Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Сравнение эффективности режимов химиотерапии флюдарабин + циклофосфан и флюдарабин + циклофосфан + ритуксимаб и оценка факторов прогноза при этих режимах у больных хроническим лимфолейкозом

На правах рукописи

СТАДНИК Елена Александровна

СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ ФЛЮДАРАБИН + ЦИКЛОФОСФАН И ФЛЮДАРАБИН + ЦИКЛОФОСФАН + РИТУКСИМАБ И ОЦЕНКА ФАКТОРОВ ПРОГНОЗА ПРИ ЭТИХ РЕЖИМАХ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ

14.00.29 - гематология и переливание крови

автореферат 2 6 НОЯ 2009

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт — Петербург 2009

003484769

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Санкт - Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Андрей Юрьевич Зарицкий

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Николай Николаевич Климко

доктор медицинских наук, профессор Станислав Семенович Бессмельцев

Ведущее учреждение: ФГОУ ВПО «Военно - медицинская

академия им. С. М. Кирова» МО РФ.

Защита состоится «14» декабря 2009 года в........час. на заседании совета по

защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.090.01 при Санкт -Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И. П. Павлова ( 197089, Санкт - Петербург, ул. Льва Толстого, д.6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт -Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова.

Автореферат разослан «12» ноября 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Т. В. Антонова

Актуальность исследования.

Хронический лимфолейкоз (XJIJI) традиционно считался потенциально неизлечимым, медленно прогрессирующим заболеванием. Однако известно, что его клиническое течение гетерогенно, и у части пациентов отмечается быстрая прогрессия (Binet J., Dighiero G. et al, 1981). Лучшее понимание природы патологического процесса, выявление новых прогностических факторов привело к разработке современных эффективных химиотерапевтических комбинаций и изменениям в подходах к I линии терапии.

Первоначально лечение ХЛЛ было основано на применении алкилирующего препарата хлорбутина или его сочетания с глюкокортикоидными гормонами (Sawitsky A. et al., 1977), реже применялись комбинированные режимы CHOP, CVP (Montserrat Е. et al., 1985). Это не меняло естественного течения заболевания и, в результате, не влияло на отдаленный прогноз (Keating M. et al., 1990).

В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что большинство больных, особенно молодого возраста, погибают от осложнений, связанных с ХЛЛ (Noel et al., 1994). Таким образом, полнота и длительность достигнутой ремиссии оказывают непосредственное влияние на общую выживаемость (Keating M. et al.,1998, О Brien S. et al.,2005), причем полнота ремиссий является одним из важных прогностических факторов (Wierda W. et al., 2008).

Первым препаратом, который позволил несколько увеличить частоту и продолжительность клинико-гематологического ответа, оказался пуриновый аналог флюдарабин. В 1989 году M. J. Keating et al. достигли 60% общего ответа при проведении терапии флюдарабином у пациентов, резистентных к хлорбутину. Впоследствии была подтверждена большая эффективность флюдарабина по сравнению с хлорбутином, но увеличения общей выживаемости доказано не было (Leporier M. et al.,2001, Zhu Q. et al.,2004, Caiovsky D. et al., 2005)

В исследовании CLL - 4 (Catovsky D. et al., 2005) продемонстрировано, что сочетанное применение флюдарабина и циклофосфана приводит к увеличению частоты достижения полных ремиссий с 15% до 38%. После того, как был доказан синергизм действия этих препаратов (Novak В. et. al., 1998, Kawai Y. et al., 1999), режим «FC» стал считаться «золотым стандартом» в первой линии терапии XJ1JI.

Дальнейший этап в лечении - появление моноклональных антител, в частности, препарата ритуксимаб, направленного против антигена CD 20 -трансмембранному фосфопротеину, экспрессирующемуся более чем на 90% клеток при В - клеточных хронических лимфопролиферативных заболеваниях (Tedder et al.,1995, Rutella S. et. al., 1998). В 2001 году выявлен функциональный синергизм этого препарата с флюдарабином (Gaetano M. et.al.,2001).

