Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Диагностические и прогностические маркеры раннего ревматоидного артрита

На правах рукописи

КУЗНЕЦОВА Елена Геннадьевна

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ РАННЕГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

5 ДПР 2012

Тюмень-2012

005020157

005020157

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Фролова Ольга Игоревна

Официальные оппоненты:

Лесняк Ольга Михайловна,

доктор медицинских наук, профессор,

ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, город Екатеринбург

Сафиуллина Згмфира Мидхатовна, доктор медицинских наук,

ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, город Тюмень

Ведущая организация:

Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии» Российской академии медицинских наук, город Москва

Защита состоится «26» апреля 2012 г. в 9.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при Тюменской государственной медицинской академии (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Тюменской государственной медицинской академии» Минздравсоцразвития России, (г. Тюмень, ул. Одесская, 54)

Автореферат разослан „ ¿К иС^/П^Ъ--2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор

Фролова О. И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Ревматоидный артрит (РА) - наиболее частое воспалительное заболевание суставов, распространенность которого увеличивается в популяции [Gabriel S.Е., 2001; Эрдес Ш.Ф., 2007; Фоломеева О.М., Насонов Е.Л., 2010], приводя к возникновению новых случаев болезни у лиц молодого и среднего возраста, что имеет колоссальное медицинское и социальное значение [Мазуров В.И., Лила A.M., 2000; Sony J., 2004; Насонов E.JI., 2010].

Установлено, что именно первые годы заболевания являются решающими в развитии и прогрессировании патологического процесса. В самый ранний период РА, когда болезнь находится в первичной, экссудативной фазе, ее обратимость существенно выше, ввиду еще не сложившихся аутоиммунных механизмов [Насонов Е.Л., 2002; Демидова Н.В., Гусева И.А., Каратеев Д.Е., 2010] и отсутствия морфологической основы суставной деструкции - синовиального паннуса [Duffy T., Bresnian В., 2001; Emery P., Breedveld F.C., et al., 2002; Каратеев Д.Е., с соавт., 2002].

Однако к настоящему времени полностью не определены специфические признаки ранней стадии болезни [Saraux A., Berthelot J.M., et al., 2003; Aletaha D., et al., 2004; Каратеев Д.Е., и др., 2005; Machold K.P., et al„ 2006]. В последние годы высказывается мнение о несостоятельности критериев Американской коллегии ревматологов (ACR, 1987 г.) для раннего РА (рРА), при этом позволяющих с чувствительностью 91-94% и специфичностью 8990% диагностировать заболевание при развернутой клинической картине [Мурадянц A.A., 2004; Aletaha D., et al., 2005; Каратеев Д.Е., Олюнин Ю.А., 2008].

Многими исследователями основной причиной трудности диагностики рРА называется именно отсутствие четких критериальных признаков [Quinn M. А., 2001; Aletaha D., 2004; Каратеев Д.Е., 2005]. В связи с этим, при недостатке классификационных параметров какого-либо ревматического заболевания (РЗ), но при наличии персистирующего артрита одного или более суставов в настоящее время выделяется группа недифференцированного артрита (НДА), из которой возможна трансформация в PA [Harrison В., 2000; Huizin Т. W. J. et al., 2003; Gossec L., 2004]. Однако вопрос о целесообразности выделения данной нозологической единицы остается дискутабельным, и наиболее важной является проблема разработки прогностических критериев трансформации НДА в PA [Scott D.L. 2000; Каратеев Д.Е., 2008].

Наряду с вышесказанным малоизученной остается проблема и ранней диагностики РА при отсутствии ревматоидного фактора (РФ) в крови. Не уточнены такие вопросы как: особенности иммунологической картины се-ронегативного РА в дебюте, темпы прогрессирования болезни и функциональных нарушений. При этом ставится под сомнение диагностические и прогностические значения и самих РФ. Важным дополнением для верификации ревматоидного воспаления в настоящее время могут являться антитела к

циклическим цитруллинированным пептидам (АЦЦП), в т.ч. к цитруллин-содержащему виментину (АЦВ) [Schellekens G.A., 2000; Лапин C.B., 2005]. По предварительным данным АЦЦП обладают 85-97% специфичностью и 60-85% чувствительностью для РА [Dubucquoi S., 2004; Чемерис Н.В., 2005; Беляева И.Б., 2007; Насонов Е.Л., 2010], при этом выявляются у 34-69,3% се-ронегативных по РФ. Однако некоторые авторы отмечают более низкие показатели встречаемости данного маркера при рРА - у 40% в общей группе и только у 14% больных, негативных по РФ [Goldbach-Mansky R., 2000], в связи с чем, для оценки значения АЦЦП как диагностического и прогностического маркера рРА необходимы новые исследования.

Анализ данных последних лет доказал низкую информативность традиционной рентгенографии (РГ) кистей и стоп для верификации рРА [Drossaers К. W., Kroon Н.М. et al., 2000]. В диагностику рРА в последние годы внедряются ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), однако диагностическая эффективность данных инновационных методов требует дальнейшего изучения [McQueen F., 1999: Morel J., Combe В., 2005].

Таким образом, данные предпосылки диктуют необходимость совершенствования диагностических подходов и разработки новых эффективных критериев прогноза, особенно на ранней стадии развития РА, что определило цели и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Оптимизировать диагностику и прогнозирование исходов раннего ревматоидного артрита путем определения наиболее значимых клинических, лабораторных и инструментальных предикторов развития суставной деструкции.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ клинических, лабораторных, инструментальных параметров у больных недифференцированным и ранним ревматоидным артритом.

