Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Биологические маркеры как прогностические факторы при хроническом лимфолейкозе
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Оглавление диссертации Бялик, Татьяна Евгеньевна :: 2005 :: Москва
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
Глава 2. Материалы и методы.
Глава 3. Результаты исследования.
3.1. Прогностическое значение экспрессии CD38.
3.2. Прогностическое значение экспрессии CD95.
3.3. Прогностическое значение экспрессии онкобелка Вс1-2.
3.4 Прогностическое значение р2-микроглобулина.
3.5 Многофакторный анализ.
Глава 4. Обсуждение.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Онкология", Бялик, Татьяна Евгеньевна, автореферат
Хронический лимфолейкоз характеризуется разнообразием клинических черт и вариантов течения. Иногда больные хроническим лимфолейкозом в течение многих лет не нуждаются в каком-либо лечении (так называемая, «застывшая форма» болезни), в, других случаях проходит всего несколько лет с момента установления диагноза до смерти больного, несмотря на интенсивную терапию. Ранее выделяемые неблагоприятные прогностические факторы, такие как наличие лимфатического лейкоцитоза с уровнем лейкоцитов более 100000 в 1 мют, большая опухолевая масса, вовлечение в процесс селезенки, печени, аутоиммунные расстройства, не всегда предвещают агрессивное течение заболевания. Такое вариабельное течение болезни способствовало поискам новых прогностических факторов.
В последние годы среди доступных для широкого использования лабораторных тестов наибольшее значение приобрели следующие маркеры: CD38, CD95, р2-микроглобулин, онкобелок Вс1-2 как продукт гиперэкспрессии гена BCL-2.
В ряде исследований показано влияние этих факторов на течение и прогноз хронического лимфолейкоза. Однако, не во всех работах подтверждена их значимость как возможных прогностических факторов. Возможно это связано с различными схемами и режимами терапии. Известно, что более интенсивное лечение может частично или полностью преодолевать неблагоприятную роль тех или иных факторов. С недавних пор, в терапии хронического лимфолейкоза стали широко применятся пуриновые аналоги, моноклональные антитела и их сочетания. Это значительно повысило эффективность лечения и представляется очень интересным оценить прогностическое значение этих маркеров при различных видах современной терапии. Это дает основание даже на небольших группах больных показать возможные преимущества той или иной комбинации.
Цель исследования.
Целью работы является исследование роли биологических маркеров CD38, CD95, Вс1-2, (32-микроглобулина при хроническом лимфолейкозе в течении болезни и прогнозе заболевания, влиянии на эффективность лечения.
Задачи исследования.
Задачей настоящего исследования явилось:
• Оценить роль биологических маркеров CD38, CD95, Вс1-2, (32-микроглобулина для больных хроническим лимфолейкозом в ранних стадиях болезни.
• Оценить влияние данных биологических маркеров для больных хроническим лимфолейкозом в продвинутых стадиях на эффективность лечения при различных программах лечения и течение болезни.
Научная новизна.
Впервые в России был проведен:
• Анализ совокупности иммунофенотипических и биологических маркеров, позволяющих определить прогноз заболевания для больных хроническим лимфолейкозом в ранних стадиях болезни.
• Анализ совокупности иммунофенотипических и биологических маркеров, позволяющий определить прогноз заболевания для больных хроническим лимфолейкозом в продвинутых стадиях болезни.
• Многофакторный анализ для определения значимости каждого фактора на течение болезни.
• Анализ эффективности лечения в зависимости от наличия или отсутствия неблагоприятных факторов при различных режимах современной терапии.
Практическая значимость.
Проведенное исследование позволило выявить:
• Прогностическую значимость каждого отдельно взятого биологического маркера, а также оценить их совокупную роль и влияние на прогноз заболевания, как в ранних, так и в продвинутых стадиях болезни.
• Влияние данных маркеров на эффективность лечения при различных режимах современной терапии.
• Наибольшую значимость при хроническом лимфолейкозе имеет экспрессия CD38.
• Высокий уровень рг-микроглобулина в наибольшей степени отражает наличие большой опухолевой массы.
• Современная терапия, особенно схемы с включением моноклональных антител, позволяют преодолевать негативное влияние неблагоприятных факторов непосредственно на эффективность лечения, но сохраняется их отрицательное влияние на общую и безрецидивную выживаемость.
Заключение диссертационного исследования на тему "Биологические маркеры как прогностические факторы при хроническом лимфолейкозе"
Выводы
1. Совокупность показателей CD38, CD95, Bcl-2, (32-микроглобулина позволяет предсказывать эффект лечения, общую и безрецидивную выживаемость.
2. Наиболее значимым прогностическим фактором является экспрессия CD38.
