Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА У ПАЦИЕНТОВ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПОЛОСТИ НОСА И ОКОЛОНОСОВЫХ ПАЗУХ: КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ, ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

005047609

На правах рукописи

Чичкова Наталья Васильевна

Бронхиальная астма у пациентов с заболеваниями полости носа и околоносовых пазух: клиническое течение, принципы диагностики

и лечения

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2012

2 О ДЕ[[ 1012

005047609

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздразсоцразвития РФ Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Сулимов Виталий Андреевич

доктор медицинских наук, профессор Лопатин Андрей Станиславович Официальные оппоненты:

Палеев Николай Романович - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии факультета усовершенствования врачей ГБУЗ Московской области Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского Пискунов Геннадий Захарович - член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор; профессор кафедры оториноларингологии ГБОУ дополнительного профессионального образования Российская медицинская академия постдипломного образования Минздравсоцразвития РФ Новикова Нина Александровна - доктор медицинских наук, профессор; профессор кафедры профилактической и неотложной кардиологии факультета послевузовского образования врачей ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития РФ

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздравсоцразвития РФ

Защита диссертации состоится « /¿5» г. в час.

на заседании диссертационного совета Д 208.040 13 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8. стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский пр-т, д. 49)./*

Автореферат разослан « /7 » 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Архипов Владимир Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

В настоящее время бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее распространенных заболеваний человека: по данным ВОЗ, число больных БА в мире достигает 300 млн человек, а к 2025 году возможно увеличение их количества до 400 млн [Чучалин А.Г. с соавт., 2008; Anandan С. et al., 2010; O'Byrne P. et al., 2011]. В последние годы наблюдается отчетливая тенденция к росту БА и в России, причем абсолютный показатель составляет примерно 7 млн. человек [Емельянов А.В. с соавт., 2007].

Внедрение в клиническую практику современных принципов фармакотерапии, в основу которых положены представления об определяющей роли воспаления в патогенезе БА [Demoly P. et al., 2012; O'Byrne et al., 2011], обусловили определенные успехи в лечении этого заболевания. Вместе с тем, среди широкого спектра причин недостаточно контролируемого течения БА важное место занимают коморбидные заболевания верхних дыхательных путей (ДП): аллергический ринит (АР) и полипозный риносинусит (ПРС). Практически 85-95% больных БА страдают сопутствующим АР, а у 20-50% больных АР диагностируется БА [Астафьева Н.Г., 2005; Ненашева Н.М., 2008; Овчинников А.Ю., 2004; Boulet L.-P. et al., 2011; Demoly P. et al., 2008; Hayden M., 2010], причем АР определяют как фактор риска развития БА [Bousquet J. et al., 2008; O'Byrne et al., 2011].

Доказано, что в структурном и функциональном плане верхний и нижний отделы дыхательной системы представляют собой единое целое. Так, в докладе экспертов ВОЗ «Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму» [Bousquet J. et al., 2011] проанализированы патогенетические связи, формирующиеся при этих заболеваниях, показано неблагоприятное влияние АР на течение БА. Отмечено, что лечение АР является неотъемлемой частью адекватной терапии БА [Чучалин А.Г. с соавт., 2008; Ко W. et al., 2010; Bousquet J. et al., 2011; Ozdoganoglu T., 2012].

Вместе с тем, взаимосвязь ПРС и БА изучена в меньшей степени. По данным многих авторов, частота развития ПРС у больных БА колеблется от 4 до 15% [Лопатин А.С., 2003; Овчинников А.Ю., 2004; Пискунов Г.З. с соавт., 2011; Fokkens W. et al., 2012], а у 29-70% больных ПРС диагностируется БА [GINA, 2007; O'Byrne et al., 2011]. В большинстве случаев ПРС сочетается с БА и непереносимостью аспирина, а также других нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), составляя, таким образом, «аспириновую триаду». Однако результаты ряда последних исследований свидетельствуют о том, что формирование непереносимости НПВС у больных "аспириновой триадой" всегда развивается на фоне хронического воспаления верхних и нижних ДП [Бондарева Г.П., 2009].

Доказано, что нарушение носового дыхания, развитие воспалительного процесса в полости носа (ПН) и околоносовых пазухах (ОНП) существенно отягощают течение БА. Вместе с тем, остаются нерешенными многие вопросы патогенеза сочетанной патологии верхних и нижних ДП, а также диагностической и лечебной тактики у больных БА с сопутствующими заболеваниями ПН и ОНП.

Имеющиеся клинические рекомендации по ведению больных БА [Чучалин А.Г. с соавт., 2008; GINA, 2007] основываются на определении степени тяжести заболевания. Однако до сих пор не выяснено, в какой степени сопутствующие заболевания ПН формируют особенности клинического течения БА, в частности, степень тяжести БА, что возможно оценить лишь при сравнительном анализе с результатами обследования больных БА, не имеющих сопутствующей патологии ПН и ОНП. Не установлена частота конкретных заболеваний ПН и ОНП у больных БА разной степени тяжести с различными патогенетическими вариантами БА.

Опубликованы клинические рекомендации по диагностике БА у больных АР и ПРС [Лопатин А.С. с соавт., 2010; Пискунов Г.З. с соавт., 2011; Bousquet J. et al., 2011; Fokkens W., 2012], в основу которых положены

данные физического, аллергологического обследования, исследования объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ]). Вместе с тем, отсутствуют сведения об оценке спирографических показателей, характеризующих ранние нарушения бронхиальной проходимости, возникающие преимущественно на уровне мелких бронхов, у пациентов с АР иПРС.

Современные представления об иммунологических аспектах патогенеза БА свидетельствуют о наличии патологического сдвига дифференцировки аллергенспецифических Т-лимфоцитов в сторону ТЬ2-лимфоцитов [Порядин Г.В., 2008]. Между тем, остается открытым вопрос об особенностях иммунного статуса больных с сочетанным поражением верхних и нижних ДП (БА и АР, ПРС), по сравнению с пациентами, страдающими только БА или АР (ПРС).

Сложной и неоднозначной является проблема необходимости применения хирургического метода лечения ПРС у пациентов с БА [Лопатин A.C., 1999, 2002; Пискунов Г.З., 2008, 2009]. В доступной литературе отсутствуют данные о длительном наблюдении больных БА с оценкой количества обострений заболевания, динамикой спирографических показателей в зависимости от применяемых методов лечения сопутствующих заболеваний ПН и ОНП.

Таким образом, многие теоретические и практические аспекты ведения больных БА с сопутствующими заболеваниями ПН и ОНП до настоящего времени остаются изученными недостаточно. Изложенные положения обусловили цель и задачи настоящего исследования. Цель исследования

Изучить основные закономерности клинического течения, принципы диагностики и лечения больных БА с сопутствующими заболеваниями ПН и ОНП.

Задачи исследования

1. Определить частоту, выраженность поражения ПН и ОНП у больных БА разной степени тяжести.

2. Изучить влияние сопутствующих заболеваний ПН и ОНП на формирование особенностей клинического течения БА.

3. Исследовать основные показатели системного иммунитета и варианты полиморфизма гена Рг-адренорецепторов у больных БА с сопутствующей патологией ПН и ОНП.

4. Разработать основные принципы диагностики при обследовании пациентов с БА и сопутствующими заболеваниями ПН и ОНП.

5. Осуществить сравнительный анализ тяжести течения и количества обострений БА в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний ПН и ОНП и проводимой лекарственной терапии при проспективном наблюдении в течение трех лет.

6. Сравнить влияние разных методов лечения заболеваний ПН и ОНП на характер течения БА в течение трех лет наблюдения.

Научная новизна

Работа является комплексным научным исследованием основных закономерностей клинического течения, принципов диагностики и лечения БА с сопутствующими заболеваниями ПН и ОНП.

Впервые на большом клиническом материале при трехлетнем проспективном исследовании проведен углубленный анализ особенностей клинического течения БА различной степени тяжести у пациентов с сопутствующими заболеваниями ПН и ОНП. Разработаны основные принципы комплексной диагностики при обследовании больных БА с целью наиболее раннего выявления заболеваний ПН и ОНП.

Впервые проведено изучение клинико-лабораторных корреляций с исследованием показателей гуморального и клеточного иммунитета у

больных с изолированным поражением верхних (АР или ПРС), нижних (БА) ДП и у пациентов с сочетанной патологией (БА+АР; БА+ПРС).

Впервые проанализирована связь различных вариантов полиморфизма гена Рг-адренорецепторов у больных БА с характером, тяжестью поражения ПН и ОНП, а также количеством обострений БА в зависимости от проводимой лекарственной терапии в течение трех лет наблюдения.

Впервые при трехлетнем проспективном наблюдении проведена оценка конечных точек исследования: количества обострений БА, динамики степени тяжести БА, количества оперативных вмешательств в ПН и на ОНП, динамики показателей функции внешнего дыхания (ФВД) с учетом проводимого лечения БА и сопутствующих заболеваний ПН и ОНП.

Практическая значимость

Результаты исследования позволяют использовать оптимальную схему диагностики с целью раннего выявления сопутствующих заболеваний ПН и ОНП у больных БА. Обоснована необходимость применения развернутого исследования показателей ФВД у больных с сочетанной патологией верхних и нижних ДП, что требует включения данного метода в перечень обязательных при обследовании, а также динамическом наблюдении больных БА и сопутствующей патологией ПН и ОНП.

Доказана диагностическая значимость определения показателей системного клеточного и гуморального иммунитета для оценки степени выраженности общей аллергической реакции у данной категории больных.

Определена наиболее эффективная схема предоперационной подготовки и послеоперационного ведения больных БА при проведении хирургических вмешательств в ПН и на ОНП.

Показана необходимость комплексного подхода к лечению сочетанной патологии верхних и нижних ДП, с обязательным участием пульмонологов и оториноларингологов, а также длительного динамического наблюдения больных БА с сопутствующими заболеваниями ПН и ОНП.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Заболевания ПН и ОНП, с высокой частотой (85,1%) сопутствующие БА, формируют особенности клинического течения БА, определяя более тяжелое течение заболевания с частыми обострениями и более выраженными нарушениями внешнего дыхания.

2. Существует связь патогенетических вариантов, тяжести течения БА с характером и степенью поражения ПН и ОНП. АР чаще сопровождает атопическую (87,5%) и инфекционно-зависимую (71,7%) формы БА, сочетаясь, преимущественно с БА легкого течения (78,2%); у большинства пациентов с БА среднетяжелого (52,1%) и тяжелого (58,8%) течения с непереносимостью НПВС выявляется ПРС.

3. При Б А с заболеваниями ПН и ОНП формируется более выраженный уровень активации клеточного и гуморального иммунитета в виде значимого возрастания системных иммунных реакций, чем при изолированном поражении верхних (АР и ПРС) и нижних (БА) ДП.

4. Применение метода комплексного пульмонологического и оториноларингологического обследования больных БА позволяет осуществить раннюю диагностику сочетанной патологии верхних и нижних ДП, а также определить тактику лечения БА и сопутствующих заболеваний ПН и ОНП.

5. Лечение сопутствующих заболеваний ПН и ОНП на фоне лекарственной терапии БА, определяет отчетливый положительный эффект в отношении как БА, так и заболеваний ПН и ОНП, что подтверждается клиническим улучшением, снижением количества обострений БА, увеличением показателей функции внешнего дыхания, а также уменьшением количества оперативных вмешательств в ПН и на ОНП при проспективном наблюдении больных в течение трех лет.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в работу клиники факультетской терапии им. В.Н.Виноградова и клиники болезней уха, горла и носа Первого МГМУ им. И.М.Сеченова; используются в курсе лекций и практических занятий на кафедре факультетской терапии № 1 лечебного факультета и кафедре болезней уха, горла и носа Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

Апробация материалов исследования. Материалы диссертации обсуждены и доложены на Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2000, 2003; Москва, 2001, 2005, 2009; Казань, 2007); на конгрессах Европейского респираторного общества (Мадрид, 1999; Берлин, 2001; Стокгольм, 2002; Вена, 2003; Глазго, 2004); на Всемирном конгрессе по заболеваниям легких (Флоренция, 2000); на IV конгрессе Российского общества ринологов (Ярославль, 2001); на конференции ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова «Захарьинские чтения» (Москва, 2011); на VI съезде терапевтов России (Москва, 2011); По результатам работы получены: премия Европейского респираторного общества (2000) и премия Всероссийского научного общества пульмонологов (2005).