2. Выявить предикторы трансформации и оценить возможность применения «Прогностического индекса» для определения риска прогрессирова-ния недифференцированного артрита в ревматоидный у больных Тюменской области.

3. Дать характеристику вариантам течения болезни у пациентов с ранним ревматоидным артритом в динамике наблюдения.

4. Оценить диагностическую и прогностическую значимость клинических, серологических, иммунологических и инструментальных показателей для развития деструктивного артрита.

Научная новизна

Впервые дана комплексная оценка особенностей течения недифференцированного артрита и показана предсказательная значимость «Прогностического индекса», предложенного A. Van der Helm-van Mil с соавт, 2007г.,

для трансформации недифференцированного артрита в ревматоидный у больных Тюменского региона. В настоящем исследовании показана необходимость выделения группы недифференцированного артрита отдельной нозологической единицей, так как более чем у 50% больных данной группы в течение первых 12-18 месяцев развивается ревматоидный артрит.

Впервые выявлены дополнительные клинические, серологические, иммунологические и инструментальные особенности дебюта, вариантов течения и исходов раннего ревматоидного артрита. Продемонстрировано, что определение антивиментиновых антител является более информативным тестом, по сравнению с ревматоидным фактором, артросонография - более чувствительным методом исследования периферических суставов, чем рентгенография у больных в начальной стадии развития болезни.

Впервые обоснованы принципы определения диагностических и прогностических факторов риска развития эрозивно-деструктивных изменений в суставах у больных ранним ревматоидным артритом.

Практическая значимость

С учетом полученных данных о высокой специфичности и чувствительности продемонстрирована необходимость расчета «Прогностического индекса» вероятности развития ревматоидного артрита, предложенного А. Van der Helm-van Mil с соавт, 2007г. у всех больных с недифференцированным артритом.

Разработаны рекомендации по определению антител к цитруллнниро-ванному виментину и инерлейкина-6 в плазме у больных недифференцированным и ранним ревматоидным артритом в качестве диагностических и прогностических критериев болезни.

Показано что использование артросонографии у больных с недифференцированным и ранним ревматоидным артритом при отсутствии достоверных рентгенологических признаков позволит с высокой степенью достоверности осуществлять дифференциальную диагностику в наиболее ранние сроки развития деструктивного артрита.

Положения, выносимые на защиту:

1. Недифференцированный артрит является самостоятельной нозологической единицей с развитием не эрозивного моно- или олигоартрита, низкой степенью клинической и иммунологической активности и высокой вероятностью трансформации в ревматоидный артрит.

2. У больных ранним ревматоидным артритом уже на первом году развития болезни наблюдается серопозитивный по РФ и антивиментиновым антителам деструктивный полиартрит. Антитела к цитруллин-содержащему виментину и артросонография периферических суставов являются более эффективными диагностическими тестами по сравнению с РФ и рентгенографией.

3. Факторами риска ранней деструкции суставов при ревматоидном артрите являются активный полиартрит с высокими серологическими показателями в плазме крови, наличием теносиновита и гиперваскуляризации синовии при артросонографии.

Внедрение в практику

Методы комплексного обследования с расчетом «прогностического индекса», определением аитивиментиновых антител, использованием артросонографии периферических суставов у пациентов с недифференцированным и ранним ревматоидным артритом, обоснованные автором в данной работе, используются для диагностики и прогнозирования развития деструктивного артрита в практике работы ревматологического отделения Тюменской областной клинической больницы, по адресу г. Тюмень, 4-й км. Червишевского тракта, 7. Материалы диссертации внедрены в учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО «Тюменской государственной академии» Мин-здравсоцразвития России, по адресу 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54

Апробация работы состоялась 27 февраля 2012 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в Тюменской государственной медицинской академии. Основные положения работы доложены на научно-практической конференции «Новое в ревматологии», Тюмень, 20Юг; VI Терапевтическом форме, ноябрь 2011; II съезде ревматологов Урала, декабрь 2011, и представлены на заседаниях Тюменского общества ревматологов.

Публикации

Основные положения диссертации изложены в 8 печатных работах, в том числе 3 в рецензируемом ВАК журнале «Фундаментальные исследования» №7, 2011; «Медицинская наука и образование Урала» №4, 2011; №1, 2012г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, трех глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель включает 247 литературных источников, в том числе 60 отечественных и 187 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 12 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика больных

Проведено обследование 562 пациентов (140 мужчин и 422 женщины), в возрасте от 17 до 70 лет (в среднем 45,02±12,4 лет), с наличием суставного синдрома (артрита). В динамике наблюдения все обследуемые были определены в следующие группы:

- в I группу, группу недифференцированного артрита (НДА), определяли больного, если на момент обследования у него выявлялись признаки воспалительного поражения суставов, но не было достаточного числа критериев для диагноза РА по ACR, 1987г., и отсутствовали определенные критерии другой нозологии. Данную группу составили соответственно 204 пациентов - 48 мужчин и 156 женщины, средний возраст которых был 44,46±13,36 года. Длительность заболевания в среднем составляла 6,0±2,9 месяцев;

- во II группу вошли пациенты в возрасте 47,87±15,1 лет с различными воспалительными и дегенеративными заболеваниями суставов, а так же системными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ) и системными васкулитами (СВ). 136 пациентам данной группы за период наблюдения были выставлены следующие диагнозы: остеоартроз - 76 (55,88%) пациентам, анкилозирующий спондилоартрит - 18 (13,24%), СКВ - 19 (13,97%), подагра - 11 (8,09%), псориатическая артропатия - 8 (5,88%), реактивный артрит - 4 (2,94%), системный васкулит - 3 (2,21%), эндокри-нологичекая артропатия - 3 (2,21%), дермато/полимиозит - 4 (2,94%) больных.