3. Современная терапия позволяет получить непосредственный положительный эффект при наличии экспрессии CD38, но общая и безрецидивная выживаемость остается ниже, чем при отсутствии экспрессии CD38.
4. Отсутствие экспрессии CD95 отрицательно сказывается на непосредственной эффективности лечения, а также влияет на общую выживаемость больных хроническим лимфолейкозом.
5. Наличие экспрессии белка Bcl-2 оказывает влияние на эффективность лечения, общую и безрецидивную выживаемость, но имеет меньшее прогностическое значение, чем экспрессия CD38.
6. Высокий уровень (32-микроглобулина коррелирует с большой опухолевой массой. Современная терапия позволяет преодолеть отрицательное влияние данного маркера на непосредственный эффект лечения, однако безрецидивная выживаемость при наличии высокого уровня р2-микроглобулина сокращается.
7. Применение схемы с включением ритуксимаба, флударабина и циклофосфамида (РФЦ) в большей степени преодолевает негативное влияние неблагоприятных факторов, чем применение схемы ФЦ.
Практические рекомендации
1. Исследование экспрессии CD38, CD95, Bcl-2 и определение уровня р2-микроглобулина необходимо включить в план обследования больных хроническим лимфолейкозом.
2. При наличии неблагоприятных факторов в ранних стадиях хронического лимфолейкоза больным показано интенсивное лечение.
3. При наличии экспрессии CD38 больным показано лечение по схеме РФЦ.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Бялик, Татьяна Евгеньевна
1. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Fas/APO-1 -антиген -молекула, опосредующая апоптоз. Гематология и трансфузиология 1995, том 40, № 4, стр. 35-38.
2. Бобова Л.П., Кузнецов С.Л., Сапрыкин В.П. Гистофизиология крови и органов кроветворения и иммуногенеза. Новая волна 2003. стр. 86-94.
3. Владимирская Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии . Агат-мед. 2001 год, стр 59-72.
4. Владимирская Е.Б. Механизмы апоптотической смерти клеток. Гематология и трасфузиология , 2002, том 47, №2, стр. 35-40.
5. Волкова М.А. Клиническая онкогематология. Медицина 2001 год, стр 376-393.
6. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. Медицина 2003 год, том 2 б стр. 69-82.
7. Заридце Д.Г. Канцерогенез. Медицина 2004, стр 168-178.
8. Касаткин Ю.В. р2-микроглобулин в клинической практике. Клинический справочник и доклады симпозиума, Москва 1984 год, стр 32-34. ;>
9. Никитин Е.А., Лорие Ю.Ю., Меликян А.Л. и соавторы. Факторы неблагоприятного прогноза у больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом: ретроспективный анализ 206 случаев. Терапевтический архив 2003, № 7 , стр 38-47.
10. Новиков В.В. Растворимые дифференцировочные антигены. Материалы Европейской школы онкологов, Москва 1999, стр. 10-14.
11. Полосухина Е.Р., Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. и соавторы. Исследование экспрессии антигена CD95(FAS/APO-l), опосредующего апоптоз, с помощью моноклональных антител ICO-160 при гемобластозах. Гематология и трасфузиология, 2000, том 45, №4, стр 3-6.
12. Рыжов С.В., Новиков В.В. Молекулярные механизмы апоптотических процессов. Российский Биотерапевтический журнал 2002, том 1, № 3, стр. 27-33.
13. Adams J.M., Cory S. The Bcl-2 protein family: arbiters of cell survival. Science 1998, vol 281, pp 1322-1326.
14. Aguilar-Santelieses M., Rottnberg M.E., Lewin N. et al. Bcl-2, Bax and p53 expression in B-CLL to in vitro survival and clinical progression. Int. J Cancer, 1996, vol 69, pp 69
15. Amlot P.L. Adinolfi M. Serum p2-microglobulin and its prognostic value in lymphomas. Europ. J. Cancer 1979, vol 15, pp. 791-796.
16. Andersen M.H., Svarie I.M., Kvistbors P. et. al. Immunogencity of Bcl-2in cancer patiets. Blood 2004, vol 103, pp. 2548-2551.
17. Berggard I., Beam A.G. Isolation and properties of a low molecular weight p2-microglobulin occurring in human biological fluids. J. Biol. Chem. 1968, vol 243, pp. 4095-4103.
18. Binet J.L., Auquier A., Dighiero G. et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from multivariate survaival analysis. Cancer 1981, vol 48, pp. 198-2064.
19. Byrd J. A new twist for CD38 antigen expression in CLL. Blood 2005, vol. 105, No 8, pp. 3002-3003.
20. Byrd J.C., Kitada S., Flinn I.W. et. al. The mechanism of tumor cell clearance by rituximab in vivo in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia evidence of caspase activation and apoptosis induction. Blood 2002, vol. 99, No 3, pp. 1038-1043.