Апробация диссертации состоялась 26 июня 2012 года (протокол № 14) на совместном заседании кафедры факультетской терапии № 1 лечебного факультета, кафедры болезней уха, горла и носа; клиники факультетской терапии им. В.Н.Виноградова и клиники болезней уха, горла и носа УКБ № 1 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России.

Личный вклад автора.

Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственной организации и исполнении всех этапов исследования. Автор самостоятельно сформировала дизайн исследования, проводила отбор

пациентов в соответствии с критериями включения и исключения. Большинству пациентов, включенных в исследование и находившихся на лечении в клинике факультетской терапии и в клинике болезней уха, горла и носа УКБ № 1 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, автором лично определялся план обследования и осуществлялось лечение по поводу БА. Все больные, которым проводили оперативное лечение заболеваний ПН и ОНП, были осмотрены автором, определена возможность проведения хирургического вмешательства и схема предоперационной подготовки и послеоперационного лечения. В течение срока наблюдения — 3 года — все пациенты находились под наблюдением автора, проводились обследование и коррекция противоастматической терапии. Автор самостоятельно анализировала результаты инструментальных и лабораторных исследований (ЭКГ, функция внешнего дыхания, данных иммунологических и фармакогенетических исследований).

Автором разработана документация для сбора информации о больных, в частности, карта-опросник пациента, принимающего участие в исследовании.

Все полученные результаты статистически обработаны лично автором. На всех этапах исследования (от постановки задач, их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и оформления выводов и практических рекомендаций) вклад автора является определяющим.

По теме диссертации опубликовано 51 печатная работа, из них 21 статья в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 276 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования,

результатов собственного исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения и библиографии, включающей 378 источников (82 отечественных и 296 иностранных публикаций). Диссертация иллюстрирована 42 таблицами и 46 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика больных. Структура и дизайн исследования.

В исследование были включены 509 больных, находившихся на лечении в клинике факультетской терапии им. В.Н.Виноградова (база кафедры факультетской терапии № 1 лечебного факультета) и в клинике болезней уха, горла и носа (база кафедры болезней уха, горла и носа) Первого МГМУ им. И.М.Сеченова в период с 1999 года по 2007 год. Средний возраст больных составил 47,1±15,2 лет. Среди обследованных больных преобладали женщины — 359 (70,5%), мужчины составляли 29,5% (150 пациентов). Критериями включения больных в исследование являлись: возраст старше 18 лет; наличие установленного диагноза БА продолжительностью не менее 6 месяцев, подтвержденного результатами клинико-лабораторного обследования; достоверный диагноз АР или ПРС (для больных группы сравнения), установленный на основании клинико-лабораторного обследования; согласие больного на участие в исследовании. Критериями исключения больных из исследования являлись: иные заболевания бронхолегочной системы, кроме БА, сопровождающиеся бронхообструктивным синдромом; тяжелые сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, в частности, желудочковые аритмии высоких градаций (III-V класс по B.Lown); заболевания печени и почек с развитием печеночной и почечной недостаточности; онкологические заболевания; диффузные заболевания соединительной ткани; острые риносинуситы; отказ больного от участия в исследовании.

Рис. 1

Структура и дизайн исследования

¡г

Исследование Фармако-иммунного генетическое статуса исследование

I группа 72 больных БА

II группа 411 больных БА + АР или ПРС

III группа 26 больных АР или ПРС

Одномоментные исследования

I группа

3 года 25 больных

I группа

3 года 140 больных

Конечные точки: количество обострений БА; динамика степени тяжести БА и спирографических показателей; количество хирургических вмешательств по поводу ПРС

—I-\-1-1

6 мес 12 мес 2 года 3 года Наблюдение

Исследование одобрено Межвузовским Комитетом по Этике

Исследование было разделено на 3 этапа. Первый этап - госпитализация больного в стационар; второй этап — лечение больного в стационаре; третий этап - наблюдение больных в течение последующих трех лет. Всем больным во время госпитализации проводилось стандартное обследование, включавшее в себя опрос, изучение данных анамнеза заболевания, объективное обследование, клинический и биохимический анализ крови, исследование уровня иммуноглобулинов (^Е, ^А, ^М, ^в) сыворотки крови, общий анализ мочи, цитологическое исследование мокроты, регистрация ЭКГ в 12-отведениях, рентгенологическое исследование органов грудной клетки и ОНП, спирометрия, с оценкой обратимости бронхиальной обструкции (постбронходилатационный тест); аллергологическое

обследование; части больных выполнена мультиспиральная компьютерная томография легких и ОНП. Всем пациентам осуществлено подробное оториноларингологическое обследование, проведенное в клинике болезней уха, горла и носа УКБ № 1 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (директор клиники профессор А.С.Лопатин) с применением передней риноскопии и

эндоскопического исследования ПН по стандартным методикам. Наличие или отсутствие сопутствующих заболеваний ПН и ОНП определило разделение пациентов на группы: I группу составили пациенты с БА без сопутствующей ЛОР-патологии - 72 пациента, II группу - больные БА с сопутствующими заболеваниями ПН и ОНП - 411 пациентов. В период госпитализации всем пациентам проводили лечение с целью купирования обострения БА, осуществляли подбор противоастматической терапии для амбулаторного этапа лечения с учетом тяжести БА и на основании Национальных и Международных клинических рекомендаций (Чучалин А.Г. с соавт. 2008; вША 2007). Лечение сопутствующих заболеваний ПН и ОНП было начато в период госпитализации совместно с оториноларингологами. В случае необходимости проведения оперативного вмешательства по поводу заболевания ПН и ОНП после достижения стабильного течения БА и предоперационной подготовки больные были переведены в клинику болезней уха, горла и носа для выполнения оперативного вмешательства. Послеоперационное ведение также осуществляли совместно пульмонологи и оториноларингологи. Удаленную при оперативных вмешательствах в ПН на ОНП ткань направляли на гистологическое исследование. Гистологические образцы готовили по стандартным методикам. Исследование осуществляли в централизованном патологоанатомическом отделении Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (зав. - профессор Кудрявцев Ю.В.)

Изучение состояния клеточного звена иммунитета проведено у 101 больного. С этой целью дополнительно была сформирована III группа (группа сравнения) - 26 больных АР или ПРС, находившихся на лечении в клинике болезней уха, горла и носа. При тщательном пульмонологическом обследовании этих пациентов БА была исключена. Исследование иммунного статуса проводили в лаборатории иммунологии (зав. - к.м.н. Н.С.Сулейманова) Лабораторной службы УКБ № 2 Клинического центра

Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (зав. - к.м.н. Гитель Е.П.). Определяли относительное и абсолютное содержание Т-лимфоцитов (СОЗ+), В-лимфоцитов (СО 19+); Т-хелперных клеток (СОЗ+С04+);цитотоксических Т-лимфоцитов (СБЗ+С08+); естественных киллерных клеток (С016+СБ56+); естественных киллерных клеток, несущих маркер Т-лимфоцитов (СБЗ+СО16+СБ56+); активированных Т-лимфоцитов (СОЗ+НЬА/1Ж+) и активированных В-лимфоцитов (С023+). Полученные результаты были сопоставлены с уровнем 1§Е сыворотки крови и количеством эозинофилов периферической крови. Сравнение результатов осуществлено между исследуемыми группами больных и группой сравнения.

Фармакогенетическое исследование полиморфизма гена Рг-адренорецепторов проведено 53 пациентам БА с сопутствующими заболеваниями ПН и ОНП (II группа). Генетический анализ проводился на базе Центра Клинической фармакологии (директор - академик РАМН, профессор Кукес В.Г.) ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России. Выделение общей ДНК проводилось стандартным фенольным методом с протеиназой К. Для амплификации фрагмента гена, содержащего точку полиморфизма, были использованы праймеры с определенными последовательностями. В ходе амплификации образовывался продукт общей длиной 241 п.н. В случае аллеля 1601у исходный продукт расщеплялся эндонуклеазой рестрикции 2 типа ВатН1 на фрагменты длиной 220 и 21 п.н. соответственно. В случае аллеля 16Аг§ продукт ферментом не расщеплялся.

После выписки больных из стационара на фоне адекватной комплексной терапии БА и сопутствующих заболеваний ПН и ОНП осуществляли динамическое наблюдение в течение последующих трех лет. В течение первого года контрольные обследования были проведены через 6 и 12 месяцев, в течение последующих двух лет - 1 раз в год. Контрольные обследования включали в себя опрос, физическое обследование, проведение

спирометрии, больные были осмотрены оториноларингологом. В случае возникновения обострения БА средней степени тяжести или тяжелого, а также при необходимости стационарного лечения заболевания ПН и ОНП больные были госпитализированы в клинику. В течение всего периода наблюдения проводили оценку конечных точек: количества обострений БА, требовавших госпитализации, динамики степени тяжести БА и спирографических показателей, а также количества хирургических вмешательств по поводу ПРС. Методы статистической обработки материала

Статистическая обработка материала проводилась с использованием программы SPSS 10/11. Большинство данных в таблицах и графиках представлены в формате «среднее значение±стандартное отклонение» (М±ш), а частотные переменные - в виде абсолютных значений и в процентах. Для проверки характера распределения интервальных переменных использовали графический метод (построение диаграмм) и непараметрический тест Колмогорова-Смирнова. В зависимости от типа распределения переменных, применялись методы параметрической и непараметрической статистики. Для оценки значимости различий между двумя независимыми выборками использовали Т-тест Стьюдента или критерий Манна-Уитни, для оценки достоверности различий между двумя связанными выборками — Т-тест Стьюдента или критерий Уилкоксона. При оценке достоверности различий частоты качественных показателей применяли критерий х2 или двухсторонний точный критерий Фишера.

Связь признаков анализировали с помощью таблиц сопряженности с применением статистического критерия корреляционного и

регрессионного анализа. При корреляционном анализе использовали в зависимости от характера распределения и количества наблюдений коэффициент корреляции Пирсона или коэффициент корреляции Спирмена, а также фактический уровень значимости критерия.

Для определения влияния комплексного лечения БА и сопутствующих заболеваний ПН и ОНП на развитие обострения БА были построены кривые времени наступления неблагоприятных событий (Каплана-Мейера) с анализом достоверности различий про помощи теста Log-rank. Для оценки риска развития обострений БА в зависимости от сопутствующих заболеваний ПН и ОНП применяли метод биноминальной логистической регрессии. Значимость различий, корреляций, а также коэффициентов и констант в уравнениях вероятности при регрессионном анализе считали существенной при р<0,05 (*).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Сравнительная клиническая характеристика больных БА (I группа) и пациентов с БА и сопутствующими заболеваниями ПН и ОНП (II

Обследование 483 больных БА, включенных в исследование, выявило, что лишь 72 пациента (14,9%), составившие I группу, не имели патологических изменений верхних ДП, у подавляющего большинства больных - 411 (85,1%) обнаружены сопутствующие заболевания ПН и ОНП. Эти пациенты были объединены во II группу (рис. 2).

группа)

Рисунок 2. Частота поражения полости носа и околоносовых пазух у больных бронхиальной астмой (483 больных)

и

БА без патолог ПН и ОНП

I группа -72 больных (1'

БА + заболевания ПН и ОНП

- И группа 411 больных (85,1%)

Выявлено статистически значимое преобладание женщин среди больных обеих групп (таблица 1). Анализ клинического течения Б А у больных I и II групп был проведен с учетом степени тяжести БА. Использована общепринятая классификация, предложенная в Глобальной стратегии по лечению и профилактике БА (вПЧА, 2007) и в Национальных клинических рекомендациях по лечению БА (2008), определяющая разделение БА по клиническим признакам перед началом лечения на интермиттирующую, легкую персистирующую, персистирующую средней тяжести, тяжелую персистирующую. В связи с тем, что в данном исследовании, проводившемся в стационаре, отсутствовали больные с интермиттирующей БА, пациенты были разделены на подгруппы с учетом степени тяжести течения БА следующим образом: подгруппа А - легкая персистирующая БА; подгруппа Б - среднетяжелая персистирующая БА; подгруппа В - тяжелая персистирующая БА.

Таблица 1. Общая характеристика больных (п = 483)

параметр I группа п = 72 II группа п = 411 Р

Возраст (лет) 56,8±14,0* 45,8±14,6 <0,05

Пол (мужчины/женщины) 26,4%/73,6% 29,7%/70,3% > 0,05

БА легкого течения 14(19%) 115 (28%)* <0,05

БА средней степени тяжести 28 (39%) 194 (47%) >0,05

БА тяжелого течения 30 (42%) 102 (25%) <0,05

Исследование возрастной структуры выявило положительную корреляционную связь между возрастом больных и тяжестью течения (г=0,65; р=0,001) в обеих группах. При стандартизации больных обеих групп по возрасту было обнаружено, что наличие сопутствующих заболеваний ПН и ОНП определяет более тяжелое течение БА у лиц одного возраста (рис.3)

Рисунок 3. Средний возраст больных I и II групп

| I группа (п=72)

2 во

л 50 £

о 40

1П

га 30 О.

