киллеры

CD4 - Т-лимфоциты - хелперы

CD8 - Т-лимфоциты - супрессоры

IgA - иммуноглобулин А

IgG иммуноглобулин й

IgM - иммуноглобулин М

NT-proBNP76 N - терминальный неактивный фрагмент натрийуретического пептида

T-NK-клетки - Т- клетки - эффекторы

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одной из важнейших проблем современной кардиологии является диагностика и лечение заболеваний сердечнососудистой системы на ранних стадиях, позволяющие назначить наиболее рациональное лечение, предотвратить развитие серьезных осложнений и прогнозировать течение заболевания. Несмотря на достижения последних десятилетий, хроническая сердечная недостаточность остается одним из распространенных и неуклонно прогрессирующих заболеваний, сопровождающихся высокой смертностью [Azizi M. et al. 2004]. В России распространенность хронической сердечной недостаточности в общей популяции составляет 7%, при этом клинически выраженная форма заболевания регистрируется у 4,5%, а терминальная стадия - у 2,1% населения [Мареев В.Ю. и др., 2010г.]. Затраты на лечение хронической сердечной недостаточности составляют в среднем 1-2% от суммы всех расходов на здравоохранение [Беленков Ю.Н. и др. 2006, Kannel W.B. et al. 2005].

Однако существует ряд принципиальных проблем диагностики и лечения хронической сердечной недостаточности. К сожалению, синдром сердечной недостаточности не имеет какого-либо ярко выраженного симптома, отражающего выраженность болезни. При обследовании и лечении больных с хронической сердечной недостаточностью одними из основных задач являются осуществление контроля за эффективностью проводимой терапии и определение риска неблагоприятного прогноза. В настоящее время степень снижения фракции выброса левого желудочка ассоциируется с тяжестью заболевания и эффективностью проводимой терапии. Низкая фракция выброса является маркером негативного прогноза [Мареев В.Ю. и др. 2004]. Этот метод исследования также имеет свои недостатки. В силу ряда субъективных и объективных причин уровень фракции выброса не всегда может отражать истинную систолическую дисфункцию левого желудочка или эхокардиографическое исследование не может быть проведено по техническим причинам.

В настоящее время все больший интерес вызывает система натрийуретического пептида, к основным его эффектам относятся: повышение натрийуреза и диуреза, вазодилатация, снижение пред- и постнагрузки, артериального давления, подавление секреции ренина и альдостерона. В Национальных Рекомендациях ВНОК и ОССН по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (третий пересмотр) определение NT-proBNP и BNP предложено в качестве биологического маркера наличия/отсутствия сердечной недостаточности. В последние десять лет проведено большое количество исследований, посвященных данной проблеме [Сидоренко Б.А. и др., 2007г.]. Однако, до настоящего времени не определено диагностическое значение и оптимальные целевые уровни натрийуретического пептида, которых следует достигать в ходе патогенетической терапии. Остается недостаточно изученным прогностическое значение плазменных концентраций NT-proBNP на фоне терапии.

В последние годы получила развитие теория иммунной активации. Известно, что иммунная система организма отвечает не только на инфекционную агрессию, но и реагирует на любое стрессовое воздействие, в том числе, на ишемию, гемодинамическую перегрузку миокарда, то есть на то воздействие, которое способствует возникновению и прогрессированию сердечной недостаточности. Таким образом, изучение иммунологических изменений у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью позволит выйти на новый уровень понимания патогенеза и лечения данной категории больных. Все это и определило цель настоящего исследования.

Цель исследования. Изучить динамику уровня натрийуретического пептида и иммунологические особенности у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью.

Задачи исследования.

1. Оценить уровень натрийуретического пептида в зависимости от тяжести клинических проявлений у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью.

2. Изучить особенности клеточного и гуморального звеньев неспецифического и специфического иммунитета у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью.

3. Определить прогностическое значение динамики уровня натрийуретического пептида и иммунодифференцировочного индекса у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью.

4. Разработать математическую модель, прогнозирующую течение хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца и алгоритм ведения данной категории больных.

Научная новизна. На основании анализа клинических и лабораторных данных изучена взаимосвязь между тяжестью хронической сердечной недостаточности и уровнем натрийуретического пептида, основными показателями клеточного и гуморального звеньев неспецифического и специфического иммунитета. Доказано негативное влияние на течение хронической сердечной недостаточности повышения в динамике уровня натрийуретического пептида и значение иммунодифференцировочного индекса более двух. С помощью факторного анализа разработана математическая модель, основанная на установлении прямой корреляционной связи между уровнем натрийуретического пептида и количеством госпитализация и летальных исходов, что позволяет прогнозировать течение хронической сердечной недостаточности. Разработан алгоритм ведения больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью с целью оптимизации терапевтических мероприятий и при необходимости применения немедикаментозных методов лечения для улучшения прогноза заболевания.

Практическая значимость. В ходе исследования доказана необходимость внедрения в практику определения в плазме крови уровня натрийуретического пептида в динамике и иммунодифференцировочного

индекса, что позволяет с высокой вероятностью прогнозировать течение и исход хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца.

Предложенные дискриминантные функции позволяют не только прогнозировать исход хронической сердечной недостаточности, но и помогают выделять основные факторы, влияющие на течение заболевания, вносить своевременные коррективы в лечебную тактику и оценивать эффективность проводимого лечения в динамике.

Разработанный алгоритм ведения позволяет выявлять больных, требующих продолжения стационарного обследования, коррекции терапии, что делает лечебно-диагностический процесс более результативным и эффективным.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. У больных ишемической болезнью сердца тяжесть хронической сердечной недостаточности коррелирует с уровнем натрийуретического пептида и иммунодифференцировочным индексом.

2. Повышение на фоне проводимой терапии в плазме крови уровня натрийуретического пептида на 5 норм и более и значение иммунодифференцировочного индекса более двух являются независимыми предикторами неблагоприятного исхода.

3. При помощи факторного анализа разработана математическая модель прогнозирования течения заболевания согласно которой, наиболее значимым прогностическим признаком неблагоприятного прогноза при хронической сердечной недостаточности, наряду с такими общеизвестными признаками, как клинические проявления заболевания, размеры камер сердца и значение фракции выброса левого желудочка, является повышение в плазме крови уровня натрийуретического пептида в динамике (при поступлении в стационар и на фоне проводимой терапии).

4. Разработанный алгоритм ведения больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью позволяет повысить эффективность проводимой терапии и тем самым улучшить прогноз заболевания.

Внедрение результатов в практику. Результаты научной работы внедрены в практическую деятельность кардиологического центра ФБУ «ГВКГ им H.H. Бурденко МО РФ».

Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого совета ФБУ «ГВКГ им H.H. Бурденко МО РФ» 26.10.2011г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 2 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационного исследования. Основные материалы диссертации были доложены на ежегодных научно-практических конференциях ФБУ «ГВКГ им H.H. Бурденко МО РФ» (2007,2011гг.).

Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 116 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения), выводов, практических

рекомендаций. Список литературы содержит 98 источников, из них 16 отечественных и 82 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 40 таблицами, 8 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Протокол исследования. Набор больных проводился из числа пациентов, поступивших в кардиологические отделения ФБУ «ГВКГ им Н.Н.Бурденко МО РФ» за период с октября 2007 года по ноябрь 2009 года. В исследование включались больные с ИБС, соответствующие диагностическим критериям ХСН, включенным в Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН (2006, 2009гг.), с длительностью ХСН не менее 6 месяцев. Критерии исключения из исследования: активные воспалительные процессы в сердце (миокардит, ревмокардит, инфекционный эндокардит, перикардит), клапанные пороки сердца, перенесенный в течение 6 месяцев инфаркт миокарда и/или острое нарушение мозгового кровообращения, онкологические заболевания, тяжелая почечная недостаточность, декомпенсированный сахарный диабет, другие тяжелые заболевания с существенным нарушением функций внутренних органов и плохим прогнозом.

В течение первых 3-х дней от момента поступления больного в стационар проводилось клиническое обследование, включавшее инструментальные (ЭКГ, ЭХОКГ) и лабораторные методы исследования (общий и биохимический анализы крови, оценка клеточного и гуморального звеньев неспецифического и специфического иммунитета), изучался в плазме крови уровень НУП при поступлении и через 14 дней на фоне проводимой терапии.

Результаты лечения оценивались в течение 12 месяцев после выписки больного из госпиталя по развитию таких событий как повторные госпитализации по поводу декомпенсации ХСН, смерть. Через 6 и 12 месяцев проводили телефонные опросы для сбора данных о больных, включенных в исследование. Во время беседы с самим больным или с его родственниками собирали данные о таких событиях как смерть, повторные госпитализации, а также о лекарственных препаратах, которые принимали больные. Часть (40%) пациентов повторно обследовались в госпитале. При помощи многофакторного анализа проводилась оценка метода определения НУП среди других клинико-лабораторных и инструментальных методов верификации выраженности ХСН.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных. В исследование было включено 107 больных (мужчин) с ХСН в возрасте от 52 до 87 лет (средний возраст 67,1±6,5 лет), с длительностью болезни - 7,2±1,2 года. У 57 (51,4%) больных была диагностирована ХСН 2А ст., у 24 (25,6%) - 1 ст. и у 27 (23 %) - 2Б ст.-З ст. С целью изучения взаимосвязи между тяжестью ХСН и уровнем НУП больные были разделены на три группы. При сравнении с пациентами, вошедшими в 1-ую и 2-ую группы, в 3-й группе больные были старше по возрасту и продолжительность ХСН у них была больше. При оценке факторов риска развития и прогрессирования ХСН обращало на себя

внимание то, что во 2-ой группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа было больше, чем в 1-ой и 3-й группах, тогда как в 3-й группе преобладали больные с ПИКС, постоянной формой фибрилляции предсердий и нарушением проводимости. Более подробная характеристика групп в зависимости от стадии ХСН представлена в табл. 1

Таблица 1

Клиническая характеристика больных ИБС в зависимости от стадии ХСН

Характеристика ХСН lern. (п=24) ХСН 2А ст. (п=5б) ХСН 2Б ст. -3 ст. (п=27)

Средний возраст, лет (М±т) 61,4 ±8,1 66,1 ±11,2* 73,9 ± 10,1**

ФК ХСН I ФК 4 (16,7%) - ■ -

II ФК 20 (83,3%) 28 (50%) -

III ФК - 28 (50%) 27 (100%)

Постинфарктный кардиосклероз 8 (33,3%) 36 (64,3%) 21 (77,8%)

Сахарный диабет 2 типа 4(16,7%) 12 (21,4%) 4 (14,8%)

Средняя продолжительность ХСН, лет (М±т) 1,3 ±0,6 7,2 ±1,3* 10,6 ±3,8**

Постоянная форма фибрилляции предсердий - 5 (8,9%) 7 (25,9%)

Желудочковая экстрасистолия - 20 (35,7%) 8 (29,6%)

Суправентрикулярная экстрасистолия - 12 (21,4%) 4 (14,8%)

Нарушение проводимости - 8 (14,3%) 8 (29,6%)

Примечание: 1. Различия сравнимых величин достоверны (р<0,05): * - между показателями 1 и 2; ** - 2 и 3 групп. 2. В скобках указано количество больных в процентах.

Общий анализ крови проводился с помощью автоматического счетчика крови «Micros-60» (Германия). Исследовались и оценивались такие показатели, как уровень гемоглобина и эритроцитов крови, определение СОЭ проводилось по методу Панченкова.

Биохимический анализ крови осуществлялся с помощью анализатора фирмы «Spectrum» (США), определялся уровень печеночных ферментов, холестерина, общего белка, креатинина, натрия, калия крови.

Содержание НУП в плазме крови исследовалось на иммунохимическом анализаторе «Elesys 2010» производства компании «Рошдиагностикс Гмбх» (Германия) с помощью

электрохемилюминисцентного процесса с использованием Elesys proBNP реактива. Проба имела многоступенчатый принцип, ее полная продолжительность 18 минут. Нормальное содержание в плазме крови NT -proBNP составляло 0-125 pg/ml.

Оценка наиболее значимых показателей неспецифического и специфического . иммунитета проводилась с помощью проточного цитофлуориметра «Coulter Epics XL» (США). Для изучения клеточного звена неспецифического иммунитета определяли поглотительную и переваривающую функцию гранулоцитов по уровню ФП и ИЗ, с целью оценки функциональной способности Т-лимфоцитов проводилась спонтанная реакция РБТЛ и PTMJI с ФГА. Для изучения клеточного звена специфического иммунитета определяли уровень CD3, CD4, CD8, T-NK-клеток, а так же иммунодифференцировочный индекс (CD4/CD8). Гуморальное звено специфического иммунитета оценивалось по уровню CD 19, Ig A, Ig М и Ig G.

ЭКГ регистрировали в покое в 12 общепринятых отведениях на полиграфе «Bioset 8000» (Германия).

Трансторакальная ЭХОКГ проводилась на аппаратах «ACUSON 512 SEQUOIA» фирмы «ACUSON» (США) и Vivid-3 фирмы «GE» (США). Обследование выполнялось в М-режиме, 2Б-режиме, PW, в режиме CW (цветового допплеровского картирования кровотока). Обработка изображений проводилась с помощью специального пакета программ для кардиологических расчетов, установленного на соответствующем ультразвуковом аппарате. Анализировались следующие параметры: КДР ЛЖ, КСР ЛЖ, КДО ЛЖ, КСО ЛЖ, ФВ ЛЖ. Уровень ФВ ЛЖ определяли по формуле Teichholz. Оценку легочной гипертензии проводили по общепринятым эхокардиографическим показателям, рассчитывали систолическое давление в легочной артерии.

Медикаментозная терапия. Тактика лечения была стандартной с использованием по показаниям иАПФ, Р-адреноблокаторов, сердечных гликозидов, мочегонных препаратов и других лекарственных средств в соответствии с Национальными рекомендациями по диагностике и лечению ХСН (2006,2009 гг.).

