Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Биологические механизмы и фармакотерапия экспериментального алкоголизма в зависимости от половых отличий

министерство здравоохранения рсфср московский ордена. трудового красного знамени

медицинский стоматологический институт имели н.а.семашко

-21- На прая«1 ругооася

андронова Людмила Михайловна

удк 616.894-02-615.577.17

шолошеские механизмы и фармакотерапия эксперименталшого алкоголизма в зависимости от половах отличий 14.00.25 - Фармакология

автореферат днссертатга на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва, 1989

Работа выполнена в лаборатории фармакологии наркотиков (рук. лаб. - докт. мед. наук профессор Н.К.Барков) Всесоюзного ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательского института общей и судебной психиатрии имени В.П.Сербского Министерства Здравоохранения СССР

Оф .... те оппоненты:

д:.:ьл..,.1> медицинских наук профессор Е.Г.Изшов

доктор медицинских наук профессор Т.А.Воронина

доктор медицинских наук профессор И.П.Лапин

Ведущее учреждение:

Второй Московский медицинский институт им.Н.И.Пирогова

Защита состоится " " _ 1989 г. в_ча

на заседании специализированного Совета Д084.08.01 при Московско ордена Трудового Красного Знамени медицинского стоматологцческог института имени Н.А.Семашко МЗ РС<ЮР

Адрес: 103473, Москва, ул.Делегатская, д.20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института ш адресу: Москва, ул.Вучетича, д.10-а.

Автореферат разослан " "_ 1989 г.

Ученый секретарь специализированного Совета доцент

Л.Л.Кириченко

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБДЕШ. Многочисленные клинические данные свидетельствуют об особенностях в течение хронического алкоголизма и различиях в эффективности лечения у мужчин и кеншин (Василевская А.Д., 1973; Стрельчук И.В., 1973; Abel е.,1907). В наиболео тыа-тельно проведенных исследованиях совершенно обоснованно половые отличия в патогенезе алкоголизма объясняются метаболическими аспектами действия этанола (Cicero Т., 1983;ЫеЪег е., De Corli Ь. , 1970; Messiha P., 1981). При этом анализируются роль отдельных половых гормонов, значение астрального цикла, феномен кастрации. В то же врет при хроническом алкоголизма развивается так называемая "нейтрализация пола" (Морозов Г.В. и соавторы, IS33). Одной из причин этого явления считают снижение половой функции вследствие хронического приема этанола. Нередко эти функциональные нарушения связывают с приемом лекарственных препаратов, используемых в клинике для лечения алкоголизма (Андронова JI.M., Барков H.K., 1981). Тем не менее попытки дифференцировать доклиническую оценку фармакологических средств лечения алкоголизма на основании этих данных и направить изыскания на восстановление роли пола практически не предпринимались. Отсюда следует, что с позиций экспериментальной фармакологии проблема "алкоголизм и пол" содержит три основных аспекта:

1) изучение биологических механизмов развития заболевания, связанных с полом, на моделях зависимости от этанола;

2) разработка принципов и методических подходов доклинического выявления эффективности средств лечения алкоголизма с учетом полового диморфизма;

3) создание подходов к безопасному применению этих препаратов в клинической практике.

Отправными предпосылками построения нашей концепции служшщ суждения клиницистов о том, что среди больных алкоголизмом смертность, болезни обмена, соматические осложнения и особенно болезни печени у женщин отмечаются в 3-7 раз чаще, чем у мужчин (Bernitzki П., 1987; Nanyi A., French 3., 1987; Oliveira П., 1985; Patón А., 1988). В то же время осложнения в виде судорожных припадков, энце-£>алопатий, алкогольных психозов, а также осознанные мотивы злоупотребления алкоголем у женщин наблюдаются реже, чем у мужчин (Васп-гевская А.Д., 1973; Ерохина Л.Г., 1988). (Ai предположили, что сущ-мсть различий, связанных с полом, при алкоголизме определяется

соотношением центрального и метаболического звеньев в патогенезе заболевания. В связи с изложенным при построении экспериментального исследования мы привлекли метаболическую концепцию генеза алкоголизма (Гарбер Ы.Р., 1988; Кудрявцев Р.В. и соавторы, 1987; Островский В.А., 1980) и концепцию активации системы положительного подкрепления мозга как психофизиологической основы поведения при лекарственной зависимости (Станишевская A.B., 1980; Wise R., 1987).

Учитывая общность механизму действия этанола и некоторых лекарств на половую функцию, мы предположили, что подавление влечения к алкоголю с помощью фармакологического средства может сопровождаться снижением полового влечения.

С теоретических позиций терапевтический аспект проблемы был сформулирован нами в трех вопросах:

1) должно ли фармакологическое средство замедлить метаболизм этанола, чтобы снизить его потребление;

2) может ли фармакологическое средство снижать потребление этанола, не угнетая систецу положительного подкрепления мозга;

3) может ли фармакологическое средство снижать потребление этанола, не подавляя половое поведение.

Методической основой исследования служили принципы классической этологии (Дьюсбери Д., 1981).

Работа выполнена в соответствии с Программой ГКНТ СССР № 06913.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Выявить зависимость развития экспериментального алкоголизма от пола и на основании полученных представлений проанализщзовать возможности фармакологической коррекции поведения животных, потребляющих этанол, с учетом их половых особенностей.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ШСВДОВАНШ. I. Проанализировать поведение крыс разных полов при хроническом потреблении этанола в условиях свободного выбора.

2. Выяснить значение биологических факторов в реакции выбора этанола животными разных полов: половой зрелости, головой активности, депрессии поведения, общий толерантности к этанолу и ацетальдегиду, скорости метаболизма экзогенного этанола и уровня эндогенною этанола /ЭЭ/.

3. Выяснить роль астрального цикла в развитии энспершиеи-

таяьного алкоголизма.

4. Вменить влияние хронического потребления этанола и самостимуляции /ССТ/ гипоталамуса на некоторые показатели метаболизма этанола у животных разных полов.

5. Разработать методику, позволяющую выявить различия в действии потенциальных "антиалкогольных" средств в зависимости от пола животных, и с ее помощью проанализировать эффективность некоторых фармакологических препаратов, применяемых для лечения хронического алкоголизма.

6. Сопоставить действие психотропных и усиливающих половую активность средств на потребление этанола с их влиянием на половое поведение крыс разных полов, предпочитающих этанол.

7. Проанализировать действие апоморфина, бромокриптина и йохимбина на хроническое потребление этанола в зависимости от их влияния на кинетику этанола и ССТ гипоталамуса у животных разных полов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. Впервые проведено комплексное сравнительное исследование экспериментального алкоголизма у животных разных полов, а у самок в зависимости от стадии эстрального цикла. При этом установлено впервые:

1. Предпочтение этанола воде в условиях свободного выбора формируется быстрее у самцов в общей популяции, в популяции "пьющих" животных и в группах, отобранных по признаку "повышенного риска" в последующем выборе этанола. Уровень его потребления со временем становится выше у самок. После отмены этанола предпочтение его у самок возобновляется быстрее и более выражено, чем у самцов.

2. Фактор половой зрелости и высокая половая активность са- . мок, в отличие от самцов, препятствуют выбору этанола. Разовое введение и хроническое потребление этанола может повышать лордоз-ную активность самок, снижая процептивныэ элементы полового поведения.

3. Первоначальная выраженность депрессии поведения, способствующей выбору этанола, у самок меньше, чем у самцов, и в эстру-со меньше, чем в диэструсе.

4. Потребление этанола самками зависит от стадии эстрального цикла только при низком уровне потребления. Изменения в соотноше-

нш стадий цикла, вызванные хроническим потреблением этанола, способствуют увеличению дозы его потребления. Определена группа "повышенного риска" в формировании алкоголизма среди самок, отличающаяся высоким метаболизмом и потреблением этанола в стадии аструса.

5. При хроническом потреблении этанола изменения в его фар-макокинетике и кинетике в периоде.отмены более выражены у самок, что приводит к сглаживанию половых различий по этим показателям.

6. Уровень ЭЭ имеет прямую' корреляцию с порогом ССТ гипоталамуса у животных обоих полов. В условиях длительной ССТ уровень ЭЭ снижается. При этом у самцов величины его приближаются к концентрациям этанола в периоде отмены, а у самок остаются более высокими.

7. Преимущества в "антиалкогольном" действии препаратов у самцов (карбидин, йохимбин), или у самок (диазепам, апоморфин) наиболее четко выявляются при повторном предъявлении этанола после его предварительной отмены.

8. Различия в "противоалкогольном" действии аломорфина, бро-мокриптина и йохимбина на самцов и самок связаны с особенностями влияния препаратов на кинетику этанола и ССТ латерального гипоталамуса.

9. Новый анксиолитик буспирон и новый афродизиатик лизурвд разнонаправленно меняют потребление этанола в зависимости от их дозы. Буспирон стимулирует половое поведение самцов, потребляющих этанол.

ПОЛОЖЕНИЯ, ШН0С1ШЕ НА ЗАЩИТУ: I. Существуют особенности в развитии экспериментального алкоголизма у животных разных полов. Они проявляются в поведении на модели хронического предпочтения этанола воде б условиях свободного выбора. Предпочтение этанола формируется быстрее у самцов, но уровень его потребления со временем становится вше у самок. Различия в уровнях потребления исчезают при кастрации животных.