21. Calligalis-Cappio F. Biology of chronic lymphocytic leukemia. Reu Clin Exp Heamatol 2000, vol. 4.1, pp. 5-22.
22. Caligaris-Cappio F. Dissecting the biology of B-chronic lymphocytic leukemia. ASCO 2001, Thirty seven meating, Educational book, pp. 482-487.
23. Catovsky D., Fooks J., Richards S. Prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia: the importance of age, sex and response to treatment in survival. Br. J. Haematol 1989, vol 72, pp. 141-149.
24. Chabner B. Biological basis for Cancer treatment. Annals of Internal Medicine 1993, vol. 118, issue 8, pp. 633-637.32*. Chanan-Khan A. BCL-2-antisense therapy in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2002. Program and abstract book, p. 58.
25. Chao D.T., Korsmeyer S.J. BCL-2 family: regulators of cell death. Annu. Rev. Immunol. 1998, vol 16, pp 395-419.
26. Chevallier P., Penther D:, Avet-Loiseau H. et.al. CD38 expression and secondary 17p deletion are important prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia. British Journal of Heamatology 2002, vol 116, issue 1, pp. 142-150.
27. Child J.A., Spati В., Illingworth S et.al. Serum p2-microglobulin and C-reactive protein in the monitoring of lymphomas. Cancer 1980, vol 45, No 2, pp. 318-326.
28. Cincoli U., El-Tounsini I., Sandoval A. et al. Differential induction of apoptosis by fludarabine monophosphate in leukemic В and normal T cells in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1998, vol 91, No 5, pp. 1742-1748.
29. CLL Trialists' Collaborative Group. Chemotherapeutic options imcronic lymphocytic leukemia:a meta-analysis of the randomized trials. JNCI 1999, vol 91, No 10, pp 861-868.
30. Cohen-Saidon C., Wechushtan H., Kahlow S. et al. A novel strategy using single-chain antibody to show the importance of Bcl-2 in mast cell survival. Blood 2003, vol. 102, No 7, pp. 2506-2512.
31. Cooper E.H., Plesner T. Beta -2-microglobulin review: its relevance in clinical oncology. Medical and Pediatric Oncology 1980, vol 8, pp. 323-334'.
32. Damle R.N., Wasil Т., Fais F. et al. Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999, vol 94, No 6, pp. 1840-1847.
33. D' Arena G., Musto P., Cascavilla N. et al CD38 expression correlateswith adverse biological features and predicts poor clinical outcome in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2001, vol 42, № 1: 109-114.
34. Deaglio S., Capobianco A., Bergui L., Durig J., Morabito F., Duhrsen U., Malavasi F. CD38 is signaling molecule in B-cell chronic lymphocytic leukemia cells. Blood 2003, vol 102, No 6, pp 2146-2155.
35. Deaglio S., Mehta K., Malavasi F. Human CD38 a (Revolutionary story of enzymes and receptors. Leukemia Research 2000,vol 25, Nol, pp 1-12.
36. De Fanis U., Mora L.D., Romano C. et. al. Altered constitutive and activation-induced expression of CD95 by B- and T-cells in chronic lymphocytic leukemia. Heamatologica 2002, vol 2, pp. 325-331.
37. Del Poeta G., Maurillo L., Venditti a., Clinical significance of CD38 expression in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2001,vol 98, № 9: 2633-2639.
38. Desablens В., Garidi R., Fernances J., Vaida J., Tabuteau S. Serum LDG and p2m in B-CLL:analysis on 315 patients. Leukemia 2000, Program and abstract book, p 62, abstr p069.
39. Desables В., Fernandes J., Garidi R. et. al. Prognostic factors among 441 stage A B-CLL patiets. VIII International Workshpo on CLL 1999, program and abstract book, p. 55, abstr. p093.
40. Dianzani U.,Funaro A., Di Franco D., Garbarino G., Bragardo M., Redoglia V., Buonfiglio D., DeMonte LB., Pileri A., Malavasi F. Interaction between endothelium and CD4+CD45RA+lymphocytes. The Journal of Immunology 1994, vol 153, No 3, pp 952-959.
41. Dicker F., Kater A.P., Fukuda T. et al. Fas-ligand (CD178) and (TRAIL) synergistically induce apotosis of CD40-activated chronic lymphocytic leukemia. Blood 2004, vol. 10
42. Dighiero G. New prognostic factors in CLL. Leukemia 2002. Program and abstract book, p. 44.
43. Dighiero G., Maloum K., Desables B. et. al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. The New England Journal of Medicine, 1998, vol 338, No 21, pp. 1506-1514.