Статистическая обработка результатов. Статистическая обработка материала осуществлялась методами многомерного статистического анализа данных, реализованных в пакете прикладных программ для ПК Statistica 6,0 for Windows. Проводилась оценка количественных и качественных признаков. Количественные признаки анализировались при помощи Levene tests, Brown-Fasythe tests, а также Scheffe tests. Корреляционные зависимости для качественных признаков строились с использованием коэффициентов ранговой корреляции Спирмана и Кендалла. А количественные признаки оценивались по коэффициенту корреляции Пирсона. Для выявления предикторов развития неблагоприятных исходов был выбран прямой пошаговый алгоритм бинарной логической регрессии с оценкой относительного риска и 95%-го доверительного интервала. Решающее правило прогнозирования ХСН (математическая модель) было разработано при помощи метода дискриминантного анализа Фишера. Кроме этих методов, использовался метод факторного анализа. Главными целями факторного анализа являются сокращение числа переменных (редукция данных) и определение структуры взаимосвязей между

переменными, то есть классификация переменных. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Взаимосвязь между тяжестью клинических проявлений ХСН и уровнем НУП. На первом этапе исследования при изучении взаимосвязи между тяжестью ХСН у больных ИБС и уровнем НУП было отмечено, что при нарастании тяжести клинических проявлений соответственно увеличивается и уровень НУП. Так, при ХСН 1 ст. в первые дни поступления средний уровень МТ-ргоВМ* составил 531,0±43,6 р^ш1, при ХСН 2А ст. -1057,7±96,1 а при ХСН 2Б ст.-З ст. - 5012,6±276,7 р^ш1 (р<0,05).

Таким образом, было показано, что уровень ЫТ-ргоВЫР может использоваться для оценки тяжести заболевания и объективизации стадии ХСН.

По нашим данным у больных ИБС с ХСН уровень НУП был не менее 531 р§/ш1 при норме до 125 что позволяет считать диагностически

значимым повышением уровня пептида в 5 раз и более.

При оценке структурно-функциональных показателей и сократительной функции миокарда ЛЖ было выявлено, что при нарастании тяжести ХСН происходит статистически достоверное увеличение размеров камер сердца, давления в легочной артерии, что свидетельствует о развитии процессов патологического ремоделирования миокарда, а также снижение сократительной способности миокарда левого желудочка (табл.2).

Таблица 2

Эхокардиографические показатели у больных ИБС с ХСН в зависимости от

тяжести клинических проявлений

Показатель ХСН 1 ст. (п=24) ХСН 2А ст. (п=56) ХСН 2Б ст.-Зст. (п-27)

КДР ЛЖ, см (М±т) 5,89±0,64 6,24±0,72* 6,66±0,73**

КСР ЛЖ, см (М±т) 4,09±0,78 4,47±0,72* 5,28±0,84**

КДО ЛЖ, мл (М±т) 175,1±42,6 200,2±53,9* 234,2±58,2**

КСО ЛЖ, мл (М±т) 77,7±34,2 94,5±35,8* 139,9±52,5**

ФВ, % (М±т) 57,7±9,0 53,8±7,7 44,4±8,4**

Давление в легочной артерии, мм рт.ст. (М±т) 27,3±2,59 34,5±9,9* 44,5±14,9**

Примечание: различия сравнимых величин достоверны (р<0,05): * - между показателями 1 и 2; ** - 2 и 3 групп.

Хотелось бы отметить, что статистически достоверных различий между 1-ой и 2-ой группами по уровню ФВ ЛЖ выявлено не было, тогда как уровень НУП во 2-ой группе был выше в 2 раза, чем в 1-ой группе и эти показатели были статистически достоверны.

При проведении непараметрического корреляционного анализа была выявлена статистически достоверная отрицательная корреляционная взаимосвязь между уровнем МТ-ргоВ№ и ФВ ЛЖ (г=-0,75, р<0,05), основными размерами камер сердца: КДР ЛЖ (г=0,69, г=0,70, г=0,73

соответственно, р<0,05), КСО ЛЖ (г=0,45, г=0,50, г=0,54 соответственно, р<0,05), КСР ЛЖ (г=0,45, г=0,47, г=0,50 соответственно, р<0,05) и КДО ЛЖ (г=0,43, г=0,44, г=0,48 соответственно, р<0,05).

Таким образом, было определено, что при нарастании тяжести клинических проявлений ХСН у больных ИБС увеличивается в плазме крови уровень ЫТ-ргоВИР, размеры камер сердца и снижается сократительная функция миокарда ЛЖ. На начальных этапах обследования или при невозможности проведения ЭХОКГ исследования, уровень ИТ-ргоВЫР становится надежным биологическим маркером выраженности левожелудочковой дисфункции.

Особенности клеточного и гуморального звеньев неспецифического и специфического иммунитета в зависимости от тяжести клинических проявлений ХСН При анализе клеточного звена неспецифического иммунитета обращало на себя внимание статистически достоверное снижение поглотительной и переваривающей функции гранулоцитов за счет снижения ФП и ИЗ во всех трех группах. При оценке функциональных способностей Т-лимфоцитов было выявлено, что показатели РБТЛ спонтанной достоверно были выше нормы во всех трех группах, а РТМЛ с ФГА в 1-ой и 2-ой группе - на нижней границе нормы, а 3-й группе - ниже нормы (табл. 3).

Таблица 3

Особенности клеточного звена неспецифического иммунитета у больных

ИБС с ХСН в зависимости от тяжести клинических проявлений

Показатель ХСН lern. (п=24) ХСН 2А ст. (п=5б) ХСН 2Б ст,-3 ст. (п=27)

ФП, % (М±ш) норма 60-95 55,1 ±3,0 53,5 ±7,3* 56,6 ±4,6**

ИЗ (М±т) норма 1-2,5 0,92 ± 0,052 0,94 ±0,15* 0,89 ±0,11**

РТМЛ с ФГА, % (М±т) норма 20-80 25,0 ±3,0 20,0 ±2,5* 6,1 ±0,9 **

РБТЛ спонтанная, % (М±ш) норма 0-10 21,1 ± 1,6 18,9 ±5,5* 22,3 ±2,7**

РБТЛ с ФГА, % (М±ш) норма 36-54 32,0 ± 6,0 33,0 ±3,5* 29,4 ±3,9**

Примечание: различия сравнимых величин достоверны (р<0,05): * - между показателями 1 и 2; ** - 2 и 3 групп.

При оценке показателей клеточного звена специфического иммунитета было выявлено, что в 1-ой группе иммунодифференцировочный индекс был ниже нормы за счет повышения уровня и CD4, и CD8. Во 2-ой группе данный индекс был выше нормы за счет снижения уровня CD8 и в 3-й группе -значительно выше нормы за счет увеличения уровня CD4 и снижения уровня CD8. При оценке гуморального звена специфического иммунитета определялось, что с нарастанием тяжести клинических проявлений статистически достоверно увеличивается уровень CD 19: в 1-ой группе он

был ниже нормы, во 2-ой группе - в пределах нормы, а в 3-й группе -значительно выше нормы. Кроме этого, были выявлены статистически достоверные различия между группами пациентов в ходе анализа таких величин, как I% А, ^ О, ^ М. Достоверных различий между группами по уровню ЦИК выявлено не было (табл.4)

Таблица 4

Особенности клеточного и гуморального звеньев специфического иммунитета у больных ИБС с ХСН в зависимости от тяжести клинических

проявлений

Показатель ХСН 1 ст. (п=24) ХСН 2 Лет. (п=56) ХСН 2Б ст,-3 ст. (п=27)

CD4, мкл (М±т) норма 400-1100 1302 ± 125,8 546,7 ±82,6* 1242,9 ± 266,2**

CD8, мкл (М±т) норма 300-700 875,8 ±75,5 198,7 ±47,3* 321,1 ±76,3**

CD4/CD8 (Mim) норма 1,8-2,0 1,48 ± 0,41 2,75 ± 0,20* 3,9± 0,85**

CD 19, % (М±т) норма 190-380 169,6 ±35,7 324,8 ± 40,0* 442,8 ±31,7**

Ig А, г/л (М±т) норма 0,8-4,0 1,27 ±0,59 2,55 ± 1,08* 2,16 ± 1,07**

Ig М, г/л (М±т) норма 0,5-2,0 0,62 ±0,46 1,62 ±0,20* 1,23 ± 0,62**

Ig G, г/л (М±т) норма 5,26-16,5 8,49 ± 3,53 13,6 ±6,1* 16,9 ±8,3**

ЦИК, опт.ед (М±ш) норма 0-91 41 ±10 120 ±15 210 ±20

Примечание: различия сравнимых величин достоверны (р<0,05): * - между показателями 1 и 2; ** - 2 и 3 групп.