3 20

03

10

0

II группа (п=411) 57,1

60,6

48,1

39,6

46,0

52,6

Легкая

р=0,045

Среднетяжелая

р<0,001

Тяжелая

р=0,049

В обеих группах больных преобладали пациенты с инфекционно-зависимой формой заболевания. Атопическая БА выявлена, в основном, у пациентов с легкой персистирующей БА в обеих группах (классификация Г.Б.Федосеева, 1982). Статистически значимых отличий при сравнении групп больных с одинаковой степенью тяжести БА не получено. Вместе с тем, обнаружено, что непереносимость НПВС достоверно чаще (р<0,001) встречалась у пациентов II группы (91 больной), по сравнению с I группой, где она была выявлена лишь у 2-х больных.

Оценка данных анамнеза заболевания обнаружила большее количество обострений БА в течение 3-х лет, предшествующих госпитализации, у больных II группы легкого (р=0,04) и среднетяжелого (р=0,07) течения, по сравнению с пациентами I группы. Среди пациентов II группы наиболее значимой причиной развития обострений БА явилось обострение сопутствующего заболевания ПН и ОНП (р=0,007). Данная тенденция не прослеживается у пациентов БА тяжелого течения. Наличие тяжелой БА нивелирует отличия между группами и определяет практически одинаковое количество обострений БА вне зависимости от сопутствующей

ЛОР-патологии. Во II группе у большего количества пациентов (43,1%) выявлена отягощенная аллергологическая наследственность, что имело статистически значимые отличия (р=0,042) от больных I группы (30,5% пациентов). Лишь во II группе у ближайших родственников больных обнаружено сочетание БА с АР или ПРС. У пациентов II группы было выявлено более частое, по сравнению с больными I группы, сочетание БА с другими, помимо АР, аллергическими заболеваниями. Так, аллергический конъюнктивит и атопический дерматит чаще диагностированы у пациентов II группы (р<0,001; р=0,046, соответственно). Аллергологическое обследование показало наличие у большинства пациентов обеих групп поливалентной аллергии. Вместе с тем, у больных II группы при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания чаще выявляли положительные аллергопробы к пыльце растений (р=0,036) и домашней пыли (р=0,034), по сравнению с пациентами I группы.

2. Особенности клинического течения БА у больных с сопутствующими

заболеваниями ПН и ОНП (II группа).

Оториноларингологическое обследование 411 больных БА, включенных по II группу исследования, выявило у 251 (61,1%) пациента АР, у 160 (38,9%) - ПРС. Сравнительный анализ характера поражения ПН и ОНП у больных БА различной степени тяжести показал отчетливую связь между тяжестью течения БА и тяжестью поражения ПН и ОНП, что подтверждено данными клинического, оториноларингологического и рентгенологического обследования. АР достоверно чаще (р<0,001) диагностирован у больных легкой БА - 90 пациентов (78,2%), ПРС - у пациентов со среднетяжелым (47,9%) и тяжелым (41,2%) течением БА (рис.4).

Рисунок 4. Характер поражения полости носа и околоносовых пазух у больных БА

21,8« (25 6-х) 41,9% (93 б-х)

¿1 80%

О VD О со

Б

•I S

о

6Ю» -40% -

2Cfti 0%

78.23« 906-х

52,134 1010 й

Легкая п=115

l"tt"l Аллергический ринит

* р<0,001

Среднетяжелая п=194

гпттп

41,2% (42 6-х)

58,8» 60 6-х

Тяжелая п=102

Полипозный риносинусит

Обнаружена также связь поражения ПН и ОНП и патогенетического варианта БА. Показано более частое развитие АР у больных атопической (87,7%) и инфекционно-зависимой (71,7%) БА. Вместе с тем, подавляющее большинство пациентов, имевших непереносимость НПВС - 84,6%, страдали ПРС (р<0,001), что позволило выделить у этих больных "аспириновую триаду". Течение БА у 26,8% этих больных было оценено как среднетяжелое, а у 30,4% - как тяжелое, требовавшее у 9 из них постоянного использования «системных» ГКС (внутрь).

Существование общности патологических процессов, развивающихся в дыхательной системе при БА и сопутствующем заболевании ПН и ОНП, а также принятая в настоящее время концепция "единая дыхательная система - единое заболевание", рассматривающая БА, АР и ПРС как звенья одного патологического процесса [ARIA, 2008], обусловили изучение анамнеза заболевания в совокупности с появлением симптомов поражения различных отделов дыхательной системы. Большинство больных - 234 (56,9%) связывают дебют болезни с развитием

заболевания верхних ДП, у 110 (26,8%) пациентов первым признаком явился приступ удушья или затрудненного дыхания, и лишь у 67 (16,3%) больных одновременно возникли симптомы поражения верхних и нижних ДП (рис. 5). Наибольшее количество больных (68%), определивших начало заболевания с поражения верхних ДП, имело среднетяжелое течение заболевания. Среди больных с дебютом заболевания, проявившегося симптомами БА, преобладали пациенты с тяжелым течением (44%).

Рисунок 5. Поражение верхних и нижних дыхательных путей у больных II группы (поданным анамнеза 411 пациентов)

У///А - дебют заболевания с поражения ВДП - 254 пациента ^Э - дебют заболевания с поражения НДП -110 больных [~~| - одновременное порахсение ВДН и НДП - 67 больных

Анализ длительности течения БА и сопутствующего поражения ПН и ОНП у больных II группы показал, что, в среднем, длительность заболевания БА составляла 8,4±9,6 лет, а сопутствующего АР или ПРС - 11,2±10,0 лет. Полученные результаты характеризуются неоднородностью. Обнаружено, что у больных легкой и среднетяжелой БА заболевания ПН и ОНП значительно опережают развитие БА, в то время как у больных БА тяжелого течения сроки поражения верхних и нижних ДП приближены друг к другу (таблица 2).

Таблица 2. Длительность заболевания БА и сопутствующим АР и ПРС у обследованных больных (п=411 пациентов)

НА группа п=115 ПБ группа п=194 ПВ группа п=102 Р ПА ПБ Р ПА ПВ р ПБ ПВ

Длительность БА (лет) 4,6±6,2 7,3±8,1 14,6±12,1 0,002 <0,001 <0,001

Длительность АР или ПРС (лет) 7,8±7,0 11,6±10,1 14,2±10,8 0,001 <0,001 0,045

А - БА легкого течения; Б — БА среднетяжелого течения; В — БА тяжелого течения.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что одновременное вовлечение в патологический процесс верхних и нижних ДГТ, а также большая длительность как БА, так и сопутствующего заболевания ПН и ОНП являются прогностически неблагоприятными факторами в формировании тяжелого течения БА у пациентов с сочетанной патологией верхних и нижних ДП.

Проводимая ранее терапия по поводу БА, АР и ПРС, по-видимому, не была в полной мере адекватной, что определяло частые обострения БА и отсутствие клинического улучшения АР и ПРС. Неоднократные оперативные вмешательства в ПН и на ОНП без последующей противорецидивной терапии приводили к частым рецидивам полипозного процесса у больных ПРС.

3. Результаты исследования функции внешнего дыхания у больных I и

II групп

Сравнение показателей в исследуемых группах больных осуществляли с учетом степени тяжести Б А, определяемой, в частности, по величине ОФВ,. В связи с этим, был проведен детальный анализ нарушений бронхиальной проходимости на уровне крупных, средних и мелких бронхов с использованием показателей максимальной объемной скорости

экспираторного потока - МОС25, МОС5о, МОС75 на разных уровнях ФЖЕЛ (25%, 50% и 75%, соответственно). Сравниваемые группы больных были стандартизованы по возрасту.

Таблица 3. Результаты исследования функции внешнего дыхания

у больных I и II групп с учетом тяжести течения БА

1А ПА Р 1Б ПБ Р 1В ИВ Р

ОФВ1 % 101,0 ± 11,1 96,2 ± 13,0 0,2 70,1 ±18,0 67,7 ± 13,0 0,6 44,0 ±11,5 45,9 ±16,7 0,7

МОС25 98,1 ±20,8 93,5 ±21,6 0,4 75,2 ±14,2 55,3 ±20,8 0,059 35,1 ±17,5 33,7 ±18,4 0,8

МОС50 92,1 ±27,0 76,3 ± 14,3 0,048 54,1 ±13,1 40,1 ±13,7 0,045 27,4 ±14,2 23,5 ±13,4 0,3

МОС75 72,0 ±17,0 61,8 ± 11,2 0,032 43,6 ±15,6 31,6 ±11,5 0,028 21,9 ±10,1 21,8 ±11,2 0,9

ОФВ,/ ФЖЕЛ 78,08 ±6,36 80,3 ±8,9 0,2 71,7 ±10,5 72,2 ±10,5 0,8 58,9 ±17,3 57,1 ±12,7 0,5

А - БА легкого течения; Б - БА среднетяжелого течения; В - БА тяжелого течения.

У пациентов с БА и сопутствующими заболеваниями ПН и ОНП (И группа) выявлены значимо меньшие показатели МОС50 и МОС75 (таблица 3), чем у больных БА (I группа), что характеризует более выраженные признаки дистальной бронхиальной обструкции. Указанные изменения являлись статистически значимыми лишь у больных БА легкого и среднетяжелого течения. У пациентов с тяжелым течением БА данные особенности отсутствовали, а имеющиеся у этой категории больных нарушения бронхиальной проходимости не позволяли уловить влияние сопутствующего заболевания ПН и ОНП на степень бронхиальной обструкции. Положительный бронходилатационный ответ (увеличение показателя ОФВ1>15%) был зарегистрирован достоверно чаще (р<0,05) после ингаляции сальбутамола (400 мкг) у больных среднетяжелой и тяжелой БА, по сравнению с пациентами с БА легкого течения, когда исходная величина

ОФВ] не отличалась от нормальных значений. Вместе с тем, у больных БА легкого течения обнаружен достоверный прирост МОС50 И МОС75, что свидетельствовует об устранении признаков дистальной бронхиальной обструкции после ингаляции р2-адреномиметика. Полученные результаты подтверждают неблагоприятное влияние сопутствующих заболеваний ПН и ОНП на степень нарушения бронхиальной проходимости у больных с сочетанной патологией верхних и нижних ДП. Особую важность этот метод диагностики приобретает при обследовании больных БА легкого течения, когда показатели ОФВ1 остаются в пределах нормальных значений. В этом случае анализ структуры скоростных показателей на уровне средних (МОС50) и мелких (МОС75) бронхов, а также значимый прирост этих показателей после ингаляции сальбутамола позволяет не только установить факт существования вентиляционных нарушений, но и выявить наличие обратимости бронхиальной обструкции.

4. Результаты исследования биомаркеров общей и местной

аллергической реакции у больных I и II групп

Сравнительный анализ количества эозинофилов периферической крови, мокроты и уровня ^Е сыворотки крови выявил определенные отличия у больных разных групп. Так, количество эозинофилов периферической крови было достоверно больше (р<0,05) у пациентов II группы, вне зависимости от степени тяжести БА. У пациентов II группы с БА легкой степени тяжести выявлено статистически значимое увеличение уровня 1§Е сыворотки крови, а также большее количество эозинофилов при исследовании мокроты (р<0,05). Данная тенденция прослеживается при сравнении указанных показателей у больных БА среднетяжелого и тяжелого течения (таблица 4).

Таблица 4. Сравнительный анализ количества эозинофилов периферической крови, мокроты и уровня ^Е сыворотки крови у больных I и II групп с учетом степени тяжести БА

1А НА Р Ш НБ Р 1В ПВ Р

Эозино-филы крови % 4,0 ±1,52 6,73 ±2,2 0,044 5,74 ±2,32 7,07 ±2,54 0,005 4,02 ±2,34 7,38 ±3,69 <0,001

Эозино-филы мокроты 16,43 ±7,2 37,7 ±12,4 0,034 36,2 ±7,27 44,5 ±4,47 0,3 40,2 ±6,79 45,2 ±6,65 0,5

18Е 99,1 ±26,9 245,7 ±34,7 0,049 228,7 ±106,2 238,7 ±98,3 0,8 214,7 ±53,8 267,3 ±76,5 0,3

А - БА легкого течения; Б — БА среднетяжелого течения; В — БА тяжелого течения.