- III группу составили 222 пациента в возрасте 45,55±11,12 лет - 49 мужчин и 173 женщины, с диагнозом раннего ревматоидного артрита (рРА) и длительностью заболевания в среднем 6,8±3,7 месяцев. Диагноз рРА выставлялся на основании критериев Американской коллегии ревматологов/Европейской антиревматической лиги (ACR/EULAR, 2010) для ранней диагностики РА и ACR, 1987.

За весь период наблюдения - от 12 до 18 месяцев (в среднем 13,7±4,3 месяцев) из группы НДА у 108 (52,9%) пациентов была зарегистрирована трансформация в РА, у 17 (8,3%) - спонтанная ремиссия, у 14 (6,9%) - другие РЗ, у 65 (31,9%) сохранялся неопределенный суставной синдром. Таким образом, к окончанию исследования группу обследованных составили: с РА -330 (60,55%) больных; с НДА - 65 (11,92%) и с другими заболеваниями - 150 (27,53%) пациентов.

Клинико-лабораторное и инструментальное исследование

Комплексное клиническое и лабораторное обследование всем пациентам проводилось в Тюменском областном ревматологическом центре.

Специальные иммунологические исследования включали: определение ревматоидного фактора (РФ) в плазме методом нефелометрии; антител к мо-

дифицированному цитруллинированному виментину (АЦВ) методом имму-ноэлектрофореза с использованием набора Anti - MCV ORG 548, OR-GENTEC (Германия). Исследования по определению АЦВ осуществлялись на средства Гранта Губернатора Тюменской области. Определение уровней интерлейкинов ИЛ-6, ИЛ-10 и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) осуществлялось с помощью твердофазного иммуноферментного анализа с применением моно- и поликлональных антител, при помощи диагностических наборов фирмы ЗАО «Вектор-Бест». Группа контроля для исследования ци-токинов включала 30 практически здоровых лиц. Средний возраст контрольной группы составил 42,9±8,7 лет.

Всем больным осуществлялась стандартная рентгенография кистей и дистальных отделов стоп в прямой (переднезадней) проекции с использованием стандартных режимов на рентгенодиагностическом комплексе «Bennett» (США). Рентгенологическая стадия РА определялась по модифицированному методу Steinbrocker. 243 пациентам (118 из группы рРА, 85 из группы НДА и 40 из группы с другими РЗ) проводилась артросонография. УЗ-диагностика осуществлялась на аппарате «Voluson 730» линейным датчиком частотой от 7 до 17 МГц.

Статистический анализ результатов проводился на PS IBM с использованием стандартных пакетов статистических программ SPSS for Windows (версия 11.5) и STATISTICA (версия 6.0). При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 7.0. Для описания характера распределения количественных признаков использовались стандартные методы вариационной статистики с определением среднего арифметического значения переменной (М), среднего квадратичного (стандартного) отклонения (SD) и стандартной ошибки средней величины (т). Средние значения в работе представлялись в форме M±SD. Для оценки достоверности количественных параметров использовали парный t-критерий Стьюдента, а также тест Mann-Whitney. Для оценки динамических изменений внутри групп применялся непараметрический критерий Wilcoxon matched pairs test. При оценке различий распределения ранговых переменных использовался критерий X2. Анализ взаимосвязи переменных проводился с помощью корреляционного анализа по методикам Pearson и Spearmen, регрессионного анализа, модели бинарной логистической регрессии. Различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05.

Оценка эффективности прогнозирования различных параметров, индексов и тестов осуществлялась путем расчета операционных характеристик -построение характеристической кривой (ROC), оценка площади под кривой (AUC) с определением прогностической ценности положительного результата - ППР и прогностической ценности отрицательного результата ПОР, диагностической эффективности и диагностической точности теста.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Из 562 больных группы наблюдения в группу НДА определили 204 пациента - 48 мужчин и 156 женщин, средний возраст - 44,46±13,36 года. Длительность заболевания в среднем составила 6,7±2,9 месяцев, при этом с длительностью суставного синдрома от 3 до 6 месяцев наблюдались 68 (33,3%)больных, от 6 до 12 месяцев - 60 (29,4%), от 12 до 18 месяцев - 76 (37,3%) пациентов.

Больной включался в группу НДА, если у него при первичном осмотре присутствовал, хотя бы один из модифицированных критериев предполагаемого диагноза РА: 1) наличие артрита хотя бы одного сустава; 2) положительный симптом сжатия кистей и/или стоп; 3) наличие утренней скованности продолжительностью 30 мин и более.

В группе НДА преобладали женщины - 156 (76,5%). У большинства - 191 (93,6%) наблюдался моно/олигоартрит; 44 (21,6%) больных были серопозитив-ными по РФ, у 94 (46,1%) выявлялся повышенный уровень АЦВ. У всех обследованных больных артрит был неэрозивным, у 8 (4%) регистрировалась внесу-ставная симптоматика. К окончанию наблюдения все пациенты определялись в 2 подгруппы: 1 подгруппу составляли пациенты с определенным диагнозом ревматического заболевания; во 2-ю подгруппу вошли больные с неопределенным суставным синдромом, при этом максимальная длительность наблюдения данной подгруппы составила 18 месяцев от дебюта болезни.