2. Различия в формировании экспериментального алкоголизма у животных разных полов определяются рядом взаимодействующих биологических факторов: в отличие от самцов, у самок высокая половая активность, меньшая выраженность депрессивноподобного состояния, низкая общая толерантность к ацетальдегиду, замедленная элиминация экзогенного этанола, повышенный уровень ЭЭ, сниженная чувстви

тельность системы положительного подкрепления гипоталамуса, цикличность гормональной регуляции способствуют замедленному развитию экспериментального алкоголизма.

3. В процессе хронического потребления этанола значение половых отличий снижается, что обусловлено рядом взаимодействующих биологических механизмов: скорость метаболизма экзогенного и уровень ЭЭ, общая толерантность и толерантность ЦНС к этанолу перестают быть зависимыми от пола; роль цшслической гормональной регуляции в потреблении этанола у самок снижается; возможность участия животных обоих полов в копуляторном поведении уменьшается. Это вызвано более выражешшш изменениями в гомеостазе самок.

4. Различия в изменении гомэостаза у животных разных полов могут быть связаны с тем, что в развитии экспериментального алкоголизма у самцов более важна система положительного подкрепления мозга, а у самок - система, метаболизирующая этанол. При снижении предпочтения и потребления этанола самки более чувствительны к эффектам препаратов, связанным с замедлением его метаболизма, а самцы - к эффектам угнетения ССТ латерального гипоталамуса.

5. Вследствие более выраженных изменений в гомеостазе самок предпочтение этанола воде после его отмены возобновляется у них быстрее и более выражено, чем у самцов. В связи с этим утнетаю-щее действие вещества на хроническое потребление этанола в зависимости от пола наиболее четко выявляется при повторном предъявлении этанола после его предварительной отмены. При этом вещества разных фармакологических классов могут быть эффективнее либо у самцов, либо у самок.

6. Фармакологическая коррекция поведения животных, предпочитающих этанол, может способствовать восстановлению роли пола, ее-, ли при снижении потребления этанола не подавляется половая активность. В группа психотропных средств с ростом "противоалкогольной" эффективности угнетающее действие вещества на половую активность повышается. В группе непсихотропных препаратов эта зависимость не столь однозначна.

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ НАУКИ И ПРАКТИКИ. В исследовании показано, что неодинаковая выраженность повреждений гомеостаза является причинным фактором, который обуславливает половые различия в биологических механизмах развития и в фармакотерапии алкоголизма. Полученные представления создают новое направление б эксперптленталь-

ной фармакологии: разработка методологии и методических подходов к доклиническому выявлению эффективности средств лечения алкоголизма с учетом полового диморфизма и к безопасному применению этих препаратов в клинике.

Методические принципы оценки действия фармакологических средств на потребление этанола в зависимости от пола животного, разработанные в исследовании, оформлены в виде заявки на изобретение "Новый способ оценки противоалкогольных средств", приоритетная справка & 3890209/14, 1985. В работе впервые исследована биологическая активность нового соединения, снижающего потребление этанола у самцов. По материалам этих экспериментов в соавторстве с Н.К.Барковым и сотрудниками ИФ АМН СССР Шарковой Л.М. и Загоревским В.А. получено авторское свидетельство "Хлоргвдрат 0-бензоклоксим 1,2,5-триметилшшерадон4", обладающий антагонистической активностью по отношению к морфину, промедолу и этанолу" № 1220298, 1985.

Экспериментальное исследование лизурида оформлено в виде заявки на изобретение "Лизурид/лисенил-форте/ как средство лечения хронического алкоголизма", приоритетная справка в соавторстве с Валентином Ю.В. й 4371902/14, 1988. Экспериментальные данные по бромокриптину включены в отчет ВНЦ наркологии по этому препарату. Нами также разработана программа клинических испытаний лисенил--форте и бромокридтина. Рассмотрев экспериментальные материалы и программу клинических испытаний, Президиум Фармакологического Комитета МЗ СССР рекомевдовал разрешить I фазу клинических испытаний лизурида и бромокриптина по новым показаниям - в качестве средства поддерживающей терапии хронического алкоголизма в состоянии ремиссии (протокол I 4 от 12.05.89).

Основные результаты исследования опубликованы в 32 работах (18 статьях), из них 9 - в международной печати.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты исследования были доложены и обсуждены на Московском обществе фармакологов (1977, 1982, 1984); Всесоюзном симпозиуме "Биологические основы алкоголизма (1982); совместном заседании лаборатории психофармакологии и наркологического отделения ВНИИ неврологии и психиатрии им.Бехтерева (1983 конференциях отдела фармакологии им.Аничкова Института экспериментальной медицины (1983, 1987); международном симпозиуме "Биологические и медицинские аспекты алкоголизма (1984); Советско-финском симпозиуме "Нейропсихофармакология и биологические аспе!

ты алкоголизма (1983); Пленуме ВНО невропатологов и психиатров (1984); межлабораторной конференции ВНИИ общей и судебной психиатрии гол.Сербского (1984, 1985, 1989); конференции ленского наркологического отделения ВНЦ наркологии (1987); Научном Совете по фармакологии АМН СССР (1987), У1 Всесоюзном съезде фармакологов (1988).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 210 стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, экспериментальной части, обсуждения результатов и основных выводов. Экспериментальная часть содержит 5 глав с заключением по каждой главе. Работа содержит 12 рисунков, 34 таблицы и приложение I—II. Указатель литературы включает 129 названий работ отечественных и 448 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Опыты выполнены на 809 белых беспородных крысах: 352 самках и 457 самцах. Из них 565 животных: 292 самки и 273 самца - находились в хроническом эксперименте длительностью 6-15 месяцев. Фар-макокинетические исследования выполнены в 2996 пробах крови и общих газовыделениях животных, из них 1507 на самках и 1489 на самцах.

Из препаратов были исследованы: нейролептики фенотиазинового ряда трифтазин и этаперазин, нейролептик с антидепрессивным компонентом действия, производное ¿-карболита карбидин; транквилизатор бензодиазепинового ряда диазепам (Gideon-Richter, ВНР); антидепрессанты имипрамин и ингибитор МАО ипразид; агонисты дофамина апоморфин-гидрохлорид и бромокриптин-мезилат ( Sandoz); <*-адрено-блокатор йохимбин-гидрохлорид (Regia, США); из новых фармакологических средств - лизурид-гидрооксималеат (Chemapol, ЧСР) и бус-пирон-гидрохлорвд (Bristol-Myers Company, США).

Впервые исследовалось соединение ЛШ-249, хлоргвдрат 0-бензо-илоксим 1,2,5-триметилпипервдон-4, синтезированное в ИФ АМН СССР проф. В.А.Загоревским и к.х.н. Л.М.Шарковой.

При анализе ССТ гипоталамуса были использованы следующие стероидные соединения: 17 р-эстрадиол ( CalMochem, S.p;a; Victor, Италия), антиэстрогон кломифен-дигидроксицитрат (Egyt, ВНР), тестостерон ( Serva ), синтетические авдроген провирон и антиандроген щшротерон-ацетат ( Schering AG, ФРГ).

Поведенческие методы. I. При оценке влияния биологических факторов на выбор этанола мы предъявляли 15$ раствор круглосуточно Ю-

15 дней (Кампов-Полевой А.Б., Куков B.II., 1979). Для моделирования алкоголизма животных помещали в условия свободного выбора между 8-10$ раствором этанола и водой (Richter С., СшпрЪеи к. ,1940) в течение 5-13 мое. В эти сроки происходят изменение в метаболизме этанола и повреждение печени у крыс (Власова II.В. ,1982; Сербаш В.И., 1987). Разделение зависимости на психическую и физическую по месяцам (Буров Ю.В. и соавторы, 1980) считаем проблематичным.

Этанол предъявляли в течение 3-4 час. в индивидуальных клетках, остальное время животные находились в группе. При таком режиме изоляционный стресс не возникает, и можно изучать непосредственный фармакологический эффект большинства веществ. Учитывая раздельные механизмы генетического контроля (Майский А.И. и соавторы, 1982), мы измеряли и дозу этанола, и коэффициент предпочтения /отношение объема раствора этанола к суммарному объему выпитой за опит жидкости в процентах/. Критерием предпочтения считали не менее, чем двухкратное превышение потребления одной жидкости в сравнении с другой.

В поведении животных наблюдали 4 периода: формирование предпочтения этанола воде /I/ и сформированное предпочтение, то есть стабильное потребление преимущественно этанола, расчитаннов по неделям /2/; при сроках наблюдения более 5 мес. периоды отмены этанола /3/ и возобновления предпочтения после отмены /4/, по длительности которых оценивали выраженность экспериментального алкоголизма.

2. "Антиалкогольное" действие бромокриптина, лизурвда и бус-пирона оценивали по потреблению жидкостей до и во время введения препаратов (Буров Ю.В. и соавторы, 1980). Для оценки эффективности "противоалкогольного" действия остальных веществ ш применили собственную модель "поддеркивающей терапии". При этом вещество вводили сначала в периоде отмены этанола, а затем в условиях свободного выбора между этанолом и водой. В качестве критерия эффективности использовали время, необходимое каждому животному для возобновления предпочтения этанола после его отмены.

3. Половое поведение животных мы изучали без предварительного отбора. Самок брали в опыт только в стадии позднего проэструо и эструса. Изучали три ввда пар: а) контрольные самки и самцы,

б) "пьющие" самки и контрольные самцы и в) "пьющие" самцы и конт рольные самки. Регистрировали специфические и "социальные" эле-

менты ПОЛОВОГО поведения крыс С Herndon J. и соавторы, 1978).

4. Депрессию поведения самок оценивали по длительности иммобилизации в тесте принудительного плавания ( Poroolt R. , 1983).