Таким образом, повышение количества эозинофилов периферической крови, уровня 1§Е сыворотки крови, а также эозинофилов в мокроте у больных БА с сопутствующими заболеваниями ПН и ОНП свидетельствует о более выраженной как общей, так и местной аллергической реакции, по сравнению с больными Б А без сопутствующей ЛОР-патологии.

5. Сравнительный анализ показателей иммунного статуса у

обследованных больных.

Оценку состояния клеточного иммунитета проводили у больных с изолированным поражением нижних ДП (БА - I группа), при сочетанной патологии верхних и нижних ДП (БА с заболеваниями ПН и ОНП - II группа) и у пациентов, имеющих только заболевания верхних ДП (АР или ПРС - III группа). Во всех трех группах больных преобладали женщины. В I группе отмечали наличие пациентов более старшего возраста, среди которых доминировали больные с тяжелым течением БА (54,5%), ОФВ, - 58,2%±22,2. Во II группе большинство составили больные среднетяжелым течением

заболевания - 45,3%; ОФВ1 - 66,9%±25,3. Длительность БА была сопоставима у пациентов I и II групп. При сравнении характера поражения ПН и ОНП у пациентов II и III групп было обнаружено более частое развитие ПРС (54,7%) у больных БА, в отличие от пациентов без патологии нижних ДП, где большинство больных составили пациенты АР (53,8%). Длительность же заболевания ПН и ОНП у больных II и III групп была сопоставима и не превышала, в среднем 11 и 12,1 лет, соответственно.

Не обнаружены статистически значимые отличия в содержании цитотоксических Т-лимфоцитов (С03+С08+), естественных киллерных клеток (С016+С056+), а также МС-клеток, несущих маркер Т-лимфоцитов (С03+С016+С056+) у пациентов всех трех групп. Общее содержание В-лимфоцитов (СО 19+) в периферической крови было достоверно неразличимым и также не выходило за пределы нормативных значений. Вместе с тем, показано определенное возрастание общей популяции Т-лимфоцитов (СБЗ+), хелперных Т-лимфоцитов (СОЗ+4+) у больных БА, по сравнению с пациентами, имеющими изолированное поражение ПН и ОНП (р<0,05). Однако несмотря на достоверные отличия у пациентов с БА и больных с изолированным заболеванием ПН и ОНП, полученные показатели не выходили за рамки нормативных значений (таблица 6).

При проведении сравнительного анализа содержания в периферической крови активированных Т-лимфоцитов (СОЗ+НЬАЛЖ+) обнаружено, что средние значения данного показателя у пациентов БА с сопутствующими заболеваниями ПН и ОНП (II группа) превышали нормативные значения и имели достоверные отличия при сравнении с результатами, полученными у больных I и III групп (рис 6).

Таблица 6. Основные показатели иммунного статуса у обследованных больных (п = 101)

Норма I группа БА II группа БА+АР или ПРС III группа АР или ПРС Р III Р ИП Р Н-Ш

Лейкоциты, абс., Ю'/л 4,5-9,5 8,8±2,5 7,0±2,2 6,8±0,26 >0,05 >0,05 >0,05

Лимфоциты: % абс, Ю'/л 18-39 1,0-1,6 26,5±2,4 1,9±0,09 31,4±0,74 2,3±0,05 27,8±1,39 1,8±0,1 0,032 >0,05 >0,05 >0,05 0,013 0,004

СБЗ+: % абс., Ю'/л 60-85 1,0-2,2 77±10,3 1,3±0,48 75±7,04 1,7±0,47 70±14,6 1,4±0,32 0,38 >0,05 0,023 >0,05 0,039 >0,05

СБЗ+С04+: % абс., 10® 29-49 0,6-1,0 41±1,8 1,0±0,04 48±1,4 1,1±0,03 45±0,8 0,86±0,03 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 0,02

СБЗ+С08+: % абс., 10' 11-38 0,4-0,9 29±1,59 0,63±0,04 25±6,6 0,57±0,02 26±6,3 0,48±0,02 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

СШ9+: % абс., 109 7-19 0,1-0,4 13,2±5,8 0,23±0,1 14,5±4,7 0,26±0,14 12,4±5,9 0,23±0,14 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

СОЗ-С1)16+: % абс., 109 8-19 0,1-0,4 9,6±2,0 0,22±0,02 9,6±0,5 0,21±0,01 10,8±0,6 0,20±0,01 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

СОЗ+СШ6+ С056+: % абс., 109 0,5-6,0 0,01-0,1 5,1±1,4 0,11±0,04 6,0±3,6 0,13±0,01 4,5±2,2 0,08±0,007 >0,05 >0,05 >0,05 0,026 >0,05 >0,05

СОЗ+ НЬАЛЖ+: % абс., 109 0,5-6,0 0,01-0,1 5,9±3,4 0,13±0,08 8,5±3,7 0,28±0,03 5,6±2,8 0,06±0,05 0,037 0,004 0,69 0,18 0,003 0,013

С023+: % абс., 109 0,5-7,5 0,01-0,1 8,6±2,8 0,11±0,02 12,5±4,3 0,16±0,009 5,8±3,1 0,08±0,01 0, 042 >0,05 0,026 >0,05 0,004 >0,05

Эозинофилы, о/ /о 0,0-5,0 6,34±0,8 8,71±1,4 3,7±1,1 0,03 0,024 0,009

^Е, МЕ/мл 20-100 184,3±17,6 248,4±20,1 127,2±15,3 0,046 0,05 0,021

Рисунок 6. Содержание Т-лимфоцитов в периферической крови у обследованных больных (п=101)

р0,05

р<0,05

Наиболее информативными оказались результаты исследования количества В-лимфоцитов, несущих на своей поверхности низкоаффинный рецептор для ^Е (С023+). Показано их достоверное повышение у пациентов, страдающих БА (группы I и И), по сравнению с больными с поражением ПН и ОНП (группа III). В целом, у больных БА средние показатели содержания В-лимфоцитов (СБ23+) превышали нормативные значения, в то время как у пациентов с изолированным поражением верхних дыхательных путей оставались в пределах нормы. Более того, сравнивая полученные показатели В-лимфоцитов (С023+, в %) было выявлено, что наибольшие значения, имеющие статистически значимые отличия от результатов I и III групп, получены у пациентов II группы, страдающих БА и заболеваниями ПН и ОНП (р<0,05).

В связи с тем, что СЭ23+ играет определяющую роль в регулировании синтеза 1§Е и ИЛ-5, являющегося фактором роста и дифференцировки эозинофилов, была проведена сравнительная оценка количества эозинофилов периферической крови, уровня ^Е сыворотки крови, а также количества

лимфоцитов, несущих на своей поверхности низкоаффинный рецептор для ^Е - СЭ23+.

Выявлено статистически значимое (р<0,05) повышение количества эозинофилов периферической крови, уровня ^Е сыворотки крови, а также СЭ23+ у больных БА с заболеваниями ПН и ОНП, по сравнению с пациентами, имеющими изолированное поражение верхних (АР и ПРС) и нижних (БА) ДП (рис. 7).

Рисунок 7. Содержание активированных В-лимфоцитов, ^Е и эозинофилов крови у обследованных больных (п=101)

15 -і р<0,05 10 р<0,05

ч-ю ■ & + Г4 5 -□ и ) : 9 8 ¿5 7 ■ = с со с - * 1

Р <0,0 5 : 5-А

"|200 Sioo а 0 * Ї ** -©■ , о 3 - S 3 2 - m 1 ■ 0 ■

I I I группа LWN ¡I группа ^^ til группа

Представленные данные свидетельствуют, по-видимому, о более выраженном уровне активации как клеточного, так и гуморального иммунитета у больных с сочетанной патологией верхних и нижних отделов дыхательной системы. Показано, что у больных БА с поражением ПН и ОНП значимо возрастают системные иммунные реакции в виде достоверного нарастания количества CD23+, уровня IgE сыворотки крови и количества эозинофилов периферической крови, что является прогностически неблагоприятным фактором развития заболевания.

7. Результаты фармакогенетического исследования полиморфизма гена Рг-адренорецепторов у больных БА с заболеваниями ПН и ОНП.

В исследование были включены 53 больных БА с заболеваниями ПН и ОНП. Показано, что 9 (16,9%) больных являлись носителями гомозиготного варианта полиморфизма гена В16-Аг§/А^, 18 (34%) пациентов -носителями гомозиготного варианта В16-01у/С1у и 26 больных (46,0%) -носителями гетерозиготного варианта гена В16-Аг§Л31у. Клинические характеристики у больных с различными вариантами полиморфизма гена адренорецепторов (АБ112) не имели достоверных отличий. Не выявлена связь между вариантами гена АОЯ2 и формой, тяжестью и длительностью течения БА, характером и тяжестью поражения ПН и ОНП, а также величиной ОФВь Вместе с тем, было обнаружено, что пациенты - носители гомозиготного варианта В16Аг£/А^ обладают большей чувствительностью р2-адрено-рецепторов к р2-АМ короткого действия. Пациенты - носители гомозиготного варианта В16А^/Ащ+ имеют больший прирост ОФВ] после ингаляции 400 мкг сальбутамола (р=0,048), по сравнению с больными, не имеющими данного варианта полиморфизма В16Аг&/А^ (рис.8).

Рисунок 8. Изменение ОФВ1 после ингаляции сальбутамола 400 мкг

% прироста ОФВ1

Исследование количества обострений в год, предшествующий первой госпитализации, и в течение трех последующих лет показало, что у пациентов - носителей гомозиготного варианта В16А^/А^+ количество обострений в течение года, предшествующего данной госпитализации, было достоверно меньше, чем у пациентов, не имеющих этого варианта полиморфизма. Анализ проводимой больным терапии в течение года перед госпитализацией не выявил значимых отличий. В обеих группах пациентов противовоспалительная терапия по поводу БА была, по-видимому, неадекватной. Так, лишь 2 (22,2%) больных носителей В16Аг£/А^+ и 17 пациентов (38,6%) пациентов, не имеющих этого варианта полиморфизма, постоянно использовали в лечении ингаляционные ГКС (ИГКС). В течение последующих 3-х лет наблюдения всем больным проводили лечение с применением р2-АМ длительного действия (формотерол, салметерол) в сочетании с ИГКС в дозах, соответствующих тяжести БА, на фоне которого отмечено уменьшение количества обострений БА, а также исчезновение статистически значимых отличий между группами (рис.9).

Рисунок 9. Количество больных с различными вариантами полиморфизма гена ¡32-адренорецептора, имевших обострение БАв период до госпитализации и в течение 3-х лет наблюдения

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что у пациентов - носителей гомозиготного варианта полиморфизма В16Аг^А^ отмечено более благоприятное течение БА, по сравнению с пациентами, не имеющими данного варианта полиморфизма (В1601уЛ31у и В16Аг^01у), что подтверждается достоверно меньшим количеством обострений у этих больных. Лечение пациентов в соответствии с современными клиническими рекомендациями с использованием ИГКС в дозах, соответствующих тяжести болезни, а также назначение р2-адреномиметиков длительного действия для плановой терапии больных нивелирует эти отличия и значимо уменьшает количество обострений БА.

Анализ результатов, полученных в настоящем исследовании позволяет выделить основные принципы диагностики при обследовании больных БА с целью раннего выявления сопутствующих заболеваний ПН и ОНП и определения тактики лечения. В связи с этим, всем больным необходимо проведение комплексного обследования, включающего в себя пульмонологический и оториноларингологический фрагменты, которые должны осуществляться одновременно (рис. 10).

Рисунок 10. Алгоритм обследования больного БА с целью выявления сопутствующих заболеваний ПН и ОНП

Предложенный подход к обследованию больных БА, позволяет диагностировать сопутствующие заболевания ПН и ОНП, оценить их тяжесть уже при первом обращении больного в клинику и начать комплексное лечение.

8. Лечение больных БА с сопутствующими заболеваниями ПН и ОНП.