Лечение больных с НДА осуществлялось в соответствии с рекомендациями EULAR, 2010 следующей схеме: назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), при необходимости глюкокортикоидов (преимущественно внутрисуставно). При персистенции артрита на протяжении 3-месячного периода наблюдения решался вопрос о назначении терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП). В большинстве случаев в качестве первого препарата назначался сульфасалазин в дозе 2-3 г/сут. - 101 (49,5%), плаквенилом - 35 (17,2%), и метотрексат - 21 (10,3%) пациентам.

В группе НДА при увеличении стажа заболевания возрастало количество пациентов с трансформацией в РА. К окончанию наблюдения диагнозу достоверного РА стало соответствовать 108 больных (52,9%) (рис. 1).

В динамике наблюдения пациентов с НДА, для прогнозирования развития РА у данной категории больных, на момент первичного обследования рассчитывался прогностический индекс (ПрИ) с помощью метода, предложенного A. Van der Helm-van Mil и соавт. Мы применили те же методы, что и авторы данного индекса.

В группе НДА среднее значение ПрИ, рассчитанное по данным на момент первичного обследования составило 5,67±1,72 балла. Значения ПрИ у больных, с трансформацией в РА в течение 1 года, были достоверно выше -6,68±1,61, чем без трансформации в РА - 4,52±0,96 балла, р<0,0001.

при этом значения ПрИ<6 баллов наблюдались у 111 (54,42%) больных, ПрИ>8 - у 25 (12,25%) больных, промежуточные значения (между 6 и 8 баллами) - у 68 (33,33%) пациентов. Среди больных, имевших значения ПрИ<6 баллов, через 1 год соответствовали критериям РА 29 (26,12%) пациентов, что достоверно меньше, чем среди имевших ПрИ от 6 до 8 баллов -54 (79,41%), и ПрИ>8 баллов - 25 (100%) больных, р<0,00!.

100% 80% 60% 40% 20% 0%

3-6 мес.

7-18 мес.

■ Другие РЗ ЕЗНДА ИРА

Рис. 1. Частота развития РА в группе больных НДА при увеличении продолжительности наблюдения, п=204

Таким образом, у большинства пациентов 79 (73,2%) с трансформацией в РА значения ПрИ были более 6 баллов.

Применение критериев прогноза для больных НДА, предложенных А.Н. Van der Helm-van Mil и соавт. в 2007 г. дало удовлетворительный результат у пациентов Тюменского региона при высоких показателях диагностической

значимости (табл. 1).

Стоит отметить, что в нашем исследовании в качестве иммунологических маркеров ревматоидного воспаления использовались РФ и АЦВ, что являлось отличительной чертой от исследований других авторов, при которых

исследовались АЦЦП.

В группе пациентов с НДА положительный результат на РФ регистрировался у 44 (21,6%), при этом у больных с трансформацией в РА, данный иммунологический маркер был выявлен у 25 (23,15%) обследованных. Результат на АЦВ в данной группе был положительным у 94 (46,1%) больных, у пациентов с трансформацией в РА положительные АЦВ были обнаружены у 85 (41,67%) больных.

Таблица 1

Диагностическая ценность определения «прогностического индекса» _трансформации НДА в РА__

Показатель, п=204 ПрИ

Диагностическая чувствительность, % 82

Диагностическая специфичность, % 94

Предсказательная ценность положит, результата, % 92

Предсказательная ценность отрицат. результата, % 74

Диагностическая эффективность теста, % 87

Отношение правдоподобия положительного результата, % 5,1

Отношение правдоподобия отрицательного результата, % 0,34

Проведенный анализ показал высокую диагностическую эффективность определения АЦВ у больных рРА (табл. 2, рис. 2)

Таблица 2

Диагностическая ценность определения АЦВ и РФ

Показатель, п=562 АЦВ РФ

Диагностическая чувствительность, % 99* 65

Диагностическая специфичность, % 87* 70

Предсказательная ценность положит, результата, % 91* 73

Предсказательная ценность отрицат. результата, % 99* 62

Диагностическая эффективность теста, % 94* 68

Отношение правдоподобия положительного результата, % 7,8* 2,2

Отношение правдоподобия отрицательного результата. % 0,01* 0,52

«Cut-off», МЕ/мл 20

анализ; * - достоверность различий анализируемых показателей р<0,05.

Таким образом, АЦВ является высокоспецифичным и чувствительным методом для диагностики РА, что позволило нам использовать его в качестве одного из расчетных показателей ПрИ.

Полученные результаты обосновывают целесообразность выделения НДА отдельной нозологической единицей, поскольку из данной группы пациентов возможна трансформация в РА, что требует более тщательных диагностических подходов. При этом результаты исследования доказали высокую диагностическую эффективность определения АЦВ для верификации РА среди больных НДА.

Группу раннего РА составили 330 пациентов, из них 222 (67,27%) диагноз выставлен в течение первых 4-8 месяцев, 108 (32,73%) пациентов были определены в данную группу из подгруппы НДА. Стойкому суставному син-

II

дрому у 155 (46,96%) обследованных больных появлению типичной картины РА предшествовал продромальный период. Наиболее частыми его проявлениями являлись: артралгии - у 70 (45,16%), повышенная утомляемость 33 (21 29%), чувство онемения кистей/стоп 10 (6,45%), миалгии 30 (19,3%), которые появлялись в среднем за 10-12 недель до возникновения артрита.