5. Наркотическое действие этанола и ацетальдегида определяли по продолжительности бокового положения, вызванного в/брюшинным введением 25$ раствора этанола в дозе 4,5 г/кг и Ъ% раствора ацетальдегида в дозе 500 мг/кг у самцов и 250 мг/кг у самок.

6. Общую двигательную активность определяли при изучении апо-морфина в актографе "Анимекс" (LKB).

Изучение системы положительного подкрепления мозга проводили электрофизиологическим методом ССТ латерального гипоталамуса при участии Станишевской A.B.

Количественный анализ этанола и ацетальдегида в биопробах проводили газохроматограЬическим методом при участии Кудрявцева Р.В. и Ушаковой М.М. Фармакокинетику этанола изучали при введении его в тест-дозе 2,2 г/кг в/брюшишю.

Морфогистологические методы использовали для определения стадии эстрального цикла у самок при участии Сурковой Л.А. и для контроля локализации электродов в мозге крыс после опытов с ССТ при участии Константинопольского М.А.

Для кастрации животных применяли хирургический метод удаления гонад под эфирным наркозом.

Результаты опытов обрабатывали статистическими методами с использованием критериев Стьюдента (Беленький М.Л., 1959), Вил-коксона-Манна-Уитни (Гублер Е.В., Генкин A.A., 1973), регрессии г^ (Финни Д., 1957), коэффициент связи Х^ (Плохинский H.A.,1970). Константу элиминации и период полувыведения этанола из крови расчитывали с помощью графического анализа одночастевой модели (Со- • ловьев В.И. и соавторы, 1980).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССУЩЦОВАНШ

I. Поведение крыс разных полов при развитии экспериментального алкоголизма

I.I. Процесс формирования предпочтения этанола воде в целом у самцов протекал быстрее /на 20$/, чем у самок (табл.1). Коэффициент корреляции между временем предъявления этанола и дозой его потребления в течение первых 4 недель Лр-0,363, </-0,992/ свпде-

Таблица I,

Количественная характеристика развития предпочтения этанола воде

Группа Процент животных этанол, по 1 , предпочитающих неделям Коэффициент регрессии Мера связи

I 2 3 4 5 6 7 8 9 10 *

Самки 16 п/зр п=18 25 41 49 44 31 74 89 100 0,853 0,720

0,796^0,910 72$

неп/зр 36 43 56 71 56 46 70 77 98 100 0,829 0,687

п=19 0,763^0,896 69$

Самцы 38 п/зр п=19 45 55 63 53 74 79 Ю0 - 0,959 0,922-^0,996 0,920 92$

неп/зр 27 58 54 69 58 50 82 74 94 100 0,823 0,677

п=17 0,756-5-0,981 68$

Рис.1. Уровень потребления этанола в зависимости от времени алкоголизации у крыс. По оси абсцисс - время в нед., по оси ординат - доза этанола в г/кг, • - самки, * - самцы. Доверительные интервалы даны при Р=0,05, п=Х8.

тельствует о росте потребления только у самцов; за 5 недель /¡>-0,707,^-0,975/ - о том, что и у самок доза этанола начинает возрастать; с 8 недели самки потребляют этанол в большей дозе, чем самцы (рис.1). Вес увеличивается только у самцов.

В периоде сформированного предпочтения этанола потребление его самками, в сравнении с самцами, остается более высоким. Различия в весе достигают 70/5. У интактшх крыс того не возраста эта разница составляет лишь 16-20$. Присутствие второй особи своего или противоположного пола приводит к большему увеличению потребления этанола у самок, чем у самцов.

В периоде отмены этанола у животных обоих полов "переключение" на воду по числу подходов к поилкам происходит на 2-Л день, а по объему воды лишь на 9 день (рис.2 а). Самцы были агрессивнее.

Возобновление предпочтения этанола по подходам к поилкам с этанолом наблюдалось у всех крыс на 1-3 день; к поилкам с водой - на 3-^1 день у самок и на 6-8 день, у самцов; по объему и дозе этанола - на 1-4 день у самок и на 10-15 день у самцов (рис.2 а). Таким образом, в целом предпочтение этанола воде после его предварительной отмены возобновляется быстрее и более выражено у самок.

1.2. Включение неполовозрелых самок в процесс предпочтения этанола происходит значительно быстрее, чем у половозрелых /соответственно г2 за 4 недели 0,967 и 0,656/. Среди самцов, напротив, у неполовозрелых этот процесс замедлен /^ за 7 недель 0,48 и 0,92/. Анализ всего периода наблюдения показал, что неполовозрелые самцы и самки включаются в процесс алкоголизации почти одновременно (табл.1). Доза этанола у неполовозрелых животных в 2-3 раза больше, чем у половозрелых, и снижается с возрастом, причем у самок она выше уже в начале формирования предпочтения. Таким образом, значение полового фактора проявляется в различной ско- • рости формирования предпочтения этанола воде только у половозрелых крыс.

1.3. Распределение по уровни половой активности в равных нб-пуляцих было одинаковым у крыс обоих полов. Однако только у самок увеличение лордозной активности коррелирует с меньшими вероятностью выбора и дозой потребления этанола (табл.2).

Хроническое потребление этанола повышает лордозную активность самок, но может, снижать активность покрытия у самцов. При этом "социальные" элементы полового поведения снижаются у крыс

Таблица 2.

Анализ связи между уровнем половой активности и дозой потребления этанола у крыс-самок

Доза этанола г/кг Количество лордозов - п?

0 1-3 > 4

0,1-1,0 3 /9/ 2 /4/ 5

2,25 1,0

1,1-3,0 I /I/ 5 /25/ 6

0,67 4,17

> 3,1 4 /16/ 7 /49/ I /I/ 12

П1 4 II 8 23

1,22 6,05 5,25

V (12:П2> 0,31 0,55 0,66 1,52

о

Итоги: Коэффициент контингенции -0,52

Полихорический показатель связи К=0,59 д 5

При > =4 критерий = 11,73; *статистДр<0>05

1о ^ О

обоих полов. В отличие от контрольных, половая активность "пьющих" самцов снижается с возрастом /6 мес. наблюдения/.

У интактных самок этанол в дозе 0,05 г/кг увеличивал, а в дозах 0,1-2 г/кг снижал или не изменял лордозную активность. У "пьющих" самок лордозная активность усиливалась при введении этанола только в дозе 0,1 г/кг. У самцов разовое введение этанола в прямо! зависимости от дозы снижает'активность покрытия. "Социальные элементы полового поведения подавляются этанолом у всех крыс только 1 дозах 2 и 0,5 г/кг. Следовательно, при хроническом потреблении этг нола половая активность самцов и самок метется таким образом, чт( возможность участия их в копуляторпом поведении снижается.

1.4. Через неделю после кастрации "пьюших" стыс потребление воды увеличивается в 2,5 раза у самок и в 4,5 раза у самцов. Доза этанола снижается на 16-21$, а со II недели восстанавливается у всех животных. К концу ¡11 недели самцы, в отличие от самок, потребляли этанол на 17-24$ больше, чем до кастрации и в дозах, близких

JO

к уровню самок /около 3 г/кг/; потребление воды остается более высоким /у самок в 1,6 и у самцов в 2,5 раза/. В результате у крыс разных полов исчезают отличия в потреблении жидкостей.

П. Значение циклической гормональной регуляции в развитии экспериментального алкоголизма

ПЛ. Депрессивноподобное состояние. В I тесте среди 14 актив них крыс /73', 63*83/ II, а среди 16 пассивных /269¡ 2374-301/ 3 находились в стадии эструса. Во П тесте, несмотря на смену стадии, реакция самок изменялась в первоначальном направлении. При повторении теста в активной группе время "иммобилизации" становилось одинаковым у животных разных полов; в пассивной - зависимость реакции от пола сохранялась. Анализ связи /для 20 самок/ между временем иммобилизации и реакцией выбора, а также дозой потребления этанола свидетельствует о прямой корреляции высокой плотности /0,86 и 0,999/. При этом самки с предпочтением воды относятся к активным в эструсе /9 из 10/, а предпочитавшие этанол - к пассивным в диэструсе /9 из 10/.

П.2. Самцы с малой длительностью этанольного наркоза /82; 72-92/ имеют большую продолжительность ацетальдегидного /б'; 6,24 f9,8/ - I группа. Крысы с продолжительным этанолышм наркозом /200; 180-224 мин./ имеют меньшую длительность ацетальдегидного /5,7'; 5,If6,3/ - П груша. В I группе этанол выбрали 60$, во П -30$ животных. Среди самок наибольшее количество крыс, выбравших этанол /40$/, относится к тем, у которых этанольный наркоз в эструсе короче /* =64'; 554-73/, чем в диэструсе /tn =119; 1094-129/ а длительность ацетальдегидного наркоза в эструсе большеt/3; 2,6+ 4-3,4/, чем в диэструсе /1,7; 1,14-2,3/ - I группа. Между t® и реакцией выбора и дозой этанола существует прям?« корреляция, К=0,68-0,72. В общей сложности среди 47 самок предпочли этанол 24$, а среди 20 самцов - 45$ популяции. Таким образом, в группах "риска" /1-е группы/ и в общей популяции развитие экспериментального алкоголизма наблюдается в 1,5-2 раза чаще среди самцов.

П.З. Изучение Фашакокинетики этанола у 28 самок показало, что к моменту "выхода" животного из наркоза заметное уменьшение концентрации этанола в крови /Tj/?=28 мин./ происходит лишь у самок I группы в эструсе, а различия в длительности этанольного наркоза у этих самок сочетаются с низким в эструсе и высоким в диэструсе уровнем ЭЭ.