В ходе непараметрического корреляционного анализа при изучении взаимосвязи между уровнем НУП и основными показателями неспецифического и специфического иммунитета было выявлено, что наибольшей корреляционной связью с уровнем МТ-ргоВ№ обладает значение иммунодифференцировочного индекса (г=0,72, г=0,79 и г=0,81 соответственно, р<0,05), степень которой увеличивается соответственно с нарастанием тяжести клинических проявлений ХСН.

Оценка прогностического значения уровня НУП.

Через 14 дней при повторном определении в плазме крови уровня НУП обращало на себя внимание то, что у больных с ХСН 1 ст. и 2Б ст.-З ст. отмечалось статистически достоверное снижение уровня пептида с 531,0±43,6 р^ш1 до 498,0±82,1 р^т1 и с 5012,6±276,4 р£/гл1 до 4225,8±387,7 р§/ш1 соответственно и статистически достоверное повышение уровня пептида у больных с ХСН 2А ст. с 1057,7±9б,1 р^т1 до 1374,1±112,08 р§/т1. В связи с чем, для уточнения причины данных изменений мы распределили

всех обследованных пациентов на четыре группы, в зависимости от динамики уровня ЫТ- ргоВЫР: ^ 1 группа- увеличениеЫТ-ргоВИР на 17,1-702 р^т1; / 2 группа- увеличение ЫТ-ргоВЫР более чем на 702 pg/ml; ^ 3 группа- уменьшениеИТ-ргоВМР на 15,8 - 767 р^ш1; / 4 группа - уменьшение ИТ-ргоВЫР более чем на 768 pg/ml.

Таким образом, в 1-ую и 2-ую группы вошли больные, у которых уровень Ж-ргоВЫР повысился на фоне терапии менее чем на 5 норм и более чем на 5 норм соответственно, а в 3-ю и 4-ю - у которых снизился на фоне проводимой терапии менее чем на 5 норм и более чем на 5 норм также соответственно (табл. 5).

Таблица 5

Особенности динамики НУП у больных ИБС с ХСН_

Показатель 1 группа п=20 2 группа п=22 3 группа п=41 4 группа п=24

NT-proBNP при поступлении, pg/ml (M±m) 758,4± 133,2 1911,7± 321,5* 1800,7± 270,3** 4300,1± 1050,8***

NT-proBNP при выписке, pg/ml (M±m) 854,8± 137,4 3547,9± 204,5* 1700 ± 250,4** 2250,95± 726,3***

Примечание: различия сравнимых величин достоверны (р<0,05): * - между показателями 1 и 2; ** - 2 и 3 групп; ***- 3 и 4 групп.

При анализе анамнестических данных было отмечено, что больные, вошедшие в группу, где уровень НУП уменьшился в динамике на 5 норм и более, статистически достоверно были старше по возрасту. Статистически достоверных различий между группами по продолжительности ХСН не было выявлено (табл.6).

Таблица 6

Распределение больных ИБС с ХСН по группам в зависимости от динамики

У эовня НУП

Признак 1 группа п=20 2 группа п=22 3 группа п=41 4 группа п=24

Возраст, лет (М±т) 67,6±8,9 66,2±13,8* 68,4 ±9,7** 72,1 ±8,3***

Продолжительность ХСН, лет (М±т) 3,7±1,4 10,4±3,6 7,4 ± 1,6 11,3 ±1,0

ХСН 1 ст. 8 (40%) 4 (18,2%)* 4 (9,8%)** 8 (33,3%)***

2А ст. 12 (60,0%) 8 (36,4%)* 28 (68,3%)** 8(33,3%)***

2Бст.-3 ст. - 10 (45,5%)* 9 (21,9%)** 8 (33,3%)***

пике 12(60,0%) 18(81,8%)* 25 (61%)** 12 (50%)***

ГБ 20 (100%) 18(81,8%)* 33 (80,5%)** 16 (66,7%)***

Ожирение 4 (20%) 4(18,2%)* 12 (29,3%)** 4(16,7%)***

СД 2 типа 0 4 (18,2%)* 12(29,3%)** 4(16,7%)***

Примечание: ¡.Различия сравнимых величин достоверны (р<0,05): * - между показателями 1 и 2; ** - 2 и 3 групп; *** - 3 и 4 групп. 2. В скобках указано количество больных в процентах.

При оценке факторов риска развития и прогрессирования ХСН было выявлено, что самое большое количество больных ИБС, имеющих в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда, отмечалось в группе, где уровень НУП увеличился в динамике на 5 норм и более, большинство больных во всех четырех группах страдали гипертонической болезнью. Наибольшее количество больных с ожирением, сахарным диабетом 2 типа отмечалось в группе, где уровень НУП уменьшился в динамике менее чем на 5 норм (см. табл.6).

При оценке структурно-функциональных показателей и сократительной функции миокарда левого желудочка обращало на себя внимание то, что во всех четырех группах было отмечено статистически достоверное увеличение размеров камер сердца, но наибольшее значение этих показателей определялось у больных, вошедших в группу, где уровень НУП в динамике уменьшился менее чем на 5 норм. Самое высокое значение давления в легочной артерии и самая низкая ФВ ЛЖ отмечалась у больных, вошедших в группу, где уровень НУП в динамике снизился на 5 норм и более (табл.7).

Таблица 7

Сравнительная характеристика эхокардиографических показателей у

больных ИБС с ХСН в зависимости от динамики уровня НУП

Показатель 1 группа п=20 2 группа п=22 3 группа п=41 4 группа п-24

КДР ЛЖ, см (М±ш) 6,10 ±0,99 6,20 ± 0,34* 6,6 ±0,57** 6,1 ±0,4***

КСР ЛЖ, см (М±ш) 4,36 ± 1,05 4,46 ±0,27* 4,9 ±0,9** 4,6 ±0,45***

КДО ЛЖ, мл (М±т) 193,4 ±74,1 197,9 ±23,0* 225,6 ±46,2** 187,3 ±25,9***

КСО ЛЖ, мл (М±т) 92,6 ±51,4 93,1 ± 12,3* 118,6 ±47,9** 98,1 ±21,7***

ФВ ЛЖ, % (М±т) 55,0 ± 10,2 53,3 ± 1,8* 50,3 ±6,4** 48,0 ±5,1***

р в ЛА, мм рт.ст. (М±ш) 41,0 ± 10,5 39,5 ± 12,4* 29,5 ± 8,4** 41,3 ±9,1***

Примечание: различия сравнимых величин достоверны (р<0,05): * - между показателями 1 и 2; ** - 2 и 3 групп; *** - 3 и 4 групп.

