Биоритмы барьерной функции печени у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями

Сивков, Олег Геннадьевич

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Биоритмы барьерной функции печени у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Сивков, Олег Геннадьевич Тюмень 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Биоритмы барьерной функции печени у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями

На правых рукописи

СИВКОВ ОЛЕГ ГЕННАДЬЕВИЧ

БИОРИТМЫ БАРЬЕРНОЙ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ С ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии

МЗ РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Баркова Эмилия Никифоровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Долгих Владимир Терентьевич

Сторожок Сергей Анатольевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО Уральская государственная медицинская академия МЗ РФ (г. Екатеринбург)

Защита диссертации состоится

2004 г. в

заседании диссертационного совета Д 208.101.01. при Тюменской государственной медицинской академии (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «_»_

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

О.И. Фролова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы гнойно--воспалительных заболеваний (ГВЗ) в интенсивной терапии обусловлена ростом таких осложнений как сепсис, полиорганная недостаточность (ПОН) и инфекционно-токсический шок (ИТШ). Несмотря на увеличивающийся арсенал антисептических препаратов и совершенствование лечебных технологий, летальность при этих осложнениях достигает 60-80% (Гельфанд Б.Р. и др., 2000, 2003; Руднов ВА, 2000; Wanner G. et al., 2000; Reinhart К. et al., 2001). He вызывает сомнений тот факт, что высокие показатели смертности от сепсиса во многом обусловлены его поздней диагностикой и неэффективным мониторингом проводимого лечения. С этих позиций особый интерес представляет поиск надежных маркеров системной воспалительной реакции, и эндогенной интоксикации (Руднов В.А., 2000; Гринев МЛ. и др., 2001; Гельфанд Б.Р. и др., 2003; Meisner М. et al., 2000).

Установлено, что исход ГВЗ находится в зависимости от функционального состояния печени, обеспечивающей фагоцитарный клиренс микроорганизмов, токсинов, ксенобиотиков и метаболитов (Ерюхин И.А., Шашков Б.В., 1995; CoupadeC. et al., 2001; Ono S. et al., 2003; Tsukada S. et al., 2003). Данное обстоятельство определяет актуальность углубленного изучения барьерной функции печени в патогенезе сепсиса, системного эндотоксикоза, манифестации ПОН, а также дальнейшего совершенствования методов ранней диагностики и терапии повреждения печени у больных с ГВЗ (Гельфанд Б.Р. и др., 1997, 2000; SarfenJ.etal., 1982).

Экспериментальные и клинические доказательства участия клеток Купфера в регуляции пространственно-временной организации обмена железа позволили разработать информативные биоритмологические тесты для ранней диагностики токсического гепатоза (Баркова Э.Н. и др., 1990, 1991; Чесноков E.B, 1991; Коркин А.Л., 1992). Если принять во внимание, что 90% всех фиксированных макрофагов приходится на печень, а их способность поглощать, депонировать и освобождать железо определяет его суточные колебания в сыворотке крови (Чесноков Е.В., 1991), то становится очевидным, что метаболическая перестройка в системе мононуклеарных фагоцитов при воспалении способна реорганизовать и циркадианную организацию антитоксической функции гепатоцитов (Баркова Э.Н. и др., 1995; Ерюхин ИЛ. и др.,1995).

Известно, что при повреждении паренхимы печени в системном кровотоке возрастает концентрация двухвалентного' железа' - (Ре2+)1'ХРипь О.Ю , 1989; КоркинАЛ., 1994; Gutteгidge J., 1994). Способность ферроионов катализировать лигюпероксидацию (Владимиров Ю.А.,' 1972;. Козлов А.В, '1987) определяет целесообразность сравнительного исследования уровней двухвалентного железа" в сыворотке крови и моче как инициатора активности перекисного окисления липидов (ПОЛ), организующего каскад цитолитических и протеолитических процессов, -важнейшее звено в патогенезе эндотоксикоза при ГВЗ (Оболенский СВ., Малахова М.Я:, 1991).

Исследование пространственно-временной организации' функциональной системы как методологической основы для оценки ее состояния в норме и патологии заняло прочные позиции в экспериментальной и клинической медицине в аспекте разработки новых способов хронодиагностики и хронотерапии (Комаров Ф.И., 2000; Романов Ю.А., 2000). В свете этих представлений изучение ритмической организации' барьерной - функции печени мотивировано отсутствием данных об особенностях ее хроноструктуры при ГВЗ. Необходимость хронобиологического подхода продиктована высокой чувствительностью циркадианной организации функционального состояния печени при системных эндотоксикозах (ГубинГ.Д., Герловин Е.Ш., 1980; Комаров Ф.И., 2000). Исследования биоритмов барьерной функции печени позволили бы выявить информативные ритмометрические критерии для разработки способов хронодиагностики и прогнозирования течения ГВЗ.

- Цель- работы' - определить особенности пространственно-временной организации барьерной функции печени при ГВЗ и обосновать информативные биоритмологические критерии для прогнозирования исхода гнойно-септических осложнений. Задачи:

1. Определить закономерности временной организации барьерной функции печени у здоровых мужчин на основе ритмометрической характеристики обмена железа, активности ПОЛ, биосинтетической и антитоксической функции органа (по данным содержания МСМ в сыворотке крови, моче и эритроцитах, продолжительности тиопенталового наркоза). . 2. Выявить особенности циркадианной организации обмена железа, активности

. ПОЛ,, уровня МСМ в сыворотке крови, моче и эритроцитах у больных с ГВЗ различной степени тяжести.

3. Установить особенности кровоснабжения печени по данным допплерографии объемного кровотока в печеночной артерии и воротной вене, а также скорости инактивации барбитуратов в печени у здоровых людей и при ГВЗ различной степени тяжести.

4. Разработать информативные критерии диагностики и прогнозирования осложнений и исхода ГВЗ на основе анализа пространственно-временной организации обмена железа и показателей барьерной функции печени. Научная новизна. Впервые определены ведущие механизмы формирования

циркадианной организации барьерной функции печени у здоровых мужчин.

Установлено, что физиологическая модуляция обмена железа на протяжении суток находится в зависимости от состояния антитоксической и протеинсинтези-рующей способности печени, а также циклических изменений ПОЛ и АОС.

Впервые определена закономерная последовательность в расположениях акрофаз для концентрации ферроионов, продуктов ПОЛ, содержания МСМ в сыворотке крови и моче на суточной шкале времени.

Впервые обнаружено, что степень повышения концентрации общего железа в раннем послеоперационном периоде у больных с ГВЗ является прогностическим показателем развития сепсиса.

Показано, что начальные этапы сепсиса сопровождаются усилением антитоксической способности гепатоцитов, повышением притока крови к печени и многократным увеличением сидерурии.

Установлено, что прогрессирующее течение сепсиса у больных с ГВЗ без полиорганной недостаточности приводит к инверсии циркадианного ритма барьерной функции печени и синхронизации ритмов МСМ сыворотки крови и эритроцитов.

Впервые показано, что прогрессирование полиорганной недостаточности при ГВЗ сопровождается увеличением доли двухвалентного железа в структуре сидеремии на фоне снижения ОЖСС и PET.

Впервые установлено, что десинхроноз барьерной функции печени прогрессирует по мере роста тяжести заболевания, достигая нивелирования ритмов у больных с неблагоприятным исходом (смерть).

воспалительными заболеваниями.

Аргументирована информативная значимость способа прогнозирования ПОН у больных с сепсисом, основанная на двукратном определении концентрации двухвалентного железа в сыворотке крови с последующим расчетом интегрального показателя динамики. Определены пороговые значения ИПД, позволяющие прогнозировать исход сепсиса и развитие ПОН.

Установлено, что у больных с тяжелым сепсисом десинхроноз барьерной функции печени сопровождается падением резервной емкости трансферрина и развитием синдрома перегрузки железом. Для прогнозирования исхода сепсиса, осложненного ПОН (выздоровление или смерть), рекомендуется определять PET, а также процентное соотношение концентраций двух- и трехвалентного железа в структуре общей сидеремии.

Разработанные критерии течения и прогнозирования исходов ГВЗ позволяют своевременно определять, тактику интенсивной терапии (дополнительная хирургическая санация очага, смена антибиотика, усиление антиоксидантной терапии). Выявленные особенности пространственно-временной организации барьерной функции печени при ГВЗ дают возможность с наибольшей эффективностью протезировать ее антитоксическую функцию экстракорпоральными методами детоксикации.

Положения, выносимые на защиту:

1. Для суточной динамики барьерной функции печени у здоровых мужчин закономерна циркадианная периодичность; ритмичность гипногенного эффекта тиопентала натрия интегральна интенсивности ПОЛ с акрофазой в ночные часы Она синхронизирована с циклическими колебаниями двухвалентного железа и МСМ в сыворотке крови и находится в противофазе с уровнем общей сидеремии.

2. Санация очага инфекции у больных с ГВЗ сопровождается ростом сидеремии. Степень повышения концентрации общего железа в раннем послеоперационном периоде является прогностическим критерием сепсиса.

3. Развитие сепсиса сопряжено с ростом концентраций в крови продуктов эндогенной интоксикации. МСМ, малонового диальдегида (МДА), которому предшествует повышение уровня двухвалентного железа, снижение PET и десинхроноз барьерной функции Печени за счет интенсивного биосинтеза белков -хелаторов железа и детоксикации продуктов цитолиза

4. Ведущий механизм в развитии ПОН при неблагоприятном течении сепсиса -инверсия циркадианной организации барьерной функции печени на фоне снижения PET, резкого повышения концентрации Fez+ и его доли в структуре общей сидеремии, а также более чем двукратное увеличение . экскреции ферроионов с мочой.

5. Восстановление ритмичности процессов инактивации тиопентала натрия гепатоцитами, а также синтеза трансферрина для связывания ферроионов определяют благоприятный исход тяжелого сепсиса.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на международных симпозиумах «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 1999; 2000; 2001; 2002); VII Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Санкт-Петербург, 2000); Российской конференции «Фундаментальные науки - практике здравоохранения» (Омск 2001); межвузовской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2001); конференции «Реаниматология. Ее роль в современной медицине» (Москва, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ.

Объем и структура. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 таблицами, 15 рисунками и приложением (18 таблиц). Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 6 глав, отражающих содержание работы, практических рекомендаций, выводов, библиографического указателя, включающего 145 отечественных и 120 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Контингент и методы исследования. Для решения основных задач работы проведены комплексные исследования циркадианной организации барьерной функции печени у 98 здоровых мужчин и у 104 больных с ГВЗ разной степени тяжести (рис. 1).

Сепсис диагностировали по клинико-лабораторным признакам R.C. Bone (1992). Для объективизации тяжести состояния и прогнозирования исхода заболевания использовали балльную систему АРАСНЕ-П (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation - оценка острых и хронических функциональных

изменений, Knaus W.A., Wagner D.P., 1985). Балл по АРАСНЕ-II до 6 характерен для больных без сепсиса, от 7 до 17 - для больных с сепсисом без полиорганной недостаточности, а при значениях более 17 - для больных с сепсисом, осложненным ПОЯ." Диагностику и оценку тяжести органных повреждений (полиорганной дисфункции) проводили по оценочной шкале SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment - оценка органной недостаточности в динамике, Vincent J.-L, Moreno R., 1996). При количестве баллов менее 4 ПОН отсутствовала, при значениях от 4 до 8 регистрировалась полиорганная дисфункция, при показателях от 9 до 17 - ПОН, а при значениях больше 17 - полиорганная несостоятельность. На основании существующих признаков больные были разделены на три группы:

I группа объединяла 37 больных (22 - с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей; 15 - с ГВЗ брюшной полости без перитонита) с верифицированным очагом инфекции, но с числом признаков синдрома системно-воспалительной реакции (ССВО) менее двух, т.е. без сепсиса (табл. 1). Исследования проводили на протяжении первых суток госпитализации (до операции и через 1, 4, 6, 12, 24 ч после нее) и спустя сутки после санации очага инфекции (в 6, 10, 15,20 и 24 чЛ

П группа включала 36 больных (16 - с ГВЗ мягких тканей; 17 - с ГВЗ брюшной полости без перитонита; 3- - с ГВЗ брюшной полости, осложненными местным перитонитом) с верифицированным очагом инфекции, с числом признаков ССВО > 2, без полиорганной недостаточности (АРАСНЕ-П < 17; SOFA < 4).

Ш группа объединяла 31 больного с тяжелым сепсисом (25 - с ГВЗ брюшной полости, осложненными перитонитом, 6 - с панкреонекрозом в фазе гнойных осложнений) с верифицированным очагом инфекции, с числом признаков ССВО > 2, баллом по АРАСНЕ-П > 17, ho SOFA > 4, т.е. с признаками полиорганной недостаточности.

Во второй и третьей группах биоритмологическое исследование проводили через 24 ч после санации очага инфекции (в 6, 10, 15, 20 и 24 ч).

Контрольную группу составили 98 мужчин, которые никогда не страдали заболеваниями печени, не имели острых и хронических ГВЗ.

Как у здоровых, так и у больных однократно в течение суток регистрировали лейкоцитарный индекс интоксикации, показатели, характеризующие степень печеночной дисфункции - концентрацию билирубина, альбумина, фибриногена, ACT, АЛТ и ПТИ (табл. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования, где ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации, АсТ - аспартатаминотрансфераза, АлТ - аланинаминотрансфераза, ПТИ -протромбиновый индекс, ОЖСС - общая железосвязывающая способность сыворотки крови, ССВО (SIRS)- синдром системно-воспалительного ответа.