Лечение БА в стационаре проводили в соответствии с Национальными и Международными клиническими рекомендациями (Чучалин А.Г. с соавт., 2008; СТЫЛ, 2007), причем целью последнего были купирование обострения БА и подбор адекватной противовоспалительной терапии в период амбулаторного наблюдения. Вместе с тем, уже при первичной

госпитализации начинали лечение сопутствующего заболевания ПН и ОНП в соответствии клиническими рекомендациями по ведению больных АР и ПРО (ARIA, 2008; EPOS, 2007). Консервативная терапия АР включала в себя применение интраназальных ГКС (ИнГКС) у 172 (68,5%) пациентов (таблица 7). Лечение проводили бекламетазоном дипропионатом в дозе 400 мкг в сутки или мометазоном фуроатом (200 мкг в сутки) в течение 1-3 месяцев после госпитализации, далее при ухудшении состояния больным возобновляли курс лекарственной терапии. В качестве дополнительных противовоспалительных лекарственных средств в лечении БА и АР или ПРС 74 пациентам, большинство из которых имели непереносимость НПВС, применяли антагонисты лейкотриеновых рецепторов — зафирлукаст (аколат, 40 мг/сутки) и монтелукаст (сингуляр, 10 мг/сутки). Длительность лечения составила не менее 6 месяцев.

Таблица 7. Консервативная терапия АР и ПРС у больных БА (п=411)

АР (п=251) ПРС (п=160)

Интраназальные ГКС 172 (68,5%) 160(100%)

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов 42(16,7%) 32 (20%)

Наиболее сложной проблемой в ведении больных БА является лечение сопутствующего ПРС. Результаты настоящей работы свидетельствуют о том, что ПРС преимущественно сочетается с БА среднетяжелого и тяжелого течения, в связи с этим хирургические методы лечения ПРС не являются приоритетными у данной категории больных. Консервативная терапия включала в себя применение ИнГКС всем 160 больным БА и ПРС. Использовали бекламетазона дипропионат в дозе 600 мкг в сутки или мометазона фуроат 400 мкг в сутки. Курс лечения составлял не менее 6 месяцев. Вместе с тем, у части больных обнаружены абсолютные показания к проведению оперативного вмешательства. Среди них - наличие обтурирующих полипов при неэффективности проводимой ранее

консервативной терапии; полипозно-гнойное поражение ОНП, а также значимые аномалии строения анатомических структур ПН, резко затрудняющие носовое дыхание. Из 160 наблюдаемых пациентов 67 (41,9%) для восстановления нормального носового дыхания были выполнены различные хирургические вмешательства (таблица 8).

Таблица 8 Хирургическое лечение ПРС у больных БА (п=160)

ПА п=25 НБ п=93 ПВ п=42 Р ПА ИБ Р ПА ПВ Р ПБ ПВ

Полипотомия 6 2,4% 20 21,5% 3 7,1% 0,48 0,058 0,03

Эндоскопическая полисинусотомия 10 40% 22 23,6% 6 14,3% 0,08 0,019 0,15

Всего больных 16 64% 42 45,2% 9 21,4% 0,07 0,006 0,012

А - БА легкого течения; Б - БА среднетяжелого течения; В — БА тяжелого течения.

Возможность проведения оперативного лечения и тактику предоперационной подготовки определяли совместно пульмонологи и оториноларингологии. Противопоказаниями к хирургическому лечению ПРС являлись: обострение БА, наличие других соматических заболеваний в стадии декомпенсации, а также период цветения растений и последующие 12 месяца при наличии у больного поллиноза. В связи с тем, что наличие ринобронхиального рефлекса у больных БА определяет возможность развития тяжелого обострения БА во время операции и в ранний послеоперационный период, оперативное вмешательство проводили лишь в случае стабильного течения БА.

Предоперационную подготовку осуществляли всем больным, однако имелись отличия в зависимости от степени тяжести БА. Так, пациентам с легкой персистирующей БА в процессе предоперационной подготовки увеличивали дозу ИГКС, в среднем на 200 мкг в сутки за 7-10 дней до

операции и в течение 1 месяца после нее. Предоперационная подготовка больных среднетяжелой и тяжелой БА включала в себя назначение «системных» ГКС коротким курсом за 3 дня до планируемого оперативного вмешательства и в течение последующих 3-х дней с последующей полной отменой препарата. Назначение «системных» ГКС в предоперационном периоде приводило к значимому уменьшению отечности слизистой оболочки носа, сокращению размера полипов и, в связи с этим, уменьшению объема планируемого оперативного вмешательства. Продолжение лечения «системными» ГКС в течение 3-х дней после операции было обусловлено необходимостью проведения различных манипуляций в ПН, что, в свою очередь, также могло привести к тяжелому обострению БА. Схема лечения включала в себя дексаметазон (8-16 мг/сутки в/в капельно), либо преднизолон (20-25 мг/сутки внутрь) в течение 3 дней до операции и 3 дней после оперативного вмешательства с последующей полной отменой препарата. Подобная тактика ведения больных БА и ПРС позволила избежать ухудшения течения БА у всех оперированных больных.

Гистологическое исследование ткани удаленных полипов обнаружило изменения, характерные для длительного хронического воспалительного процесса в слизистой оболочке ПН и ОНП с участием эозинофилов, лимфоцитов и плазматических клеток. С одной стороны, наличие у оперированных больных признаков выраженного фиброза стромы полипа с резким утолщением базальной мембраны и развитием склероза стенки венул и артериол, подтверждали необходимость проведения хирургического лечения ПРС, а с другой - выявленные признаки умеренной лимфогистиоцитарной и выраженной эозинофильной инфильтрации являлись обоснованием для проведения противорецидивной терапии ИнГКС с целью подавления эозинофильного воспаления, а также замедления процессов ремоделирования слизистой оболочки ПН и ОНП. Всем больным, перенесшим оперативное вмешательство по поводу ПРС, в качестве средств

профилактики рецидива полипоза были назначены ИнГКС. Длительность терапии составляла не менее 6 месяцев, использовали бекламетазона дипропионат (600 мкг в сутки) или мометазона фуроат (400 мкг в сутки). 9. Оценка конечных точек исследования в период 3-х летнего наблюдения

Оценку эффективности комплексной длительной терапии в течение 3-х лет наблюдения проводили на основании конечных точек исследования: количества тяжелых и среднетяжелых обострений БА, требовавших госпитализации; динамики степени тяжести БА и спирографических показателей, а также количества хирургических вмешательств по поводу ПРС (для больных II группы). Отмечена положительная динамика в течении АР и ПРС, что определило восстановление нормального носового дыхания у больных с сочетанной патологией верхних и нижних ДП. Консервативное лечение ПРС позволило значимо уменьшить количество оперативных вмешательств в течение последующих 3-х лет (рис. 11).

Рисунок 11. Количество больных БА, перенесших оперативные вмешательства по поводу ПРС

Основным показателем, характеризующим бронхиальную проходимость при длительном наблюдении больных БА, является величина ОФВ] , в связи с чем изменения данного показателя были использованы для оценки динамики ФВД у больных исследуемых групп (таблица 9).

Таблица 9. Результаты исследования ОФВ) у больных I и II групп

при проспективном наблюдении в течение 3-х лет

IA IIA Р 1Б ЦБ р IB ИВ р

Госпитали- 98,5% 96,2% 68,0% 71,2% 47,0% 47,8%

зация ± 11,2 ± 12,7 0,2 ±18,0 ± 13,2 0,6 ±12,9 ±16,2 0,7

92,5% 99,0% 86,0% 88,4% 68,5% 75,3%

1 год ±8,2 ± 11,3 0,33 ±6,6 ±13,8 0,7 ±13,7 12,8 0,038

97,1% 102,0% 84,2% 82,4% 72,1% 68,5%

2 года ±17,0 ± 11,2 0,6 ±10,5 ±15,3 0,8 ±8,98 ± 14,4 0,39

98,9% 103,0% 82,5% 84,0% 70,3% 68,9

3 года ±6,36 ±8,9 0,21 ±8,96 ±15,3 0,8 ±17,3 ±12,7 0,7

р госп. < <

1 год 0,31 0,08 — 0,02 0,001 — 0,013 0,001 —

р госп. <

2 года 0,4 0,8 — 0,02 0,001 — 0,027 0,001 —

р госп. <

3 года 0,7 0,03 — 0,18 0,001 — 0,032 0,001 —

А - БА легкого течения; Б - БА среднетяжелого течения; В - БА тяжелого течения.

Обнаружено, что у больных БА легкого течения сохранялись стабильно нормальные показатели; у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением БА в обеих группах во все годы наблюдения отмечено статистически значимое (р<0,05) увеличение ОФВ), по сравнению с результатами, полученными при первичной госпитализации (таблица 9). В период трехлетнего наблюдения обнаружено также статистически значимое увеличение показателей, характеризующих дистальную бронхиальную проходимость (МОС50 и МОС75) у больных обеих групп с отчетливым возрастанием в течение первого года и стабильными показателями в последующий период. На фоне комплексной терапии БА, АР и ПРС у больных II группы исчезали статистически значимые отличия показателей

МОС50 и МОС75, обнаруженные при первичной госпитализации, что косвенно свидетельствовало об устранении отрицательного влияния заболеваний ПН и ОНП на течение БА (рис. 12).

Рисунок 12. Динамика показателей МОС75 в течение 3-х лет наблюдения у больных БА среднетяжелого течения

На фоне комплексной терапии, проводимой пациентам обеих групп, отмечено статистически значимое уменьшение количества обострений БА у больных обеих групп в течение трех лет наблюдения (рис. 13).

Рисунок 13. Количество больных, перенесших обострения БА б течение 3-х лет наблюдения

Рисунок 14. Кумулятивная вероятность отсутствия обострения БА у больных I и II групп (кривая Каллана-Мейера)

— - 1 группа

-1 - группа

1 р= 0,45

(лог-ранговый тест} { 1

О 1 год 2 года 3 года

Время наблюдения

Вероятность развития обострения БА у больных I и II групп исследования на фоне адекватной терапии БА и сопутствующего заболевания ПН и ОНП в течение 3-х лет наблюдения (рис. 14) существенно не различалась (р=0,45). Были проанализированы причины изменения степени тяжести БА в течение наблюдательного периода (таблица 10).

Таблица 10. Оценка динамики степени тяжести БА в течение 3-х лет

наблюдения

степень тяжести БА Динамика степени тяжести БА

во время первой положи- отсутствие отрица- Всего

госпитализации тельная динамики тельная больных

БА легкой степени 18 6 24

тяжести 0 75% 25% 100%

БА среднетяжелого 14 42 22 78

течения 17,9% 53,8% 28,2% 100%

БА тяжелого течения 21 21 21 63

33,4% 33,3% 33,3% 100%

35 81 49 165

Всего больных 21,2% 49,1% 29,7% 100%

Выявлена связь динамики степени тяжести БА с начальной степенью тяжести течения для 165 наблюдавшихся больных (р=0,002). У большинства пациентов — 81 (49,1%) отмечено стабильное течение БА. Вместе с тем, у 29,7% из всех наблюдаемых больных выявлена отрицательная динамика степени тяжести БА.

Оценка причин, определивших отрицательную динамику степени тяжести БА, показала, что развитие обострений БА приводит к статистически значимому (р=0,001) увеличению степени тяжести БА (таблица 11). У пациентов, не имевших обострения болезни, отрицательная динамика наблюдалась лишь в 8,7% случаев, а у больных, перенесших хотя бы одно обострение в течение трех лет наблюдения - в 40,7% случаев.

Таблица 11. Связь отрицательной динамики степени тяжести БА с _ обострениями БА_

отрицательная динамика общее количество

нет есть больных

Не было обострений БА 52 5 57

91,3% 8,7% 100%

Были обострения БА 64 44 108

59,3% 40,7% 100%

Общее количество 116 49 165

больных 70,3% 29,7% 100%

Среди причин, определивших развитие обострения БА, для больных обеих групп наиболее значимой явилась перенесенная ОРВИ, а для пациентов II группы - обострения сопутствующих заболеваний ПН и ОНП. Выявлена статистически значимая связь процесса формирования отрицательной динамики степени тяжести БА с наличием сопутствующих заболеваний ПН и ОНП и перенесенной ОРВИ в период трехлетнего проспективного наблюдения. Так, у 47,5% больных, перенесших в период наблюдения ОРВИ (р=0,001), и у 29,3% больных, имеющих сопутствующие заболевания ПН и ОНП (р=0,017), отмечено формирование отрицательной динамики степени

тяжести БА в период наблюдения. Полученные данные были подтверждены с помощью создания прогностической модели оценки степени тяжести. Показано, что оба предиктора - сопутствующие заболевания ПН и ОНП и ОРВИ - являются прогностически значимыми в отношении формирования отрицательной динамики степени тяжести БА, что, несомненно ухудшает прогноз данного заболевания.

ВЫВОДЫ

1. У 85,1% больных БА выявлены сопутствующие заболевания полости носа и околоносовых пазух. Аллергический ринит обнаружен у 61,1% больных, а полипозный риносинусит - у 38,9% пациентов. Аллергический ринит достоверно чаще встречается у больных БА легкого течения (78,2%), полипозный риносинусит - у пациентов с БА среднетяжелого (57,1%) и тяжелого (58,8%) течения.