1 - Specificity

1 - АЦВ; 2 - РФ

Рис. 2. Диагностическая эффективность АЦВ (AUC=0,88) по сравнению с РФ (AUC=0,49) у больных НДА при трансформации в РА, п=204.

В обследованной группе преобладали женщины (соотношение 1:3,3). В динамике наблюдения доэрозивные стадии РА регистрировались у 280 (84 9%) пациентов, единичные эрозии суставных поверхностей регистрировались у 50 (15%) наблюдаемых. Преобладали больные с умеренной степенью активности РА - 223 (67%). Серопозитивный характер по АЦВ артрит носил у 317 (96%) пациентов, по РФ - у 178 (52%) больных. «Классический» вариант дебюта РА (стойкий симметричный, постепенно нарастающий полиартрит с преимущественным поражением суставов кистей) к окончанию наблюдения регистрировался у 219 (66%) обследуемых. У 75 (23%) пациентов в начальном периоде заболевания наблюдался олигоартрит преимущественно коленных, локтевых и плечевых суставов и у 36 (11%) - моноартрит. Продолжительная (более 1 часа) утренняя скованность регистриров<итсь у 191 (57 9%) больных. Тест поперечного сжатия кистей/стоп оказался положительным у 201 (61%) у больных рРА. В среднем внесуставные проявления наблюдались через 6,7±3,1 мес. от дебюта болезни.

Анализ начальных проявлений суставного синдрома показал определенную динамику трансформации клинических и лабораторных показателей. В

первые 3-6 месяцев от дебюта заболевания более, чем у половины пациентов регистрировался moho-, олигоартритический характер поражения, который к концу года у 67 (40%) трансформировался в полиартрит. Таким образом, через 18 месяцев от дебюта полиартритический характер РА наблюдался у 66% обследованных пациентов, что достоверно (р<0,05) больше, чем в дебюте (рис. 3).

*

** 1

t 1

3-6 мес. 6-12 мес. 12-18 мес.

Длительность заболевания □ Полиартрит S Моно-олигоартрит

Рис. 3. Динамика суставного синдрома у больных РА в течение 18 месяцев наблюдения, п=330 Примечание: * - достоверность различий в группах по характеристике суставного синдрома р<0,05.

**-достоверность различий между группами с разной длительностью заболевания р<0,01.

С учетом критического отношения к использованию диагностических критериев АСИ. от 1987г. у пациентов с рРА нами проведена сравнительная оценка диагностической значимости данных параметров и критериев РА по АС11/ЕиЬАК, 2010.

В результате исследования у больных с очень ранним РА диагностическим критериям по АСЛ, 1987 соответствовало 30%. у больных с развёрнутым РА - 70%, по АСЯ/ЕШ-АЯ, 2010 - у 48% и 100% соответственно. Таким образом, диагностическая эффективность критериев АСИ/ЕиЬАК, 2010 значимо выше критериев АСЛ, 1987 у больных рРА (рис. 4).

В качестве иммунологического маркера наряду с РФ нами использовался уровень АЦВ. Обращает на себя внимание, что в более раннем периоде РА АЦВ проявляли меньшую чувствительность, чем в развернутой стадии заболевания при неизменно высокой специфичности (табл. 3, 4).

100

80

3-6 мес., п=109 6-12 мес., п=І 13 12-18 мес., п=108

Длительность РА □ АСІ*, 1987 Ш АСИ/БІДАК, 2010

Рис. 4. Сравнительная характеристика диагностической ценности критериев АСБІ, 1987 и АСК/ЕЦЬАІІ. 2010 *- достоверность различий между группами с разной длительностью заболевания р<0,01.

Таблица 3

Частота обнаружения АЦВ и РФ при раннем РА в динамике наблюдения

Показатели РА

> 3-х < 6 мес > 6-х < 12 мес >12< 18 мес

п= 09 п= 13 п= 108

абс. % абс. % абс. %

АЦВ 95 87*(**) 113 100* 108 100*

Слабо+ 5 5 5 4 0 0

ВЫСОКО+ 90 95 108 96 108 100

РФ 23 21** 70 62 85 79

Слабо+ 23 100 65 93 21 5

Высоко+ 0 0* 5 7 64 75

Примечание: * - достоверность различий между показателями АЦВ и РФ р<0,01; ** - достоверность различий между группами с разной длительностью РА р<0,05.

У пациентов рРА длительностью 3-6 месяцев положительными по АЦВ были 95 (87,2%), по РФ - 23 (21,1%), с длительностью 6-12 месяцев и более -100% и 70,1% соответственно. Таким образом, в группе с рРА к окончанию 12-18-ти месячного наблюдения диагностический титр АЦВ регистрировался у всех (100%) пациентов (табл. 3).

1 - Specificity

1 - АЦВ; 2 - РФ

Рис. 5. Диагностическая эффективность АЦВ (AUC=0,93) по сравнению с РФ (AUC=0,71) у больных ранним РА.