П.4. Анализ потребления этанола в зависимости от стадии эстрального цикла показал, что у всех 26 крыс имеется тенденция к увеличению дозы этанола в стадии метаэструса. У самок с низким уровнем потребления доза этанола в проэструсе и в эструсе в 1,75 раза меньше, чем в метаэструсе и диэструсе. У самок П группы это соотношение равно 1,14. При высоком уровне потребления (19$ популяции) цикличность гормональной регуляции теряет свое значение (табл.3).

Таблица 3.

Потребление этанола по стадиям эстрального цикла у 3 групп самок, распределенных по средней дозе этанола

Группа Доза этанола, , г/кг

Средняя Проэструс Эструс Метаэструс Диэструс

I. п=8 1,0 0,84-1,2 0,66 0,264-1,06 0,89 0,434-1,35 1,47 1,314-1,63 1,25 1,04-1,5

П. п=13 1,9 1,84-2,0 1,53 1,074-1,99 1,91 1,554-2,27 2,16 1,964-2,36 1,76 1,524-2,0

Ш. п=5 3,0 2,94-3,1 3,08 2,28гЗ,88 2,98 2,46-43,5 3,71 3,1144,3 2,82 2,424-3,22

Доверительные интервалы даны при Р = 0,05

Таким образом, роль циклической гормональной регуляции на разных этапах развития экспериментального алкоголизма не однозначна.

Ш. Метаболические аспекты действия этанола, связанные с полом

111.1. О метаболизме этанола судили по его фармакокинетике и кинетике ацетальдегида. При введении тест-дозы этанола интактным животным уровни его в крови и в выдыхаемом воздухе выше у самок. Снижение концентрации этанола более выражено у самцов /константы элиминации соответственно 0,7002 и 0,4142/. При хроническом потреблении этанола максимальные концентрации его не отличаются у крыс разных полов, а скорость элиминации из крови выше у самок /константы элиминации соответственно 0,7265 и 0,4452/. Во время снижения концентрации этанола в крови и в выдыхаемом воздухе уровень ацетальдегида у интактных животных повышается, а у алкоголц-

- Ib

Таблица 4.

Концентрация этанола в крови крыс при разных условиях опыта

Пол

Условия опыта

У интактных

!и периоде отмены этанола у При ССТ !хронических потребляющих его 1 крыс

| ''°рез 12 час. на 2-й день

Т

I

Концентрация этанола в г/л Самки 0,025±0,0004 |0,013±0,0024"]0,01±0,002бП 0,0009±0,00087 п=90 ! п=11 ! п=24 |

Самцы 0,009±0,000*8610,0041^0,0014

<141 >1

п=46

!

п=14

п=24 i п=26 ^

0,0045±0, 0*006! 0,0016±0, ОООз" * п=23 ; п=25

Различия достоверны в сравнении с самками! интактнымих и с ССТ*

• » ее»*.*

при Р < 0,05, <0,02 , <0,001.

Таблица 5.

Анализ связи между уровнем ЭЭ и величиной порогового тока при ССТ гипоталамуса у крыс

Концентрация Порог ССТ в микроамперах

ЭЭ, г/л 50 100 200 300 400 п2

0 - 0,00009 4 /16/ 5 /25/ 4 /16 I 14

1,14 1,8 1,14 0,07

0,001-0,0019 4 /16 I 5

3,2

0,002 и выше I 2 /4/ 3

0,33 1,33

П1 4 5 8 3 2 22

1,14 1.8 4,34 0,6 1,33

0,285 0,36 0,545 0,2 0,665 2.05TÎ

¿J пь /

Итоги: Коэффициент контингенции if^ = 1,055

Полихорический показатель связи К=0,84 jg 5

При Я =8 критерий Х,2С = 16,8 4агяст.=(§Й)

Р < 0,05

зированных снижается. При этом у самок он остается оолее высоким, чем у самцов. Таким ооразом, изменения в фармакокипетике этанола при хроническом его потреблении более выражены у самок, что приводит к сглаживанию половых отличий в ее показателях.

Ш.2. Уровень этанола в крови животных, потреоляющих этанол, в начале периода отмены ниже, чем уровень ЭЭ у интактных крыс, при этом у самок он выше, чем у самцов (.табл.4). На 2-4 день отмены этанола содержание его в крови снижается в большей степени у сачок, а к 8-10 дню становится одинаковым у крыс разных полов.

Уровень ЭЭ у животных с длительной ССТ гипоталамуса ниже, чем у интактных крыс и у самок выше, чем у самцов. Он приближается к уровню, полученному у живот1Шх, предпочитающих этанол, через 12 часов отмены. Концентрация этанола на 2-й день отмени ниже уровня ЭЭ при ССТ у самок в 14,4 раза, у самцов - лишь в 2,5 раза (табл.4). Анализ связи между уровнем ЭЭ и величиной порогового тока при ССТ свидетельствует о прямой корреляции высокой плотности (табл.5).

Половая активность крыс оооих полов не связана с исходным уровнем ЭЭ. Большая часть животных /34 из 54, 63$/ реагирует повышением концентрации ЭЭ на "половую ситуацию". При этом полевые отличия в уровнях ЭЭ сохраняются.

Ш.З. Изучение динамиуи наркотического действия этанола показало, что за 5 мес. в контроле /по 9 самок и самцов/ вес нарастает /г2 =0,92/, а длительность зтанольного наркоза снижается /г2 =0,59/ только у самцов. Среди 20 животных, потребляющих этанол, длительность наркоза сначала снижается /5 мес./, а затем повышается /6-11 мес./ в равной степени у самцов а самок /г2 = =0,79-0,81/; прямая корреляция между временем наркоза и весом присутствует только у самцов А2 =0,74/.

Таким образом, воспроизведение ситуации, близких к физиологическим, таких как однократное введение тест-дозы этанола ин-тактным крысам, ССТ гипоталамуса, половое поведение, позволяет обнаружить четкие различия в показателях метаболизма этанола у самцов и самок. При.массивных этанальанх "нагрузках", таких как хроническое его потребление или повторное введение наркотических доз, значение половых отличии в метаболизма этанола резко снижается.

1У. Действие кароидина, триштазина, этаперазина, диазепама, имипрамина, ипразвда на поведение самцов и самок, потребляющих этанол

1У.1. Действие психотропных средств оценивали в периодах отмены этанола и повторного его предъявления. Триртазин и этапера-зин /1,5 и I мг/кг/ удлиняют как период отмены этанола, так и период возврата к его предпочтению у самцов и самок. Карбидин /4 мг/кг/ ускоряет "переход" на воду у животных обоих полов. Однако, в периоде повторного предъявления этанола препарат эффективен только у самцов. Диазепам /10 мг/кг/ уд линяет период о таены этанола у животных оооих полов, но только у самок замедляет восстановление предпочтительного потребления этанола, Игашракин /5 и 30 мг/кг/ мало эффективен в ситуации свободного выбора между этанолом и водой. Ипразид /30 мг/кг/ ускоряет "переход" на воду только у самок и замедляет возврат к этанолу у крыс обоих полов.

Коэффициент предпочтения снижается при одновременном уменьшении дозы этанола и увеличении дозы воды в случаях введения три-фтазина, диазепама, ипразида пилотным обоих полов и карбидина самцам. Такое сочетание мы рассматриваем как "оптимальное" для коррекции поведения животных в условиях свободного выбора между этанолом и водой.

IV.2. У крыс, потребляющих этанол в течение 7-10 мес., карбидин, трифтазин и этаперазин /по нарастающей/ резко угнетают все элементы полового поведения самцов и усиливают лордозную активность самок. Диазепам и имипрамин угнетают половое поведение "пьющих" животных обоих полов. Ипразид активирует его только у самцов.

V. Действие апоморфина, Оромокриптина, йохимоина, лизурдда

и буспирона на самцов и самок, потребляющих этанол

УЛ. В периоде отмены этанола апоморфин и йохимбин ускоряют "инверсию" поведения у самцов и самок. Практически в 1-2 день введения все животные "переключаются" на потребление воды. При повторном предъявлении этанола время, необходимое для восстановления его потребления у самок оыло в 2,5, а у самцов в 1,5 раза больше, чем в контроле. В отличие от апоморфина, Йохимбин обладает положительным эффектом только у савдов (рис.2 б,в).

Таблица 6>.

Влияние апоморфина, йохимбина, бромокриптина, лизурида и буспирона на потребление этанола и воды у крыс, хронически потребляющих этанол

Условия опыта {Коэффициент \ {предпочтения,% \ Доза этанола, г/кг

{ самки 1 самцы | 1 самки ( самцы

Контроль Фон ! 92' | 87 т-97 ! 90 ! 86*94 \ 1 2,8 \ 2,78*2,82; 2,2 2,19*2,21

п=18 повторное предъявление этанола 1 87 I 84*90 82х | 79*83 ! 2,9 | 2,7*3,1 } 2,0 1,9*2,1

Апоморфин Фон \ 80 { 78*82 75 \ 73^77 | 1,5 ! 1,48^1,52{ 1.0 0,96*1,04

п=7 после введения 40х | 38*42 40х 38*42 ! 1,0х | 0,96г1,04! 0,71х 0,69*0,72

йохимбин Фон 1 71 { 69*73 59 ! 57*61 1,9 ! 1,7*2.1 \ 1.3 1.2*1,4

п=8 после введения | 60 1 58*62 ! 40х 38*42 1,8 \ 1,6*2,0 | 0,8х 0,7*0,9

Бромокриптин Фон ! 88 { 84*92 67 65*69 ; 1,42 ! 1,41*1,4з{ 1.0 0.96*1,04

п=9 после введения | 63х | 61^65 62 57*65 1,0х | 0,94*1,06! 0,7х 0,68*0,72

Лизурид 0,1 мг/кг п=9 Фон ! 65 55*75 67 52*82 1.5 1 1.3*1,7 { 1.8 1,2*2,4

после введения | 15« 1 55*75 26х 52*82 0.6х | 1.3*1,7 ! 1.5 1.2*2,4

0,5 мг/кг п=8 после введения ! ! 57 | 434-71 49 41*57 V 1 5,9х I 4,3*7,5 | 3,1х 2,3*3,9 1

Буспирон ЗОН ] 62 { 52*72 72 62*82 1.8 ! 1,4*2,2 { 1 2,2 1,8*2,6

п=7 после введения 49 | 36*62 28х 18*38 2,3 | 1,3*3,3 ! 1,3х 0,9*1,7

п - количество животных каждого пола.