2. Установлено, что атопическая и инфекционно-зависимая формы БА чаще сочетались с аллергическим ринитом (87,5% и 71,7%, соответственно, р<0,001). Полипозный риносинусит преобладал у пациентов, имеющих непереносимость НПВС (в 84,6% случаев, р<0,001). Наличие сопутствующих заболеваний полости носа и околоносовых пазух определяет более тяжелое течение БА у пациентов одного возраста (р<0,05). Обнаружено отчетливая связь обострений БА, формирования отрицательной динамики степени тяжести БА с сопутствующим поражением полости носа и околоносовых пазух (р<0,001).

3. У большинства пациентов (56,9%) первичным является поражение верхних дыхательных путей; у 26,8% дебют болезни связан с развитием БА, у 16,3% отмечено одновременное возникновение симптомов обоих заболеваний. У пациентов с БА и заболеваниями полости носа и околоносовых пазух, по сравнению с больными БА, обнаружена отягощенная аллергологическая наследственность по сочетанному

поражению дыхательных путей - БА и аллергический ринит (р=0,043); частое сочетание с другими аллергическими заболеваниями (р<0,05), а также статистически значимое преобладание поливалентной аллергии (р<0,05).

4. При наличии сопутствующих заболеваний полости носа и околоносовых пазух формируются более выраженные нарушения дистальной бронхиальной проходимости, что статистически значимо у больных БА легкого и среднетяжелого течения (р<0,05).

5. У пациентов с сочетанным поражением верхних (аллергический ринит и полипозный риносинусит) и нижних (БА) дыхательных путей формируется выраженный уровень активации клеточного и гуморального иммунитета, проявляющийся статистически значимым (р<0,05) увеличением количества эозинофилов периферической крови, уровня

в сыворотке крови, содержания В-лимфоцитов, несущих на своей поверхности низкоаффинный рецептор для ^Е - С023+.

6. Не выявлена связь различных вариантов полиморфизма гена р2-адренорецепторов с характером и тяжестью поражения полости носа и околоносовых пазух у больных с сочетанной патологией верхних и нижних дыхательных путей.

7. Ранняя диагностика сопутствующей патологии полости и околоносовых пазухи и адекватное лечение обеспечивает улучшение течения БА и предотвращает развитие тяжелых форм заболевания.

8. Консервативная терапия аллергического ринита и полипозного риносинусита с применением интраназальных ГКС, антагонистов лейкотриеновых рецепторов является предпочтительной для больных с сопутствующей БА. Хирургическое лечение должно быть проведено при наличии показаний и стабильном течении БА с обязательной предоперационной подготовкой.

9. Проспективное наблюдение больных БА с сопутствующими заболеваниями полости носа и околоносовых пазух в течение трех лет на фоне комплексной терапии свидетельствует о клиническом улучшении в течении БА и аллергического ринита или полипозного риносинусита, что отчетливо проявляется в первый год, достигая стабилизации в последующие годы наблюдения. Положительная динамика подтверждается статистически значимым уменьшением количества обострений БА, достоверным увеличением показателей функции внешнего дыхания, а также снижением количества проведенных оперативных вмешательств в полости носа и на околоносовых пазухах (1X0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациентам с БА необходимо проведение комплексного пульмонологического, аллергологического и оториноларингологического обследования с выделением факторов риска развития сопутствующего поражения полости носа, околоносовых пазух и формирования тяжелой БА.

2. Для выявления скрытых нарушений бронхиальной проходимости у данной категории больных показано проведение исследования функции внешнего дыхания с оценкой показателей, характеризующих бронхиальную проходимость на уровне дистального фрагмента бронхиального дерева — МОС50 и МОС75, что особенно важно для больных БА легкого течения.

3. Все пациенты с БА нуждаются в рентгенологическом исследовании околоносовых пазух. Для оценки распространенности полипозного процесса и определения тактики лечения патологии полости носа и околоносовых пазух больным БА и полипозным риносинуситом

целесообразно проведение мультиспиральной компьютерной томографии околоносовых пазух.

4. Для раннего выявления изменений местного и общего аллергического ответа, а также оценки эффективности проводимой терапии больным БА с сопутствующими заболеваниями полости носа и околоносовых пазух необходимо осуществлять исследование количества эозинофилов в мокроте и периферической крови, уровня в сыворотке крови, В-лимфоцитов, несущих на своей поверхности низкоаффинный рецептор для ІеЕ - С023+.

5. Комплексную терапию Б А и заболеваний полости носа и околоносовых пазух необходимо начинать в максимально ранние сроки с учетом тяжести патологического процесса в дыхательной системе и на основании современных клинических рекомендаций по лечению БА, аллергического ринита и полипозного риносинусита. Тактика ведения больных с сочетанной патологией определяется совместно пульмонологами и оториноларингологами.

6. При проведении оперативных вмешательств в полости носа и на околоносовых пазухах для предотвращения обострения БА необходимо осуществлять специальную предоперационную подготовку: а) пациентам с БА легкого персистирующего течения целесообразно увеличивать дозы ИГКС, в среднем, на 200 мкг в сутки за 7-10 дней до операции и в течение 1 месяца после нее; б) больным Б А среди етяжел ого и тяжелого течения назначать "системные" ГКС (преднизолон 0,5-1 мг/кг в сутки) за 3 дня до планируемой операции и в течение 3-х дней после ее проведения.

7. Все больные БА с поражением полости носа и околоносовых пазух нуждаются в длительном комплексном наблюдении с участием оториноларингологов и пульмонологов, что особенно важно в течение

первого года лечения для достижения контроля над БА и сопутствующими заболеваниями полости носа и околоносовых пазух.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Овчаренко С.И. Чичкова Н.В., Опаленова В.А. Влияние аллергических поражений полости носа на формирование клеточного ответа слизистой оболочки дыхательных путей у больных бронхиальной астмой // Российский медицинский журнал.- 1998,- № 3,- с. 3031.

2. Овчаренко С.И., Чичкова Н.В., Овчинников А.Ю., Морозова Н.В., Гуменюк В.А. Антилейкотриеновый препарат «Аколат» в лечении аллергической риносинусопатии у больных бронхиальной астмой // Материалы Научно-практической конференции оториноларингологов «Новые методы диагностики и лечения в оториноларингологии».-1998.-С.28-30.

3. Овчаренко С.И., Чичкова Н.В., Опаленова В.А. Прогностическое значение исследования сывороточного IgE и цитограмм носового секрета у больных бронхиальной астмой и аллергической риносинусопатией // Материалы 8 Национального конгресса по болезням органов дыхания.-1998,- с. 376.

4. Овчаренко С.И., Константинова Н.П., Чичкова Н.В., Опаленова В.А. Клйнико-цитологические параллели у больных бронхиальной астмой и аллергическим риносинуситом // Материалы ежегодной традиционной конференции Украинского общества оториноларингологов,- 1999.-е. 91-94

5. Чичкова Н.В., Овчаренко С.И., Овчинников А.Ю., Гуменюк В.А. Аколат в лечении больных аллергическим риносинуситом и бронхиальной астмой // Материалы 9 Национального конгресса по болезням органов дыхания.-1999.-с.323.

6. Ovcharenko S.I., Chichkova N.V., Ovchinnikov Y.M. The first successful experience of applying Zafirlukast in patients with allergic rhinosinusitis and mild-to-moderate asthma in Russia // Eur. Resp. J.- 1999,- v.14 (suppl. 30) p. 508 (P3336).

7. Овчаренко С.И., Чичкова H.B. Аллергический риносинусит и бронхиальная астма (взаимосвязь процессов) // Врач.-1999.- № 12.-е. 21-23.

8. Овчаренко С.И., Овчинников А.Ю., Чичкова Н.В., Гуменюк В.А. Лечение полипозной формы аллергического риносинуита у больных бронхиальной астмой II Врач.-1999.-№ 12.-е. 26-28

9. Ovcharenko S.I., Chichkova N.V., Ovchinnikov J.M., Gumeniyk V.A. Zafirlukast treatment for asthma and nasal polyps.- Eur. Resp. J.-2000.-V. 16 (suppl. 31).- p.238 (P1746).

10. Chichkova N.V., Ovcharenko S.I., Ovchinnikov Y.M., Opalenova V.A. High eosinophil level in nasal lavage fluid: prognostic sign of developing asthma in patients with allergic rhinosinusitis // Eur. Resp. J.-2000.-V.16 (suppl. 31).-p.238 (P1748).

11. Овчаренко С.И., Чичкова H.B., Овчинников Ю.М. Опыт применения блокатора лейкотриеновых рецепторов зафирлукаста (Аколата) в лечении больных бронхиальной астмой и аллергическим риносинуситом // Клиническая фармакология и терапия.-2000,- № 5.. с. 37-39.

12. Чичкова Н.В., Овчаренко С.И., Овчинников А.Ю., Гуменюк В.А., Опаленова В.А. Клиническая эффективность Аколата в лечении больных бронхиальной астмой и аллергическим риносинуитом // Материалы 10 национального конгресса по болезням органов дыхания.- 2000 - с. 248.

13. Овчинников А.Ю., Овчаренко С.И., Чичкова Н.В., Гуменюк В.А. Топические глюкокортикостероиды в лечении больных аллергическим риносинуитом // Вестник оториноларингологии.- 2001,- № 4.- с. 51-53.

14. Чичкова Н.В., Овчаренко С.И.Овчинников А.Ю., Гуменюк В.А. Сравнительная эффективность терапии Аколатом больных бронхиальной астмой с отечной и полипозной формами аллергического риносинуита // Материалы VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- 2001,- с. 158.

15. Овчинников Ю.М., Овчинников А.Ю., Овчаренко С.И., Чичкова Н.В., Гуменюк В.А. Местная стероидная терапия больных аллергическим риносинуитом и бронхиальной астмой // Материалы IV конгресса Российского общества ринологов.- 2001.- № 2.- с. 139.

16. Овчинников Ю.М., Овчинников А.Ю., Овчаренко С.И., Чичкова Н.В., Гуменюк В.А. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов и местнодействующие глюкокортикостероиды в лечении аллергического риносинуита, сочетанного с бронхиальной астмой. // Новости оториноларингологии и логопатологии.- 2001,- № 4.- с. 24-26.

17. Ovcharenko S.I., Peredelskaya О.A., Chichkova N.V., Makolkin V.I. Combined nebulization therapy in acute asthma exacerbation // Eur. Resp. J.-2001.-V. 18 (suppl. 33).- p.47 (P408).

18. Овчинников А.Ю., Овчаренко С.И., Чичкова H.B., Гуменюк В.А., Опаленова В.А. Применение препарата Рузам в лечении аллергического риносинуита, сочетанного с бронхиальной астмой // Сборник научных работ «Новые технологии в оториноларингологии», посвященный 60-летию кафедры ЛОР-болезней КрасГМА.- 2002,-с. 80-82.

19. Ovcharenko S.I., Chichkova N.V., Ovchinnikov Y.M., Gumenyuk V.A. Comparative effects of Mometasone furoate and Zafirlukast in treatment of nasal polyps in asthmatics patients // Eur Resp J.- 2002,- v. 20 (suppl. 38).- p. 45 (P400).

20. Чичкова H.B., Овчаренко С.И., Овчинников А.Ю., Гуменюк В.А. Рузам в лечении больных аллергическим риносинуситом и бронхиальной астмой // Материалы 12 Национального конгресса по болезням органов дыхания.- 2002,- с. 253.

21. Фисенко В.П., Чичкова Н.В. Фармакологическое воздействие на тонус бронхов: перспективные направления // Врач.- 2002.-W» П.- с. 37-38.

22. Овчинников Ю.М., Овчаренко С.И., Гуменюк В.А. Чичкова Н.В., Опаленова В.А. Аллергический риносинусит: современные подходы к лечению // Врач.- 2002,- № 12,- с. 48-49.

23. Овчинников А.Ю., Овчаренко С.И., Гуменюк В.А., Чичкова Н.В., Опаленова В.А. Антигистаминный препарат веро-лоратадин в лечении аллергического риносинусита // Материалы научно-практической конференции «Москва-Тула 55 лет сотрудничества» .2002,- с. 72-73.

24. Овчинников Ю.М., Овчаренко С.И., Овчинников А.Ю., Чичкова Н.В., Гуменюк В.А. Антилейкотриеновая терапия больных аллергически риносинуситом и бронхиальной астмой // Вестник оториноларингологии,- 2002.- № 3,- с. 31-34.