При анализе полученных результатов у больных ИБС с ХСН, распределенных в зависимости от динамики в плазме крови уровня НУП было выявлено статистически достоверное снижение поглотительной и переваривающей функции гранулоцитов во всех четырех группах. РБТЛ спонтанная была достоверно ниже также во всех группах, РТМЛ с ФГА была снижена у больных, вошедших в группы (1-ю и 2-ю), где уровень НУП в динамике увеличился на фоне проводимой терапии, а в группах (3-й и 4-й), где уровень пептида уменьшился, данный показатель был на нижней границе нормы.

При анализе клеточного звена специфического иммунитета было выявлено, что у больных ИБС с ХСН, вошедших в группу, где уровень НУП в динамике увеличился на 5 норм и более, был самый высокий показателей иммунодифференцировочного индекса (3,2 ± 0,80, р<0,05) за счет увеличения уровня CD4 и снижения уровня CD 8. У больных, вошедших в группу, где уровень НУП увеличился в динамике менее чем на 5 норма, индекс был также выше нормы (2,4 ± 0,35, р<0,05) за счет снижения уровня CD8. А в группах (3-й и 4-й), где уровень НУП уменьшился на фоне проводимой терапии - был статистически достоверно ниже нормы и составил соответственно 1,4 ± 0,1 и 0,85 ± 0,1. В обеих группах уровни показателей CD4 и CD8 были в пределах нормы, но в 3-й группе - эти показатели были зафиксированы на нижней границе нормы, а в 4-й группе - уровень CD 4 был зафиксирован на нижней границе нормы, а уровень CD8 - на верхней границе нормы. А так же были выявлены статистически достоверные различия между группами по уровню таких показателей иммунитета как Ig A, Ig М, IgG, ЦИК (табл. 8).

Таблица 8

Сравнительная характеристика показателей неспецифического и специфического иммунитета у больных ИБС с ХСН в зависимости от _ динамики уровня ИТ-ргоВЫР__

Показатель 1 группа п=20 2 группа п=22 3 группа п=41 4 группа п=24

Показатели клеточного звена неспецифического иммунитета

ФП, % (М±т) норма 60-95 54,2 ± 4,0 53,6 ± 3,4* 54,8 ±6,0** 55,6 ±4,9***

ИЗ (М±т) норма 1-2,5 0,95 ± 0,048 0,83 ± 0,079* 1,0 ±0,2** 0,91 ±0,05***

Показатели клеточного и гуморального звеньев специфического иммунитета

CD4, мкл (М±т) норма 400-1100 540 ±81,3 1600 ±91,8* 420,0 ±90,4** 510,9 ± 77,1***

CD8, мкл (М±т) норма 300-700 220,9 ±30,9 503 ± 82,4* 305,1± 81,5** 600,6 ± О***

CD4/CD8 (М±т) норма 1,8-2,0 2,4 ±0,35 3,2 ±0,80* 1,4± 0,1** 0,85 ±0,1***

CD 19, мкл (М±т) норма 190-380 380 ±50,5 567,2 ± 93,6* 205,6 ±42,1** 167,5± 20,7***

Ig А, г/л (М±т) норма 0,8-4,0 1,95 ±0,75 1,70 ± 1,51* 2,7 ± 1,1** 1,6 ±0,6***

Ig М, г/л (М±т) норма 0,5-2,0 1,39± 0,85 1,85 ±1,63* 1,2 ±0,7** 1,2 ±0,4***

Ig G, г/л (М±т) норма 5,26-16,5 14,8 ± 6,0 15,4 ±4,4* 11,0 ±4,6** 14,1 ±5,6***

ЦИК, опт.ед. норма 0-91 120 ±34 210 ±45 41 ±3,5 91± 10,7

Примечание: различия сравнимых величин достоверны (р<0,05): * - между показателями 1 и 2; ** - 2 и 3 групп; *** - 3 и 4 групп.

Длительность амбулаторного наблюдения за пациентами составляла 12 месяцев от момента выписки больных из лечебного учреждения. За этот

период у части больных состояние стабилизировалось и они повторно не госпитализировались, а у других наоборот отмечалось прогрессирование ХСН, они были повторно госпитализированы по причине декомпенсации ХСН или наступил летальных исход. В таблице 9, представлена сравнительная характеристика частоты повторных госпитализаций и летальных исходов.

Таблица 9

Сравнительная характеристика частоты повторных госпитализаций и летальных исходов у больных ИБС с ХСН в зависимости от динамики уровня

ЫТ-ргоВЫР

Исход 1 группа п=20 2 группа п=22 3 группа п=41 4 группа п=24

Повторные госпита лизации в связи с декомпенса цией СН 1 раз за год 2(10%) 4(18,2%)* 7 (17,1%)** 11 (45,8%)***

2 раза за год - 4(18,2%) 6 (14,6%)** 1 (4,2%)

3 раза за год - 2(9,1%) - -

более 3-х раз за год - 1 (4,55%) - -

Причины смерти сердечная недостаточность 1 (5%) 1 (4,55%) - -

острая коронарная недостаточность 1 (5%) 2 (9,1%) - -

прочие причины смерти - 1 (4,55%) - -

Примечание: различия сравнимых величин достоверны (р<0,05): * - между показателями 1 и 2; ** -2 и 3 групп; ***- 3 и 4 групп.

В данном исследовании наибольшее число случаев достижения конечной точки (декомпенсация ХСН или смерть) было зарегистрировано в 2-ой группе, куда вошли больные, у которых уровень НУП увеличился в динамике на фоне терапии на 5 норм и более: 50% пациентов в данной группе были повторно госпитализированы по причине декомпенсации сердечной недостаточности и 18,2% - скончались. Второй по количеству случаев достижения конечной точки является 4-ая группа, куда вошли больные у которых уровень пептида уменьшился в динамике на 5 норма и боле.е. В ней количество пациентов повторно госпитализированных в течение 1 года наблюдения также составило 50%, но в отличие от 2-ой группы большинство пациентов (45,8%) были госпитализированы однократно и только 4,2% пациентов - двукратно в течение данного периода, тогда как во 2-ой группе - по 18,2% пациентов были госпитализированы одно- и двукратно, 9,1% - трехкратно и 4,55% - более -3-х раз в течение 1 года. Летальных случаев в данной группе не было. В 3-й группе, куда вошли больные, у которых уровень пептида уменьшился в динамике менее чем на 5

норм, 31,7% пациентов были повторно госпитализированы, летальных исходов также не было. И 1-ая группа, куда вошли больные у которых уровень НУП увеличился менее чем на 5 норм, является минимальной по количеству случаев достижения конечной точки: 10% пациентов были госпитализированы и 10% - скончались. А так же была выявлена положительная корреляция между повышением уровня NT-proBNP и декомпенсацией ХСН (г=0,б, р<0,05).

Таким образом, при анализе полученных данных было отмечено, что в группах больных повторно госпитализированных по причине декомпенсации ХСН в течение 1 года наблюдения или скончавшихся в течение этого же периода на фоне проводимой терапии произошло увеличение в динамике в плазме крови уровня NT-proBNP. Кроме этого, в данных группах обращало на себя внимание повышение иммунодифференцировочного индекса > 2, в основном за счет увеличения уровня CD4 и относительного снижения уровня CD8, что ведет к более сильному иммунному ответу, то есть к выраженной антителопродукции. О чем свидетельствует повышение уровня CD19 у данных больных. А при сильном иммунном ответе, возможно, развитие аутоиммунного процесса, чем, вероятно, и обусловлен рост уровня НУП, и, как следствие, увеличение повторных госпитализаций по причине декомпенсации ХСН и развитие летальных исходов, а снижение поглотительной, переваривающей функции гранулоцитов и процента миграции лейкоцитов способствует поддержанию аутоиммунного процесса, так как при этом нарушается функция разрушения и выведения иммунных комплексов из организма.