Доза воды, г/кг

самки самцы

3,3 3-3,6 3,2 3-3,5

4,4х 4,2-4,6 4,6х 4,4-4,8

3,9 3,7-4,1 3,8 1 з,б-^,о !

15,6х 15,3-15,9 9,8х ! 9,6-10 |

8,0 7.8-в,2 9 ! у ! 8,5-9,5 !

11,7х 19,7х ! 10,1-13,3 ¡18,5-20,9! • '

1,9х 1,7-2,1 7,5 ; 7,2-7,8 !

4,1х 3,8-1,4 7,6 ! 7,1-8,1 |

8,0 5,3-10,7

38

! 9,6 |

3,9-15,31

-7-!

| 43х !

5,3-10,7 | 3,9-15,31

44

26-62

37х 29-45

II

9-13

9

5-13

23х 16-30

! 36х | | 28-34 |

Из данных табл.6 можно видеть, что коэффициент предпочтения снижается под действием апоморфина на 35-40$ и лизури-да в дозе 0,1 да/кг на 41-50$ у крыс обоих полов, бромокриптина на 25$ только у самок, иохимбина на 19$ и бусппрона на 44$ только у самцов. Доза этанола снижается при введении апоморфина и бромокриптина на 30$ у крыс обоих полов, лизурида в дозе 0,1 мг/кг на 60$ у самок, иохимбина и бусппрона на 38-41$ у самцов. Одновременно апоморфин и лизурид увеличивают потребление воды у самок в 4т5,5, а у самцов в 2,4—1,5 раза. Бромокрилтин увеличивает потребление воды в 2,9 раза только у самок, йохимбин и буспирон - преимущественно у самцов.

Лизурид в дозе 0,5 мг/кг увеличивает потребление этанола у животных обоих полов, но в большей степени у самок. Доза этанола возрастает у них в 3,9, а у самцов в 1,7 раза. При этом у животных появлялась "нюхательная" стереотипия.Следует отметить, что в опытах, проведенных нами на интактных животных, лизурид в обеих дозах и буспирон не меняли потребление воды.

Таким образом, апоморфин подавляет предпочтение этанола воде у животных обоих полов, но более эффективно у самок, лизурид в дозе 0,1 мг/кг и бромокрилтин - у самок, йохимбин и буспирон - у самцов.

У.2. У самок, хронически потребляющих этанол, апоморфин и бромокрилтин активируют, буспирон не меняет, а йохшбин и лизурид /0,1 мг/кг/ подавляют половое поведение. У "пьющих" самцов лизурэд и буспирон усиливают, а бромокрилтин подавляет половое поведение. Апоморфин и йохпи-

Рис.2. Временные характеристики поведения крыс контрольной группы /а/, с аломорфином /б/ и с йохимбином /в/ в периодах отмены этанола /темные поля/ и повторного его предъявления /светлые поля/.

На осях координат отложено количество дней /I деление - 4 дня/, необходимое для "переключения" на потребление воды по: объему воды /I/, подходам к поилкам с водой /2/,подходам к поилкам, где "был" этанол /3/, и для возобновления предпочтения этанола воде по: подходам к поилкам с этанолом /4/, объему этанола /5/, дозе этанола /6/, объему воды /7/, подходам к поилкам с водой /8/.

Слева - самки, справа - самцы.

С о,о< 0,005 • 0,002 • Г+- 1 1 4 4 А 1 1 Д- # Л 7 к ш

а 6 а 8 а Ъ 1 2 3

Рис.3. Влияние апоморфияа /I/, бромокриптина /2/ и йохимбина /3/ на уровень этанола в крови на 2-й день его отмены. По вертикали ^-концентрации этанола (г/л). Светлые и темные столбцы - до и после введения вещества, а - самки, б - самцы.

бин действуют разнонаправленно: число самцов, проявляющих половую активность, уменьшается, однако, у тех животных, у которых активность сохраняется, уровень ее повышается. В дозе 0,5 мг/кг лизурид активирует половое поведение самцов, а у самок вызывает . мужской тип полового поведения.

У.З. Уровень этанола в крови при его отмене и фармакокинетику тест-дозы в периоде алкоголизации изучали у 48 животных, поведение которых анализировалось в разделах У.1 и У.2.

На рис.3 можно видеть, что апоморфин поднимает уровень этанола на 2-й день отмены у самок в 8,9 раза, а у самцов лишь в 2 раза выше, чем в контроле. Бромокриптин увеличивает содержание этанола в крови только у самок в 5 раз. Йохимбин, напротив, еще более снижает концентрацию этанола в крови животных обоих полов и в большей степени у самцов: в 2,6 раза.

О -20

! 1

I

ш

i.

п

ч 80

-80

Рис.4. Влияние апоморфина /I/, бромокриптина /2/ и йохимбина /3/ на порог /П/ и частоту /Ч/ ССТ латерального гипоталамуса. По вертикали - изменение величины в процентах к исходному, принятому за ноль. Белые столбцы - самки, заштрихованные - самцы. Звездочками отмечены достоверные различия в сравнении о фоном при Р=0,05.

Апоморфин практически не влияет на элиминацию этанола у самцов, но замедляет ее у самок: период полувыведения этанола увеличивается на 34$, а константа элиминации уменьшается на 41$. Бро-мокршшш вызывает замедление элиминации этанола у животных обоих полов, но в большой степени у самок: соответственно у самок и самцов в 2,7-3,1 и в 1,8 раза, йохимбин действует противоположно первым двум веществам. Он ускоряет элиминацию этанола преимущественно у самцов: константа элиминации увеличивается в 2,3 раза, а период полувыведения уменьшается на 33$.

На рис.4 можно ввдеть, что реакция ССТ подавляется апоморфи-ном у крыс обоих полов: порог возрастает на 54$, а частота падает на 93$. Бромокриптин действует разнонаправленно: облегчает у самок /порог снижается на 21$; частота увеличивается на 113?/, но угнетает у самцов /порог возрастает на 60$, частота падает на 62$. Йохимбин тормозит ССТ только у самцов: порог возрастает на 21$, частота уменьшается на 60$.

Таблица 7.

Качественная характеристика влияния апэморфина, бромокриптина и йохимбина на крыс разных полов

Препарат Апоморфин | Бромокриптин | йохимбин

Пол самки самцы ;самки самцы ! ;самки самцы

Предпочтение этанола воде 1 ! + 0 I ! о +

Доза этанола * + | * + 0

Доза воды * + t ! t 0 I ♦ *

Уровень этанола в периоде отме- ! + * \ 1 1 * 0 ! о *

ны ! 1 \ !

Скорость элиминации этанола 1 1 ♦ 0 \ * + + 1 0 !

ССТ гипоталамуса 1 * ! 4- I * * 1 ! 0 1

ф - уменьшение, - увеличение, /0/ - отсутствие эффекта, две стрелки - преимущество в действии.

В табл.7 показано, что те вещества, которые вызывали замедление реакций, связанных с метаболизмом этанола у самок - апомор-фин и бромокриптин - оказали на них и более эффективное действие. В то же время наличие или отсутствие изменений в скорости метаболизма этанола не находит своего яркого отражения в нормализации поведения самцов. Для них более существенным является компонент угнетения ССТ гипоталамуса.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Обсуждаем три вопроса классической этологии.

I. "Что?" Данные наших опытов служат биологическим подтверждением того, что на начальных этапах заболевания влечение к этанолу у женщин формируется медленнее, чем у мужчин (Власова И.Б., 1988; Москети К.В. и соавторы, 1989; Strauaner S 1985). В самовведении высокой дозы этанола при отсутствии прироста веса, в быстром возобновлении его потребления после отмены у самок, мы усматриваем аналогию "злокачественности" женского алкоголизма (Василевская А.Д., 1973; Стрельчук И.В., 1973). Таким образом, наша модель отразила так называемый "телескопический" тип течения алкоголизма у женщин (Москети К.Б. и соавторы, 1989).

П. "Как?" Для выяснения причин различного поведения самцов и самок в периоде формирования предпочтения этанола воде мы исследовали реакцию выбора этанола в зависимости от разных биологических факторов.

Половая зрелость. Наши данные, полученные на неполовозрелых .._ самцах, согласуются с результатами Paricella R., Prittem О.,1964 и не подтверждают гипотезу о том, что в более раннем возрасте у самцов легче вызвать предпочтение этанола. Однако, у неполовозрелых самок мы обнаружили ускоренное формирование этого предпочтения. Феномен снижения потребления этанола с наступлением половой зрелости связывают с метаболическими и другими /созревание ГЭБ, ЦНС/ аспектами действия этанола (НасЬшп1л G., Israel J,, 1985), а у самок с тем, что благодаря повышению уровня эстрогенов, обостряется их вкусовая и обонятельная чувствительность (Erwin G. и соавторы, 1979).