25. Chichkova N.V., Ovcharenko S.I., Ovchinnikov Y.M., Gumenyuk V.A., Lakchina N.A. Additive effect of Zafirlukast in combination with Mometazone furoate in treatment of nasal polyps in patients with mild persistent asthma // Eur. Resp. J.- 2003.- v. 22 (suppl. 45).- p. 372 (P2342).

26. Фисенко В.П., Чичкова Н.В. Бронхоспазмолитические средства, влияющие на тонус бронхов И Ведомости Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств,- 2002,- № 2.-е. 77-79.

27. Chichkova N.V., Ovcharenko S.I., Ovchinnikov Y.M., Gumenyuk V.A., Lakchina N.A The first experience with applying Ruzam (new original antiallergic drug) in patients with allergic rhinosinusitis and asthma in Russia // Eur. Resp. J.- 2003.- v. 22 (s 45).- p. 372 (P2344).

28. Чичкова Н.В., Овчаренко С.И., Гуменюк В.А. Оценка эффективности и безопасности Назонекса у больных назальным полипозом и бронхиальной астмой // Материалы 13 Национального конгресса по болезням органов дыхания.- 2003,- с. 245.

29. Овчаренко С.И., Чичкова Н.В., Овчинников А.Ю., Гуменюк В.А. Сравнение эффективности беклометазона дипропионата и мометазона фуроата в лечении полипозной формы аллергического риносинусита у больных бронхиальной астмой // Материалы 14 Национального конгресса по болезням органов дыхания,- 2004.- с.326.

30. Фисенко В.П., Чичкова Н.В. О механизме действия и побочных эффектах теофиллина // Врач,- 2004,- № 7.- с. 52-54.

31. Chichkova N.V., Belítskaya R.A., Vasilenko G.F., Ovcharenko S.I., Lakchina N.A. Asthma and nasal polyposis: comparative evaluation of serum TNF-alpha and IL-4 // Eur. Resp. J.-2004,- v. 24 (suppl. 48).- p. 262 (P1716).

32. Овчинников А.Ю., Гуменюк B.A., Овчаренко С.И., Чичкова Н.В., Мампория Н.К., Панякина М.А., Куприенко И.Г. Лечение полипозно-гнойного гайморита у больных бронхиальной астмой при непереносимости антибиотиков // Материалы 14 Национального конгресса по болезням органов дыхания,- 2004,- с. 294.

33. Фисенко В.П., Чичкова Н.В. О противовоспалительных свойствах макролидов // Врач.- 2005,- № 7,- с. 44-45.

34. Чичкова Н.В., Белицкая P.A., Василенко Г.Ф., Овчаренко С.И., Лакшина H.A. Сравнительное исследование уровня ФНО-альфа и ИЛ-4 сыворотки крови у больных бронхиальной астмой и назальным полипозом // Материалы 15 Национального конгресса по болезням органов дыхания.- 2005,- с. 286.

35. Фисенко В.П., Чичкова Н.В. История лекарственной терапии бронхиальной астмы // Врач,- 2005,- № 12,- с. 46-48.

36. Фисенко В.П., Чичкова Н.В. Современная лекарственная терапия бронхиальной астмы // Врач.- 2006.- № 1.. с. 56-60.

37. Фисенко В.П., Чичкова Н.В. Принципы действия глюкокортикостероидов при бронхиальной астме // Врач.- 2006.-№ 2.- с. 52-57.

38. Фисенко В.П., Чичкова Н.В. Ремоделирование при бронхиальной астме: принципы формирования и возможности фармакологического воздействия // Врач.- 2006,- № 12.- с. 14-21.

39. Овчаренко С.И., Чичкова Н.В., Грекова Е.Б. Бронхиальная астма в сочетании с аллергическим риносинуситом: эффективность эреспала в комплексной терапии // Consilium medicum.- 2006.- т. 8,- № 3.- с. 53-58.

40. Фисенко В.П., Чичкова Н.В. Лейкотриены: участие в патогенезе аллергического ринита, бронхиальной астмы и возможности фармакологического воздействия // Врач.-2007,-№ 10.- с.14-19.

41. Фисенко В.П., Чичкова Н.В. Бета2-адреномиметики: эффективность и безопасность при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких // Врач.- 2007.- № 10.- с. 37-39.

42. Фисенко В.П., Чичкова Н.В. Холинергические процессы в дыхательных путях и эффекты м-холиноблокаторов // Врач,- 2007.-№ 12,- с. 15-18.

43. Фисенко В.П., Чичкова Н.В. Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких: особенности различий и сходства // Врач.- 2008,- № 5.- с. 6-10.

44. Овчаренко С.И., Чичкова Н.В., Акулова М.Н. Об эффективности монтелукаста у больных бронхиальной астмой с сопутствующими заболеваниями полости носа и околоносовых пазух // Consilium medicum.-2008.- т.10.-№ 3.- с. 95-99.

45. Овчаренко С.И., Чичкова Н.В. Изучение проблемы бронхиальной астмы в факультетской терапевтической клинике: прошлое и настоящее // Врач.- 2008.- № 10.- с. 11-14.

46. Чичкова Н.В., Овчаренко С.И., Акулова М.Н. Оценка жффективности и безопасности применения монтелукаста (сингуляра) у больных бронхиальной астмой с сопутствующей патологией верхних дыхательных путей // Материалы 18 Национального конгресса по болезням органов дыхания.- 2008.- с. 7.

47. Чичкова Н.В., Овчаренко С.И., Акулова М.Н. Об эффективности монтелукаста (сингуляра) у больных бронхиальной астмой с сопутствующими заболеваниями полости носа и околоносовых пазух II Материалы XV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство»,- 2008.- с. 247.

48. Чичкова Н.В., Сулейманова Н.С., Гитель Е.П. Изучение иммунного статуса у больных бронхиальной астмой и аллергическим риносинуситом // Материалы 19 Национального конгресса по болезням органов дыхания.- 2009,- с. 9-10.

49. Чичкова Н.В., Гитель Е.П., Сулейманова H.C. Бронхиальная астма и заболевания верхних дыхательных путей: клинико-иммунологические параллели // Врач.- 2011.- № 14.-е. 11-15.

50. Чичкова Н.В., Овчаренко С.И., Акулова М.Н., Соболев В.П. Опыт применения монтелукаста натрия (сингуляра) в лечении больных бронхиальной астмой с заболеваниями полости носа и околоносовых пазух // JlOP-практика.- 2012.- №.1- с. 45-50.

51. Чичкова Н.В., Лопатин A.C., Гитель Е.П., Сулейманова H.C. Оценка состояния иммунной системы у больных бронхиальной астмой с сопутствующими заболеваниями полости носа и околоносовых пазух // Вестник оториноларингологии,- 2012,- № 2,- с. 27-30.

Список сокращений, используемых в тексте автореферата

АР - аллергический ринит БА - бронхиальная астма ДП - дыхательные пути

ИГКС - ингаляционные глкжокортикостероиды ИнГКС - интраназальные глкжокортикостероиды

МОС25 — максимальная объемная скорость экспираторного потока на уровне 25% ФЖЕЛ

МОС50 - максимальная объемная скорость экспираторного потока на уровне 50% ФЖЕЛ

МОС75 - максимальная объемная скорость экспираторного потока на уровне 75% ФЖЕЛ

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства ОНП — околоносовые пазухи

ОФВ] - объем форсированного выдоха за 1 секунду

ПН - полость носа

ГТРС - полипозный риносинусит

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ADRB2 - р2-адренорецептор

ß2-AM - Рг-адреномиметики

IgA - иммуноглобулин А

IgE - иммуноглобулин Е

IgG - иммуноглобулин G

IgM - иммуноглобулин М

В настоящее время бронхиальную астму (БА) относят к одному из наиболее распространенных заболеваний человека [12, 86, 277]. По материалам ВОЗ, число больных БА во всем мире достигает 300 млн. человек, а к 2025 году возможно увеличение количества больных до 400 млн. Распространенность БА, по данным многочисленных эпидемиологических исследований, колеблется от 1 до 18% в разных странах [12, 277, 260, 280]. В последние годы наблюдается отчетливая тенденция к росту БА и в России, причем абсолютный показатель составляет примерно 7 млн. человек [16].

Внедрение в клиническую практику современных принципов фармакотерапии, в основу которых положены представления об определяющей роли воспаления в патогенезе БА [172, 277], обусловливают определенные успехи в лечении этого заболевания. Вместе с тем, среди широкого спектра причин недостаточно контролируемого течения БА важное место занимают коморбидные заболевания верхних дыхательных путей (ДП): аллергический ринит (АР) и полипозный риносинусит (ПРС) [125]. По мнению различных авторов, практически 85-95% больных БА страдают сопутствующим АР, а у 20-50% больных АР диагностируется БА [5, 42, 171, 212, 248, 355], причем АР определяют как фактор риска развития БА [131, 277].

Тесная взаимосвязь АР и БА обусловлена общностью анатомического строения, сходными механизмами формирования аллергического воспаления слизистой оболочки верхних и нижних ДП, сложными ринобронхиальными взаимоотношениями с участием нервной системы. Доказано, что в структурном и функциональном плане верхний и нижний отделы дыхательной системы представляют собой единое целое. Так, в докладе экспертов ВОЗ «Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму» [131] проанализированы патогенетические связи, развивающиеся при этих заболеваниях, показано неблагоприятное влияние АР на течение БА. Отмечено, что лечение АР является неотъемлемой частью адекватной терапии БА [240, 281].

Вместе с тем, взаимосвязь ПРС и БА изучена в меньшей степени. По данным многих авторов, частота развития ПРС у больных БА колеблется от 4 до 15% [8, 28, 18, 45, 189], а у 29-70% больных ПРС диагностируется БА [12]. В большинстве случаев ПРС сочетается с Б А и непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), составляя, таким образом, «аспириновую триаду». Однако результаты ряда последних исследований свидетельствуют о том, что формирование непереносимости НПВС у больных аспириновой триадой всегда развивается на фоне хронического воспаления верхних и нижних ДП [8].

Доказано, что нарушение носового дыхания, развитие воспалительного процесса в полости носа (ПН) и в околоносовых пазухах (ОНП) существенно отягощает течение БА. Вместе с тем, остаются нерешенными многие вопросы патогенеза сочетанной патологии верхних и нижних ДП, а также диагностической и лечебной тактики у больных БА с сопутствующими заболеваниями ПН и ОНП.

Имеющиеся клинические рекомендации по ведению больных Б А [12, 51] основываются на определении степени тяжести заболевания. Вместе с тем, остается неясным, в какой степени сопутствующие заболевания ПН формируют особенности клинического течения БА, в частности, степень тяжести БА, что возможно оценить лишь при сравнительном анализе с результатами обследования больных БА не имеющих сопутствующей патологии ПН и ОНП. Не установлена частота конкретных заболеваний ПН и ОНП у больных БА разной степени тяжести и различными патогенетическими вариантами БА.

Опубликованы клинические рекомендации по диагностике БА у больных АР и ПРС [131, 189, 190], в основу которых положены данные физического, аллергологического обследования, исследования объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1). Вместе с тем, отсутствуют сведения о сравнительной оценке спирографических показателей, характеризующих ранние нарушения бронхиальной проходимости, возникающие у больных БА преимущественно на уровне мелких бронхов.

Современные представления об иммунологических аспектах патогенеза БА свидетельствуют о наличии патологического сдвига дифференцировки аллергенспецифических Т-лимфоцитов в сторону ТЪ2-лимфоцитов в лимфоидной ткани слизистой оболочки дыхательных путей при отсутствии, на начальном этапе, системной реакции. В результате возникает локальная гипертрофия ТЬ2-зависящих эффекторных процессов иммунного воспаления с участием ^Е, тучных клеток и эозинофилов, что и определяет развитие воспалительного процесса [50].

Кроме того, до настоящего времени остается открытым вопрос об особенностях иммунного статуса у больных с сочетанным поражением верхних и нижних ДП (БА и АР, ПРС) по сравнению с пациентами, страдающими Б А или АР (ПРС).

Разработанные клинические рекомендации по лечению БА [12, 51] и АР [131] определяют основные группы лекарственных препаратов, используемых в терапии этих заболеваний. Однако, несомненно, существуют особенности клинического ведения больных БА с сопутствующими заболеваниями ПН и ОНП [27, 42, 131, 221]. Сложным и неоднозначным является вопрос о необходимости применения хирургического метода лечения ПРС у пациентов Б А [44]. В доступной литературе отсутствуют данные о длительном наблюдении больных БА с оценкой частоты обострений заболевания, динамикой спирографических показателей в зависимости от применяемых методов лечения сопутствующих заболеваний полости носа и околоносовых пазух.