Таблица 1

Принципы формирования клинических групп с подгруппами благоприятного (БИ) и неблагоприятного (НИ) исхода у больных с ГВЗ (M±d)

Показатели Здоровые п=98 I ГВЗ без сепсиса П. Сепсис без ПОН Ш. Сепсис + ПОН

1.1. БИ п=20 1.2. НИ п~17 2.1. БИ п=20 2 2. НИ п=1б 3.1. БИ п=21 3 2. НИ п=10

ЧДДв мин 14,7±1,б 15,9±3,2 1б,5±2,5 18,2±4,9 20,4±4,7 33,5±4,0 (ИВЛ-52%)* Зб,4±4,8 (ИВЛ-80%)*

АДср, мм рт. ст. 76,4±2,4 80,4±4,5 81,4±3,б 83,б±8,5 89,1±4,5 Дофамин <5 мкг/мин* Дофамин >10 мкг/мин*

Альбумины, г/л 43,2±1,2 46,8±3,9 49,5±3,1 4б,2±3,1 42,7±2,8 29,8±3,6* 19,7¿4,9*

Фибриноген, г/л 2,7±0,2 3,8=Ы,6 4,5±0,8 3,6±0,8 4,3±0,7 . 1,8±0,3* 1,3±0,2*

Билирубин, мкмоль/л 10,б±0,4 12,5±1,8 11,49±2,1 14,б±0,6 15,9±0,9 29,4±2,7*л 48,4±4,9*л

АЛТ.Щ 23,б±5,3 26,2±5,4 25,9±4,1 38,4±6,4 42,4±8,7* 83,7±13,7*л 128,2±32,2*л

ACT,U/1 22,9±4,5 24,8±4,3 26,5±5,4 35,8±8,1 39,7±6,4* 60,4±11,5*л 145,4±27,4*л

ПТИ,% 92,1 ±0,7 97,8±6,5 9б,б±5,4 93,1±3,4 87,6±4,1 79,4±2,5* 72,4±б,8*

ЛИИ, балл 0,9±0,1 1,3±0,2 1,4±0,3 7,9±1,8* 8,8±0,6* 1 6,4±2,2* 18,2±3,7*

SIRS, количество признаков 0 0,9±0,2 1,6±0,4 2,9±0,8 3,0±0,5 3,4±0,4 3,78±0,2

SOFA, балл 0 0 0 2,6±0,7* 3,2±0,6* 12,9±3,1* 1б,9±2,9*-

APACHE Е, балл 1,2±0,1 4,9±0,7 4,8±0,9 9,6±2,4* 11,8±2,4* 19,8±2,3* 21,4±4,7*

Примечание: * обозначены значения М, достоверно отличающиеся от предыдущей группы; Л - внутри группы между подгруппами (Р<0,05).

Биоритмологическое исследование в указанных временных точках связано с возможностью выполнения хронобиологического обследования применительно к человеку (Комаров Ф И, 1989) Концентрацию общего и двухвалентного железа в сыворотке крови и моче, ОЖСС определяли дифенил- фенантролиновым методом (реактивы «LACHEMA») Активность ПОЛ оценивали по содержанию малонового диальдегида'(И'Д Стальная,Т.Г. Гаришвили,1977) Количество экскретируемого железа и МДА рассчитывали.с учетом мочеобразования. Фазу эндотоксикоза идентифицировали по соотношению уровня среднемолекулярных пептидов (МСМ) на длинах волн 260нм (МСМгбо) и 280нм (МСМгво) в сыворотке крови, моче и в эритроцитах (Малахова М Я, 1995).

Однократно в течение суток определяли кровоток в a. hepatica и v. portae аппаратом LOGIQ - 500 конвексным датчиком 3,5 или 5 МГц Критерием для оценки функционального состояния антитоксической функции печени в дневное (с 09 00 ч до 21 00 ч) и ночное (с 21.00 ч до 09 00 ч) время суток служила продолжительность гипногенного эффекта тиопентала натрия.

После исследования в зависимости от дальнейшего течения заболевания в ближайшие 36-48 ч больные были разделены на подгруппы

-1.1 ГВЗ без развития сепсиса (n-20);

-1.2. ГВЗ с последующим развитием сепсиса (n-17),

- 2.1. сепсис без развития ПОН (n-20),

- 2.2. сепсис с последующим развитием ПОН (n-16),

- 3.1. со стабильным течением ПОН (n-21),

-32. прогрессирующее течение ПОН (n-10),

Результаты исследований обрабатывали по программе "Косинор" для расчета хронобиологических параметров' период, мезор, амплитуда и акрофаза — внутренняя и внешняя. Для количественного выражения изменения показателя за определенный промежуток времени вычисляли интегральный показатель динамики (ИПД) (Маданов И В и др, 1995)

где: - исходная и конечная величины конкретного показателя, Т -

время между замерами Ln- натуральный логарифм

Результаты подвергнуты статистической обработке с использованием пакета статистических программ «Statgrafics Plus for Windows». Для изучения взаимосвязей

отдельных показателей вычисляли коэффициент корреляции (г) с последующим определением критерия достоверности (Р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Циркадианная организация барьерной функции-печени у здоровых людей

Результаты исследований суточной динамики показателей барьерной функции печени у здоровых мужчин свидетельствуют о наличии статистически значимых циркадианных ритмах (табл. 2).

Акрофазы коэффициента насыщения трансферрина, концентрации общего (г=+0,63; Р<0,05) и трехвалентного (г=+0,69; Р<0,05) железа синхронизированы. Снижение уровня сидеремии за счет трехвалентной фракции во второй половине дня обусловлено максимальной поглотительной способностью мононуклеарных фагоцитов печени (Баркова Э.Н. и др., 2001).

Прямая корреляционная зависимость циклических колебаний концентрации двухвалентного железа и МДА в сыворотке крови (г=+0,87; Р<0,05) подтверждает мнение о ведущей роли ферроионов в активации реакции свободнорадикального окисления. Синхронизацию суточной динамики PET и процентного содержания двухвалентного железа в структуре сидеремии следует

рассматривать как доказательство барьерной роли гепатоцитов, синтезирующих трансферрин, модифицирующий двухвалентные ферросоединения в трехвалентные феррисоединения.

Акрофазы концентрации двухвалентного железа и МДА синхронизированы и приходятся на ночное время (табл. 2), что указывает на снижение потенциала антиоксидантной защиты в это время суток.

Анализируя показатели гипногенного эффекта тиопентала натрия, мы обнаружили увеличение продолжительности медикаментозного сна в ночное время (днем-201,36±29,33 мин; ночью - 289,76±27,74 мин) при равных дозах тиопентала, используемого ночью (866,38±34,12 мг) и днем (898,05±42,71 мг). Таким образом, ночью на фоне преобладания процессов свободнорадикального окисления антитоксическая активность гепатоцитов была достоверно меньше, чем днем.

Нами выявлены статистически значимые циркадианные ритмы для и

MCMjeo в эритроцитах, сыворотке крови и моче (табл. 2). Согласно современным представлениям, образующиеся МСМ изначально сорбируются на мембранах эритроцитов. При насыщении последних происходит их накопление в плазме крови

Таблица 2

Ритмометрические параметры пространственно-временной организации обмена железа и показателей барьерной функции печени у здоровых мужчин (M±d)

Показатель Период Мезор Амплитуда _ (% от мёзора) Акрофаза

Общее Бе сыворотки, мкмоль/л 24.00±00.24 15,19±0,63 2,36±0,31 (15,56±1,45) 15.12 (14.24;16 00)

Ре2* сыворотки, мкмоль/л 24.00±00.24 ' З,74±0,43 ■ 1,36*0,22 (36,32±2,88) 23.30 (22.30,00.24)

Ре3+ сыворотки, мкмоль/л 23.54±00.18 11,42±0,64 • 3,15±0,88 (27,62±1,18) 14.36 (13.06;16 06)

ОЖСС, мкмоль/л 23.30±00.42 56,15±2,48 7,65±1,57 (13,64±3,27) 23.36 (22.30;00.42)

РЕТ, мкмоль/л 23.30±0.42 41,03±1,91 9,83±1,51 (24,01±2,52) 00.21 (23.17;02.11)

КНТ,% 23.30±60.42 27,05±2,87 7,6±1,09 (28,09±3,86) 14.36 (13.42;15.56)

МДА сыворотки, нмоль/мл 24.00±00.18 2,94±0,21 0,97±0,08 (32,82±1,31) 24.00 (23.06,01.30)

МСМ260 сыворотки, усл.ед 23.54±00.18 0,221±0,009 ' 0,025±0,003 (11,37±1,2) 00 48 (23.00,01 36)

МСМ280 сыворотки, усл. ед. 24.00±00.24 0,280±0,013 0,039±0,004 (14,06±1,06) ' 01.24 (23 40,03.36)

МСМгво эритроцитов, усл. ед 23.54±00.18 0,833±0,05 0,139±0,008 (16,78±1,37)' 14.56 (14 04;18 08)

МСМгво эритроцитов, усл. ед. 24.00±00.24 0,276±0,013 0,041±0,006 ■ (15,1±1,09) . 15.38 ("13.30; 17.18")

Диурез, мл 24.0б±00.48 256,б±34,2 151,01±8,37 (58,85±3,5Г) 15.24 (14.18;16 36)

Концентрация Ре2+в моче, мкмоль/л '2148±00:36 2,79±0,39 1,27±0,07 (45,70±3,51) 20.24 (19 06;22.12)

Экскреция Ре** с мочой, мкмоль 23.48±00.36 0,71±0,19 1,0±0,21 (140,84±6,69) 19.46 (18 36;21 06)

Концентрация МДА в моче, мкмоль/л 23.48±00.30 3,21±0,18 1,04±0,08 (32,39±2,48) 23.42 (22.30,00.52)

Экскреция МДА с мочой, мкмоль 23.48±00.30 0,82±0,08 1,03±0,2 (125,6±6,82) 20.06 (18.52,21.18)

МСМгбо в моче, усл. ед. 23.54±00.24 0,285±0,03 0,102±0,018 (35,86±4,51) 01.12 (00 06;02.18)

(Малахова М.Я.,1995). Известное влияние процессов ПОЛ в мембранах эритроцитов на их сорбционные способности (РойтманЕ.В. и др., 2001), а также обнаруженное Е.В. Чесноковым (1991) повышение в дневное время концентрации МДА в эритроцитах аргументируют обнаруженные нами максимальные значения МСМгбо и эритроцитов днем. Максимальное содержание в

сыворотке крови приходится на ночное время, когда антитоксическая функция печени была снижена (табл. 2). Кроме того, в эти часы регистрировались минимальные значения- МСМ^бо Р'МСМгво эритроцитов, что указывает на их устойчивые реципрокные взаимосвязи Р<0,05).

Закономерная последовательность в расположении акрофаз концентрации двухвалентного железа, МДА, сывороточных фракций МСМ (табл. 2) и внутренних акрофаз между ними мин и для

МДА и МСМ28О - 1 ч 24 мин) раскрывает механизмы физиологического цитолиза.

Выявлено, что циркадианный ритм экскреции железа и МДА с мочой зависит от суточных колебаний ферроионов в

сыворотке крови и не зависит от мочеобразования, что согласуется с результатами исследования АЛ. Коркина (1993).

Обнаружена обратная корреляционная зависимость между уровнем МСМ в моче и суточной динамикой мочеобразования

МСМгм'. Р<0,05). Высокая положительная корреляционная зависимость между уровнем МСМ в сыворотке крови и моче

свидетельствует о зависимости экскреция МСМ с мочой от уровня сывороточной фракции МСМ и скорости мочеобразования (табл. 2).

Таким образом, для показателей барьерной функции печени у здоровых людей закономерна циркадианная организация. Потенциал антитоксической функции печени максимален в дневное время, когда гипногенный эффект тиопентала натрия минимален. Значения потенциала АОЗ минимальны в ночные часы, когда регистрируются максимальные значения ферроионов, МДА и МСМ в сыворотке крови. При этом поглотительная способность печени находится в противофазе с ритмичностью концентрации общего и трехвалентного железа в сыворотке крови.

Полученные результаты послужили основой для построения пространственно-временной организации барьерной функции печени у здоровых людей с целью выявления хронореактивных изменений как признаков десинхроноза у больных с ГВЗ (табл. 2; рис. 2).

Циркадианная организация барьерной функции печени при ГВЗ

Дренирование очага инфекции сопровождается выходом антигенов-триггеров из зоны воспаления в системный кровоток, тем самым создаются условия для развития системно-воспалительного ответа на инфекцию.

У больных с благоприятным и неблагоприятным течением ГВЗ при госпитализации' и в течение первых- суток стационарного лечения колебания исследуемых признаков были однотипными.

В сыворотке крови у больных с ГВЗ без сепсиса в течение первого часа послеоперационного периода регистрировали максимальную концентрацию ферроионов (3,60±0,78 мкмоль/л и 5,71±0,38 мкмоль/л, соответственно в подгруппах 1.1 и 1.2.), через четыре часа - трехвалентного (16,07±2,00 мкмоль/л и 25,25±2,36 мкмоль/л, соответственно в подгруппах 1.1 и 1.2.), общего железа (19,67±1,94 мкмоль/л и 30,96±2,92 мкмоль/л, соответственно в подгруппах 1.1 и 1.2.) и МДА (3,01±0,53 нмоль/мл и 3,42±0,2б нмоль/мл, соответственно в тех же подгруппах). Развитие эндотоксикоза, соответствующего первой фазе - накопления (Малахова М.Я., 1995), отражает максимальные значения МСМ, установленные нами через шесть часов после операции:

- МСМ сыворотки крови (МСМ 2«о - 0,230±0,02 усл.ед и 0,276±0,024 усл.ед., МСМ280 - 0,329±0,024 усл.ед. и 0,345±0,024 усл.ед., в подгруппах 1.1, 1.2. соответственно);

- МСМ эритроцитов (МСМ2бо - 0,942±0,054 усл.ед. и 0,993±0,051 усл.ед., МСМ28о - 0,338±0,037 усл.ед. и 0,346±0,021 усл.ед., в подгруппах 1.1, 1.2.

соответственно).