Половая активность. Наши данные позволяют полагать, что самки, тлеющие высокий уровень эстрадиола в крови и, следовательно, высокую лордозную активность, не выбирают этанол. Средняя плотность связи, однако, означает, что далеко не у всех самок выбор

этанола определяется уровнем исходной половой активности.

Изучение дэпрессивноподобного состояния у самок подтверждает, что склонность к депрессии способствует развитию алкоголизма у женщин, особенно, если депрессия связана с половой дисфункцией (Heiser К., 1987; Stijnmel В., 1986).

Показатель связи между длительностью этанольного и ацеталь-дегидного наркозов и роакцией выбора этанола в неразделенных популяциях равен лишь 0,48-0,55. По-видимому, общая толерантность, функционирование ферментных систем, метаболизирующих этанол при наркозе, не всегда отражает предрасположенность к выбору этанола.

Данные по скорости метаболизма этанола, полученные нами на интактных животных, согласуются с работа!®, в которых показана более высокая активность ферментных систем, окисляющих этанол, у самцов (Brown т. и соавторы, 1978) и объясняют замедленное формирование предпочтения этанола у самок.

Концентрация ЭЭ. По нашим данным в неразделенных популяциях крыс уровень ЭЭ не является показателем, определяющим выбор этанола, что согласуется с результатами Булгаковой М.А. (1983). Однако, порог ССТ и уровень ЭЭ при этом у самок выше, чем у самцов (Андронова Л.М. и соавтор«, I9B4). Можно ожидать, что эти факторы снижают подкрепляющие свойства этанола у самок.

Роль эстрального цго<ла. У большей части самок циклический тип гормональной регуляции сдерживает развитие предпочтения этанола. Очевидно, поэтому в общей популяции количество самок, выбирающих этанол, в 2 раза меньше, чем самцов.

В то же время существуют самки, которые отличаются высокой толерантностью к этанолу, быстрой элиминацией наркотической дозы и низким уровнем ЭЭ в стадии эструса. Поскольку большая часть их выбирает этанол, мы отнесли их к груше "риска". Количество таких животных составляет 48-64$ среди предпочитающих этанол и 12-15$ в общей популяции. В группах, отличающихся высокой вероятностью выбора этанола в зависимости от показателей его метаболизма, количество самцов в 1,5 раза больше, чем самок. Вероятно, эти различия определяются не только астральным циклом, но и факторами, которые зависят от пола в целом. По нашим данным у самок меньше выражена депрессия поведения, повышена чувствительность к ацеталь-дегиду, что подтверждено в других условиях опыта ( Myers w. и соавторы, 1987), и ниже чувствительность латерального гипоталамуса к OCT.

По данным нау w. и соавторов (1984) только у внсокотоле-рантных женщин самая низкая самооценка опьянения наблюдалась в менструальную фазу. Возможно, в этом примере можно уловить отдаленную аналогию с нашими опытами на высокотолерантных самках, у которых толерантность в эструсе повышается.

Ш.Выяснению последствии хронического потребления этанола посвящена та часть работы, которая строилась на сравнительном исследовании различных форм поведения, показателей кинетики этанола и толерантности к нему у интактшх и "длителыюпьющих" крыс,

Шражетше изменения в фармакокинетикв этанола у самок, вероятно, связаны с тем, что в условиях алкогольной интоксикации активность МЭОС печени и содержание в ней цитохрома Р-450 повышается у них более значительно, чем у самцов (juital N. и соавторы, 1979). Этим можно объяснить высокий уровень потребления этанола у самок. В то же время распад ацетальдегида остается у них более медленным, что может приводить к выраженным соматическим сдвигам. У "пьющих" самок, в отличие от "пьющих" самцов, зависимость общей толерантности от веса не сохраняется. Важно отметить, что обратная корреляция между весом и скоростью элиминации различных веществ является общгал законом для класса млекопитающих ( Boxenbaum н., 1983). Его нарушение в случае хронического потребления этанола свидетельствует о повревдешш гомаостаза у самок.

В отдельной серии опытов до показали, что при высоком уровне потребления этанола / > 2 т/кг/ эффект увеличения дозы в ме-таэструсе сохраняется. В этой стадии, сравнительно с эструсом, уровень эстрадиола остается тем же, а тестостерона - повышается (Розен В.Б., 1981). Это может приводить к относительной активации тестостерон-зависимой МЭОС печени (ыегеу Б. , 1983) и повышению толерантности к этанолу. Следовательно, изменение в соотношении стадий в сторону преобладания метаэструса, которое мы на-блдглли в условиях предпочтения этанола, способствует увеличению его потребления. Итогом этого "порочного круга" является нарушение специфического участия эстрогенов в поддержании гомэостаза женского организма.

Изменения в половом поведении, отмечешшо нами при хроническом потреблении этанола, свидетельствуют об адцрогенной недостаточности у крыс обоих полов (de Jonge F. и соавторы, 1986; Leg-

roa J. » 1982), а также об эстрогенной недостаточности (Wilson с. 1974) и дефиците дофаминергической регуляции гипоталамуса (Cag-giula А. и соавторы, 1979) у самок.

Таким образом, такие биологические факторы как общая толерантность к этанолу, скорость его метаболизма и метаболизма ацетальдегида, зстральный цикл, половая активность не только влияют на поведение животных в условиях предпочтения этанола, но и сами изменяются в результате длительного взаимодействия организма с этими условиями. Таковы биологические механизмы снижения роли половых отличий. Наши результаты согласуются с представлениями о "нейтрализации пола" при хроническом алкоголизме (Морозов Г.В. и соавторы, 1983).

IV. "Почему?" - Данные фармакокинетики, динамика веса и ЭЭ при ССТ и хроническом потреблении этанола, анализ влияния антигормонов и половых гормонов на ССТ свидетельствуют,о том, что активация системы положительного подкрепления мозга может влиять

на гомеостаз у животных обоих полов, потребляющих этанол. Однако, для самок более важную роль в изменении их гомеостаза играет сисг тема, метаболизирующая этанол в печени.

Ш предполагаем, что авдрогены, в сравнении с эстрогенами, _ являются эволюциошю более молодыми регуляторами клеточного метаболизма. Поэтому при хроническом воздействии этанола, в первую очередь, повреждаются менее устойчивые тестостеронзависимыэ ферментные системы, окисляющие этанол, и лишь затем "страдают" эстро-гензависише системы. Возможно, противоположные по направленности психотропные свойства половых гормонов определяют различия в чув-т ствительности системы "награды", значение которой на ранних этапах развития хронического алкоголизма у мужчин может быть выше, чем у женщин. Это может обуславливать быстрое формирование болез-'ни у мужчин, в то время как инертность метаболических процессов женского организма носит защитный характер. В дальнейшем различи^ в скорости и выраженности повреждений гормонзависимых систем и гомеостаза у особей разных полов определяются циклическим и ацикли-. ческим типом гипоталамической регуляции. Продолжающийся прием этанола вызывает нарушения в биологически более надежных эстроген-зависимых системах, что и приводит к изменению гомеостаза прежде всего в женском организме.

V. В связи с тем, что возможность изменения гомеостаза на pa!j -

шх уровнях с помощью фармакотерапии теоретически доказана (Boxenbaum н. , 1983), мы рассматриваем фармакологическую коррекцию поведения крыс, измененного хроническим потреблением этанола, с этих позиций.

По нашим данным в периоде отмены этанола действие препаратов, не зависимо от его направленности, существенно не отличается у животных разных полов. В процессе возобновления предпочтения этанола после отмены нами были выявлены половые отличия в действии всех препаратов, кроме производных фенотиазина. Считают, что нейролептики этого ряда снижают потребление этанола вследствие ингибирования АДГ у самцов (uattila М. , 1978), АлДГ у самок (Messiha Е. и соавторы, 1983, и др.). В наших опытах трифтазин и этаперазин снижали и потреблениее воды, и число подходов к поилкам, что позволяет нам присоединиться к суждению Гамбурга А.Л. и соавторов (1980) о том, что нейролептики феноти-азинового ряда не снижают "влечение" к этанолу.

Наши опыты на самцах подтверждают подавляющее действие ка-рбцдина на алкогольную мотивацию (Барков Н.К., Несмелов Н.В., 1976). Обнаруженное Гуртовенко В.М. и соавторами (1989) ускорение элиминации этанола под влиянием карбидина, согласно нашей точке зрения, не способствует действию препарата на самок.

Диазепам замедлял возобновление предпочтения этанола преимущественно у самок. Наши данные согласуются с работой Deutch I., Nancy И. (1977), где показаны временный характер или отсутствие действия диазепама на потребление этанола у самцов. В то же время подтверждается аддитивный синергизм в действии этанола и диазепама в условиях свободного выбора (Laan к., 1988). Половые различия в действии диазепама могут быть обусловлены тем, что специфическое связывание бензодиазешпюв у крыс-самок значительно выше, чем у самцов (SEephard R. и соавторы, 1982), а также замедленным метаболизмом его у особей женского пола (Жердев В.П. и соавторы, 1982, и др.) и ускоренным - у особей мужского пола (sei-iman v. и соавторы, 1975). Угнетение половой активности под действием диазепама связано с активацией ГАМКэргических структур (Fernandez-Ouasti А. и соавторы, 1986).