Флюдарабин потенциирует действие циклофосфана, а с другой стороны усиливает цитотоксичность ритуксимаба, поэтому предполагалось, что комбинированное применение этих трех препаратов будет оптимальным. В 2008 году было впервые продемонстрировано увеличение общей выживаемости (ОВ) у пациентов с XJIJI при добавлении ритуксимаба к режиму FC в Америке (Keating M. et al., 2008) и в Европе (Hallek M. et al., Robak T. et al., 2008).

Изучение биологии XJIJI позволило добавить к уже известным клиническим прогностическим факторам, таким как стадия заболевания (Rai К., 1975, Binet J., 1977), время удвоения лимфоцитов (Kantarjian H. et al., 1987) и возраст пациентов (Montserrat Е. et al., 1991), новые, иммунологические и молекулярные, факторы. Наиболее важными из них являются мутационный статус VH - генов опухолевых клеток (Hamblin T. et al. 1999) и его суррогатный маркер - уровень экспрессии CD 38 (Damle R. et al. 1999, Ghia P. et al., 2007).

В связи с вышеизложенным представлялось актуальным сопоставить эффективность режимов флюдарабин + циклофосфан («FC») и флюдарабин +

циклофосфан +ритуксимаб («РСЯ») у пациентов с ХЛЛ по частоте и длительности ответа, включая общую выживаемость, а также определить, сохранили ли свое прогностическое значение такие клинические и молекулярно - биологические факторы, как возраст, стадия заболевания, мутационный статус УН - генов опухолевых клеток, уровень экспрессии СЭ 38 при применении флюдарабин - содержащих режимов.

Цель исследования.

На основании сравнения разных режимов химиотерапии у больных хроническим лимфолейкозом оценить их эффективность и определить факторы, влияющие на частоту и длительность клинико - гематологических ремиссий.

Задачи исследования.

1. Оценить эффективность флюдарабин - содержащих режимов у пациентов с хроническим лимфолейкозом.

2. Провести сравнительный анализ эффективности режимов флюдарабин + циклофосфан и флюдарабин + циклофосфан +ритуксимаб по частоте достигаемых полных и частичных клинико - гематологических ремиссий у больных с хроническим лимфолейкозом.

З.Оцешпъ различия в беспрогрессивной и общей выживаемости в группах пациентов, получавших режимы химиотерапии флюдарабин + циклофосфан и флюдарабин + циклофосфан +ритуксимаб.

4. Определить влияние стадии заболевания и возраста пациентов на результаты лечения.

5. Установить прогностическое значение молекулярно - биологических факторов при использовании химиотерапии флюдарабин + циклофосфан и/или флюдарабин + циклофосфан + ритуксимаб.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Режим флюдарабин + циклофосфан + ритуксимаб превосходит режим флюдарабин + циклофосфан по всем показателям эффективности, включая общую выживаемость, вне зависимости от возраста пациентов.

2. Эффективность химиотерапии флюдарабин - содержащими режимами в целом, и, в частности, режимом флюдарабин + циклофосфан, зависит от молекулярно - биологических прогностических факторов (мутационный статус УН - генов, иммунологический профиль опухолевых клеток), что нивелируется при добавлении к режиму флюдарабин + циклофосфан ритуксимаба. Продвинутая стадия заболевания сохраняет свое неблагоприятное прогностическое значение во всех группах пациентов.

Научная новизна.

Показано, что мутационный статус УН - генов при хроническом лимфолейкозе коррелирует с уровнем экспрессии на опухолевых клетках СБ38 у всех пациентов, включенных в исследование.

Определено, что отсутствие соматической мутации УН -генов и высокий уровень экспрессии СБ38 являются неблагоприятными прогностическими факторами у больных ХЛЛ, получавших химиотерапию «флюдарабин + циклофосфан».

При проведении химиотерапии флюдарабин + циклофосфан + ритуксимаб эффективность лечения не зависит от молекулярно -биологических особенностей опухолевых клеток.

Практическая значимость исследования.

На основании данных исслеледования доказана целесообразность применения режима флюдарабин + циклофосфан + ритуксимаб в I линии терапии у больных хроническим лимфолейкозом любого возраста и вне зависимости от проанализированных в данной работе факторов прогноза.