Таблица 4

Диагностическая ценность АЦВ и РФ у больных РА с различной длительностью заболевания__

Показатель рРА < 6 мес. (п=109) рРА > 6-х < 18 мес. (п=221)

АЦВ РФ АЦВ +РФ АЦВ РФ АЦВ +РФ

Диагностическая чувствительность, % 86* 58 51 96*(**) 76** 60

Диагностическая специфичность, % 89* 57 49 93* 75** 55

Предсказательная ценность положит, результата, % 97* 83 79 99 94** 84

Предсказательная ценность отрицат. результата. % 74* 32 28 83* 39 26

Диагностическая эффект, теста, % 84* 59 48 94*^**) 12** 59

Примечание: * - достоверность различий между серологическими маркерами в группах РА р<0,01; ** - достоверность различий между группами с разной длительностью РА р<0,05.

Таким образом, зарегистрирована высокая диагностическая значимость определения АЦВ при верификации раннего РА (табл. 4, рис 5). При этом полученные данные свидетельствуют об отсутствии преимущества в диагностической ценности сочетания РФ и АЦВ, по сравнению с исследованием только уровня сывороточных АЦВ (см. табл. 4).

Определенный интерес для исследования представляло изучение уровней основных цитокинов, участвующих в патогенезе аутоиммунного воспаления. Установлено, что у больных рРА регистрируются более высокие уровни ИЛ-6, по сравнению с группой здоровых лиц, при отсутствии достоверных различий по показателям ИЛ-10 и ФНО-а (табл. 5). При этом показатели ИЛ-6 у пациентов с более длительным стажем болезни были достоверно выше.

Таблица 5

Содержание цитокинов в сыворотке крови больных ранним РА

Цитокин, пг/мл

Контрольная группа (п=30)

рРА < 6 мес. (п=99)

рРА > 6-х < 18 мес. (п=123)

ИЛ-6

4,89+2,56

12,31 ±5,67*

21,61±6,32*(**)

ИЛ-10

5,23±2,98

6,01±2,79

4,51 ±2,99

ФНО-а

5,02±1,78

6,06±3,56

6,98±4,04

Примечание: * - достоверность различий между группами рРА и контролем р<0,01; ** - достоверность различий между группами с разной длительностью РА р<0,01

В настоящее время установлено, что более 50% случаев эрозивно-деструктивных изменений в суставах развиваются в течение первых 3-6 месяцев от дебюта РА, что определяет неблагоприятный прогноз течения заболевания. При этом половина максимально выраженных деструктивных изменений при рентгенографии наблюдается только через 2 - 6 лет от дебюта болезни, что требует пересмотра значимости рентгенографии суставов на ранних этапах развития РА в пользу других методов инструментального обследования.

Таблица б

Диагностическая ценность артросоно- и рентгенографии

у больных ранним РА

Показатель, п=186 УЗИ Рг

Диагностическая чувствительность, % 97* 29

Диагностическая специфичность, % 74* 63

Предсказательная ценность положит, результата, % 92* 60

Предсказательная ценность отрицат. результата, % 88* 22

Диагностическая эффективность теста, % 91* 32

Отношение правдоподобия положительного результата 5,7* 0,7

Отношение правдоподобия отрицательного результата 0,04* 1,1

Примечание: * - достоверность различий между показателями р<0,01.

В нашем исследовании УЗ-признаками РА считались: утолщение синовиальной оболочки, ее гиперваскуляризаиия в крупных (коленных) суставах; теносиновит, лигаментит и фрагментация суставных поверхностей в мелких суставах. У 162 (81,8%) пациентов в динамике наблюдения были выявлены признаки продуктивного синовита и деструктивного артрита (костные эрозии) при отсутствии рентгенологических данных.

Таблица 7

Частота встречаемости клинических и инструментальных признаков

структурных изменений у больных с различной длительностью рРА

Клинические признаки синовита Рг-признаки структурных изменений УЗ-признаки синовита/ структурных изменений

РА > 3-х < 6 мес., п=56 31 (59,6%) 1 (1,8%) 54 (96,4%)*

РА> 6-х < 12 мес., п=67 45 (71,4%) 15 (23,8%) 65 (97,0%)*

РА> 12 < 18 мес., п=75 69 (92,0%) 20 (28,2%) 75 (100%)*

Примечание: * - достоверность различий между рентгенологическими и УЗ-параметами структурных изменений суставов р<0,001

У пациентов в очень ранней стадии РА клинические признаки синовита суставов выявлены у 59%, рентгенологические - у 2%, а ультразвуковые - у 96% пациентов. С увеличением стажа болезни сохранялись значимые различия между рентгенографическими и УЗ-показателями структурных изменений в суставах (табл. 7). Кроме того, у 39% обследованных больных РА только при УЗ-диагностике определялись признаки сопутствующего остеоартро-за.

Таким образом, у больных в ранней стадии ревматоидного воспаления артросонография является диагностически более ценным методом исследования суставов, чем рентгенография.

В результате исследования обнаружено, что при полиартритическом варианте РА достоверно более часто выявляются деструктивные изменения по УЗИ суставов на более ранних стадиях - 63,5%, против 7,5% - при олиго- моноартрите (р<0,001); при рентгенографии суставов - 74,6% против 3,8% соответственно (р<0,001).

Анализ отличительных признаков серопозитивного и серонегативного вариантов РА показал следующее: серонегативный по АЦВ вариант РА на ранней стадии характеризовался отсутствием ранних симптомов почти у 70% больных, в то время как в группе серопозитивных больных такие признаки выявляются более чем у 80% (р<0,05); началом с моно-олигоартрита (78,5% против 56,5% при серопозитивном варианте, р<0,05), с первичным поражением коленных (78,8%), голеностопных (11,8%, р<0,01), локтевых (5,8%), суставов стоп (10,8%, р<0,05), в то время как для серопозитивных больных характерным был дебют РА с поражением мелких суставов кистей (54%, р<0,01), коленных (40% р<0,05) плечевых суставов (6%, р<0,05). Характерно

также меньшее число припухших суставов (р<0,05) на протяжении всего периода проспективного наблюдения; ниже значения индекса БА828 (р<0,05).