Нами зафиксировано постепенное нарастание концентрации ОЖСС с максимумом к концу первых суток после операции (подгруппа 1.1 - 74,92±4,19 мкмоль/л, подгруппа 1.2. - 5б,43±2,17 мкмоль/л) вследствие повышения в гсгазме крови «белков острой фазы», способных 'связывать металлы с переменной валентностью, в частности железо и медь (Костюченко АЛ. и др., 2000).

Приток крови к печени у больных с ГВЗ без сепсиса (вподгруппе 1.1. по а. ИераИса- 683,63±46,17 мл/мин и по V. роЛае— 1134,7±66,18 мл/мин; в подгруппе 1.2. по а. ИераИса - 706,68±46,17 мл/мин и по V. роЛае - 1218,72^58,16 мл/мин) достоверно не отличатся от таковых значений у здоровых людей (по а. Ьерайса -642,51±43,19 мл/мин, по V. роЛае - 1069,04±61,74 мл/мин).

Анализ скорости нейтрализации тиопентала натрия в печени убеждает в том, что сохраняются детоксикационные механизмы, присущие для больных без ГВЗ, так как доза тиопентала натрия в ночное время (в подгруппе 1.1. - 3,36±0,16 мг/мин, в подгруппе 1.2. - 3,14±0,12 мг/мин) была достоверно меньше, чем днем (в подгруппе 1.1. - 4,92±0,18 мг/мин, в подгруппе 1.2. - 4,49±0,2 мг/мин).

Максимальная экскреция ферроионов с мочой (в подгруппе 1.1 - 0,37±0,04 мкмоль, в подгруппе 1.2. - 0,51±0,07 мкмоль) в перерасчете на один час приходится на время их максимума в сыворотке крови, т.е. на первый час после операции.

На вторые сутки стабильного течения ГВЗ без сепсиса повышение среднесуточного уровня ОЖСС (70,13±3,09 мкмоль/л) при незначительном снижении-КНТ (22,31± 1,81%), в сравнении с таковыми у здоровых, является результатом активации синтеза в печени естественных хелаторов железа. В течение первых двух суток у больных с благоприятным течением ГВЗ показатели, характеризующие барьерную функцию печени, находились в пределах доверительных границ, свойственных для здоровых людей. Это позволяет утверждать, что ' у больных со стабильным течением ГВЗ максимальная поглотительная активность печени приходится на вечернее, а антитоксическая - на дневное время.

При сравнительном анализе показателей барьерной функции печени у больных с неблагоприятным течением ГВЗ повышение концентрации ферроионов в сыворотке крови было в 1,2 раза, а сидерурия - в 1,3 больше, чем у здоровых людей. У больных с благоприятным течением ГВЗ, в сравнении с дооперационным периодом, повышение сидеремии- составило около 5 мкмоль/л, а при неблагоприятном - 15 мкмоль/л. Выявленная закономерность: повышения уровня сидеремии в первые часы после операции - позволяет рекомендовать этот показатель в качестве информативного критерия' для оценки послеоперационного течения ГВЗ.

Таким образом, повышение концентрации общего железа в сыворотке крови в течение первых 4±1 ч после операции более, чем на 10 мкмоль/л (в сравнении с дооперационным периодом), или ИПД более 30 позволяют прогнозировать развитие сепсиса.

Циркадианная организация барьерной функции печени при сепсисе

У больных с сепсисом показатели, характеризующие функциональное состояние печени (билирубин, ПТИ, АлТ, АсТ, фибриноген, альбумин), находились

ниже пороговых значений, определяющих печеночную недостаточность при сепсисе (табл. 1). Между подгруппами балл по АРАСНЕ-П и SOFA достоверно не отличался, что не позволяет использовать их в качестве прогностических критерией течения сепсиса (табл. 1). Среднесуточные значения сидеремии, сидерурии, МДА и МСМ в исследуемых-средах между подгруппами также достоверно не отличались (табл. 3). Это послужило основанием для поиска биоритмологических тестов, позволяющих диагностировать осложнения сепсиса и прогнозировать его течение .

Сравнительный анализ показал, что у больных с сепсисом приток крови к печени был в 2,3 раза больше (в подгруппе 2.1.: по a. hepatica - 1356,2+66,7 мл/мин и по v. portae - 2664,3+67,4 мл/мин; у больных подгруппы 2.2.: - 1012,6+71,0 мл/мин и 2105,1+77,8 мл/мин соответственно) по сравнению с аналогичными показателями у здоровых мужчин. На этом фоне среднесуточная доза тиопентала натрия у больных подгруппы 2.1 была достоверно больше (4,18+0,2 мг/мин), а у больных подгруппы 2.2 существенно не отличалась (3,42+0,17 мг/мин) от таковой у больных без ГВЗ (3,72+0,16 мг/мин). Таким образом,-у больных с благоприятным исходом сепсиса потенциал антитоксической функции печени был. достоверно выше.

Суточная экскреция ферроионов у больных с сепсисом превышала более, чем в 2,5 раза, нормальные значения (3,58+0,19 мкмоль/сут) (табл. 3).Развитие сепсиса сопровождается повышением среднесуточных значений МСМ в исследуемых средах (табл. 2). У больных первой подгруппы сохраняется устойчивая реципрокная зависимость между суточными колебаниями МСМ в сыворотке крови и эритроцитах (г=-0,85 для МСМ260 и г=-0,71 для МСМ280; Р<0,05), а во второй группе она трансформируется в прямую (г=+0,67 для МСМгбо г=+0,84 для МСМ280; Р<0,05) в результате полного насыщения эритроцитов метаболитами. Таким образом, изменение уровня МСМ в исследуемых средах у больных с благоприятным течением сепсиса соответствует второй фазе эндотоксикоза (накопления продуктов метаболизма из очага агрессии), а при неблагоприятном течении сепсиса - третьей фазе эндогенной интоксикации (Малахова М.Я., 1995). Из особенностей, присущих только для больных с благоприятным течением сепсиса, следует отметить смещение (по сравнению со здоровыми) акрофаз МДА и МСМ сыворотки крови с ночного времени на ранние утренние часы, несмотря на то, что акрофаза концентрации ферроионов сыворотки крови приходится на ночное время (рис. 2). Это обусловлено защитным биосинтезом «белков острой фазы» - компонентов ОЖСС, что и приводит к увеличению внутренних акрофаз между этими показателями.

Таблица3

Среднесуточные показатели обмена железа, МСМ и МДА при гнойно-воспалительных заболеваниях, осложненных сепсисом (M±d).

Показатель Группа П. Сепсис без ПОН Группа III. Сепсис + ПОН

подгруппа 2.1. подгруппа 2.2. подгруппа 3.1. подгруппа 3 2.

Общее Fe сыворотки, мкмоль/л 15,40±0,63 15,40±0,95 13,9б±0,78 12,89il,ll*

' Ре^+сыворотки, мкмоль/л 4,58±0,39* 5,32±0,56* 8,3б±0,51*л 10,39±0,75*л

Ре^+сыворотки, мкмоль/л 10,87±1,60* 10,08±0,87* 6,0±0,36*л 2,5±0,24*л

ОЖСС, мкмоль/л 41,16±2,77*л 27,58±3,91л 30,06±3,60 25,30±3,4

PET, мкмоль/л 25,75±2,73 *л 12,36±3,10* 1б,11±3,9* 12,41±3,30*

КНТ,% 38,52±3,98*л 53,00±3,11л 49,99±4,9 51,92±4,30

МДА сыворотки, нмоль/мл 3,97±0,31* 4,22±0,32 4,91±0,39 5,9б±0,7б*

Фракция Fe1* в структуре сидеремии, % 31,09±1,4* 31,38±1,54* 57,04±2,07*л 80,61±2,13*л

Фракция Fev в структуре сидеремии, % 68,9±2,33ф 68,б1±1,87* 42,57±1,4б*л 19,38±2,41»л

MCMjso сыворотки, усл.ед. 0,314±0,01* 0,361±0,04* 0,618±0,03* 0,687±0,02*

МСМ28о сыворотки, усл.ед. 0,384±0,02* 0,390±0,03* 0,62б±0,03* 0,610±0,01*

МСМ260 эритроцитов, усл.ед 0,907±0,04* 0,977±0,04* 0,67б±0,02*л 0,513±0,02*л

МСМ28о эритроцитов, усл.ед. 0,394±0,01* 0,427±0,03 * 0,279±0,02* 0,309±0,01*

МСМгбо в моче, уел ед. 0,735±0,05» 0,82б±0,072 1,521±0,12*л 0,952±0,13л

МСМло в моче, усл.ед. 0,423±0,06* 0,484±0,05* 0,998±0,07* 0,784±0,126

Экскреция Fe с мочой за сутки, мкмоль/сут 9,36±0,57* 8,51±1,57*' 26,51±3,49* 26,44±2,17*

Экскреция МДА с мочой за сутки, мкмоль/сут 4,13±0,2б* 4,12±0,18* Ю,67±2,86* 8,84±2,18*

Примечание: * обозначены значения М, достоверно отличающиеся между группами, Л - достоверно отличающиеся внутри группы (Р<0,05).

Рис. 2. Пространственно-временная организация обмена железа и барьерной функции печени у здоровых мужчин (—£—), больных с благоприятным (—•—)

и неблагоприятным ( —О—) течением сепсиса.

Опираясь на биоритмологические показатели, характеризующие циркадианную организацию барьерной функции печени у больных с благоприятным течением сепсиса без последующего развития полиорганной недостаточности (рис. 2), можно утверждать, что наибольшая поглотительная способность печени приходится на вечернее время и сопровождается снижением концентрации общего железа и его трехвалентной фракции в сыворотке крови. Максимальный потенциал антитоксической функции гепатоцитов приходится на дневное время, что аргументировано достоверно меньшим гипногенным эффектом тиопентала натрия в дневные часы, по сравнению с ночным временем.

У больных с неблагоприятным течением сепсиса акрофаза концентрации ферроионов й МДА сыворотки крови смещалась с ночного времени на дневные часы, а общего железа - с дневных на ранние утренние часы за счет его трехвалентной фракции (рис. 2). При равном количестве используемого тиопентала натрия наркотический сон был достоверно дольше (217,11+27,63 мин) в дневное время, чем ночью (153,17+25,41 мин. Очевидно, что развитие ПОН у больных с ГВЗ происходит на фоне инверсии барьерной функции печение На этой основе у больных с ГВЗ, осложненными сепсисом, определены информативные критерии:

- двукратное повышение экскреции железа с мочой (>8 мкмоль/сут) позволяет диагностировать сепсис;

- положительные значения (больше нуля) ИПД для концентрации Fe2+ в сыворотке крови с 14.00+4 ч до 01.00+5 ч ассоциированы с развитием ПОН.

Циркадианная организация барьерной функции печени у больных с тяжелым сепсисом

В эту группу вошли больные, у которых сепсис был осложнен полиорганной недостаточностью и инфекционно-токсическим шоком. В подгруппу 3.1. вошли больные со стабильным течением тяжелого сепсиса, так как в течение последующих 48 часов балл по АРАСНЕ-II колебался в пределах 4,27+0,87, а по SOFA - 2,08 +0,6 В подгруппу 3.2 вошли больные с неблагоприятным течением ПОН и инфекционно-токсическим шоком. Восемь больных из этой подгруппы в ближайшие 24-36 ч умерли на фоне прогрессирования ПОН, а у двоих пациентов балл по АРАСНЕ-П возрастал на 8,57+1,27, по SOFA- на 5,61+0,8

Установлено, что у больных с ГВЗ, осложненными сепсисом и ПОН, циркадианный ритм барьерной функции печени нивелирован.

По мере прогрессировать! ПОН снижалось количество крови» притекающей к печени (в подгруппе 3.1. по а. Иерайса 402,82±44,81 мл/мин, по V ройае 839,46±49,01 мл/мин, в подгруппе 3 2. - 298,73±22,41 мл/мин и 460,67±34,08 мл/мин соответственно), и развивался синдром печеночнотклетотной недостаточности, что регистрировали биохимические тесты (табл. 1)

Удлинение гипногенного эффекта тиопентала натрия (в подгруппе 3 1.-289,24±34,51 мин и в подгруппе 3.2. - 435,19±39,44 мин) происходит на фоне значительного уменьшения его доз (в подгруппе 3.1. - 1,76±0,37 мг/мин и в подгруппе 3.2. - 1,07±0,39 мг/мин), что свидетельствует о нарушениях антитоксической функции печени у больных с ПОН. Согласно изменению уровня МСМ в исследуемых средах (табл. 3), регистрировалась четвертая фаза эндогенной интоксикации (несостоятельность систем гомеостаза и необратимая декомпенсация функциональных систем детоксикации), а у четверых больных с септическим шоком зафиксирована пятая фаза ЭИ (полная дезинтеграция систем и органов по МЛ. Малаховой, 1995).

У больных с благоприятным течением тяжелого сепсиса в ночное время на фоне максимальных значений концентрации Ре2+ (9,73 ±0,64мкмоль/л) и МДА (6,1б±0,4 нмоль/мл) в сыворотке крови антитоксическая функция гепатоцитов была достоверно ниже, чем в дневные часы. В этом убеждает меньшая доза барбитуратов (днем - 2,0±0,27 мг/мин, ночью - 1,48±0,26 мг/мин) при достоверно повышенном уровне МСМ280 (0,762 ±0,043 уел ед.) в сыворотке крови

Установлено, что развитие полиорганной недостаточности при сепсисе сопровождается снижением среднесуточных значений ОЖСС и падением резервной емкости трансферрина (табл. 3). Выявленные особенности патогенетически связаны с синдромами гиперкатаболизма - гиперметаболизма (ПоповаТС. и др, 2002) и печеночно-клеточной недостаточности. Дефицит белков, способных связывать и транспортировать микроэлемент, нарушает нормальное соотношение ферро- и ферриионов. При этом процентное соотношение концентрации двух- и трех валентного железа в структуре общей сидеремии существенно изменяется (табл .3), Если у больных без ПОН суточные колебания фракции двухвалентного железа в структуре сидеремии никогда в течение суток не превышали 43%, то у больных с ПОН он всегда был выше 50%. По мере прогрессирования сепсиса процент ферроионов в структуре общей сидеремии повышался (табл 3). У больных с неблагоприятным течением ПОН он возрастал до 80,61±2,13%.