В группах, где на фоне проводимой терапии в динамике было отмечено уменьшение уровня NT-proBNP, было зарегистрировано наименьшее количество госпитализаций по причине декомпенсации ХСН и отсутствие летальных исходов в течение 1 года. Так же у больных, вошедших в данные группы, иммунодифференцировочный индекс составил < 1,8 за счет снижения уровня CD4 и относительного повышения уровня CD8, что приводит к быстрому подавлению или абортивному течению иммунного ответа и даже явлениям иммунной толерантности, то есть иммунный ответ на антиген не развивается. При данных изменениях возможно развитие более «вялого» течение ХСН у больных ИБС, а как следствие подобных изменений - относительно низкое количество госпитализаций и отсутствие летальных исходов.

При помощи прямого пошагового алгоритма бинарной логической регрессии мы постарались оценить относительный риск достижения конечной точки (повторные госпитализации по причине декомпенсации ХСН или развитие летального исхода) в течение 1 года, согласно которому при увеличении на фоне проводимой терапии уровня NT-proBNP на 17,1-702 pg/ml (что составляет менее чем на 5 норм) от исходного риск неблагоприятного исхода увеличивается почти.в 2 раза (ОР 95% 1,9 (0,8 -3,5), р=0,01), при увеличении более чем на 703 pg/ml (что составляет более 5 норм) от исходного этот риск увеличивается в 10 раз (ОР 95% 10 (5 - 13), р=0,01), тогда как при снижении на 15,8-767 pg|ml (что составляет менее чем

на 5 норм) от исходного этот риск снижается почти в 3 раза (ОР 95% 2,9 (1,1 - 7,7), р=0,046), а при снижении более чем на 768 р§/ш1 (что составляет более чем на 5 норм) - снижается почти в 5 раз (ОР 95% 4,9 (2,2 - 9,6), р=0,01) (рис.1).

13 1Л*

1 3,5 Г 1 9 * 1 о'.8 , , 3 группа , 4 группа

1 группа 2 группа -1,1 -2,19** -2,2 *

-7,7 -9,6-

ОР (95%<ДИ) * р <0,01 ** р < 0,05

Рис.1 Оценка риска неблагоприятного исхода (повторные госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН, смерть) в зависимости от динамики уровня

ЫТ-ргоВЫР

В ходе клинического исследования для выявления факторов, влияющих на прогноз течения заболевания, больные были разделены на две группы: с благоприятным и неблагоприятным прогнозом. Под неблагоприятным прогнозом подразумевалось наличие повторных госпитализаций по причине декомпенсации сердечной деятельности в течение 1 года или смерть больного в течение этого же периода, а под благоприятным - отсутствие госпитализаций, улучшение клинического состояния.

В первую группу (с благоприятным прогнозом) вошли 63 больных, средний возраст которых составил 66,7±9,0 лет, во вторую группу (с неблагоприятным прогнозом) - 44 больных, средний возраст - 69,3±16,3 лет. Обе группы достоверно статистически различались по продолжительности ХСН: в 1-ой группе она составила 9,1±1,5 лет, а во 2-ой группе -10,4±2,7 лет.

Таблица 10

Характеристика факторов риска развития и прогрессировали ХСН у больных ИБС в

зависимости от отдаленного прогноза заболевания

Характеристика групп Благоприятный прогноз (1 группа) (п=63) Неблагоприятный прогноз (2 группа) (п=44)

Абс. % Абс. %

пике 36 57,1 28 63,6*

Сахарный диабет 2 типа 8 12,7 12 27,3*

Ожирение 10 15,9 22 50*

Примечание: различия сравнимых величин достоверны (р<0,05): * - между показателями 1 и 2.

При оценке факторов риска развития и прогрессирования ХСН у больных ИБС в зависимости от отдаленного прогноза было выявлено, что в группе с неблагоприятным прогнозом больных с ПИКС, сахарным диабетом 2 типа и ожирение было достоверно больше, чем в группе с благоприятным прогнозом (табл. 10).

Таким образом, в ходе анализа «необратимых» факторов риска развития и прогрессирования ХСН было доказано, что на прогноз течения заболевания оказывают влияние такие факторы риска, как возраст пациентов, продолжительность ХСН, наличие перенесенного в анамнезе инфаркта миокарда, сахарного диабета 2 типа и ожирения.

Но это так называемые «необратимые» факторы риска, представляющие собой постоянный субстрат для развития и прогрессирования ХСН, а существуют и «обратимые» факторы риска. При анализе лабораторных данных было отмечено, что при прогрессировании ХСН отмечается тенденция к снижению уровня гемоглобина и калия крови (табл.11).

Таблица 11

Лабораторные показатели у больных ИБС с ХСН в зависимости от _отдаленного прогноза заболевания_

Показатель Благоприятный прогноз (1 группа) (п=бЗ) Неблагоприятный прогноз (2 группа) (п=44)

Калий, ммоль/л (М±т) 4,34 ±0 ,39 4,21 ±0,59*

Гемоглобин, г/л (М±т) 144,0 ±22,7 120,5 ± 22,7*

СОЭ, мм/ч (М±т) 4,51 ±0,5 14,8 ± 0,7*

Примечание: различия сравнимых величин достоверны (р<0,05): * - между показателями 1 и 2.

Таким образом, снижение уровня гемоглобина свидетельствует о наличии латентной или клинически проявляемой анемии у больных ИБС с ХСН, которая усугубляет тяжесть и способствует прогрессированию сердечной недостаточности. Тенденция к снижению уровня калия крови объясняется тем, что при длительной активации нейрогуморальной системы, стимулируя р-адренорецепторы, катехоламины повышают транспорт ионов К внутрь клеток, что приводит в последствии к гипокалиемии.

Кроме этого, в ходе нашего исследования было отмечено, что в группе с неблагоприятным прогнозом СОЭ была выше, чем в группе с благоприятным прогнозом, что свидетельствует о развитии хронического (асептического) воспаления (см. табл. 10).

Для определения прогностического значения уровня НУП проводилась оценка его уровня в динамике. При поступлении уровень НУП в группе с благоприятным прогнозом составил 1698,0±73,5 р^ш1, а в группе с неблагоприятным прогнозом - 2202,8± 150,9 pg/ml (р<0,05). При определении в динамике через 14 дней на фоне проводимой терапии уровня ЫТ-ргоВМР было отмечено, что в группе с благоприятным прогнозом произошло статистически достоверное уменьшение его уровня до 1338,6±75,4 р^ш!,

когда как в группе с неблагоприятным прогнозом - статистически достоверное увеличение его уровня до 2575,3*199,5 (р<0,05).

При оценке структурно-функциональных показателей при ЭХОКГ исследовании в зависимости от отдаленного прогноза было выявлено, что в обеих группах отмечается увеличение размеров камер сердца и давления в легочной артерии, причем значение этих показателей в группе с неблагоприятным прогнозом статистически достоверно были выше, чем в группе с благоприятным прогнозом. В ходе анализа сократительной функции миокарда левого желудочка было отмечено, что наибольшее снижение ФВ ЛЖ наблюдалось в группе с неблагоприятным прогнозом, тогда как в группе с благоприятным прогнозом ФВ ЛЖ была снижена незначительно (табл. 12).