Пациентам с отрицательным мутационным статусом и высоким уровнем экспрессии С038, особенно получавшим химиотерапию флюдарабин + циклофосфан, показано более тщательное наблюдение даже в случае достижения полного клинико - гематологического ответа с целью выявления раннего рецидива заболевания и назначения следующей линии лечения.

Уровень экспрессии СЭ 38 сопоставим с мутационным статусом, что можно использовать в лабораторной диагностике для определения прогноза заболевания.

Внедрение результатов исследования

Основные результаты работы внедрены в клиническую и учебную деятельность кафедры и клиники факультетской терапии ГОУ ВПО СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова и отделения гематологии ФГУ «Федеральный Центра Сердца, Крови и Эндокринологии им. акад. В.А. Алмазова».

По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 2 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на 7 - ми Всероссийских научно - практических конференциях с международным участием: «Злокачественные лимфомы», (М., 2007, 2009), «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов», (СПб, 2007, 2008, 2009), «Актуальные вопросы иммунологии», (Екатеринбург, 2004), «Фундаментальные и прикладные исследования в онкогематологии», (Новосибирск, 2008) и на международном конгрессе ЕЙА (Копенгаген, 2008)

Объем и структура работы: Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзор литературы; материалы и методы; результаты собственных исследований; заключение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 120 страницах машинописного текста, содержит 10 таблиц и 41 рисунок. Указатель литературы включает 162 отечественных и зарубежных источника.

Материалы и методы исследования.

В исследование включено 77 пациентов. Диагноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) устанавливали на основании результатов исследования клинического анализа крови и определения иммунофенотипа опухолевых клеток. Для определения стадии заболевания использовались классификации Rai и Binet.

Выделение фракции мононуклеаров периферической крови осуществлялось по методике градиентного центрифугирования с использованием раствора градиента плотности фиколла, р =1.077 г/л (Ficoll -Paque Plus, lymphocyte isolation sterile solution).

Иммунофенотип опухолевых клеток определялся методом проточной цитофлюориметрии с применением прямой иммунофлюоресценции при использовании панели моноклональных антител, включающей CD45, CD19, CD 20, CD23, CD5, CD10, CDllc, CD103, CD79, CD38, CD25, CD22, FMC7, Ig D, HLA - DR, CD3, CD4, CD8, CD7, CD (16+56).

Мутационный статус VH - генов определялся при помощи праймерной амплификации клонально перестроенных генов вариабельного региона ДНК и РНК с последующей очисткой и определением нуклеотидной последовательности полученных ПЦР - продуктов. Сравнение полученных нуклеотидных последовательностей с терминальными VH-генами проводили с использованием программ IgV BLAST и IMGT/V-QUEST доступных в режиме on-line на серверах NCBI (www.ncbi.nkm.hih.gov/BLAST) и IMGT (http://imgt.cines.fn8104/dnaplot/ home.html). Степень гомологии

устанавливали по отношению к наиболее близкому терминальному VH-гену. Произошедшую соматическую гипермутацию констатировали, если полученная последовательность была менее чем на 98% гомологична, наиболее близкому терминальному VH-гену.

Пациенты получали терапию в клинике факультетской терапии ГОУ ВПО «СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова» и в отделении гематологии №3 ГУЗ «Городская клиническая больница №31».

В исследование были включены больные, которые не получали предшествующей терапии и которым было показано лечение согласно международным критериям (NCI USA).

43 пациента получили химиотерапию «флюдарабин + циклофосфан» («FC»), 34 пациента получили химиотерапию «флюдарабин + циклофосфан + ритуксимаб» («FCR»). Лечение больных проводилось по стандартным протоколам.

Группы пациентов были сопоставимы по основным характеристикам:

В обеих группах преобладали мужчины; соотношение мужчин и женщин составило 31:12 в группе FC и 22 :12 в группе FCR.

Возраст был от 44 до 78 лет в группе FC (медиана 59,9 лет), в группе FCR - от 43 до 73 лет (медиана 58,5 лет).