Таким образом, формирование суточных колебаний концентрации общего железа в сыворотке крови у больных с ПОН осуществляется за счет его двухвалентной фракции.

У больных с сепсисом, осложненным ПОН, в качестве критерия прогнозирования рекомендуем использовать показатель процентного содержания концентрации Ре2*в структуре концентрации общей сидеремии:

- значения ниже 50% ассоциированы с благоприятным течением ПОН (выздоровление) в 90% случаях (18 из 20);

- значения больше 75% - с неблагоприятным (смерть) течением ПОН в 80% случаях (8 из 10).

ВЫВОДЫ

1. Барьерная функция печени у здоровых мужчин подвержена закономерным суточным колебаниям, показатели ее антитоксической функции находятся в противофазе с ритмичностью концентраций двухвалентного железа, малонового диальдегида, молекул средней массы в сыворотке крови и продолжительностью гипногенного эффекта тиопентала натрия

2. Ранний послеоперационный период у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями без сепсиса сопровождается повышением сидеремии, уровень которой является прогностическим признаком течения заболевания.

3. Развитие сепсиса сопровождается усилением антитоксической функции печени и двукратным повышением суточной экскреции микроэлемента,

4. Неблагоприятное течение сепсиса с последующим развитием полиорганной недостаточности сопровождается десинхронозом барьерной функции печени и циркадианных ритмов для сидеремии, концентрации двухвалентного железа, малонового диальдегида и молекул средней массы в сыворотке крови

5. Развитие полиорганной недостаточности у больных с ГВЗ сопровождается нивелированием циркадианных ритмов для показателей обмена железа, ПОД МСМ и снижением потенциала антитоксической способности печени

6. При благоприятном течении сепсиса, осложненного полиорганной недостаточностью, минимальные значения антитоксической функции печени в ночное время коррелируют с максимальными показателями гипногенного эффекта тиопентала натрия на фоне повышения концентраций двухвалентного железа, малонового диальдегида и молекул средней массы в сыворотке крови

7. При сепсисе с полиорганной недостаточностью резкое снижение общей железосвязывающей способности сыворотки • крови и резервной емкости трансферрина коррелирует с увеличением концентрации двухвалентного железа, рост которой является неблагоприятным признаком течения и исхода сепсиса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В качестве прогностического критерия развития сепсиса в послеоперационном периоде у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями рекомендуется способ, основанный на двукратном определении концентрации общего железа в сыворотке крови - в дооперационном периоде и через 4-6 ч после операции, с последующим расчетом интегрального показателя динамики При значениях ИПД более 30 или при повышении концентрации общего железа в сыворотке крови более, чем на. 10 мкмоль/л, можно прогнозировать развитие сепсиса, ., * • • . . • •

2. Информативным критерием прогнозирования сепсиса у больных с ГВЗ служит увеличение суточной экскрециижелеза с мочой свыше 8 мкмоль. • 1

3. Способ прогнозирования полиорганной недостаточности у больных с сепсисом основан на двукратном определении концентрации двухвалентного железа в плазме крови в 14.00±4ч и в 01.00±5 ч с последующим расчетом интегрального показателя динамики. • Значения ИПД больше нуля позволяют.прогнозировать развитие полиорганной недостаточности.

4. У больных с тяжелым сепсисом для прогнозирования исхода заболевания (выздоровление,или.смерть) рекомендуется определять процентное соотношение концентраций двух- и трехвалентного железа в.структуре общей -сидеремии. Значения Ре2+- ниже 50% ассоциированы с благоприятным течением - ПОН (выздоровление), а более 75% - с неблагоприятным (смерть)течением ПОН.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кузнецов Э.В., Сивков ОТ. Хронофармакокоррекция антитоксической функции печени при эндотоксинемии. //Материалы- научной конференции «Механизмы некоторых патологических процессов в эксперименте-и клинике» Рострв-на-Дону, 1999.-С. 38.

2,. Сивков О.Г., Кузнецов Э.В» Биоритмы поглотительной активности макрофагов V при эндотоксинемии //Материалы международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья, 1999». Тюмень, 1999. - С. 112..

3. Баркова Э.Н., Жданова Е.В., Северинова С.С., Сивков О.Г., Черноглазова О.В., Назаренко Е.В., Кузнецов Э.В. Биоритмологические технологии донозологической диагностики. Фундаментальные и прикладные аспекты //Материалы II Российского Конгресса по патофизиологии «Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы». Москва, 2000. - С.246.

4. Баркова Э.Н., Рудаков В.Н., Сивков О.Г., Кузнецов Э.В. Хронодиагностика полиорганной недостаточности при абдоминальном сепсисе //Материалы VII Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. СПб, 2000. - С. 16.

5. Сивков О.Г., Кузнецов Э.В., Грунин А.В., Кузнецов В.В. Биоритмы обмена железа и барьерная функция печени при гнойно-воспалительных заболеваниях, осложненных сепсисом //Международная научно-практическая конференция «Окружающая среда». Тюмень, 2000. - С225-226.

6. Баркова Э.Н., Рудаков В.Н., Касапов КН., Сивков О.Г., Кузнецов ЭВ. Диагностика и прогнозирование тяжелого сепсиса //Материалы международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья, 2001». Тюмень, 2001. - С.70.

7. Елишев О.Г., Баркова Э.Н., Шешуков Д.И., Сивков О.Г., Кузнецов Э.В. Функциональное состояние печени при сепсисе //Материалы международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья 2001». Тюмень, 2001. - С.72.

8. Кузнецов Э.В. Сивков О.Г. Касапов КН. Шешуков Д.И. Влияние Бе (II) и Бе (Ш) на биоритмы функциональной активности фагоцитов //Материалы международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья, 2001». Тюмень, 2001.-С. 73.

9. Сивков О.Г., Баркова Э.Н., Кузнецов Э.В., Кузнецов В.В., Котомкина С.С., Теплякова Е.А. Экологические аспекты прогнозирования реактивности при гнойно-воспалительных заболеваниях //Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции «Окружающая среда». Тюмень, 2001. - С. 123-125.

Ю.Баркова Э.Н., Сивков О.Г., Кузнецов Э.В., Кузнецов В.В., Котомкина С.С., Теплякова Е.А. Патогенетические принципы ранней диагностики эндотоксикоза и прогнозирования полиорганной недостаточности при сепсисе //Материалы Российской научной конференции «Фундаментальные науки - практике здравоохранения». Омск, 2001. - С. 109-112.

П.Кузнецов Э.В., Сивков О.Г., Кузнецов В.В., Котомкина С.С., Теплякова Е.А Патофизиологические аспекты прогнозирования полиорганной недостаточности при сепсисе //Межвузовская конференция молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии». СПб, 2001. - С. 174-176.

12.Баркова Э.Н., Сивков О.Г., Кузнецов Э.В. Хронобиологические аспекты прогнозирования полиорганной недостаточности при сепсисе //Материаты международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья, 2002». Тюмень, 2002. - С. 85.

13.Кузнецов Э.В., Сивков О.Г. Влияние гиперсидеремии на биоритмы функциональной активности фагоцитов //Материалы международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья, 2002». Тюмень, 2002. - С.88.

14.Сивков О.Г., Балабанова Л.Ф., Кузнецов Э.В. Десинхроноз барьерной функции печени при сепсисе. Фундаментальные и прикладные аспекты //Материалы конференции «Реаниматология. Ее роль в современной медицине». М., 2004. -С.29-32:

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлТ - аланинаминотрансфераза

АсТ - аспартатаминотрансфераза

ГВЗ - гнойно-воспалительные заболевания

ИПД - интегральный показатель динамики

ИТШ - инфекционно-токсический шок

РЁТ - резервная ёмкость трансферрина

КНТ - коэффициент насыщения трансферрина

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

МДА - малоновый диальдегид

МСМ - молекулы средней массы

ОЖСС - общая железосвязывающая способность сыворотки

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПОН - полиорганная недостаточность

ССВО - синдром системного воспалительного ответа

(SIRS)

АРАСНЕ-II - (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) - оценка острых и

хронических функциональных изменений SOFA - (Sepsis-related Organ Failure Assessment) - оценка органной

недостаточности в динамике

СИВКОВ ОЛЕГ ГЕННАДЬЕВИЧ

БИОРИТМЫ БАРЬЕРНОЙ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ С ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кацдиоата медицинских наук

Подписано в печать 6.07.2004 г. Условная печать л. 1,0.ТЪраж 100 экз. Заказ №170.

Отпечатано в ОАО № «НИИПлесдрев» Лицензия № 17-0007 Г.Тюмень.ул.Одесская 52а.

04-1**9»

Оглавление диссертации Сивков, Олег Геннадьевич :: 2004 :: Тюмень

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патогенез эндогенной интоксикации при гнойно- 10 воспалительных заболеваниях

1.2. Функция печени при ГВЗ

1.3. Роль печени в формировании циркадианного ритма 20 обмена железа

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация исследований

2.2. Определение содержания МСМ2бо и МСМ28о в 33 сыворотке крови, моче и эритроцитах

2.3. Определение концентрации малонового диальдегида в сыворотке крови и в моче

2.4. Определение концентрации общего железа в 34 сыворотке крови и моче

2.5. Определение общей железосвязывающей способности 35 сыворотки и коэффициента насыщения трансферрина

2.6. Определение концентрации двухвалентного и 36 трехвалентного железа в сыворотке крови и моче

2.7. Определение кровотока в а. hepatica и v. portae

2.8. Расчет дозы тиопентала натрия при интубационном 37 наркозе

2.9. Методы статистического анализа 37 2.10 Методы биоритмологии

ГЛАВА III. ПРОСТРАНСТВЕННО-ВРЕМЕННАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ 39 БАРЬЕРНОЙ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ У ЗДОРОВЫХ МУЖЧИН

3.1. Суточная динамика показателей метаболизма железа у 39 здоровых мужчин

3.2. Суточная динамика активности перекисного окисления 42 липидов у здоровых мужчин

3.3. Минутный объем кровообращения печени и скорость 43 метаболизма тиопентала натрия у здоровых мужчин

3.4. Суточная динамика МСМ2б0 и МСМ280 в плазме крови 45 и в эритроцитах у здоровых мужчин

3.5. Суточная динамика экскреции двухвалентного железа 47 и малонового диальдегида с мочой у здоровых мужчин

3.6. Суточная динамика содержания МСМ2бо и МСМ28о в 48 моче у здоровых мужчин

3.7. Циркадианная организация барьерной функции печени 49 у здоровых мужчин

ГЛАВА IV. ОСОБЕННОСТИ ЦИРКАДНАННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ 54 БАРЬЕРНОЙ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ С ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

4.1. Суточная динамика показателей обмена железа у 54 больных ГВЗ

4.2. Временная организация активности ПОЛ и обмена 58 железа у больных с ГВЗ

4.3. Минутный объем кровообращения печени и скорость 60 метаболизма тиопентала натрия

4.4. Суточная динамика МСМгео и МСМ28о в сыворотке 62 крови, в эритроцитах и моче

4.5. Суточная динамика экскреции железа и МДА с мочой 64 у больных с ГВЗ

4.6. Циркадианная организация барьерной функции печени 67 при ГВЗ

ГЛАВА V. ОСОБЕННОСТИ ЦИРКАДИАННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ 72 БАРЬЕРНОЙ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ ПРИ СЕПСИСЕ

5.1. Суточная динамика барьерной функции печени при 72 сепсисе

5.1.1. Биоритмы обмена железа и ПОЛ

5.1.2. Суточная динамика экскреции двухвалентного 76 железа и малонового диальдегида с мочой

5.1.3. Суточная динамика МСМ2бо и МСМ28о

5.2. 5.2.1. Особенности суточной динамики обмена железа 80 при неблагоприятном течении сепсиса

5.2.2. Суточная динамика экскреции двухвалентного 82 железа и малонового диальдегида с мочой при неблагоприятном течении сепсиса

5.2.3. Суточная динамика МСМ260 и МСМ280 при 83 неблагоприятном течении сепсиса

5.3. Минутный объем кровообращения печени и скорость 84 метаболизма тиопентала натрия как показатель антитоксической функции печени при сепсисе

5-4. Циркадианная организация барьерной функции печени 86 при сепсисе

ГЛАВА VI. ОСОБЕННОСТИ ЦИРКАДИАННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ 92 БАРЬЕРНОЙ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ ПРИ ТЯЖЕЛОМ СЕПСИСЕ С ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

6.1. Суточная динамика показателей обмена железа в 93 сыворотке крови

6.2. Суточная динамика активности перекисного окисления 95 липидов и процентного соотношения концентраций двух- и трехвалентного железа в структуре сидеремии при сепсисе с полиорганной недостаточностью

6.3. Минутный объем кровообращения печени и скорость 96 метаболизма тиопентала

6.4. Суточная динамика МСМ2бо и МСМ28о

6.5. Суточная динамика экскреции двухвалентного железа 101 и МДА с мочой

6.6. Циркадианная организация барьерной функции печени 103 при тяжелом сепсисе с полиорганной недостаточностью

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Сивков, Олег Геннадьевич, автореферат

Актуальность проблемы гнойно-воспалительных заболеваний (ГВЗ) в интенсивной терапии обусловлена ростом таких осложнений как сепсис, полиорганная недостаточность (ПОН) и инфекционно-токсический шок (ИТИ1). Несмотря на увеличивающийся арсенал антисептических препаратов и совершенствование лечебных технологий, летальность при этих осложнениях достигает 60-80% (Гельфанд Б.Р. и др., 2000, 2003; Руднов В.А., 2000; Wanner G. et al., 2000; Reinhart К. et al., 2001). He вызывает сомнений тот факт, что высокие показатели смертности от сепсиса во многом обусловлены его поздней диагностикой и неэффективным мониторингом проводимого лечения. С этих позиций особый интерес представляет поиск надежных маркеров системной воспалительной реакции и эндогенной интоксикации (Руднов В.А., 2000; Гринев М.Н., 2001; Гельфанд Б.Р. и др., 2003; Meisner М., 2000).