44. Di Giovanni S., Valentini G., Carducci Pf, Giallonado P. Beta-2-microglobulin is a reliable tumor marker in chronic lymphocytic leukemia. Acta Haematol. 1989, vol. 81, No 4, pp. 181-185.
45. Durig J., Naschar M., Schmucker U., Renzing-Kohler К., T Holter, A Huttmann and U Duhrsen. CD38> expression is an important prognostic marker in chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia 2002, 16:30-35.
46. Durig J., Nuckel H., Huttuimann A. etal. Expression of ribosomal and translation-associated genes is correlated with a favorable clinical course in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2003, vol. 101, No 7, pp. 2748-2755.
47. Dyer M.J., Zani V.J., Lu W.Z., O'Byrne A., Mould S., Chapman R. et al. BCL2 translocation in leukemias of mature B cell. Blood 1994, vol. 83, No 12, pp 3682-3688.
48. Faderl S., Keating M.J., Do K-A. et. al. Expression profile of 11 proteins and their prognostic significance in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Leukemia 2002, vol. 16, pp. 1045-1052.
49. Fais F., Ghiotto F., Hashimoto S. et al. Chronic lymphocytic leukemia В cells express restricted set of mutated and unmutated antigen receprors. J. Clin. Invest. 1998, vol 102, No 8, pp. 1515-1525.
50. Findley H.W., Zhou M. The clinical significance of Fas expression in leukemia: questions and controversies. Leukemia 1999, vol 13, No 2, pp. 147149.
51. Funaro A., Reini M., Trubiani O., Santi S., Di Primio R., Malavasi-F. CD38 functions are regulated through an internalization step. The Journal of Immunology 1998, vol 160, No5, 2238-2247.
52. Ghia P., Guaida G., Stella S. et al. The pattern of CD38 expression defines a distinct subset of chronic lymphocytic leukemia ( CLL) patients at risk of disease progression. Blood 2003, vol 101, ppl262-1269.
53. Giles F.J., Bekele B.N., О Brien S. et. al. A prognostic model for survival in chronic lymphocytic leukemia based on p53 exhression. Br.J. Haematol. 2003, vol 121, pp. 578-585.
54. Golencov A.K., Kataeva E.B., Mitina T.A. et al. Clinical evaluation of CLL patients according to in vitro drug sensitivity of blood lymphocytes. Leukemia 2000 towords the cure. Program, and abstract book, p 63., abstr. P071.
55. Goodcell D.S. The molecular perspective: Bcl-2 and apoptosis. The Oncologist 2002, vol. 7 No 3, pp 259-260.
56. Groneberg C., Pickartz Т., Binder A et. al. Clinical relevance of CD95 (Fas/Apo-1) on T cells of patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Exp. Haematol., vol. 31, pp. 355-362.
57. Hallek M., Kuhn-Hallek I., Emmerich B. Prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 1997, vol. 1, suppl. 2 , pp. 4-13.
58. Hamblin T.J. CD38: what is there for? Blood 2003, vol 102, No 6, ppl939-1940.
59. Hamblin T.J., Davis Z., Gardiner A. et. al. Unmutated Ig V gene are associated a more aggressive from of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999, vol. 94, No 6, pp. 1848-1854.
60. Hanada M., Delia D., Aiello A. Bcl-2 gene hypomethylation and high-level expression in B-cell chronic lynphocytic leukemia. Blood 1993, vol 82, No 6, pp. 1820-1828.
61. Harris N.L., Jaffe E.S., Diebold J. et al. The World Health Organization Classification of neoplasms of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the clinical advisory committee meeting. The Heamatology Journal 2000, vol 1, pp. 53-66.
62. Ibrahim S., M Keating, K. Do, S.O'Brien, Y. Huh, I. Jilani, S. Lerner, H. Kantarjian and M. Albitar. CD 38 expression as an important prognostic factor in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 2001, vol 98, № 1: 181-186.
63. Israel L.G., Israel E.D. Apoptosis. The Oncologist 1999, vol-4, No 4, pp. 332-339.
64. Iwai K., Miyawaki Т., takizava T. et. al. differential expression of Bcl-2 and susceptibility to anti-Fas-mediated cell death in peripheral blood lymphocytes, monocytytes ans neutrophiles. Blood 1994, vol. 84, pp. 1201-1208.
65. Jaksic О., Paro M., Skelin I., Kusec R., Pejsa V., Jaksic B. CD38 on B-cell chronic lymphocytic leukemia cells has higher expression in lymph nodes than in peripheral blood on bone marrow. Blood 2004, vol 103 , №5: 1968-1969.
66. Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H., Vardiman J.W. Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. World Health Organization Classification of Tumours 2001, pp. 127-131.
67. Janssens A., Offiier F., Tierens H., Philippe J. in vitro apoptosis in B-CLL is it clinically relevant? VTII International Workshop on CLL 1999. Program and abstract book, p. 42, abstr. P056.
68. Jarque I., Larrea L., Gomis F. et. al. Prognostic value of bone marrow biopsy vs aspirate in early chronic lymphocytic leukemia. British Journal of Haematology 1996, vol. 93, suppl. 2, pp. 144, absrt. 444.
69. Jelinek D.F., Tschumper R.C., Geyer S.M. et. al. Analysis of clonal B-cell CD38 and immunoglobulin variable region sequence status in relation to clinical outcome for B-chronic lymphocytic leukemia. Br. J. Haematol. 2001, vol. 115, pp. 854-861.
70. Jurnander J., Geisler C., Hansen M.M. Fas-receptor expression and function on B-CLL cells. VIII International Workshop on CLL 1999, p. 49, abstr. P007. i
71. Kalil N., Cheson B.D. Chronic lymphocytic leukemia. The Oncologist 1999, vol 4, pp. 352-369.
72. Kay N.E., Hamblin T.J., Jelinek D.F. et. al. Chronic lymphocytic leukemia. Hematology 2002, vol 1; pp. 193-213.
73. Keating M. Mabthera in chronic lymphocytic leukemia. Mabthera. Time to Re-assess, program and abstract book, pp. 22-23.
74. Keating M., Chiorazzi N., Messmer B. et. al. Biology and treatment of chronic lymphocytic leukemia. Haematology 2003, vol 1, pp. 153-162.
75. Keating M., Lerner S., Kantarjian H., Freireich E., O'Brain S. The serum B2-micriglobulin level is more powerful than stage in predicting response and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1995, vol 86, p 606a, abst 2412.
76. Keating M., Plunkett W., О Brain S. et. al. Combination therapy in CLL. Lukemia 2000, Program and abstract book, p. 26, abstr. S25.
77. Kitada S., Andersen J., Akar S. et al . Expression of apoptosis-regulation proteins in chronic lymphocytic leukemia: correlations with in vitro and in vivo chemoresponses. Blood 1998, vol. 91, No 9, pp 3379-3389.
78. Kithier K., Cejka J., Belamaric J. et al (^-microglobulin : Occurrence in foetal life and malignancy. Clin Chim Acta, 1974, vol 54, No 2, pp 293-299.
79. Kontopidou F.N., Angelopoulou M.K., Kyrtsonis M-C. et. al. CD38 expression a marker of disease progression in patients with Binet stage A B-chronic lymphocytic leukemia (B-CLL). X International Workshop on CLL, p. S39.
80. Korsmeyer S. Bcl-2 initiates a new category of oncogenes. Blood 1992, vol 80, pp 876-886.
81. Krober A., Seiler Т., Bermer A. et al. V(H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations and suirvival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002, vol 100, No 4, pp. 1410-1416.
82. Kroemer G. The proto-oncogene Bcl-2 and its role in regulating apoptosis. Nature Medicine 1997, vol. 3, No 6, pp. 614-620.
83. Landowski Т.Н., Gleason-Guzman M.C., Dalton W.S. Selection for drug resistance results in resistance to Fas-mediated apoptosis. Blood 1997, vol. 86., No 6, pp. 1854-1861.
84. Liang Y., Nylander K.D., Yan C., Schor N.F Role of caspase 3-dependent Bcl-2 cleavage in potentiation of apoptosis by Bcl-2. Molecular Pharmacology 2002, vol 61, No 1, pp 142-149.
85. Lin K., Sherrington P.D:, Dennis M. et al. Relatioship between p53 dysfunction, CD38 expression, and Ig Vh mutation in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002, vol 100, No 4, pp. 1404-1409.
86. Lund F.E., Yu N., Kim K.M., Reth M., Howard M.C. Signaling through CD38 augments В cell antigen receptor (BCR) responses and is dependent on BCR expression. The Journal,of Immunology 1996, vol 157, No 4, pp 14551467.
87. Mainou-Fowler Т., Dignum H., Taylor P. et. al. Quantification improves the prognostic value of CD38 expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia. British Journal of Heamatology 2002, vol. 118, issue 3, pp. 755-761.
88. Mariano M.T., Moretti L., Donelli A. et. al. bcl-2 gene expression in hematopoietic cell differentiation. Blood 1992, vol. 80, pp. 768-775.