Таблица 12

Эхокардиографические показатели у больных ИБС с ХСН в зависимости от

отдаленного прогноза заболевания

Благоприятный Неблагоприятный

Показатели Прогноз прогноз

(1 группа) (2 группа)

(п=63) (п=44)

КДР ЛЖ, см (М±ш) 6,0 ±0,7 6,8 ± 0,70*

КСР ЛЖ, см (М±т) 4,4 ± 0,8 5,1 ±0,9*

КДО ЛЖ, мл (М±ш) 185,7 ±49,3 245,3 ± 62,0*

КСО ЛЖ, мл (М±ш) 90,5 ± 40,2 128,1 ±57,1*

ФВ ЛЖ, % (М±ш) 53,1 ± 10,8 49,2 ± 9,9*

р в ЛА, мм рт.ст. (М±ш) 32,5 ±9,1 42,1 ± 9,4*

Примечание: различия сравнимых величин достоверны (р<0,05): * - между показателями 1 и 2.

При анализе клеточного звена неспецифического иммунитета в зависимости от прогноза заболевания было отмечено снижение в обеих группах поглотительной и переваривающей способности гранулоцитов за счет снижения ФП и ИЗ, но в группе с неблагоприятным прогнозом эти показатели были достоверно ниже (табл. 13).

Таблица 13

Показатели клеточного звена неспецифического иммунитета у больных ИБС

с ХСН в зависимости от отдаленного прогноза

Показатели Благоприятный Прогноз (1 группа) (п=63) Неблагоприятный прогноз (2 группа) (п=44)

ФП, % (М±ш) норма 60-95 54,9±4,97 53,3±8,60*

ИЗ (М±т) норма 1-2,5 0,978±0,13 0,851±0,082*

Примечание: различия величин достоверны (р<0,05): * - между показателями 1 и 2.

При оценке клеточного звена специфического иммунитета в группе с благоприятным прогнозом уровень иммунодифференцировочного индекса (1,83±0,94) был в пределах нормы, тогда как в группе с неблагоприятным прогнозом - выше нормы и составил 2,15±0,88, за счет повышения уровня С04. При оценке гуморального звена специфического иммунитета было

выявлено, что уровень СО 19 в группе с благоприятным прогнозом был статистически достоверно ниже нормы и составлял 169,7±32,0 мкл, тогда как в группе с неблагоприятным прогнозом - был достоверно выше и составлял 324,8±46,0 мкл (табл. 14).

Таблица 14

Показатели клеточного и гуморального звеньев специфического иммунитета

у больных ИБС с ХСН в зависимости от отдаленного прогноза

Показатели Благоприятный Прогноз (I группа) (п=63) Неблагоприятный прогноз (2 группа) (п=44)

CD4, мкл (М±т) норма 400-1100 750,3 ± 60,6 1408,5 ± 98,0*

CD8, мкл (М±т) норма 300-700 450,2 ± 67,5 655,1 ±60,9*

CD4/CD8 (М±т) норма 1,8-2,0 1,83 ±0,94 2,15 ±0,88*

CD 19, мкл (М±т) норма 190-380 169,7 ±32,0 324,8 ± 46,0*

ЦИК опт.ед (М±т) норма 0-91 91,0 ±4,5 120,0 ±6,7

Примечание: различия величин достоверны (р<0,05): * - между показателями 1 и 2.

Как уже отмечалось выше, в группе с благоприятным прогнозом повторных госпитализаций по причине декомпенсации ХСН и летальных исходов не было. В группе с неблагоприятным прогнозом 33 (75%) чел. были повторно госпитализированы в течение 1 года, из них 22 (50%) чел. были госпитализированы однократно, 5 (11,4%) чел. - двукратно, 1 (2,3%) чел. - трехкратно и 1 (2,3%) чел. - более 3-х раз в течение года и 6 (13,6%) чел. скончались: 2 (4,6%) пациента по причине сердечной недостаточности, 3 (6,8%) чел. по причине острой коронарной недостаточности и 1 (2,3%) чел. - по прочим причинам.

Таким образом, мы изучали влияние целого ряда признаков ХСН на частоту повторных госпитализаций и развитие летального исхода в течение одного года наблюдения. Проведенный нами анализ показал, что на прогноз течения заболевания оказывает влияние отягощенность факторами риска развития и прогрессирования ХСН, тяжесть клинических проявлений, структурно-функциональные показатели и сократительная функция миокарда ЛЖ, а также повышение в плазме крови уровня МТ-ргоВИР на фоне проводимой терапии и гиперактивность иммунной системы.

ХСН с позиции факторного анализа. Рассмотрение всего многообразия клинических проявлений ХСН с позиций факторного анализа позволяет выделять десять основных симптомокомплексов ХСН, отражающих устойчивые взаимосвязи большинства его проявлений. Их суммарный факторный вес превысил 70% дисперсии всех признаков математической модели ХСН. Наиболее значимыми на модель заболевания являются первые два фактора. По ведущим признакам мы их обозначили как:

1 - фактор гемодинамических показателей (факторный вес 16,6%);

2 - фактор клинико-лабораторных критериев тяжести ХСН (9,1%).

Первый фактор является самым значительным по влиянию на совокупность больных, то есть в него выделяются признаки, которые являются ведущими при данном заболевании. В первый фактор вошли такие

основные эхокардиографические показатели, как ФВ ЛЖ (факторная нагрузка к=0,790), КДР ЛЖ (к=0,960), КСР ЛЖ (к=0,960), КСО ЛЖ (к=0,966), КДО ЛЖ (к=0,968) и показатели гуморального звена специфического иммунитета, такие как ^ А (к=0,547) и ^ Б (к=0,588). Выявленные тенденции демонстрируют наличие. взаимосвязей между тяжестью клинических проявлений ХСН и основными структурно-функциональными показателями, сократительной функцией миокарда левого желудочка. При этом изменения в гуморальном звене специфического иммунитета оказывают влияние на прогрессирование ХСН.

Вторым по влиянию на совокупность больных является второй фактор. В него вошли: основные клинические симптомы ХСН по данным физикального обследования (отеки на ногах (к=0,602) и хрипы в легких при поступлении (к=0,793), пастозность голеней (к=0,850), увеличение печени при выписке (к=0,788) и хрипы в легких при выписке (к=0,915), уровень ЫТ-ргоВМР при поступлении (к=0,556) и на фоне проводимой терапии (к=0,614), уровень гемоглобина крови (к=0,610). Данный фактор подчеркивает значимость влияния тяжести клинических проявлений ХСН и уровня НУП на прогноз заболевания

При поступлении наблюдается большой разброс значений ЫТ-ргоВИР, что позволяет судить о различной тяжести состояния больных. При нарастании выраженности 1 фактора отмечается тенденция к увеличению уровня МТ-ргоВЫР. После проведения курса лечения значения становятся более упорядоченными, то есть тяжесть состояния больных сглаживается (нет больных с декомпенсированной СН). Таким образом, по уменьшению значения уровня Ж-ргоВМР и по упорядоченности его значений в конце лечения можно судить о качестве проведенных лечебных мероприятий. Но в группах при сильной выраженности 1 фактора и нарастании выраженности 2 фактора внутри группы на фоне проводимой терапии уровень КТ-ргоВ№ повысился, а количество госпитализаций в этих же группах выросло.

Таким образом, проведенный моногофакторный анализ позволил выделить наиболее существенные внутренние взаимосвязи между основными эхокардиографическими показателями, уровнем НУП и клиническим проявлениями ХСН, определить важные симптомокомплексы во всей клинической картине, требующие активных лечебных мероприятий.