Установлено, что исход ГВЗ находится в зависимости от функционального состояния печени, обеспечивающей фагоцитарный клиренс микроорганизмов, токсинов, ксенобиотиков и метаболитов (Ерюхин И.А., Шашков Б.В., 1995; Coupade С. et al., 2001; Ono S. et al., 2003; Tsukada S. et al., 2003). Данное обстоятельство определяет актуальность углубленного изучения барьерной функции печени в патогенезе сепсиса, системного эндотоксикоза, манифестации ПОН, а также дальнейшего совершенствования методов ранней диагностики и терапии повреждения печени у больных с ГВЗ (Гельфанд Б.Р., 1997, 2000; Sarfen J., 1982).

Экспериментальные и клинические доказательства участия клеток Купфера в регуляции пространственно-временной организации обмена железа позволили разработать информативные биоритмологические тесты для ранней диагностики токсического гепатоза (Баркова Э.Н. и др 1990, 1991; Чесноков Е.В., 1991; Коркин A.JI. , 1992). Если принять во внимание, что 90% всех фиксированных макрофагов приходится на печень, а их способность поглощать, депонировать и освобождать железо определяет его суточные колебания в сыворотке крови (Чесноков Е.В., 1991), то становится очевидным, что метаболическая перестройка в системе мононуклеарных фагоцитов при воспалении способна реорганизовать и циркадианную организацию антитоксической функции гепатоцитов (Баркова Э.Н. и др., 1995; Ерюхин И.А. и др.,1995).

Известно, что при повреждении паренхимы печени в системном кровотоке возрастает концентрация двухвалентного железа (Fe2+) (Риль О.Ю., 1989; Коркин A.JL, 1992; Gutteridge J., 1994). Способность ферроионов катализировать липопероксидацию (Владимиров Ю.А., 1972;.Козлов A.B., 1987) определяет целесообразность сравнительного исследования уровней двухвалентного железа в сыворотке крови и моче как инициатора активности перекисного окисления липидов (ПОЛ), организующего каскад цитолитических и протеолитических процессов, - важнейшее звено в патогенезе эндотоксикоза при ГВЗ (Оболенский С.В., Малахова М.Я., 1991).

Исследование пространственно-временной организации функциональной системы как методологической основы для оценки ее состояния в норме и патологии заняло прочные позиции в экспериментальной и клинической медицине в аспекте разработки новых способов хронодиагностики и хронотерапии (Комаров Ф.И., 2000; Романов Ю.А., 2000). В свете этих представлений изучение ритмической организации барьерной функции печени мотивировано отсутствием данных об особенностях ее хроноструктуры при ГВЗ. Необходимость хронобиологического подхода продиктована высокой чувствительностью циркадианной организации функционального состояния печени при системных эндотоксикозах (ГубинГ.Д., Герловин Е.Ш., 1980; Комаров Ф.И., 2000). Исследования биоритмов барьерной функции печени позволили бы выявить информативные ритмометрические критерии для разработки способов хронодиагностики и прогнозирования течения ГВЗ.

Цель работы - определить особенности пространственно-временной организации барьерной функции печени при ГВЗ и обосновать информативные биоритмологические критерии для прогнозирования исхода гнойно-септических осложнений. Задачи:

2. Выявить особенности циркадианной организации обмена железа, активности ПОЛ, уровня МСМ в сыворотке крови, моче и эритроцитах у больных с ГВЗ различной степени тяжести.

Научная новизна. Впервые определены ведущие механизмы формирования циркадианной организации барьерной функции печени у здоровых мужчин.

Установлено, что физиологическая модуляция обмена железа на протяжении суток находится в зависимости от состояния антитоксической и протеинсинтезирующей способности печени, а также циклических изменений ПОЛ и АОС.

Научно-практическая значимость. На основе ритмометрического анализа показателей барьерной функции печени разработаны способы ранней экспресс-диагностики сепсиса, а также определены факторы риска и прогностические критерии развития сепсиса в послеоперационном периоде у больных с гнойно- воспалительными заболеваниями. Аргументирована информативная значимость способа прогнозирования ПОН у больных с сепсисом, основанная на двукратном определении концентрации двухвалентного железа в сыворотке крови с последующим расчетом интегрального показателя динамики. Определены пороговые значения ИПД, позволяющие прогнозировать исход сепсиса и развитие ПОН.

Разработанные критерии течения и прогнозирования исходов ГВЗ позволяют своевременно определять тактику интенсивной терапии (дополнительная хирургическая санация очага, смена антибиотика, усиление антиоксидантной терапии). Выявленные особенности пространственно-временной организации барьерной функции печени при ГВЗ дают возможность с наибольшей эффективностью протезировать ее антитоксическую функцию экстракорпоральными методами детоксикации.

Заключение диссертационного исследования на тему "Биоритмы барьерной функции печени у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями"

ВЫВОДЫ

3. Развитие сепсиса сопровождается усилением антитоксической функции печени и двукратным повышением суточной экскреции микроэлемента.

5. Развитие полиорганной недостаточности у больных с ГВЗ сопровождается нивелированием циркадианных ритмов для показателей обмена железа, ПОЛ, МСМ и снижением потенциала антитоксической способности печени.

7. При сепсисе с полиорганной недостаточностью резкое снижение общей железосвязывающей способности сыворотки крови и резервной емкости трансферрина коррелирует с увеличением концентрации двухвалентного железа, рост которой является неблагоприятным признаком течения и исхода сепсиса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В качестве прогностического критерия развития сепсиса в послеоперационном периоде у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями рекомендуется способ, основанный на двукратном определении концентрации общего железа в сыворотке крови - в дооперационном периоде и через 4-6 ч после операции, с последующим расчетом интегрального показателя динамики. При значениях ИПД более 30 или при повышении концентрации общего железа в сыворотке крови более, чем на 10 мкмоль/л, можно прогнозировать развитие сепсиса.

2. Информативным критерием прогнозирования сепсиса у больных с ГВЗ служит увеличение суточной экскреции железа с мочой свыше 8 мкмоль.

3. Способ прогнозирования полиорганной недостаточности у больных с сепсисом основан на двукратном определении концентрации двухвалентного железа в плазме крови в 14.00±4ч и в 01.00±5ч с последующим расчетом интегрального показателя динамики. Значения ИПД больше нуля позволяют прогнозировать развитие полиорганной недостаточности.

4. У больных с тяжелым сепсисом для прогнозирования исхода заболевания (выздоровление или смерть) рекомендуется определять процентное соотношение концентраций двух- и трехвалентного железа в структуре общей сидеремии. Значения Ре ниже 50% ассоциированы с благоприятным течением ПОН (выздоровление), а более 75% - с неблагоприятным (смерть) течением ПОН.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Сивков, Олег Геннадьевич

1. Адамян А.И., Гуляев A.A., Иванина Т.А. и др. Острофазный ответ и белки плазмы крови при остром холецистите //Клинич. лаб. диагностика. 1997. - №7.-С. 8-10.

2. Андреева А.П., Левина A.A., Сеттарова Д.А. и др. Метаболизм железа при наследственном гемохроматозе //Врачебн. дело. 1989. - №4. - С.65-69.

3. Аруин Л.И. Печень //Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций. М., 1987. - С. 249-259.

4. Баркаган З.С., Момот А.П. Сравнительный анализ нарушений гемостаза при острых и подострых ДВС-синдромах инфекционного генеза //Актуальные вопросы сепсисологии: Тез. Всесоюзн. конф. Тбилиси. -1990.-Т. 1.-С. 39-41.

5. Баркова Э.Н., Гуров О.В. Суточная динамика продолжительности гексеналового наркоза при экспериментальном гепатозе //Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1995. - №5. - С. 540-543.

6. Баркова Э.Н., Гуров О.В., Гурова О.П. Роль печени в регуляции биоритмов сидеремии у кроликов при острой алкогольной интоксикации //Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1993. - №7. - С. 147-149.

7. Баркова Э.Н., Жданова Е.В., Курлович H.A. Хронофизиология и хронопатология обмена железа. Екатеринбург: Полиграфист, 2001. -239 с.

8. Баркова Э.Н., Петров A.B., Черноглазова О.В. и др. Временная организация и механизмы адаптативных реакций эритроцитарной системы в условиях Крайнего Севера //Хронобиология и хрономедицина: Тез. докл. 2-го симпозиума СССР-ГДР. Тюмень, 1982. С. 64-65.

9. Баркова Э.Н., Чесноков Е.В., Коркин A.JI. и др. Фундаментальные и прикладные аспекты пространственно-временной организации обмена железа. //Тез. докл. III Всесоюзн. конферен. по хронобиологии и хрономедицине. Ташкент, 1990. - С. 36.

10. Баркова Э.Н., Чесноков Е.В., Коркин A.JI. Роль печени в регуляции циркадианного ритма сидеремии у крыс //Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1991. - №7. - С. 96-98.

11. Басков A.B., Коршунов А.Г., Борщенко И.А. и др., Иммуногистохимическое изучение апоптоза клеток спинного мозга при его экспериментальном повреждении //Архив патологии. 2002. - Т. 64, №2.-С. 23-27.

12. Белобородов В.Б. Сепсис современная проблема клинической медицины. М., 1999. - 212 с.

13. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. -М.: Медицина, 1989. 367 с.

14. Бородин Ю.И., Труфакин В.А., Летягин А.Ю. и др. Циркадные ритмы иммунной системы. Новосибирск: РИПЭЛ, 1992. - 208 с.

15. Бурневич С.З. Энтеральная детоксикация и деконтоминация при распространенном перитоните. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1994.

16. Бышевский А.Ш., Терсенов O.A. Биохимия для врача. Екатеринбург: Уральский рабочий, 1994. - 384 с.

17. Вельдман Б.М., Волчегорский И.А., Пужевский A.C. и др. Среднемолекулярные пептиды крови как эндогенные регуляторы перекисного окисления липидов в норме и при термических ожогах //Вопр. мед. химии. 1991. - №1. - С. 23-26.

18. Владимиров Ю.А. Свободно-радикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран //Биофизика. 1987. - Т.32, вып. 5,- С. 830-844.

19. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972. - 252 с.

20. Владыка A.C., Беляков H.A., Шугаев А.И. и др. Диагностическое значение молекул средней массы в крови при оценке тяжести эндотоксемии //Вестн. хирургии. 1986. - № 8. - С. 126-130.

21. Владыка A.C., Левицкий Э.Р., Поддубная Л.П. и др. Средние молекулы и проблема эндогенной интоксикации при критических состояниях различной этиологии //Анестезиол. и реаниматол. 1987. - № 2. - С. 3742.

22. Волчегорский И.А., Вельдман Б.М., Скобелева H.A. и др. О патогенетическом значении антиоксидантных свойств среднемолекулярных пептидов при термических ожогах //Вопр. мед. химии. 1991. - № 2. - С. 28-32.

23. Гельфанд Б.Р. Абдоминальный сепсис: современная концепция и вопросы классификации //Анналы хирургии. 1999. - № 5. - С. 697-706.

24. Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З., Гиткович В.Е. и др. Абдоминальный сепсис: Современный взгляд на нестареющую проблему. Часть 1 //Вестн. интенсив, тер. 1996. - № 4. - С. 29-35.

25. Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З., Гиткович В.Е. и др. Абдоминальный сепсис: Современный взгляд на нестареющую проблему. Часть 2 //Вестн. интенсив, тер. 1997. - № 1-2. - С. 73-79.

26. Гельфанд Б.Р., Матвеева Д.В., Сергеева H.A. Роль портальной бактериемии и эндотоксинэмии в патогенезе полиорганной недостаточности при перитоните //Вестн. хирургии. 1992. - Т. 148, №1/2/3/.-С 212-227.

27. Гельфанд. Б.Р., Бурневич С.З., Филимонов М.И. Абдоминальный сепсис //Русский медицинский журнал. 1998. Т. 6., №11. - С. 697-706.

28. Гельфанд. Б.Р., Гологорский В.А., Бурневич С.З. и др. Селективная деконтоминация и детоксикация желудочно-кишечного тракта в неотложной абдоминальной хирургии и интенсивной терапии //Вестн. интенсив, тер. 1995. - №1. - С. 8-11.

29. Гельфанд Б.Р., Гельфанд Е.Б., Гологорский В.А. Абдоминальный сепсис: интегральная оценка тяжести состояния больных и полиорганной дисфункции //Анестезиол. и реаниматол. 2000. - №3. - С. 29-33.

30. Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., Бражник Т.Б. и др., Прокальцитонин: новый лабораторный диагностический маркер сепсиса и гнойно-септических осложнений в хирургии. Часть 1,2 //Вестн. интенсив, тер. -2003.-№ 1/2.-С. 12-20.

31. Генес С.Г. Печень и кортикостероиды //Клинич. медицина. 1977. - Т.49, №1. - С. 9-15.

32. Генес С.Г. Роль печени в регуляции уровня гормонов крови //Терапевт, архив. 1977. - Т.49, №7. - С. 144-150.

33. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника /Под ред. Ю.Л. Шевченко. СПб: ООО "ЭЛБИ-СПб", 2000. 384 с.

34. Голиков П.П., Пахомова Г.В., Утешев Н.С. и др. Динамика содержания конечного продукта оксида азота нитрита в различных биологических жидкостях при перитоните //Вестн. интенсив, тер. 2000. - №4. - С. 3133.