В связи с полученными данными, проведен анализ диагностической и прогностической значимости основных серологических маркеров РА - АЦВ и РФ. У больных РА при увеличении стажа болезни выявлена тесная корреляция АЦВ с активностью заболевания (г=0,42), полиартрикулярным поражением (г=0,53), ЧПС (г=0,68) и развитием костной деструкции по рентген-картине (п=0,57) и по УЗИ (1^=0,71) (табл. 8). Достоверных корреляционных взаимосвязей между титром РФ и показателями активности заболевания не выявлено.

Таким образом, АЦВ являются не только одним из высокочувствительных и специфических маркеров РА, но и прогностически эффективными показателями рентгенологического исходов ревматоидного воспаления, что позволит в дальнейшем использовать их для оптимизации противоревматической терапии.

Представлялось достаточно важным изучить взаимосвязи между уровнем ИЛ-6 и формированием клинико-иммунологических вариантов рРА, а также выраженностью эрозивно-деструктивных изменений в суставах у пациентов этой группы. Взаимосвязи других основных цитокинов - ИЛ-10 и ФНО-а не изучалось, в связи с отсутствием их достоверного повышения у больных РА, по сравнению с группой контроля.

Таблица 8

Степень корреляции титров АЦВ с клиническими _и лабораторными показателями_

Показатель РА

> 6-х < 12 мес. > 12 < 18 мес.

коэф.корреляции коэф.корреляции

Активность (ОА828) г=0,29, р=0,02 г=0,42, р=0,0001

Количество припухших суставов г=0,41, р=0,04 г=0,68, р=0,0001

СОЭ (мм/ч) г=0,07, р=0,49 г=0,16, р=0,01

СРБ г=0,11, р=0,3 г=0,1, р=0,12

РФ г=0,17, р=0,2 г^О.ЗЗ, р<0,0001

Рентгенологическая стадия РА г=0,16, р=0,35 г=0,57, р<0,0001

Синовит/Эрозивный артрит по УЗИ г=0,1, р=0,3 г=0,71,р<0,0001

Получены значимые прямые корреляционные взаимосвязями между уровнем ИЛ-6 и наличием эрозий при рентгено- и артросонографии, ОА828, количеством припухших суставов, уровнем АЦВ (табл. 9)

Выявленные взаимосвязи свидетельствуют о патогенетической значимости цитокинов в развитии клинико-лабораторной активности и системных проявлений, а также формировании локального воспаления и суставных де-струкций у больных рРА.

Таблица 9

Степень корреляции титров ИЛ-6 с клиническими и лабораторными показателями РА

Показатель Коэффициент корреляции

Активность (ЭА328) г=0,62, р=0,0001

Количество припухших суставов г=0,68, р=0,0001

СОЭ (мм/ч) г=0,23, р=0,01

СРБ г=0,65, р=0,0004

АЦВ р=0,74, р<0,0001

РФ г=0,47, р=0,002

Рентгенологическая стадия РА р=0,58, р<0,0001

Эрозивный артрит по УЗИ г=0,62, р<0,0001

Отмечено, что у больных с серопозитивным по АЦВ вариантом заболевания, в сравнении с серонегативным, отмечался достоверно более высокий уровень 1Ь-6 - 14,4+4,6 пг/мл, против 20,1±3,2 пг/мл, р=0,01.

Таблица 10

Предикторы развития деструктивного артрита_

Предикторы \Vald ОР Р

ИЛ-6 7,096 1,308 0,008

АЦВ 18,760 2,106 0,000

РФ 9,132 1,518 0.003

ЧПС 3,172 1,448 0,009

Гиперваскуляризация по УЗИ 10,890 2,301 0,000

При проведении бинарной логистической регрессии были выделены 5 предикторов развития деструктивного артрита через 18 месяцев наблюдения (табл. 10): высокие титры АЦВ (ОР=2,1, р<0,0001), РФ (ОР=1,5, р=0,003), ги-перваскуляризация синовиальной оболочки по данным УЗИ (ОР=2,3, р<0,0001), ЧПС (ОР=1,4, р=0,009), высокий уровень ИЛ-6 (ОР=1,3, р=0,008).

выводы

1. Недифференцированный артрит характеризуется преимущественно олиго-, моноартритическим вариантом суставного синдрома; низкой степенью активности воспалительного процесса; серонегативным по ревматоидному фактору и антивиментиновым антителам вариантом течения; отсутствием активного синовита при артросонографии и деструктивных изменений при рентгенографии. У 53% пациентов с недифференцированным артритом наблюдается трансформация в ревматоидный артрит в течение первых 18-ти месяцев развития болезни.

2. Особенностями раннего ревматоидного артрита, в сравнении с недифференцированным артритом, являются: полиартритический вариант дебюта с поражением суставов кистей; продолжительная утренняя скованность (более 1 часа); умеренная или высокая степень активности; высокий уровень антител к цитруллин-содержащиму виментину и титров ревматоидного фактора; наличие продуктивного синовита и эрозий при артросонографии.