89. Mauro E.R., Foa R., Giannarelli D. et. al. Clinical characteristics and outcome of young chronic lymphocytic leukemia patients: a single institution study of 204 cases. Blood 1999i vol. 94, No 2, pp. 448-454
90. McConkey, Chandra J., Wright S. et al. Apoptosis sensitivity in chronic lymhocytic leukemia is determined by endogenous endonuclease content and relative expression of BCL-2 and В AX. The Journal of Immunology 1996, vol 156, No 7, pp 2624-2630.
91. Menendez P., Vargas A., Bueno C. et al. Quantitative analysis of bcl-2 expression in normal and leukemic human B-cell differentiation. Leukemia 2004, vol 18, pp 491-498.
92. Mehta К., Malavasi F. Human CD38 and related molecules. Chemical Immunology 2000, Vol 75, pp 189-206.
93. Molica S., Levato D., Cascavilla N. et. al. Clinico-prognostic implications of simultaneous increased serum levels of soluble CD23 and beta 2-microglobulin in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Eur. J. Haemotol. 1999, vol 62, pp. 117-122.
94. Molica S., Mauro F.R., Callea V et al. Prognosis of B-cell chronic lymphocytic leukemia (CLL): a predictive model for early disease patient. Blood 2002, vol 100, No 11, p. 596a, absrt 2343.
95. Montserrat E. Should we transplant CLL? Leukemia 2002. Program and abstract book, p. 51.
96. Mori M., Terui Y., Ikeda M., Tomizuka H., Uwai M. et al. p2-microglobulin identified as an apoptosis-inducing factor and its characterization. Blood 1999, vol 94, No 8, pp 2744-2753.
97. Morra M., Zubiaur M., Terhost C., Sancho J., Malavasi F. CD38 is functionally dependent on the TCR/CD3 complex in human T cells. The Faseb Journal 1998, vol 12, No 7, pp 581-592.
98. Nissen M.H. Proteolic modification of p2-microglobulin in human serum. Danish Medical Bulletin 1993, vol 40, Nol, pp 56-61.
99. Ngugen P.L., Harris N.L., Rits J. et. al. ezpression of CD95 antigen and Bcl-2 protein in non-Hodgkin's lymphomas and Hodgkin's desease. American Journal of Pathology 1996, vol. 148, pp.847-853.
100. Oscier D.G., Orchard J.A., Ibbotson R. et al. Can CD38 expression act as as a surrogate marker for Ig Vgene mutational status in B-CLL? The American Society of Haematology. 42nd annual meeting and exposition, 2000. Abstract book, p 7, absrt 3607.
101. Papajik Т., Knotkova R., Jarosova M., Jedickova K., Urbanova R., Indrak K. Implication of new factors in the routine asseaament of prognosis in chronic lymphocytic leukemia patients. Leukemia & lymphoma 2001, vol42, suppl 1, p 17, abstr 2.
102. Papoff G., Cascino I., Eramo A. et. al. An N-terminal domain shared by Fas/Apo-l(CD95) soluble variants prevents cell death in vitro. J. Immumol., 1996, vol 156, No 12, pp. 4622-4630.
103. Papoff G., Hausler P., Eramo A. et al. Identification and characterization of a ligand-independent oligomerization domain in extracellular region of the CD95 death receptor. J. Biol. Chem. 1999, vol 274, No 53, pp. 38241-38250.
104. Parreira J., Lucio P., Jorge M. et al. CD38 expression distinguishes ans aggressive forms of low risk B-CLL. X International Workshop on CLL. Program and abstract book, p. S3 8
105. Pepper С., Hoy Т., Bentley D.P. Bcl-2/Bax ratio in chronic lymphocytic leukemia and their correlation with in vitro apoptosis and clinical resistance. British Journal of Cancer 1997, vol. 76, No 7, pp 935-958.
106. Pers J.O., Berthou C., Porakishvili N. et al. CD5-induced apoptosis of B-cells in some patients with chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2002, vol 16, No 1, pp. 44-52.
107. Peters R., Leyvraz S. and Perey L. Apoptocic regulation in primitive hematopoietic precursors. Blood 1998, vol 92, No 6, pp. 2041-2052.
108. Petersen A.J., Brown R.D., Gibson J. et. al. Nucleoside transporters, bcl-2 and' apoptosis in CLL cells exposed to nucleoside analogues in vitro. Eur. J. Haematol., 1996, vol 56, pp 356-362.
109. Petros A.W., Medek A., NettesheinrD.G. et al. Solution structure of the antiapoptotic protein bcl-2. PNAS2001, vol 98, No 6, pp 3012-3017.