35. Гринев М.В., Громов М.И. Сепсис. Полемические аспекты проблемы //Вестн. хирургии. 1997. - Том 156, №4. - С. 56-59.

36. Гринев М.В., Громов М.И., Комраков В.Е. Хирургический сепсис. СПб. -М.:, 2001.-315 с.

37. Губин Г.Д., Герловин Е.Ш. Суточные ритмы биологических процессов. -Новосибирск: Наука, 1980. 278 с.

38. Гуров О.В. Хронобиологическое основание эффективности применения антиоксидантов при повреждении паренхимы печени: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск, 1994. - 28 с.

39. Долгих В.Т. Повреждение и защита сердца при острой смертельной кровопотере //Бюл. СО РАМН. -2001. -№1. С. 73-81.

40. Долгих В.Т., Гирш А.О., Гирш Я.В. и др. Предоперационная подготовка больных с синдромом диабетической стопы, осложненным гангреной //Эфферентная терапия. 2001 - Т.7 - №2 - С. 62-66.

41. Ершов A.JI. Диагностика стадий эндогенной интоксикации при послеоперационных осложнениях в абдоминальной хирургии //Эндогенные интоксикации. СПб.: СПбМАПО, 1994. - С.70-71.

42. Ерюхин И.А., Шашков Б.В. Эндотоксикоз в хирургической клинике. -СПб.: Logos, 1995.-304 с.

43. Жадкевич М.М., Каралкин А.В., Баширов А.Д. и др. Фагоцитарная система печени у больных перитонитом //Хирургия. 1988. - №2. - С. 8892.

44. Жадкевич М.М., Матвеет Д.В., Мишнев О.Д. и др. Печеночная недостаточность у больных перитонитом //Вестн. хирургии. 1989. -№ 8. - С.24-27.

45. Жданова Е.В. Ритмическая структура резистентности у женщин репродуктивного возраста //Циклы природы и общества: Материалы VI Международной конф. Ставрополь, 1999. - С. 135-136.

46. Жданова Е.В. Хронобиологические аспекты прогнозирования дефицита железа у женщин репродуктивного возраста: Автореф. дис. докт. мед. наук. Томск, 2002. 24 с.

47. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., Основы общей патологии. Часть 2. Основы патохимии. СПб: ЭЛБИ. - 2000. - 688 с.

48. Зейналла Э.М., Абдуллаев Г.М. Перекисное окисление липидов и антиоксиданты крови у больных циррозом печени //Гематол. и трансфузиология. 1985. - № 9. - С. 15-18.

49. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты. М.: Наука/Интерпериодика, 2001. - 343 с.

50. Зигмунд M. Синдром реперфузии кишечника //Освежающий курс лекций Выпуск № 7 /Под ред. Э.В. Недашковского. Архангельск. - 2002. -С.125-131.

51. Зильбер А.П. Медицина критических состояний: общие проблемы. -Петрозаводск: Изд-во ПГУ, 1995,- Т.1. 360с.

52. Золотов А.Н., Гирш А.О. Роль эндотоксемии в формировании постреанимационной кардиодепрессии //Медицинский академический журнал. 2003. - Т.З - №3. - С. 130-131.

53. Иванов Д.Е., Пучиньян Д.М. Нарушения функции печени при травматическом стрессе //Биохим. журн. 1998. - Т.29, №1. - С. 58-70.

54. Карп В.П., Катинас Г.С. Опыт и перспективы использования математических и вычислительных методов в хронобиологических исследованиях /Хронобиология и хрономедицина. Под ред. Ф.И. Комарова, С.И. Рапопорта. -М.: Триада Х- 2000. - С. 168-194.

55. Картавенко В.И. Объективные методы оценки тяжести состояния больных и пострадавших. М.: НИИСП им. Н.В. Склифосовского, 1999. -36 с.

56. Коган А.Х., Грачев C.B., Елтсеева C.B.,и др. Свойства углекислого газа ингибировать генерацию супероксидного анион-радикала клетками и его биомедицинское значение //Вопр. мед. химии. 1996. - Т. 42, вып.З. -С. 193-202.

57. Козлов A.B., Вдовин A.B., Азизова O.A., Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов и свободное Fe++ при ишемии и реоксигенации печени //Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1987. - №8. - С. 165-167.

58. Комаров Ф.И. Хронобиология и хрономедицина. М.: Медицина, 1989. -399 с.

59. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К. и др. Язвопротективный эффект мелатонина при искусственно смоделированном десинхронозе у крыс //Вестник РАМН. 2000. - №8. - С.21-25.

60. Коркин A.JI. Особенности суточной динамики экскреции железа с мочой при повреждении паренхимы печени: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск, 1992.-24 с.

61. Костюченко A.JL, Бельских А.Н., Тулупов А.Н. Интенсивная терапия послеоперационной раневой инфекции и сепсиса. СПб: Фолиант, 2000. -448 с.

62. Костюченко A.JL, Дьяченко П.К. Внутривенный наркоз и антинаркотики. СПб: «Деан», 1998. - 240 с.

63. Кузин М.И., Костюченок Б.М. Раны и раневая инфекция. М.; Медицина, 1990. - 592 с.

64. Лаберко Л.А., Родоман Г.В., Луканин Д.В. Среднемолекулярные соединения биологических жидкостей в оценке развития эндотоксикоза при распространенном перитоните. В кн.: Современные проблемы практической хирургии. - М.: РГМУ, 2000. - С.67-78.

65. Левит А.Л., Прудков М.И., Коркин О.В. и др. Шкала оценки полиорганной дисфункции у хирургических больных //Анестезиол. и реаниматол. 2000. -№3. - С. 26-28.

66. Лейдерман И.Н. Синдром полиорганной недостаточности. Метаболические основы /Лекция. Часть 1 //Вестн. интенсив, тер 1999. -№2.-С. 8-13.

67. Логинов A.C., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. М.: медицина, 1987. -272 с.

68. Логинов A.C., Матюшин Б.Н. Цитотоксическое действие активных форм кислорода и механизмы развития хронического процесса в печени при ее патологии //Патологич. физиология и эксперим. терапия. 1996. - №4. -С. 3-5.

69. Луговская С.А. Структура и функции моноцитов и макрофагов //Клинич. лаб. диагностика. 1997. - №9. - С.10-16.

70. Лэйми М., Деби Дюпон Д. Анестезиологам об оксидантном стрессе, апоптозе и нейротрансмиссии //Освежающий курс лекций /Под ред. Э.В. Недашковского. Архангельск, 2002. - С. 32-44.

71. Мадянов И.В., Саперов В.Н., Григорьев В.Л. и др., Интегративный показатель для оценки динамики клинико-лабораторных показателей в медицине //Вестник Чувашского университета. Чебоксары. - 1995. -№2.-С. 81-86.

72. Маеда X., Аканке Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке //Биохимия. 1998. - Т. 63, Вып. 7. - С. 1007-1019.

73. Макаренкова В.П., Кост И.В., Щурин М.Р. Система дендритных клеток в индукции иммунитета и в патогенезе инфекционных, аутоиммунных и онкологических заболеваний //Иммунология. 2002. - Т. 23, № 2. - С. 68-76.

74. Макаров Н.П., Коничева И.Н. Синдром эндогенной интоксикации при сепсисе //Анестезиол. и реаниматол. 1995. - № 6. - С. 4-8.

75. Малахова М.Я. Методы регистрации эндогенной интоксикации. СПб: СПбМАПО, 1995.-35с.

76. Малахова М.Я., Зубаткина О.В., Совершаева С.Л. Оценка эндогенной интоксикации у населения, проживающего в различных экологических условиях Севера и Северо-Запада России //Эфферентная терапия. 1998. -Т. 4, №2.-С. 50-56.

77. Малахова М.Я., Соломенников A.B., Беляков H.A. и др. Определение фракций молекул средней массы в сыворотке крови осаждением белков ТХУ //Лаб. дело. 1987. - №6. - С. 224-227.

78. Малышев В.Д., Потапов А.Ф., Трепилец В.Е. и др. Нарушение процессов перекисного окисления липидов у хирургических больных на этапах лечения //Анестезиол. и реаниматол. 1995. - №5. - С. 53-58.

79. Маркина В.В., Савченко Т.М. Пространственно-временная организация метаболической и пролиферативной системы печени //Тез. докл. III Всесоюзной конференции по хронобиологии и хрономедицине. -Ташкент, 1990. С. 218.

80. Марков Х.М. Окись азота в физиологии и патологии почек //Вестн. РАМН. 1996. - №7. - С. 73-78.

81. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. -Новосибирск, 1989. 344 с.

82. Маянский А.Н., Пикуза О.И. Клинические аспекты фагоцитоза. Казань,1993.

83. Маянский Д.Н. Клетки Купфера и патология печени //Патол. физиология и эксперим. терапия. 1985. - №4. - С. 80-86.

84. Маянский Д.Н., Воронина А.Ю., Воронин Н.П. Макрофаги как индукторы резистентности гепатоцитов к CCI 4 //Патол. физиология и эксперим. терапия. 1988. - Вып.2. - С. 41-44.

85. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы). Справочник /Под ред. А.И. Карпищенко. СПб: Интермедика, 2001. -544 с.

86. Медицинские лабораторные технологии и диагностика: Справочник. Медицинские лабораторные технологии. Т.2 /Под ред. А.И. Карпищенко.- СПб: Интермедика, 1999. 656 с.

87. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Шергин С.М. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты. Новосибирск: Сибирс. отд. РАМН,1994.-203 с.

88. Миронов П.И., Руднов В.А. Проблемы и перспективные направления коррекции медиаторного ответа при сепсисе //Анестезиол. и реаниматол.- 1999.-№3,-С. 54-59.

89. Моррисон В.В., Кудин Г.Б., Нефедова Н.А. Состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в динамике экспериментальной синегнойной интоксикации //Анестезиол. и реаниматол. 2000. - №3. - С. 41-43.

90. Нагоев Б.С., Габрилович М.И. Значение определения средних молекул в плазме крови при инфекционных заболеваниях вирусной и бактериальной этиологии //Клинич. лаб. диагностика. 2000. - №1. - С. 9-11.

91. ЮО.Нанглер Л.Г., Макарова О.В., Замчук Л.А. и др. Супероксиддисмутаза при ишемии печени //Биохимия. 1991. - Т.56, вып.4. - С. 674-679.

92. Недашковский Э.В., Киров М.Ю., Егорина Е.М. и др. SAPS II опыт применения для оценки тяжести состояния больных с септическим шоком //Вестн. интенсив, тер. - 1999. - №2. - С. 3-7.

93. Несветов A.M. Морфологическая диагностика ДВС-синдрома. Шоковая печень //Анестезиол. и реаниматол. 1997. - № 6. - С. 27-31.

94. Оболенский C.B., Малахова М.Я. Ершов А.Л. Метаболический статус организма, методы регистрации и интерпретации результатов //Экстремальные состояния и постреанимационная патология. -Новосибирск, 1989. С.79-86.

95. Оболенский C.B., Малахова М.Я., Ершов A.M. Диагностика стадии эндогенной интоксикации и дифференцированное применение методов эфферентной терапии //Вестн. хирургии. 1991. - Т. 146, № 3. - С.95-100.

96. Парфенкова Г.А., Чернядьева И.Ф., Ситина В.К. Средние молекулы -маркер эндогенной интоксикации //Врачебн. дело. 1987. - №4. - С.72-75.

97. Попова Т.С., Шестопалов А.Е., Тамазашвили Т.Ш., Лейдерман И.Н. Нутритивная поддержка больных в критических состояниях М.: ООО «Издат. дом «М-Вести», 2002. - 320 с.

98. Риль О.Ю., Емельянов А.Г., Иванов И.Б. Обмен железа при вирусном гепатите А и пути коррекции гиперферментемических состояний //Мед. жур. Узбек, 1989. -№ 2. -С. 11-13.

99. Ройтман Е.В., Дементьева И.И., Азизова O.A. и др. Изменение реологических свойств крови и осмотической резистентности эритроцитов при активации свободнорадикальных процессов //Клинич. лаб. диагностика. № 3. - 2001. - С. 42-43.

100. Романов Ю.А., Маркина В.В., Савченко Т.В. Пространственно-временная организация клеточных систем в норме и при патологии //Вестн. Академии мед. наук СССР. 1990. - № 2. - С. 27-33.

101. Ш.Романов Ю. А. От хронобиологии к хронотопобиологии //Вестник РАМН. 2000. - №8. С.8-11.

102. Романов Ю.А. Экологическая патофизиология как основа понимания экозависимых болезней и состояний организма //Тез. докл. II Российского Конгресса по патофизиологии «Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы. М., 2000. С.240.

103. Руднов В.А. Сепсис на пороге XXI века: основные итоги, новые проблемы и ближайшие задачи //VII Всерос. съезд реаниматологов и анестезиологов. Лекции и программные доклады. СПб., 2000. - С. 8387.

104. Руднов В.А. Сепсис. Терминология, патогенез, оценка тяжести и интенсивная терапия. Часть 1 //Вестн. интенсив, тер 1997. - №3. - С. 3345.

105. Пб.Руднов В.А., Беляев С.В., Николаев Э.К. Оценка тяжести состояния при сепсисе и септическом шоке //Анестезиол. и реаниматол 1995. - №6. -С.9-12.

106. Савельев B.C., Болдин Б.В., Гельфанд Б.Р. и др. Влияние зондовой декомпрессии кишечника на портальную и системную бактериемию у больных перитонитом //Хирургия. 1993. - № 10. - С. 25-29.

107. Северина И.С. Оксид азота. Роль растворимой гуанилатциклазы в механизмах его физиологических эффектов //Вопр. мед. химии. 2002. -Т. 48, № 1.-С. 3-31.

108. Семченко В.В., Степанов С.С., Алексеева Г.В. Постаноксическая энцефалопатия. Омск: ООТ. - 1999. - 448 с.