В стадии А + В (Binet) было 22 пациента (51%) в группе FC и 21 пациент (62%) в группе FCR, в стадии С - 21 пациент (49%) и 13 пациентов (38%) соответственно.

Распределение по возрасту было следующим:

В группе FC: моложе 65 лет - 24 пациента (53%), старше - 20 пациентов (47%).

В группе FCR: моложе 65 лет - 19 пациентов (57%), старше - 15 пациентов (43%).

Эффективность терапии оценивали согласно стандартным критериям, разработанным международной рабочей группой (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, IWCLL).

Главным показателем эффективности служила беспрогрессивная выживаемость (БПВ), определяемая как время от начала терапии до одного из следующих событий: прогрессия болезни, рецидив после ремиссии, назначение нового варианта лечения в связи с недостаточной эффективностью предшествующей терапии, смерть от любой причины.

Общую выживаемость при данном виде лечения вычисляли от начала терапии до даты смерти или последнего визита. Для более полной характеристики течения болезни в нашем исследовании проводилась оценка общей выживаемости от момента постановки диагноза.

Статистическую обработку полученных результатов производили с применением статистического пакета SPSS 17.0 методом Каппана - Мейера, регрессионного анализа Кокса, а сравнение показателей выживаемости и эффективности терапии в подгруппах выполняли с помощью теста logrank.

Результаты собственных исследований.

1. Оценка значимости прогностических факторов при флюдарабин -содержащих режимах.

Общий ответ у пациентов, получавших флюдарабин — содержащие режимы, составил 86%, из них полных ремиссий - 55%.

Медиана БПВ во всей группе больных равнялась 26 месяцам, что, в целом, соответствует международным данным; медиана общей выживаемости составила 52 мес, из всей группы пациентов в течение 7 лет наблюдения от начала терапии осталось в живых 60%.

Одним из наиболее важных прогностических факторов, влияющих на показатели эффективности терапии флюдарабин - содержащими режимами, оказался мутационный статус VH - генов опухолевых клеток. Медиана БПВ у пациентов с немутированным вариантом VH - генов составила 22 мес., тогда как у пациентов, клетки которых имели соматическую мутацию, она была 50 мес. (р = 0,05)(рисунок 1).

Рисунок 1. Беспрогрессивная выживаемость в зависимости от мутационного статуса во всей выборке больных.

Достоверные различия в беспрогрессивной выживаемости выявлены также в зависимости от уровня экспрессии СБ 38. У пациентов с низкой экспрессией СБ 38 медиана БПВ достигнута на сроке наблюдения 58 мес., при высокой экспрессии она составила 22 мес. (р = 0,046), (рисунок 2).

Рисунок 2. Зависимость беспрогрессивной выживаемости от уровня экспрессии СО 38 у пациентов, получавших флюдарабин - содержащие режимы.

Необходимо отметить, что уровень экспрессии С038 в нашем исследовании достоверно коррелировал с мутационным статусом (корреляция Пирсона 0,5).

Важное значение имела стадия заболевания. Получены достоверные различия при оценке как беспрогрессивной (р = 0,002), так и общей выживаемости от времени начала терапии (р = 0,08). Они оказались выше у больных со стадиями А+В по сравнению со стадией С (рисунок 3). Медианы БПВ составили 33 и 21 мес., соответственно.

Время, мес.

Рисунок 3. Беспрогрессивная выживаемость в зависимости от стадии заболевания во всей выборке больных.

При анализе влияния возраста пациентов на результаты лечения, в частности, на временные показатели эффективности, не выявлено достоверных различий ни в беспрогрессивной, ни в общей выживаемости у пациетов старше и моложе 65 лет. Медиана БПВ у пациентов, леченных флюдарабин - содержащими режимами в старшей возрастной группе составила 30 мес., у лиц, моложе 65 лет - 23 мес. (р = 0,5), медиана ОВ - 56 и 54 мес., соответственно (р = 0,84).

2. Сопоставление эффективности режимов «РС» и «РСИ».