110. Pezzella F., Tse A., Cordell J.L., Peelford K.A., Garter К. C., Mason D.V. Expression- of Bcl-2-protein is not specific for the 14; 18 chromosomal translocation. The American Journal of Pathology 1990,- vol 137, pp 225-232.
111. Poulik M.D. Is> p2-microglobulin a tumor marker? Ric Clin. Lab:, 1980; vol 10, Nol, pp. 9-13.
112. Poulik M.D., Bloom A.D. p2-microglobulin production and" secretion by lymphocytes in culture. J. Immunology 1972, vol. 119, pp.l430-1433.
113. Rai K. et. al. A, randomized comparison of fludarabine and chlorambicil for patient with previously untreated chronic lymphocytic leukemia. Blood 1996, vol 88., p. 141a, abstr. 552.
114. Rai K.R., Sawitsky A., Cronkite E.P: et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975; vol 46, pp. 219-234.
115. Reed J.C. Mechanisms of apoptosis. American Journal of Pathology2000, vol 157, No 5, pp. 1415-1430.
116. Robertson L.E., Plunkett W., McConnell K., Keating M.J., McDonnell T.J. Bcl-2 expression in chronic lymphocytic leukemia and its correlation with the induction of apoptosis and clinical outcome. Leukemia 1996, vol. 10, No 3, pp 456-459.
117. Roue G, Salaiin V., Lancry L. et al. Analysis of the CD95 apoptotic transduction pathway in B"chronic lymphoproliferative disordes. VIII International Workshop on CLL 1999. Program and abstract book, p 44, absrt P063.
118. Rozman C., Hermandez-Nieto L., Montserrat E. et al. Prognostic significance of bone marrow patterns in chronic lymphocytic leukemia . Br.J.Haematol. 1981, vol 47, pp. 529-537.
119. Rozman C., Montserrat E., Rodriguez-Fernandez J.M. et al. Bone marrow histologic pattern — the best single prognostic parameter in chronic lymphocytic leukemia: a multivariate survival analysis of 329 cases. Blood 1984, vol. 64, pp. 642-648.
120. SampaloA., Navas G., Medina F. et. al. Chronic lymphocytic leukemia В cells inhibit spontaneous Ig production by autologous bone marrow cells: role of CD95-CD95L interaction. Blood 2000, vol. 96, pp. 3168-3174.
121. Santini V. et al. Prognostic factors in low/intermediate risk B-GLL (Ray stage 1Л1) with low tumor burden. VII International Workshop on CLL, 1999, p60, abstr. 110.
122. Santos-Argumedo L., Teixeira C., Preece g., Kirkham P.A., Parkhouse R.M. А В lymphocyte surface molecule mediating activation and protection from apoptosis via calcium channels. The Journal of Immumology 1993, vol 151, No 6, pp 3119-3130.
123. Sah S.P., Matutes E., Wotherspoon A.C. et. al. A comparison of blood cytometry, bone marrow biopsy, and bone marrow aspirate in the detection of lymphoid infiltration in B-cell disorders. Journal of Clinical Pathology 2003, vol. 56, pp. 129-132.
124. Sawitsky A., Rai K.R., Glidewell O. et. al. Comporison of daily versus intermittent chlorambucil and prednisone therapyin the treatment of patient with chronic lymphocytic leukemia. Blood 1977, vol 50, No 6, pp. 1049-1059:
125. ShanD., Ledbetter J.A., Press O.W. Signaling events involved in anti-CD20-induced apoptosis of malignant human В cells. Cancer Immunol1 Immunother 2000, vol. 48, No 12, pp. 673-683.
126. Shanafefelt T.D., Geyer S.M:, Kay N.E. Prognosis at diagnosis: integrating molecular biologic insight into'clinical practice for patients with CLL. Blood 2004, vol 103, No 4, pp 1202-1210.
127. Schell T.D., Mylin M.L., Tevethia S.S., Joyce S. The-assembly of functional p2-niicroglobulin-free MHC class I molecules that interact with.peptides and CD8+ T lymphocytes. International Immunology 2003, vol. 17, No 7; pp 775782.
128. Schena M., Larsson L.G., Gottardi D. et al. Growth- and' differentiation-associated expression of bcl-2 in B-chronic lymphocytic leukemia cells. Blood 1992, vol 79, No 11, pp 2981 -2989.
129. Shustik C., Mick R., Siver R. et.al. Treatment of early chronic lymphocytic leukemia: intermittent CLB versus observation. Hematol Oncol 1988,vol 6, pp. 7-12.
130. Simonsson B:, Webel L., Nisson K. Serum beta(2)-microglobulin and serum Thymidine kinase are predictors of progression-free survival in chronic lymphocytic leukemia and.immunocytoma. Scand Journal Haematology 1980, vol 24, No 2, pp 174-180.