109. Серов В.В., Лапиш К. Морфологическая диагностика заболеваний печени. М.: Медицина. - 1989. - 336 с.

110. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Методы определения малонового диальдегида и диеновых коньюгатов //Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977. - С. 63-68.

111. Соболева М.К., Гавалова С.М. Синдром перегрузки железом у больных с тяжелыми бактериально-воспалительными заболеваниями и реконвалесцентов //Гематол. и трансфузиология. 1993. - Т. 38, №3. -С. 21-24.

112. Созинов A.C. Системная эндотоксинемия при хронических вирусных гепатитах //Бюл. эксперим. биол. и медицины. 2002. - Т. 133, № 2. -С. 183-185.

113. Соколов Д.И., Котов А.Ю., Симбирцев A.C. и др. Сравнение цитокинов по способности влиять на уровень секреции ИЛ-8 эндотелиальными клетками //Иммунология. 2002. - Т. 23, № 1. - С. 32-38.

114. Сокологорский C.B., Бурлев В.А., Ковалев В.Ф. и др. Компьютерный мониторинг, отражающий взаимосвязь показателей доставки кислорода и перекисного окисления липидов //Анестезиол. и реаниматол. 2003. -№3. - С.37-40.

115. Сторожук П.Г., Сторожук А.П. Образование и устранение реактивных оксигенных радикалов в эритроцитах и их биологическая роль //Вестн. интенсивной терапии. 1998. - №4. - С. 17-21.

116. Суровикина М.С., Цума В.Г., Щербина В.И. и др. Оценка интоксикации организма по уровню молекул средней массы и активности калликреина плазмы крови при разлитом гнойном перитоните у детей //Клинич. лаб. диагностика 2000. - № 11. - С. 4-5.

117. Сыромятникова Е.Д., Федорова Н.В., Бармина А.А. Значение среднемолекулярных пептидов в крови и реакции бласттрансформации лимфоцитов у больных с механической травмой в остром периоде //Клинич. лаб. диагностика 1997. - №6. - С. 55.

118. Толкач А.Б., Долгих В.Т., Рейс Б.А и др. Использование плазмафереза для коррекции метаболических нарушений у больных с хирургическим сепсисом //Анестезиол. и реаниматол. 2001. - №2. - С. 51-55.

119. Труфакин В.А., Шурлыгина А.В. Проблемы гистофизиологии иммунной системы //Иммунология. 2002. - Т. 23, № 1. - С. 4-8.

120. Тупикова З.А. Антиоксидантная активность различных фракций средних молекул и их элиминация при гемосорбции у обожженных //Эфферент. терапия. 1997. - Т. 3, №1. - С. 53-56.

121. Фуралев В.А., Кравченко И.В., Васильева Л.А. и др. Цитотоксическое действие макрофагов на трансформированные клетки мезотелия крысы //Бюл. эксперим. биол. и медицины. 2002. - Т. 133, № 1. - С. 84-86.

122. Хамер М. Влияние высокого внутригрудного давления на функции мозга и печени //Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии. Освежающий курс лекций /Под ред. Э.В. Недашковского- Архангельск. 1997. - С.219-222.

123. Харланова Н.Г., Ломов Ю.М., Бардахчьян Э.А. Синдром печеночно-почечной недостаточности при эндотоксиновом шоке //Анестезиол. и реаниматол. 1993. - № 2. - С. 24-27.

124. Чаленко В.В., Кутушев Ф.К. Эндогенная интоксикация в хирургии //Вестник хирургии. 1990. - Т. 144, №4. - С.3-8.

125. Чесноков Е.В. Особенности суточной динамики обмена железа при поражении паренхимы печени //Дис. канд. мед. наук. Томск. - 1991. -153 с.

126. Чурляев Ю.А., Григорьев Е.В., Шерстобитов А.В. и др. Характеристика некоторых компонентов системной воспалительной реакции у больных с распространенным перитонитом //Анестезиол. и реаниматол. 2003. -№2.-С. 31-33.

127. Шварц Я.Ш, Кутина С.Н., Цырендоржиев Д.Д. Функциональная активность мононуклеарных фагоцитов при СС1 4- гепатозе у крыс //Механизмы патологических реакций. Омск, 1988. - С. 89-92.

128. Шевченко Н.Г. Лабораторная диагностика нарушений обмена железа //Клинич. лаб. диагностика. 1997. - № 4. - С. 25-31.

129. Шилина Н.М. Котеров А.Н., Конь И.Я. Влияние степени сиалирования трансферрина на его антиоксидантную активность //Биоантиоксидант: Тез. докл. V международной конференции. -М., 1998. С. 189-190.

130. Шоки: учебно-методическое пособие /Под ред. Д.Н. Маянского -Новосибирск: СибНПЦМК МЗ РФ, 1997. 50 с.

131. Шумаев К.Б., Панкин В.З., Руге Э.К. и др. Механизм ингибирования свободнорадикального окисления (З-каротина S-нитрозо-глютатионом и динитрозильными комплексами железа //Докл. РАН. 2001. - Т.379, № 5. - С. 702-704.

132. Шуркалин Б.К., Кригер А.Г., Горский В.А. и др. Гнойный перитонит. -М.: Медицина. 1993,- 158 с.

133. Adam P.S., Chau L.A. Hepatic ferritin uptake and hepatic iron //Hepatology. -1990,-Vol. 11.-P. 805-808.

134. Afeltra A., Caccavo D., Ferri G.M. et al. Expression of lactoferrin on human granulocytes: analysis with polyclonal and monoclonal antibodies //Clin. Exp. Imunol. 1997. - V.109, №2. - P. 279-285.

135. Bacon B.R., Tavill A.S. Role of the liver in normal iron metabolism //Semin. Liver Dis. 1984. - Vol. 4, №3. - P. 181-192.

136. Balla, J., H. S. Jacob, G. Balla et al. Endothelial cell heme oxygenase and ferritin induction by heme proteins: a possible mechanism limiting shock damage //Trans. Assoc. Am. Physicians. 1992. - Vol.105. - P.1-6.

137. Balla J., Nath K. A., Balla G. et al. Endothelial cell heme oxygenase and ferritin induction in rat lung by hemoglobin in vivo //Am. J. Physiol. 1995. -Vol.268, №2 (Part 1). -P. 321-327.

138. Basett M.L., Halliday J.W., Powell L.W. Value of hepatic iron mtfsurements in early hemachromatosis and determination of the critical iron level associated with fibrosis //Hepatology. 1986. - Vol. 6. - P. 24-29.

139. Bauer G. Reactive oxygen and nitrogen species: efficient selective, and interactive signals during intercellular induction of apoptosis //Anticancer Res. -2000. Vol. 20. - P. 4115-4139.

140. Baynes R.D. Friedman B.M. The effect of ferrous and ferric chelators on transferrin-iron-macrophage interactions //Am. J. Hematol. 1988. - Vol. 29, №1. - P. 27-44.

141. Bistrian B.R., Khaodhiar L. The systemic inflammatory response and its impact on iron nutriture in end-stage renal disease //Am. J. Kidney Dis. -1999. Vol. 34, № 4. - P. 35-39.

142. Bitkover C.Y., Hansson L.O., Valen G. Effects of cardiac surgery on some clinically used inflammation markers and procalcitonin //Scand. Cardiovasc. J. 2000. - Vol. 34, № 3. - P. 307-314.

143. Bone R.C. The pathogenesis of sepsis //Ann. Intern. Med. 1991. - Vol. 115.-P. 457-468.

144. Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B. Definition for sepsis and organ failure and guidelines for the use of Innovative the therapy in sepsis //Crit. Care end. -1992,-Vol.20. P. 864-874.

145. Bone R.C., Grodzin C.J., Balk R.A. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process //Chest. 1997,- Vol. 112,- P. 235-243.

146. Borch-Johnes B., Myhre K., Norheim G. Hypoxia and deposition of iron in liver and spleen of mice given iron supplement //Eur. J. Hematol. 1990. -Vol. 44.-P. 56-62.

147. Bounous G. The intestinal factor in MOF and shock //Surgery. 1990. - Vol. 107, №1. - P. 118-119.

148. Breuer W., Ermers M.J., Pootrakul P. et al. Desferrioxamine-chelatable iron, a component of serum none-transferrin-bound iron used for assessing chelation therapy //Blood. 2001. - Vol. 97. - P. 792-798.

149. Cadenas E., Davies K.J. Mitochondrial free radical generation, oxidative stress, and aging //Free Radic. Biol. Med. 2000. - Vol. 29. - P. 222-236.

150. Carmena H.O. Variaciones Diurnas del metabolismo del hierro en humanos normales y en hemopatias //Rev. Esp. Fisiol. 1967. - Vol. 23. - P. 211-214.

151. Cerra F. Hypermetabolism, organ failure and metabolic support //Surgery.1987.-V. 101.-P. 1-14.

152. Chang S.W., Fedderms C.O., Henson P.M. et al. Platelet activating factor mediates hemodinamic changes and lung injury in endotoxin treated rats //J. Clin. Invest. - 1987. - Vol. 79. -P.1498-1509.

153. Connelly K. G., Moss M., Parsons P. E. et al. Serum ferritin as a predictor of the acute respiratory distress syndrome //Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1997,-Vol.155.-P.21-25.

154. Coupade C., Ajuebor M.N., Russo-Marie F., Perretti M., Solito E. Cytokine modulation of liver annexin 1 expression during experimental endotoxemia //Am. J. Pathol. 2001. - Vol. 159, № 4. -P.1435-43.

155. Cuzzocrea C., Riley D.P., Caputi A.P. et al. Antioxidant therapy: a new pharmacological approach in shock, inflammation, and ischemia/reperfusion injury //Pharmacol. Rev. 2001. - Vol. 53. - P. 135-159.

156. Damiens E., Mazurier J., el Yazidi I. et al. Effects of human lactofferin on NK cell cytotoxicity against haematopoietic and epithelial tumour cells //Biochim. Biophys. Acta. 1998. - Vol. 24, №3. - P. 498-502.

157. Das U.N. Free radicals, cytokines and nitric oxide in cardiac failure and myocardial infarction //Mol. Cell. Biochem. 2000. - Vol.215. - P. 145-152.

158. Davies N.A., Cooper C.E., Stidwill R. et al. Inhibition of mitochondrial respiration during early stage sepsis //Adv. Exp. Med. Biol. 2003. - Vol. 530. -P 725-736.

159. Decamp M.M., Demling R.H. Multiple organ system failure //J. Trauma.1988.-№ 10.-P. 803-809.

160. Deitch E.A. The role of intestinal barrier failure and bacterial translocation in the development of systemic infection and multiple organ failure //Arch. Surg. 1990. - Vol.125, №3. - P. 403-493.

161. Deitch E.A. Gut Failure: Its role in the multiple organ failure Syndrome. In Multiple organ failure: pathophysiology and basic concepts of therapy /Ed. by Deitch E. Stuttgart - New York: Georg Thieme Verlag. - 1990. - P 123-145.

162. Deitch E.A., Bridges W.M. et al. Obstructed intestine as a reservoir for systemic infection //Am. J. Surg. 1990. - Vol. 159, №2. - P. 394-401.

163. Devies M.G., Fulton G.J., Hagen P.O. Clinical biology of nitric oxide //Br. J. Surgery. 1995. - Vol. 82. - P. 1598-1610.

164. Dinarello C., Mier J. Lymphokines: Current concepts //New Engl. J. Med. -1987.-№317.-P. 940-945.

165. Dolloz F., Maupoil V., Lecour S. et al. In vitro studies of unteractions of NO" donor drugs with superoxide and hydroxyl radicals //Cell. Biochem. 1997. -Vol. 177.-P. 193-200.

166. Donnelly S. C., Stricter R. M., Kunkel S. L. et al. Interleukin 8 (IL-8) and the development of the adult respiratory distress syndrome (ARDS) in at-risk patient groups //Lancet. 1993. - Vol. 341 - P. 643-647.

167. Eisenstein R.S. Iron regulatory protein and the molecular control of mammalian iron metabolism //Annu. Rev. Nutr. 2001. - Vol. 20. - P. 627662.

168. Festa M., Mumby S., Nadel S. et al. Antioxidant protection against iron in children with meningococcal sepsis //Crit. Care Med. 2002. - Vol. 30, №7. -P. 1623-1629.

169. Fiddian-Green R.G. Splanchnic ischemia and multiple organ failure in the critically ill //Ann. R.; Coll. Surg. Engl. 1988. - Vol. 70, №3 . - P. 128-134.

170. Filkins J.P. Monokines and the metabolic patophysiology of septic shock //Fed. Proc. 1985. - №44. - P. 300-304.

171. Finch C.A. Huebers H. Perspectives in iron metabolism //New Engl. J. Med. -1982. Vol. 306, №25. - P. 1520-1528.

172. Folbergrova J., Kiyota Y., Pahlmark K. et al. Does ischemia with reperfusion lead to oxidative damage to proteins in the brain? //J. Cereb. Blood Flow Metab. 1993. - V.13. - P. 145-152.

173. Fong Y. Lowry S. Tumor necrosis factor in the pathophysiology of infection and sepsis //Clin. Immunol. Immunopathol. 1990. - Vol. 55. - P. 157-170.

174. Fry D.E. Multiple system organ failure //Surg. Clin. North Amer. 1988. -Vol. 68.-P. 107-122.

175. Fujii H., Yoshikawa K., Berliner L.J. In vivo fate of superparamagnetic iron oxides during sepsis //Magn. Reson. Imaging. 2002. - Vol. 20, № 3. -P. 271-276.

176. Gaitzsch A., Lefering R., Weber D. et al. Early recognition of sepsis using IL-6,TNF, elastase and CRP //Inf. Care Med. 1994. - №1. - P. 428.