Прогнозирование исхода ХСН у больных ИБС. В нашей работе при помощи дискриминантного уравнения мы постарались построить прогноз динамики у вновь поступающего пациента на основе нескольких количественно измеренных симптомов, выявить наиболее информативные признаки из некоторого набора признаков. Каждый из рассматриваемых признаков получил весовую оценку, причем наибольшее значение ее соответствует прогнозируемому состоянию.

Если выполняется условие а (х) = X X' > 100,3, то такому больному прогнозируется необходимость госпитализации, а если данное условие не выполняется (в1 (х) < 100,3), то прогнозируется отсутствие необходимости в госпитализации. При исследовании было отмечено, что ранг информативности 1 имеет такой показатель клеточного звена

неспецифического иммунитета человека, как индекс завершенности -46,0, а ^/оБ 69,2). А ранг информативности 2 и 3 имеют такие ЭХОКГ показатели, как КДР ЛЖ 30,1, а \УоР 61,2) и КСР ЛЖ -23,1, а WoF 56,9).

Алгоритм ведения больных ИБС с ХСН. Диагностика ХСН у больных ИБС - трудная задача. На ранних стадиях заболевание в большинстве случаев протекает малосимптомно или бессимптомно. Начальные проявления, включающие одышку, снижение толерантности к физической нагрузке, слабость - неспецифичны. Вследствие более поздней постановки диагноза - более позднее начало терапии, что в свою очередь приводит к ухудшению прогноза заболевания. Таким образом, при ведении больных ИБС с ХСН целесообразно применение алгоритма ведения больных ИБС с ХСН (рис.2).

Рис. 2 Алгоритм ведения больных ИБС с ХСН с учетом динамики уровня

ЫТ-ргоВЫР

Выводы

1. У больных ИБС с ХСН выявлена статистически достоверная прямая корреляционная связь между стадиями хронической сердечной недостаточности и уровнем ИТ-ргоВЫР (г=0,88, р<0,05). При ХСН 1 стадии исходный уровень ЭТ-ргоВЫР при поступлении составил 531,0±43,6 р^т1, при ХСН 2А стадии - 1057,7±96,1 р^ш1, а при ХСН 2Б стадии-3 стадии -5012,6±276,7 pg/ml (р<0,05), что позволяет в совокупности с данными, полученными при объективном осмотре больного и эхокардиографическом исследовании, объективизировать стадии ХСН.

2. Для больных ИБС с ХСН характерны определенные иммунологические изменения: увеличение иммунодифференцировочного индекса и снижение поглотительной и переваривающей способности гранулоцитов.

3. Повышение через 14 дней от начала лечения у больных ИБС с ХСН уровня ЫТ-ргоВЫР по сравнению с исходными показателями на величину 5 норм и более является неблагоприятным прогностическим признаком, указывающим на 10-кратный риск сердечно-сосудистых событий (смерть, декомпенсация ХСН) в течение 1 года. Повышение уровня иммунодифференцировочного индекса выше двух является независимым предиктором неблагоприятного исхода (смерть, декомпенсация ХСН) в течение 1 года (г=0,80, р<0,05).

4. Разработанная математическая модель, включающая такие показатели как наличие отечного синдрома, увеличение размеров камер сердца и снижения ФВ ЛЖ, повышение уровня НУП в динамике позволяют с вероятностью 95% стратифицировать пациентов ИБС с ХСН на группы с благоприятным и неблагоприятным прогнозом. Разработанный алгоритм ведения данных пациентов, включающий математическую модель, помогает выделять пациентов, нуждающихся в коррекции проводимого лечения изменение медикаментозной терапии, применение немедикаментозных, в том числе, высокотехнологичных методов лечения - ресинхронизирующей терапии).

Практические рекомендации

1. Всем больным ИБС с ХСН, поступившим в стационар по поводу декомпенсации кровообращения, целесообразно определять уровень ЭТ-ргоВИР в динамике: при поступлении и через 14 дней на фоне проводимой терапии.

2. Если уровень натрийуретического пептида снизился, то необходимо продолжить начатую терапию, а если уровень пептида остался неизменным или увеличился, то целесообразно стратифицировать больных ИБС с ХСН с помощью разработанной оригинальной математической модели прогнозирования течения заболевания на группы с благоприятным и неблагоприятным прогнозом, что позволяет выделять пациентов в первую очередь нуждающихся в более длительном и интенсивном стационарном лечении, коррекции терапии (изменении доз и/или назначении препаратов

других фармакологических групп), в проведении немедикаментозных, в том числе высокотехнологичных методов лечения.

3. При прогнозировании неблагоприятного течения всем больным ИБС с ХСН необходимо проводить оценку уровня иммунодифференцировочного индекса с последующим решением вопроса о целесообразности проведения иммунокоррегирующей терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чернецов В.А., Чернов С.А., Охотникова И.М., Чубарова О.Г. Предикторы развития острой сердечной недостаточности у больных крупноочаговым инфарктом миокарда // Материалы научно-практической конференции ГВКГ. «Роль Московской гошпитапи в становлении и развитии отечественного государственного больничного дела, медицинского образования и науки», 2007; 138-139.

2. Казанцев Д.Н., Чернов С.А., Чернецов В.А., Чубарова О.Г., Вшивкова Е.Е., Охотникова И.М. Влияние мексикора на реологические свойства крови у больных с острым коронарным синдромом» // Высокоспециализированная медицинская помощь. Материалы научно-практической конференции ГВКГ, 2006; 104-105.

3. Охотникова И.М.. Чернецов В.А. Диагностическое и прогностическое значение уровня натрийуретического пептида у больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью // Современные алгоритмы диагностики и стандарты лечения в клинической медицине, 2008, Москва, Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием; 182.

4. Газизов P.P., Охотникова И.М., Чернецов В.А. Патогенез развития острой сердечной недостаточности у больных крупноочаговым инфарктом миокарда//ХХХХШ Научно-практическая конференция врачей филиала №1 ФБУ «ГВКГ им H.H. Бурденко МО РФ "Актуальные вопросы оптимизации лечебно-диагностического процесса в условиях работы в составе крупного военного лечебного объединения" 2011, Красногорск (М: Воентехиздат МО РФ, 2011; 124-125).

5. Охотникова И.М., Чернецов В.А., Чернов С.А. Особенности динамики уровня натрийуретического пептида у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточность // Военно-медицинский журнал №7,2011; 59-60.

6. Охотникова И.М., Чернецов В.А., Чернов С.А. Особенности иммунного статуса у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью // Неотложная медицинская помощь (состояние, проблемы, перспективы развития), 09 декабря 2011г. Материалы всероссийской научно-практической конференции, Москва, 2011; 150.

7. Охотникова И.М., Чернецов В.А., Чернов С.А. Прогностическое значение динамики уровня натрийуретического пептида у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью // Неотложная медицинская помощь (состояние, проблемы, перспективы развития), 09 декабря 2011г. Материалы всероссийской научно-практической конференции, Москва, 2011; 151.

8. Охотникова И.М., Чернецов В.А., Чернов С.А. Некоторые показатели неспецифического и специфического иммунитета у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью // Военно-медицинский журнал №1, 2012; 64-65.

Подписано в печать: 14.02.2012 Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 45 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, Страстной бульвар, д. 6, стр. 1 (495) 978-43-34; www.reglet.ru