131. Solary E., Droin N., Bettaieb A. et al Positive and, negative regulation of apoptotic pathways by cytotoxic agents in hematological malignancies. Leukemia 2000, vol 14, pp. 1833-1849.
132. Spati В., Child J., Kerruish S., Cooper E. Behaviour of serum beta 2-microglobuline and acute phase reactant proteins in chronic lymphocytic leukemia:a multucentere stady. Acta Haematology 1980, 64:79-86.
133. Stahnke К., Fulda S., Friesen C. et al. Activation of apoptosis pathway in peripheral lymphocytes by in vivo chemotherapy. Blood 2001, vol 98, No 10, pp. 3066-3073.
134. Thomas A., El Rouby S., Reed J.C. et. al. Drug -induced apoptosis in B-cell chronic lymphocytic leukemia: Relationship of p53 gene mutation, bcl-2/bax proteins in drug resistance. Oncogene 1996, vol. 12, No 5, pp. 1055-1062.
135. Thomas A., Pepper C., Bentley P. The in vitro effects of Bryostatin on differentiation, Bcl-2 family member expression and drug induced apoptosis in B-cell chronic lymphocytic leukemia patients. IX International Workshop on CLL 2001, p 44, abstr. 71.
136. Thunberg U., Jonson A ., Roos G., Thorn I., Tobin G., Sallstrom J., Sundstrom C., Rosenquist R. CD 38 expression is a poor predictor for VH gene mutational status and prognosis in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2001, vol 97:1892-1894.
137. Tinhofer I., Marschitz I., Kos M. et al. Differential sensitivity of CD4+ and CD8+ T lymphocytes to killing efficacy of Fas ( Apo-1/ Cd95) ligand+ tumor cells in cronic lymphocytic leukemia. Blood 1998, vol 91, No 11, pp. 42734281.
138. Tseng J., Lee Y.J.,, Eisfelder B.J., Clark M.R. The В cell'antigen receptor complex: mechanisms and implication of tyrosine kinase activation. Immunology Research 1994, vol 13, No 4, pp 299-310.
139. Umar S., Malavasi F., Mehta K. Post-translation modification of CD38 protein into a high molecular weight from alters its catalytic properties. The Journal of Biological Chemistry, 1996, vol 271, No 27, pp 15922-15927.
140. Van der Kolk L.E. Evens L.M., van Lier RAW et. al. Intracellular pathways of CD20-induced apoptosis. Blood 2000, vol. 94, p. 630a abstract.
141. Vilpo J., Hulkkonen J., Hurme M., Vilpo L. Surfase membrane antigen expression change induced in vitro by exogenous growth factors in chronic lymphocytic leukemia cells. Leukemia 2002, vol 16, No 9, pp 1691-1698.
142. Wang D., Freeman G.J., Levine H. et. al. Role of CD40 and CD95 (APO-1/Fas) antigens in the apoptosis of human B-cell malignancies. Br. J. Haematol., 1997, vol. 97, pp. 608-615.
143. Wickermasinghe R.G. and Hoffbrand A.V. Biochemical and genetic control of apoptosis: relevance to normal hematopoiesis and hematological malignancies. Blood 1999, vol. 93, No 11, pp.3587-3600.
144. Williams DB., Barber ВН., Flavell RA, Allen H. Role of beta 2-microglobulin in the intracellular transport and surface expression of murine class I histocompatibility molecules. Journal of Immunology, 1989, vol 142, No 8, pp 2796-2806.
145. Xie J., Wang Y., Freeman M.E.III, Barlogie В., Yi Q. p2-microglobulin as a negative regulator of immune system: high concentration of theprotein inhibit in vitro generation of functional dendritic cells. Blood 2003, vol 101, No 10, pp 4005-4012.
146. Yokoyama Т., Tanahashi M., Kobayashi Y. et al. The expression of Bcl-2 family priteins (Bcl-2, Bcl-x, Bax, Bak and Bim) in human lymphocytes. Immunology Letters 2002, vol 81, pp 107-113.
147. Zdzilowska EVL, Skotnicki AB. Apoptosis of B-chronic lymphocytic leukemia lymphocytes induced by chemotherapy in vitro and in vivo. Leukemia & lymphoma 2001, supplement 1, vol 42, p.30, abst 35
148. Ziegler M. New functions of long-known molecule. European Journal of Biochemistry 2000, vol 267, No 6, pp 1550-1564.
149. Zupo S., Massara R., Dono M. et. al. Apoptosis or plasma cell differentiation of CD3 8-positive B-chronic lymphocetic leukemia cell induced by cross-lynking of surface IgM or Ig D. Blood 2000, vol 95 No 4, pp. 1196-1206.