177. Giroir B.P. Mediators of sepsic shok; interrupting the endogenous inflammatory //Med. 1993. - Vol. 2. - P. 780-889.

178. Goris R.J.A. Mediator multiple organ failure //Int. Care Med. 1990. -Vol.16.-P. 192-196.

179. Gullo A. Sepsis and organ dysfunction failure. An overview //Minerva Anestesiol. 1999. - Vol. 65. - P. 529-540.

180. Guo H., Wei J., Kuo P.C. et al. Nitric oxide inhibits expression of cytochrome B in endotoxin-stimulated murine macrophages //Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. - Vol. 289, № 5. - P. 993-997.

181. Halliwell B., Gutteridge J.M.C., Cross C.E. Free radicals, antioxidants and human disease: Where are we now? //J. Lab. Clin. Med. 1992. - Vol. 119. -P. 598-620.

182. Hirayama, M., Y. Kohgo, H. Kondo, et al. 1993. Regulation of iron metabolism in HepG2 cells: a possible role for cytokines in the hepatic deposition of iron //Hepatology. Vol.18. - P. 874-880.

183. Hoen B., Paul-Dauphin A., Kessler M. Intravenous iron administration does not significantly increase the risk of bacteremia in chronic hemodialysis patients //Clin. Nephrol. 2002. - Vol. 57, № 6. - P. 457-461.

184. Iscra F., Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B. Definition for sepsis and organ failure and guidelines for the use of Innovative the therapy in sepsis //Crit. Care Med. - 1992. - Vol.20. - P. 864-874.

185. Jean G. Incidence and risk factors for infections from hemodialysis catheters //Nephrologie. 2001. - Vol. 22, № 8. - P. 443-448.

186. Johnson R.B.Jr. Monocytes and macrophages //N. Engl. J. Med. 1988. -Vol. 318.-P. 747-452.

187. Jung M., Drapier J.C., Weidenbach H. et al. Effects of hepatocellular iron imbalance on nitric oxide and reactive oxygen intermediates production in a model of sepsis // J. Hepatol. 2000. - Vol. 33, № 3. - P. 387-394.

188. KandaN., Tsuchida T., Tamaki K. et al. Testosterone inhibits immunoglobulin production by human peripheral blood mononuclear cells //Clin. Exp. Immunol. 1996. - V. 106, №2. - P. 410-415.

189. Kim H., Lee T.H., Park E.S. et al. Role of peroxiredoxins in regulating intracellular hydrogen peroxide and hydrogen peroxide-induced apoptosis in thyroid cells //J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 18266-18270.

190. Knaus W.A., Wagner D.P., Draper E.A. et al. APACSE II: A severity of disease classification system //Crit. Care Med. 1985. - Vol. 13. - P 818-829.

191. Kobune, M., Kohgo Y., Kato J. et al. Interleukin-6 enhances hepatic transferrin uptake and ferritin expression in rats //Hepatology. 1994. -Vol. 19.-P. 1468-1475.

192. Konukoglu D., Ercan M., Ziylan E. Trace element levels in the experimental peritonitis //Trace Elem. Med. Biol. 2001. - Vol. 15, № 2-3. - P. 115-118.

193. Kruzel M.L., Harari Y., Mailman D. Differential effects of prophylactic, concurrent and therapeutic lactoferrin treatment on LPS-induced inflammatory responses in mice //Clin. Exp. Immunol. 2002. - Vol. 130, № 1. - P. 25-31.

194. Kuhn E., Brodan V. Changes in the circadian rhythm of serum iron induced by a 5-day sleep derivation //Eur. J. Appl. Physiol. 1982. - Vol. 9. - P. 215-222.

195. Lankin V.Z., Tikhaze A.K., Konovalova G.G. et al. HMG-CoA, reductaseinhibitors induced the LDL oxidation //J. Mol. Cell. Cardiol. 2001. -Vol. 33.-P. 65.

196. Levin J.J., Fettei M.J., Valderrama E. Nitric oxide and inflammatory bowel disease: evidence for local intestinal production in children with active colonic disease //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1998. - Vol.26. - P. 34-38.

197. Loria R.M., Padqett D.A., Huynh P.N. Requlation of the immune response by dehydroepiandrosterone and its metabolites: Pap. Int. Symp. DHEA Transform. Tarqet Tissues, Quebec, 1995 //J. Endocrinol. 1996. - Vol. 150. -P. 209-220.

198. Martinez M.A., Pena J.M., Fernsndez A. et al. Time cource and prognostic significance of hemostatic changes in sepsis% relation to tumor necrosis factor-alpha //Crit. Care Med. 1999. - Vol.27, №7. - P. 162-166.

199. Marx J.J. Iron and infection: competition between host and microbes for a precious element //Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2002. - Vol. 15, № 2. -P. 411-426.

200. McLachian J.A., Serein C.D., Bakouche O. Dehydroepiandrosterone modulation of lipopolysaccharide-stimulated monocyte cytotoxicity //J. Immunol. 1996. - Vol. 156, №1. -P. 328-335.

201. Meakins J.L., Marchall T. The gastrointestinal tract: the "motor" of MSOF //Arch. Surg. 1986. - Vol.121, №2. - P. 197-201.

202. Meisner M., Brunkhorst F.M., Reith H.B. et al. Clinical experiences with a new semi-quantitative solid phase immunoassay for rapid measurement of procalcitonin //Clin. Chem. Lab. Med. 2000. - Vol. 38, №10. - P.989-95.

203. Messaris E., Antonakis P.T., Memos N. et al. Deferoxamine administration in septic animals: improved survival and altered apoptotic gene expression //Int. Immunopharmacol. 2004. - Vol. 4, № 3. - P. 455-459.

204. Miller A.H., Spencer R.L., Pearce B.D. et al. Glucocorticoid receptors are differentially expressed in the cells and tissues of the immune system //Cell. Immunol. 1998,- Vol. 186, №1. - P. 45-54.

205. Morgan E.H., Baker E. Iron uptake and metabolism by hepatocytes //Fed. Proc. 1986. - Vol. 45. - P. 2810-2816.

206. Morris C. J., Earl J. R., Trenam C. W., Blake D. R. Reactive oxygen species and iron: a dangerous partnership in inflammation //Int. J. Biochem. Cell Biol. 1995.-Vol. 27.-P. 109-122.

207. Mowat A.P. Coagulation disturbances and fulminant liver failure //Arch. Dis. Child. 1985. - Vol. 60, №7. - P. 686.

208. Ono S., Ichikura T., Mochizuki H. The pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome and compensatory antiinflammatory response syndrome following surgical stress //Nippon Geka Gakkai Zasshi. -2003. Vol. 104, № 7. - P.499-505.

209. Ono S., Mochizuki H. Mechanism of immune suppression after surgical stress and host defense against infection //Nippon Geka Gakkai Zasshi. 2003. -Vol. 104, №12. - P.822-7.

210. Patteril M.V., Davey-Quinn A.P., Gedney J.A. et al. Functional iron deficiency, infection and systemic inflammatory response syndrome in critical illness //Anaesth. Intensive Care. 2001. - Vol. 29, № 5. - P. 473-478.

211. Pinsky M.R., Vincent I.L., Kahn R.I. Inflammatory mediators of septic in man //Am. Rev. Resp. Dis. 1990. - Vol. 141. -P.67.

212. Quan S.G., Golde D.W. Identification and localization of toxic elements in normal human lung macrophages //Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1981. -Vol.167.-P. 175-181.

213. Quinlan G.J., Chen Y., Evans T.W. Iron signalling regulated directly and through oxygen: implications for sepsis and the acute respiratory distress syndrome //Clin. Sci. (Lond). 2001. - Vol. 100, № 2. - P. 169-182.

214. Raja K.B., Ratnayake I.D., Jayasinqhe N. et al. The role of macrophaqes in the control of intestinal iron absorption //Clin. Sci. 1996. - V. 91, №1. - P.3.

215. Rangel-Fausto M.S., Pittet D., Costigan M. et al. The natural history of the systemic inflamatory response (SIRS). A prospective study //JAMA. 1995. -V. 273, №2. -P. 117-123.

216. Reidy J.J., Ramsay G. Clinical trials of selective decontamination of the degistive tract: review //Crit. Care. Med. 1990. - Vol. 18, №12. - P. 14491455.

217. Reif, D. W. Ferritin as a source of iron for oxidative damage //Free Radic. Biol. Med. 1992. - Vol.12. - P. 417-427.

218. Reinhart K. Diagnosis of sepsis. Novel and conventional parameters //Minerva Anestesiol. 2001. - Vol. 67, № 10. - P.675-82.

219. Reinhart K., Karzai W. Anti-tumor necrosis factor therapy in sepsis: update on clinical trials and lessons learned //Crit. Care Med. 2001. - Vol. 29, № 7. -P.121-125.

220. Ritter C., Andrades M.E., Reinke A. et al. Treatment with N-acetylcysteine plus deferoxamine protects rats against oxidative stress and improves survival in sepsis //Crit. Care Med. 2004. - Vol. 32, № 2. - P. 342-349.

221. Runcie C., Ramsay G. Intraabdominal infections: pulmonare failure //World J. Surg. 1990. - Vol. 14, №2. - P. 196-203.

222. Sarfen J.L., Balint J.T. The clinical significance of hyperbilirubinemia following trauma //J. Trauma. 1982. - Vol. 18, № 2. - P. 58-62.

223. Sastre J., Pallardo F.V., Vina J. Mitochondrial oxidative stress plays a key role in aging and apoptosis //Life. 2000. - Vol. 49. - P. 427-435.

224. Schubert T., Echtenacher B., Hofstadter F. et al. TNF-independent development of transient anemia of chronic disease in a mouse model of protracted septic peritonitis //Lab. Invest. 2003. - Vol. 83, № 12. - P. 17431750.

225. Sganga G., Siegal J.H., Brown G. et al. Reprioritisation of hepatic plasma protein release in trauma and sepsis //Arch. Surg. 1985. - Vol. 120, №. 2. -P. 187-199.

226. Sharkey R.A., Donnelly S.C., Connelly K.G. et al. Initial serum ferritin levels in patients with multiple trauma and the subsequent development of Acute Respiratory Distress Syndrome //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 159, №5.-P. 1506-1509.

227. Siegal J. H., Cerra F.B., Coleman B. et al. Physiological and metabolic correlations in human sepsis //Surgery. 1979. - Vol. 86, № 2. - P. 163-193.

228. Tarquini B. Iron metabolism: clinical chronobiological aspects //Chronobiologia. 1978. - Vol. 5. - P. 314-336.

229. Tarhelli D., Recalcati S., Basilico N. et al. Macrophage preconditioning with synthetic malaria pigment reduces cytokine production via heme iron-dependent oxidative stress //Lab. Invest. 2000. - Vol. 80. - P. 1781-1788.

230. Teehan G.S., Bahdouch D., Ruthazer R. et al. Iron storage indices: novel predictors of bacteremia in hemodialysis patients initiating intravenous iron therapy //Clin. Infect. Dis. 2004. - Vol. 38, № 8. - P. 1090-1094.

231. Tsokos M. Immunohistochemical detection of sepsis-induced lung injury in human autopsy material //Leg. Med. (Tokyo). 2003. - Vol. 5, №. 2. - P. 7386.

232. Tsukada S., Enomoto N., Takei Y. et al. Dalteparin sodium prevents liver injury due to lipopolysaccharide in rat through suppression of tumor necrosis factor-alpha production by Kupffer cells //Alcohol Clin. Exp. Res. 2003. -Vol. 27, №8-P. 7-11.

233. Veqeto E., Pollio G., Pellicciari C. et al. Estrogen and progesterone induction of survival of monoblastoid cells undergoing TNF-alpha induced apoptosis //FASEB J. 1999. - Vol.13, №8,. - P. 793-803.

234. Vincent J.-L., Moreno R., Takala J. et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assesment) score to describe organ disfunction failure //Intensive Care Med. 1996. - V. 22, N 5. - P. 707-710.

235. Vincent J.-L. Coagulation abnormalities in sepsis: prospets for new therapeutic intervention //Int. J. Intensive Care Med. 2000. - Vol. 7, №1. - P. 6-10.

236. Vincet P.A., Cho E., Saba T.M. Effect of repetitive low-dose endotoxin on liver parenchymal and Kupffer cell fibronectin release //Hepatology. 1989. -Vol. 9, №4.-P. 562-569.

237. Vulcano M., Meiss R.P., Isturiz M.A. Deferoxamine reduces tissue injury and lethality in LPS-treated mice //Int. J. Immunopharmacol. 2000. - Vol. 22, №8.-P. 635-644.

238. Wanner G.A., Keel M., Steckholzer U. et al. Relationship between procalcitonin plasma levels and severity of injury, sepsis, organ failure, and mortality in injured patients //Crit. Care Med. 2000. - Vol. 28, № 4. - P. 950957.

239. Wardrop S.L., Richardson D.R. Interferon-(gamma) and lipopolysaccharide regulate the expression of Nramp2 and increase the uptake of iron from low relative molecular mass complexes by macrophages //Eur. J. Biochem. 2000. -Vol. 267.-P. 6586-6593.

240. Wellhausen S.R., Watson M.S. Challenge of the mononuclear phagocytic system with colloidal carbon alters lymphocyte distribution and responsiveness //Imm. Invest. 1990. - Vol. 19, №2. - P. 187-197.

241. White B.C., Grossman L.I., O'Neil B.J. et al. Global brain ischemia and reperfusion //Ann. Emerg. Med. 1996. - Vol. 27, №5. - P. 588-594.

242. Wizorek J.J., Turnbull I.R., Buchman T.G. Iron overload before cecal ligation and puncture increases mortality //Shock. 2003. - Vol. 20, № 1. - P. 52-55.

243. Yang H., Wang H., Bernik T.R. et al. Globin attenuates the innate immune response to endotoxin //Shock. 2002. - Vol. 17, № 6. - P. 485-490.

244. Zager R.A., Johnson A.C., Hanson S.Y. Parenteral iron therapy exacerbates experimental sepsis. Rapid communication //Kidney Int. 2004. - Vol. 65, №6.-P 2108-2112.