3. «Прогностический индекс» со значительной степенью достоверности (диагностическая эффективность теста - 87%) позволяет предсказать развитие ревматоидного артрита у больных с недифференцированным артритом.

4. При раннем ревматоидном артрите определение антител к цитруллини-рованному виментину в плазме являются более специфичным (96%) и чувствительным (93%) диагностическим тестом по сравнению с ревматоидным фактором - чувствительность 76% (р<0,01), специфичность 75% (р<0,01).

5. Ранними УЗ-признаками ревматоидного артрита служат: увеличение толщины синовиальной оболочки и ее гиперваскуляризация в крупных суставах; теносиновит, фрагментация и эрозии суставных поверхностей мелких суставов. Артросонография имеет большую диагностическую эффективность - 91%, чем рентгенография - 32% (р<0,01) для верификации структурных изменений в периферических суставах у больных ранним ревматоидным артритом.

6. Предикторами развития деструктивного процесса в суставах у больных ранним ревматоидным артритом являются: полиартритический вариант дебюта с высокой степенью активности; высокие титры антител к цитруллин-содержащиму виментину и ревматоидного фактора, теносиновит и гиперваскуляризация синовиальной оболочки при артросонографии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней диагностики ревматоидного артрита необходим расчет «Прогностического индекса» no A. Van der Helm-van Mil, 2007г., у всех пациентов с недифференцированным артритом.

2. В качестве основного серологического маркера ревматоидного воспаления целесообразно определение сывороточной концентрации антител к цитруллин-содержащему виментину у всех больных недифференцированным и ранним ревматоидным артритом.

3. Для диагностики структурных изменений в периферических суставах на ранних стадиях ревматоидного артрита наряду с рентгенографией необходимо использовать артросонографию.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Лушпаева Ю.А., Кузнецова Е.Г., Евенко А.Ю. Клиническая и метаболическая эффективность и безопасность патогенетической терапии при ревматоидном артрите // Фундаментальные исследования. - 2011. - №7. -С. 99-102.

2. Евенко АЛО., Кузнецова Е.Г., Лушпаева Ю.А. Влияние различных синтетических базисных препаратов на исходы ревматоидного артрита. // Медицинская наука и образование Урала. - 2011. - №4. - С. 7-10.

3. Кузнецова Е.Г., Евенко А.Ю., Лушпаева Ю.А., Фролова О.И. Прогностические маркеры тяжести и прогрессирования ревматоидного артрита артрите // Медицинская наука и образование Урала. - 2012. - №1. - С. 13-16.

Статьи в научных сборниках и журналах

4. Кузнецова Е.Г., Лушпаева Ю.А. Антитела к модифицированному цит-руллинированному виментину - маркер дебюта ревматоидного артрита// Тезисы докладов к XIV Российскому национальному конгрессу «Человек и лекарство», Москва, 2007.- С. 399.

5. Кузнецова Е.Г., Лушпаева Ю.А. Антитела к циклическому цитруллини-рованному виментину - основной иммунологический маркер ревматоидного артрита // Тезисы докладов к Российскому национальному конгрессу «Человек и лекарство Урал - 2007», Тюмень, 2007. - С. 67.

6. Евенко А.Ю., Кузнецова Е.Г., Лушпаева Ю.А., Мухамедзянова Е.Н. Диагностическая ценность артросонографии для верификации ревматоидного артрита // Тезисы докладов к VI терапевтическому форуму, Тюмень, 2011,-С. 56.

7. Кузнецова Е.Г., Лушпаева Ю.А., Евенко А.Ю., Фролова О.И. Диагностическая значимость прогностического индекса при недифференцированном артрите // Тезисы докладов к VI терапевтическому форуму, Тюмень, 2011. - С. 56.

8. Евенко А.Ю., Кузнецова Е.Г., Лушпаева Ю.А., Фролова О.И. Антитела к циклическому цитруллинированному виментину - прогностический маркер эффективности базисной терапии при ревматоидном артрите // Тезисы докладов II съезда ревматологов Урала, Екатеринбург, 20П.- С. 63

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСА - анкилозирующий спондилоартрит

АЦВ - антитела к цитруллинированному виментину

АЦЦП - антитела к циклическому цитруллинированному пептиду

ДМЛ1М - дерматомиозит/полимиозит

ил - интерлейкин

нпвп - нестероидные противовоспалительные препараты

НДА - недифференцированный артрит

ОА — остеоартроз

ОР - относительный риск

ПОР - прогностичность отрицательного результата

ППР - прогностичность положительного результата

При - прогностический индекс

ПсА - псориатический артрит

РА - ревматоидный артрит

Рг - рентгенография

РеА - реактивный артрит

РЗ - ревматические заболевания

рРА - ранний ревматоидный артрит

РФ - ревматоидный фактор

СВ - системный васкулит

СЗСТ - системные заболевания соединительной ткани

СКВ - системная красная волчанка

соэ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

ТОРЦ - Тюменский областной ревматологический центр

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФИО - фактор некроза опухоли

ЧПС - число припухших суставов

АСЯ - Американская коллегия ревматологов

БІЛАЯ - Европейская антиревматическая лига

КУЗНЕЦОВА Елена Геннадьевна

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ РАННЕГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

14.01.04- внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 12.03.2012 г. Усл. печ. л. 1,0. Бумага гознак №1 Тираж 100 экз. Заказ 492 Отпечатано в типографии ООО «Печатник», лицензия ПД№ 17-0027 Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 1/2. Тел. (3452) 20-51-13, телефакс (3452) 32-13-86