Имипрамин существенно ускорял возобновление предпочтения этанола у самцов, что, вероятно, вызвано быстро развивающимися адаптивными изменениями в норадренергической системе ( Hollieier L., 1986, и др.) и увеличением уровня цитохрома Р-450 в печени ( Da-

nieiw., Melzacka N. > 1986). Эффективность препарата у самок может быть связана с повышенным у них сродством рецепторов к ими-прамину и более высоким содержанием его в мозге (chiba N. и соавторы, 1985; jeni J. и соавторы, 1985). Сведения о половых различиях в метаболизме имипрамина противоречивы. Однако, массивное воздействие этанолом может нивелировать эти различия ( Cirauto D. и соавторы, 1988; skett Р. и соавторы, 1985). Наши данные об угнетающем действии имипрамина на половое поведение "пьющих" животных аналогичны результатам, полученным на интактных самках (Smith I,, iieyerson в., 1984), но не однозначны - полученным на интактных самцах (Ahlenius s. и соавторы, 1979).

Из исследованных психотропных сродств только ипразид активировал половое поведение у "пьющих" самцов. По-видимому, это связано с восполнением дефицита дефамина в головном мозге при хронической. алкогольной интоксикации (Knoll J. , 1985).

Анализ влияния аломорфина, бромокриптина и йохимбина на кинетику этанола и ССТ гипоталамуса у крыс разных полов позволяет оценить вклад отдельных сторон действия препарата в механизм подавления предпочтительного отношения к этанолу в зависимости от пола животных. Различия в действии апоморфина могут быть связаны с тем, что тестостерон не индуцирует, а эстрадиол ингибирует метаболизм препарата (Di Chiara G., Gessa G. , 1978). Салки, потребляющие этанол, оказались чувствительнее к апоморфину по тесту двигательной активности при отмене этанола (Андронова Л.М. и соавторы, 1983). В целом полученные нами результаты согласуются с работами клиницистов, в которых показано, что адоморфин эффективен на всех стадиях заболевания хроническим алкоголизмом ( Gonzales X. И соавторы, 1988; Sietnieks A., Iieyerson Е., 1985).

Действие бромокриптина на самцов мы связываем с угнетением ССТ, а на самок - с выраженным замедлением метаболизма этанола. Особый интерес представляет облегчение ССТ гипоталамуса бромо-криптином у самок. Полученное сочетание эффектов позволяет надеяться, что при использовании веществ, не подавляющих систему "награды", но снижающих "влечение к алкоголю", будут оживляться положительные эмоциональные реакции. Различия в действии бромокриптина на интактных крыс разных полов объясняют неодинаковым влиянием вещества как на уровень серотонина и катехоламинов в мозге ( Golda V. и соавторы, 1981), так и на связывание эстрадиола в ядерной и внеядерной фракциях гипоталамуса ( Gietzen D., Wooíey л.,

1986). У "пьющих" самцов препарат повышал содержание гипоталами-ческого дофамина до контрольного уровня (Станишевская А.Б. и соавторы, 1985). Однако, в отличие от самок, "ожидаемое" восстановление половой активности, по нашим данным, происходит не у всех "пьющих" самцов. Последнее относится также к апоморфину ( Clark J., Smith Е., 1987) и йохимбину.

Преимущественное действие йохимбина на самцов, по-видимому, обусловлено угнетением CGT. Отсутствие эффективности у самок мы связываем с тем, что препарат не снижает ускоренный у них метаболизм этанола. Отмеченные различия могут быть вызваны изменениями в чувствительности « g-адренорецепторов к йохимбину (Jones S. и соавторы, 1983), которая при хроническом потреблении этанола у самок падает из-за эстрогенной недостаточности, а у самцов повышается вследствие андрогегаюй недостаточности.

У "пьющих" крыс, также как у интактных (Hlinak Z., 1982,1985), лизурвд активирует только мужской тип полового поведения. Влияние буспирона было аналогичным действию карбцдина и йохиыбина: у самцов препарат сникал предпочтете этанола, у самок был не эффективен. Подобно лизуриду, буспирон активирует половое поведение "пьющих" самцов, что, возможно, связано с его влиянием на уровень пролактина (Seppala Т. и соавторы, 1987). В отличие от лизурида, буспирон не снижает лордозную активность самок.

Сопоставление всех исследованных в работе веществ по их действию на дозу этанола и на специфическую половую активность животных, тлеющих сниженный фон этой активности вследствие потребления этанола, представлено в табл.8. Вещества расположены в порядке возрастания их "противоалкогольного" действия. Средняя плотность связи свидетельствует о том, что с ростом "антиалкогольной" эффективности возншсает тенденция к повышению угнетающего действия вещества на половую активность. Таким образом, предпочтительное отношение к этанолу можно изменить психотропными и непсихотропными препаратами. Однако многие психотропные средства /по нашим данным, трифтазин, этаперазин, карбидин, диазепам, имипрамин/ действуют отрицательно на половую функцию "пьющих" особей. Такая фармакотерапия может способствовать снижению роли половых отличий, имеющему место при хроническом алкоголизме. Создавшаяся ситуация, на наш взгляд, заставляет признать, что действие средств, предлагаемых для снятия влечения к алкоголю, па половое поведение необходимо оценивать в доклиническом периоде исследования.

Перспективными в качестве средств лечения алкоголизма пред-

Таблица 8.

Влияние препаратов на дозу этанола и специфическую половую активность крыс, хронически потребляющих этанол (характеристики представлены по отношению к исходному, принятому за 1,0)

Самки

X

п Доза ¡Частота

препарат 1этанола ¡ЛОрд0зов

Препарат

Самцы

1 Доза ! Частота

¡этанола | покрытий

1,72 3,1

Лизурид /0,5 мг/кг/

3,9

Мужской тип поведения

Лизурид /0,5 мг/кг/

Буспирон

1,28

1.0

Имипрамин

0,95

1.1

ЛШ-249

1,05

1.0

Лизурид /0,1 мг/кг/

0,83

3,1

Карбидин

1,03

0,91

Апоморфин

0,71

0,9

Йохимбин

0,95

0,4

Бромо1фиптин 0,7

0,5

Имипрамин

0,81 0-0,2

йохимбин

0,62

1.3

Ипразид

0,74

1,0

Буспирон

0,59

3,3

Бромокриптин 0,7

2,1

Ипразид

0,53

3,2

Апоморфин

0,67

3,1

Диазепам

0,52

0,28

Трифтазин

0,53

0,8 ¡Трифтазин

0,5

Диазепам

0,47

0,18

Этаперазин

0,44

Лизурид /ОД мг/кг/

0,4

0,5

Карбидин

0,23

0,1

Этаперазин

0,39

0,77

ЛШ-249

0,23

К=0,496

К=0,513

0,1<Р < 0,05 К - полихорический показатель связи.

ставляются те вещества, которые нормализуют половое поведение животных, потребляющих этанол, путем гипоталамической нейрорегуля-ции. Такие препараты могут снижать патологическое влечение к алкоголю как.вследствие влияния на нейромедиаторные системы, от-

ветственные за формирование этого влечения, так и благодаря восстановлению иерархии влечений, измененной хроническим приемом алкоголя. По принципу обратной связи восстановление медиаторно-гор-монального гомеостаза будет способствовать разрыву "порочного круга", созданного хронической алкоголизацией, и нормализации поведения.

Данные нашей работы показывают, что животные разных полов отличаются не только изменениями в поведении, вызванными хроническим потреблением этанола, но и возможностями фармакологической коррекции этого поведения. Для снижения потребления этанола у самцов представляется не обязательным замедление его метаболизма, а у самок оказалось возможным одновременное облегчение самостимуляции гипоталамуса.

основные вывода

1. В развитии экспериментального алкоголизма существуют биологические особенности, зависящие от пола животных. В условиях свободного выбора предпочтение этанола воде формируется быстрее у самцов. Уровень его потребления со временем становится выше у самок. Эти различия характерны только для половозрелых животных и исчезают при их кастрации. После отмены этанола предпочтение его воде у самок возобновляется быстрее и более выражено, чем у самцов.

2. Низкая половая активность самок, в отличие от самцов, способствует выбору этанола, что может быть обусловлено стимулирующим действием этанола на лордозную активность. В дозах более 0,5 г/кг этанол, не зависимо от пола, угнетает половое поведение интактных и потребляющих его крыс. Хроническое потребление этанола снижает процептивные элементы полового поведения у крыс обоих полов, повышает лордозную активность самок и подавляет реакцию покрытия у самцов, что уменьшает возможность участия животных обоих полов в копуляторном поведении.

3. У большей части популяции самок циклическая гормональная регуляция препятствует формированию алкоголизма: I) у 64-83$ популяции выраженность депрессии поведения и общая толерантность к этанолу снижаются, а половая активность повышается в эструсе,поэтому наличие этой стадии цикла задерживает развитие предпочтения этанола; 2) зрелость половой системы замедляет развитие предпочтения этанола только у самок; 3) у 78-83$ популяция, благодаря "физиологической" роли астрального цикла - снижению дозы пот-

ребления в зструсе и проэструсе - сохраняется низкий уровень потребления этанола.

4. Хроническое потребление этанола приводит к изменениям в соотношении стадий эстрального цикла, а появляющееся преобладание метаэструса и диэструса способствует увеличению потреблешш этанола. Это свидетельствует о нарушении гипоталаыической гормональной регуляции и отражает "злокачественность" экспериментального алкоголизма у самок.

5. В процессе хронического потребления этанола значение половых отличий по характеристикам скорости метаболизма экзогенного и уровню эндогенного этанола, общей толерантности и толерантности ЦНС к этанолу снижается.