Таким образом, многие теоретические и практические аспекты ведения больных БА с сопутствующими заболеваниями ПН и ОНП до настоящего времени остаются изученными недостаточно.

Изложенные положения обусловили цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить основные закономерности клинического течения, принципы диагностики и лечения больных бронхиальной астмой с сопутствующими заболеваниями полости носа и околоносовых пазух.

Задачи исследования

1. Определить частоту, выраженность поражения полости носа и околоносовых пазух у больных бронхиальной астмой разной степени тяжести.

2. Изучить влияние сопутствующих заболеваний полости носа и околоносовых пазух на формирование особенностей клинического течения бронхиальной астмы.

3. Исследовать основные показатели системного иммунитета у больных бронхиальной астмой с сопутствующей патологией полости носа и околоносовых пазух.

4. Разработать основные принципы диагностики при обследовании больных бронхиальной астмой с сопутствующими заболеваниями полости носа и околоносовых пазух.

5. Осуществить сравнительный анализ тяжести течения и количества обострений бронхиальной астмы в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний полости носа и околоносовых пазух и проводимой лекарственной терапии при проспективном наблюдении в течение 3-х лет.

6. Сравнить влияние разных методов лечения заболеваний полости носа и околоносовых пазух на характер течения бронхиальной астмы у больных в течение 3 лет наблюдения.

Научная новизна

Работа является комплексным научным исследованием основных закономерностей клинического течения, принципов диагностики и лечения БА с сопутствующими заболеваниями ПН и ОНП.

Впервые на большом клиническом материале при многолетнем проспективном исследовании (в течение 3-х лет) произведен углубленный анализ особенностей клинического течения БА различной степени тяжести у пациентов с сопутствующими заболеваниями ПН и ОНП. Разработаны основные принципы комплексной диагностики при обследовании больных БА с целью наиболее раннего выявления заболеваний ПН и ОНП.

Впервые проведено изучение клинико-лабораторных корреляций с исследованием показателей гуморального и клеточного иммунитета у больных с изолированным поражением верхних (АР или ПРС), нижних (БА) ДП и у пациентов с сочетанной патологией (БА+АР; БА+ПРС). Показано, что сочетанное поражение ДП формирует более выраженный уровень активации клеточного и гуморального иммунитета.

Осуществлено фармакогенетическое исследование полиморфизма гена Р2-адренорецепторов, не выявившее связи различных вариантов полиморфизма с характером и тяжестью поражения ПН и ОНП. Вместе с тем, показано, что наличие глицина в аминокислотной последовательности (В 16Arg/Gly и В16Gly/Gly) формирует более тяжелое течение БА с частыми обострениями, по сравнению с другим вариантом полиморфизма гена (В 16 Arg/Arg). Проведение адекватной противовоспалительной терапии Б А с использованием ИГКС и ß2-AM длительного действия устраняет отличия в количестве обострений БА, оцененных при длительном наблюдении, у больных с различными вариантами полиморфизма гена р2-адренорецепторов. Показана также большая чувствительность р2-адренорецепторов к ß2-AM короткого действия у больных-носителей гомозиготного варианта B16Arg/Arg.

Впервые при длительном проспективном наблюдении проведена оценка конечных точек исследования: количества обострений Б А, динамики степени тяжести БА, количества оперативных вмешательств в ПН и на ОНП, а также динамики показателей ФВД у больных БА с заболеваниями ПН и ОНП. Показано, что комплексное лечение больных оториноларингологами и пульмонологами в соответствии с Международными и Национальными рекомендациями по лечению БА, АР и ПРС, позволяют устранить негативный фактор влияния сопутствующих заболеваний ПН и ОНП и добиться контроля над течением Б А в сочетании с АР и ПРС.

Практическая значимость

Результаты исследования позволяют использовать оптимальную схему диагностики с целью раннего выявления сопутствующих заболеваний ПН и ОНП у больных БА. Обоснована необходимость применения развернутого исследования показателей ФВД у больных с сочетанной патологией верхних и нижних ДП, что требует включения данного метода в обязательные при обследовании, а также динамическом наблюдении больных БА и сопутствующей патологией ПН и ОНП.

Доказана диагностическая значимость определения показателей системного клеточного и гуморального иммунитета для оценки степени выраженности общей аллергической реакции у данной категории больных.

Определена наиболее эффективная схема предоперационной подготовки и послеоперационного ведения больных БА при проведении хирургических вмешательств в ПН и на ОНП.

Показана необходимость комплексного подхода к лечению больных с сочетанной патологией верхних и нижних ДП, с обязательным участием пульмонологов и оториноларингологов, а также длительного динамического наблюдения больных БА с сопутствующими заболеваниями ПН и ОНП.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в работу клиники факультетской терапии и клиники болезней уха, горла и носа Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, используются в курсе лекций и практических занятий на кафедре факультетской терапии № 1 лечебного факультета и кафедре болезней уха, горла и носа Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Заболевания ПН и ОНП, с высокой частотой (85,1%) сопутствующие БА, формируют особенности клинического течения БА, определяя более тяжелое течение заболевания с частыми обострениями и более выраженными функциональными нарушениями внешнего дыхания.

2. Существует связь патогенетических вариантов, тяжести течения Б А с характером и тяжестью поражения ПН и ОНП. У больных атопической (87,5%) и инфекционно-зависимой (71,7%) формами БА преобладает АР, сочетаясь, в большинстве случаев с БА легкого течения (78,2%); у большинства пациентов с БА среднетяжелого (52,1%) и тяжелого (58,8%) течения с непереносимостью НПВС выявляется ПРС.

3. При Б А с заболеваниями ПН и ОНП формируется более выраженный уровень активации клеточного и гуморального иммунитета в виде значимого возрастания системных иммунных реакций, чем при изолированном поражении верхних (АР и ПРС) и нижних (БА) ДП.

4. Применение метода комплексного пульмонологического и оториноларингологического обследования больных БА позволяет осуществить раннюю диагностику сочетанной патологии верхних и нижних ДП, а также определить тактику лечения БА и сопутствующих заболеваний ПН и ОНП.

5. Лечение сопутствующих заболеваний ПН и ОНП на фоне лекарственной терапии БА, определяет отчетливый положительный эффект в отношении как БА, так и заболеваний ПН и ОНП, что подтверждается клиническим улучшением, снижением количества обострений БА, увеличением показателей ФВД, а также уменьшением количества оперативных вмешательств в ПН и на ОНП при длительном проспективном наблюдении больных.

выводы

1. У 85,1% больных БА выявлены сопутствующие заболевания полости носа и околоносовых пазух. Аллергический ринит обнаружен у 61,1% больных, а полипозный риносинусит - у 38,9%) пациентов. Аллергический ринит достоверно чаще встречается у больных БА легкого течения (78,2%), полипозный риносинусит - у пациентов с БА среднетяжелого (57,1%) и тяжелого (58,8%) течения.

2. Установлено, что атопическая и инфекционно-зависимая формы Б А чаще сочетались с аллергическим ринитом (87,5% и 71,7%, соответственно, р<0,001). Полипозный риносинусит преобладал у пациентов, имеющих непереносимость НПВС (в 84,6% случаев, р<0,001). Наличие сопутствующих заболеваний полости носа и околоносовых пазух определяет более тяжелое течение БА у пациентов одного возраста (р<0,05). Обнаружена отчетливая связь обострений Б А, формирования отрицательной динамики степени тяжести БА с сопутствующим поражением полости носа и околоносовых пазух (р<0,001).

3. У большинства пациентов (56,9%) первичным является поражение верхних дыхательных путей; у 26,8%) дебют болезни связан с развитием БА, у 16,3%) отмечено одновременное возникновение симптомов обоих заболеваний. У пациентов с Б А и заболеваниями полости носа и околоносовых пазух, по сравнению с больными БА, обнаружена отягощенная аллергологическая наследственность по сочетанному поражению дыхательных путей - БА и аллергический ринит (р=0,043); частое сочетание с другими аллергическими заболеваниями (р<0,05), а также статистически значимое преобладание поливалентной аллергии (Р<0,05).

4. При наличии сопутствующих заболеваний полости носа и околоносовых пазух формируются более выраженные нарушения дистальной бронхиальной проходимости, что статистически значимо у больных БА легкого и среднетяжелого течения (р<0,05).

5. У пациентов с сочетанным поражением верхних (аллергический ринит и полипозный риносинусит) и нижних (БА) дыхательных путей формируется выраженный уровень активации клеточного и гуморального иммунитета, проявляющийся статистически значимым (р<0,05) увеличением количества эозинофилов периферической крови, уровня 1§Е в сыворотке крови, содержания В-лимфоцитов, несущих на своей поверхности низкоаффинный рецептор для 1§Е - СЭ23+.

6. Не выявлена связь различных вариантов полиморфизма гена (32-адренорецепторов с характером и тяжестью поражения полости носа и околоносовых пазух у больных с сочетанной патологией верхних и нижних дыхательных путей.

7. Ранняя диагностика сопутствующей патологии полости носа и околоносовых пазух и адекватное лечение обеспечивают улучшение течения БА и предотвращает развитие тяжелых форм заболевания.

8. Консервативная терапия аллергического ринита и полипозного риносинусита с применением интраназальных ГКС, антагонистов лейкотриеновых рецепторов, антигистаминных препаратов является предпочтительной для больных с сопутствующей БА. Хирургическое лечение должно быть проведено при наличии показаний и стабильном течении БА с обязательной предоперационной подготовкой.

9. Проспективное наблюдение больных Б А с сопутствующими заболеваниями полости носа и околоносовых пазух в течение трех лет на фоне комплексной терапии свидетельствует о клиническом улучшении в течении БА и аллергического ринита или полипозного риносинусита, что отчетливо проявляется в первый год, достигая стабилизации в последующие годы наблюдения. Положительная динамика подтверждается статистически значимым уменьшением количества обострений БА, достоверным увеличением показателей функции внешнего дыхания, а также снижением количества проведенных оперативных вмешательств в полости носа и на околоносовых пазухах (р<0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациентам с Б А необходимо проведение комплексного пульмонологического, аллергологического и оториноларингологического обследования с выделением факторов риска развития сопутствующего поражения полости носа, околоносовых пазух и формирования тяжелой БА.

2. Для выявления скрытых нарушений бронхиальной проходимости у данной категории больных показано проведение исследования функции внешнего дыхания с оценкой показателей, характеризующих бронхиальную проходимость на уровне дистального фрагмента бронхиального дерева - МОС5о и МОС75, что особенно важно для больных Б А легкого течения.

3. Все пациенты с БА нуждаются в рентгенологическом исследовании околоносовых пазух. Для оценки распространенности полипозного процесса и определения тактики лечения патологии полости носа и околоносовых пазух больным БА и полипозным риносинуситом целесообразно проведение мультиспиральной компьютерной томографии околоносовых пазух.

4. Для раннего выявления изменений местного и общего аллергического ответа, а также оценки эффективности проводимой терапии больным БА с сопутствующими заболеваниями полости носа и околоносовых пазух необходимо осуществлять исследование количества эозинофилов в мокроте и периферической крови, уровня ^Е в сыворотке крови, Влимфоцитов, несущих на своей поверхности низкоаффинный рецептор для ^Е - СЭ23+.

5. Комплексную терапию Б А и заболеваний полости носа и околоносовых пазух необходимо начинать в максимально ранние сроки с учетом тяжести патологического процесса в дыхательной системе и на основании современных клинических рекомендаций по лечению БА, аллергического ринита и полипозного риносинусита. Тактика ведения больных с сочетанной патологией определяется совместно пульмонологами и оториноларингологами.

6. При проведении оперативных вмешательств в полости носа и на околоносовых пазухах для предотвращения обострения БА необходимо осуществлять специальную предоперационную подготовку: а) пациентам с БА легкого персистирующего течения целесообразно увеличивать дозы ИГКС, в среднем, на 200 мкг в сутки за 7-10 дней до операции и в течение 1 месяца после нее; б) больным БА среднетяжелого и тяжелого течения назначать "системные" ГКС (преднизолон 0,5-1 мг/кг в сутки) за 3 дня до планируемой операции и в течение 3-х дней после ее проведения.

7. Все больные БА с поражением полости носа и околоносовых пазух нуждаются в длительном комплексном наблюдении с участием оториноларингологов и пульмонологов, что особенно важно в течение первого года лечения для достижения контроля над БА и сопутствующими заболеваниями полости носа и околоносовых пазух.