6. Изменения в кинетике этанола и ацетальдегида, вызванные хроническим потреблением этанола, более выражены у самок. Это способствует потреблению высоких доз этанола, выраженным соматическим сдвигам и более быстрому возобновлению потребления этанола после его отмены, что отражает "злокачественность" экспериментального алкоголизма у самок.

7. Сопоставление процессов длительной ССТ гипоталамуса и хронического потребления этанола может свидетельствовать о том, что в развитии экспериментального алкоголизма у самцов более важна система положительного подкрепления мозга, а у самок - система, метаболизирутощая этанол. При анализе угнетающего действия апомор-фпна, бромокриптина и йохшбина на предпочтение и потребление этанола показано, что садки более чувствительны к эффектам, связанным с замедлением метаболизма этанола, а самцы - к эффектам угнетения ССТ гипоталамуса.

8. Введете фармакологического средства сначала в периоде отмены и затем в условиях свободного выбора между этанолом и водой,

'а также оценка действия вещества по скорости возобновления предпочтения этанола дает возможность наиболее четко выявить зависимость эффективности препарата от пола животного. Такой способ оценки более соответствует специфике применения лекарств и критерию эффективности лечения, принятым в клинике хронического алкоголизма.

9. Фармакологическая коррекция поведения животных, хронически потребляющих этанол, может способствовать восстановлению роли пола, если при снижении потребления этанола не подавляется половая активность. В группе психотропных средств с ростом "противо-

алкогольной" эффективности угнетающее действие вещества на поло-, вую активность повышается. В группе непсихотропных препаратов эта зависимость не столь однозначна. В связи с этим на этапе доклинического изучения необходимо оценивать действие потенциальных средств лечения алкоголизма на половое поведение животных, хронически потребляющих этанол. "Оптимальными" по влиянию на предпочтение этанола и половое поведение оказались апоморфин и бромо-крипткн для самок и буспирон и шгразид для самцов.

ОПУБЛИКОВАННЫЕ РАБОТЫ ПО BE ДИССЕРТАЦИИ

1. Значение половых различий при лечении алкогольной зависимости карбидином в эксперименте //Новые данные о патогенезе, клинике и лечении первно-псих. заболеваний /Под ред. Г.В.Морозова. -Кишинев, 1377. - С.267-269 /Совместно с Н.К.Барковыы.

2. Влияние некоторых психотропных средств на изменения поведения шшей, вызываемых ацетальдегидом //Фармакол. и токсикол. -1978. - № 6. - С.660-665 /Совместно с Вихляевым Ю.И., Барковым Н.К.

3. The influence of neuroleptics, tranquilizators, narcotics, antidepressants and anticonvulsive drugs to the mice behaviour changes caused by acetaldehyde// Proceedings of 32 Int.Congress on Ale. and Drug Depend.-Warchawa.-1978.-P.35.

4. Роль половых различий в формировании и течении хронической алкогольной интоксикации у животных //Мат. 2 Всесоюзной конф. по вопросам клиники, профцл. и лечения алкоголизма и наркомании.

- М. - 1978. - С.73-77 /Совместно с Барковым Н.К., Лалоэа Г.Н.

5. Особенности формирования и течения экспериментального алкоголизма в зависимости от пола //Фармакол. и токсикол. - 1979, -

- tó I. - С.71-76 /Совместно с Барковым Н.К.

6. Влияние некоторых психотропных средств на выработанное предпочтение этанола воде у крыс разных полов //Эксперимент, и клин, психофармакология. - М. - I960. - С.88-96 /Совместно с Сурковой Л. А.

7. Роль возраста в процессе формирования экспериментального алкоголизма у крыс разных полов //Фармакол. и токсикол. - I960. -

- i6 2. - С.166-169 /Совместно с Барковым Н.К.

8. Роль половых гормонов в формировании экспериментального алкоголизма //Мат. 4 Всероссийск. съезда невропатол. и психиат.,'

- Уфа. - I960 /Совместно с Барковым Н.К., Лакоза Г.Н.

9. Значение половых отличий и изменение половой функция при наркоманиях и лечении их (обзор) //Фармакол. и токсикол. - 1981.-№3. - С.362-376 /Совместно с Барковым Н.К.

10. Значение половых отличий и тестостерона в этиопатогенезе и лечении экспериментального алкоголизма //Мат. 7 Бсесоюзн.съезда невропат, и психиатров. - М. - 1981. - T.I. - C.I97-I99 /Совместно с Барковым Н.К., Кудрявцевым Р.В., Лакоза Г.Н.

11. Газохроматографическзш анализ этилового спирта, ацеталь-дегида и ацетона в выдыхаемом воздухе у людей и в общих газовыделениях животных //Суд.-мед. экспертиза. - 1981. - JS 2. - С.48-51 /Совместно с Кудрявцевым Р.В., Ушаковой МЛ. и др.

12. О роли гормональной регуляции в формировании предпочтения этанола у крыс-самок //Депон. рукописи. - 1981. - № 10. -б/о 50.

13. Некоторые этиопатогенетические подходы к лечению алкоголизма и наркоманий в эксперименте //6 Всесоюзн. съезд фармакологов. Тез. докл. - Ереван. - 1982. - С.34-35 /Совместно с Барковым Н.К., Лакоза Г.Н. и др.

14. Значение половых различий экспериментальных животных для фармакокинетикк этанола и ацетальдегида //Фармакол. и токсикол.

- 1982. - № 5. - С.101-105 /Совместно с Ушаковой М.М., Кудрявцевым Р.В., Барковым Н.К.

15. The effect of neuroleptics, tranquilizators, antidepressants, narooticB and anticonvulsive drugs to mice behaviuor changes caused by acetaldehyde //Drug and Ale.Depend.-1982.-H.2.-P.85-

92/By N.K.Barkov/.

16. On the role of the hormonal regulation in the development

of the ethanol preference in female rats// Proceedings of 33 Int. Congress on Ale.and Drug Depend.-Marroco.-1982,-V.1.-P.26.

17. Фармакокинетика этанола при наркотическом действии и эндогенный этанол у крыс-самок //Бкшл. эксперимент. биол. и мед.

- 1982. - й 12. - С.60-62 /Совместно с Ушаковой М.М., Кудрявцевым Р. В.

18. Особенности действия апоморфина на крыс разных полов, предпочитающих этанол //Журнал невропат, и психиатрии им.Корсакова. - 1983. - Вып. 8. - С.1231-35 /Совместно с Ушаковой М.М., Кудрявцевым Р.В.

19. Особенности формирования предпочтения этанола у крыс разных полов //Фармакол. и токсикол. - 1983. - ft I. - С.75-78 /Совместно с Камповым-Полевым А.Б., Буровым Ю.В., Барковым Н.К. •

20. Сравнительное действие апоморфина, бромокриптина и йохим-бина у крыс разных полов, предпочитающих этанол воде //Сов.-фин. симп. Тез. докл. - М. - 1983. - С.7 /Совместно с Станишевской A.B., Кудрявцевым Р.В., Барковым Н.К.

21. Действие бромокриптина при экспериментальном алкоголизме //Там же /Совместно со Станишевской A.B., Коган Б.М.

22. Особенности самостимуляции и эндогенный этанол у крыс разных полов //Бюлл. эксперимент, биол. и мед. - 1984. - № 12.

- С.60-62 /Совместно со Станишевской A.B., Кудрявцевым Р.В., Константинопольским М.А.

23. Роль некоторых биологических факторов в формировании экспериментального алкоголизма //Биол. и мед. аспекты алкоголизма. Мат. междунар. симп. - М. - 1984. - С.124-130 /Совместно с Барковым Н.К.

24. Изучение действия фармакологических средств у крыс разных полов при экспериментальном алкоголизме //Современные проблемы психофармакологии. Тез. докл. - Полтава. - 1984. - Т.2. -С.106-108 /Совместно с Барковым Н.К.,-Кудрявцевым Р.В.

25. Значение половых отличий при экспериментальном алкоголизме //Актуальные вопросы наркологии. Тез. докл. - Душанбе. -1984. - С.179-181.

26. Эндогенный уровень и фармакокинетика этанола у крыс-самок //Биологические основы алкоголизма /Под ред. Г.В.Морозова.

- М. - 1984. - С.79-85. /Совместно с Кудрявцевым Р.В., Ушаковой М.М., Барковым Н.К.

27. О биологической активности хлоргидрат-0-безоилоксим,2,5 -триметшншперндон-4, обладающий антагонистической активностью по отношению к морфину, промедолу и этанолу //Авторское свид-во № 1220298. - 1985 /Совместно с Загоревским В.А., Шарковой U.U., Барковым Н.К.

28. Действие бромокриптина при экспериментальном алкоголизм ме у крыс разных полов //Фармакол. и токсикол. - 1985. - S 5. -С.96-101/Совместно со Станишевской A.B., Кудрявцевым Р.В.

29. Особенности формирования предпочтения этанола в зависимости от стадии эстрального цикла у крыс //Актуальные вопросы наркологии. Тез. докл. - Кишинев. - 1986. - С.15-16 /Совместно с Барковым Н.К.

30. Формирование предпочтения этанола воде в зависимости от исходной половой активности крыс //Мат. 3 съезда невропатол. и психиатров Белоруссии. - Минск. - 1986. - С.247-248.

31. Возможности коррекции поведения крыс разных полов при экспериментальном алкоголизме //Фармакол. и токсикол. - 1987. -Н. - С.55-60.

32. Фармакотерапия алкоголизма без ущерба для половой функции //Всесоюзн. съезд фармакологов. Тез. докл. - Ташкент. - 1988.

Л16705 от 23/УТ-89Г.Зак.988р.Тир Л 00.Тип.В/О "Знание"