Добавление ритуксимаба к режиму «ЕС» существенно отразилось на его противоопухолевой эффективности, что выражается достоверно лучшими показателями беспрогрессивной выживаемости: при медиане времени наблюдения 26 мес. в группе «БСЯ» произошло 14 (41%) неблагоприятных событий, в то время как при медиане наблюдения 36 мес. в группе «РС» их произошло в два раза больше - 36 (84%). Медианы беспрогрессивной выживаемости составили 35 мес. и 21 мес., соответственно, р = 0,006 (рисунок 4).

Рисунок 4. Беспрогрессивная выживаемость в зависимости от режима химиотерапии.

В нашем исследовании выявлено достоверное увеличение не только беспрогрессивной, но и общей выживаемости при использовании режима «РС!1». За весь период наблюдения в группе «РСИ» количество смертей составило 5 (15%), в группе «РС» - 24 (56%). Медиана общей выживаемости в группе «РС» - 42 мес., в группе «РСЯ» - не достигнута, р = 0,06 (рисунок 5).

Если провести анализ общей выживаемости не от времени начала терапии, а от момента постановки диагноза, то также выявляются достоверные преимущества в пользу режима «РСЛ», р = 0,03.

Рисунок 5. Общая выживаемость в зависимости от режима химиотерапии.

Сравнительная оценка результатов терапии представлена в таблице 1. Выявлены достоверные различия не только при оценке временных показателей эффективности, но и по частоте достижения полных клинико -гематологических ремиссий (67% в группе РСЯ и 46% в группе РС, р=0,05), количеству летальных исходов (56% в группе РС и 15% в группе ГСЯ, р=0,0002), общему количеству неблагориятных событий (84% в группе РС и 41 % в группе РСЯ, р = 0,0002).

Таблица 1. Сравнение основных показателей эффективности режимов РС и

РСИ..

Показатель РС (п = 43) РС1Цп = 34) Р

Общий ответ 35 (81%) 31(91%) 0,18

Полная ремиссия 20 (46%) 23(67%) 0,05

Частичная ремиссия 15 (35%) 8 (24%) 0,2

Отсутствие ответа, прогрессия 8 (19%) 3 (9%) 0,18

Медиана беспрогрессивной выживаемости, мес. 21 38 0,006

События, число больных 36 (84%) 14(41%) 0,0002

Медиана общей выживаемости, мес. 42 Не достигнута __

Число летальных исходов 24 (56%) 5 (15%) 0,0002

3. Оценка роли прогностических факторов в группах пациентов, получавших терапию «флюдарабин + циклофосфан», и при добавлении к этому режиму ритуксимаба.

При оценке прогностического значения мутационного статуса у пациентов, получавших режим «РС», показаны достоверные преимущества в БПВ у больных с наличием соматической мутации УН - генов в клетках ХЛЛ (медианы БПВ 18 и 32 мес., соответственно, р = 0,06).

В группе РСЯ теряются достоверные различия при оценке БПВ в зависимости от наличия или отсутствия соматической мутации УН - генов. Медиана БПВ составляет 32 мес. у пациентов с немутированными УН -генами, что существенно лучше, чем у таких же пациентов в группе РС, а у пациентов, имеющих соматическую мутацию, она не достигнута, р = 0,9 (таблица 2).

Таблица 2. Длительность беспрогрессивной выживаемости в зависимости от режима химиотерапии у больных с различным мутационным статусом.

Режим химиотерапии Медиана беспрогрессивной выживаемости пациентов Р

Наличие соматической мутации Отсутствие соматической мутации

FC 18 мес. 32 мес. 0,06

FCR 32 мес. Не достигнута 0,9

При оценке БПВ в группах пациентов с различным уровнем экспрессии СВ38 получены аналогичные результаты, что подтверждает высокую степень корреляции между уровнем экспрессии этого поверхностного антигена и мутационным статусом VH - генов опухолевых клеток (таблица 3).

Так, у пациентов, получивших режим FC, медианы БПВ достоверно различаются (19 и 32 мес., соответственно, р = 0,05), а при добавлении к этому режиму ритуксимаба эти показатели существенно улучшаются как в случае низкой, так и высокой экспрессии CD38 (в первой группе медиана БПВ не достигнута, во второй - равна 32 мес.), но достоверной разницы между этими показателями нет (р = 0,75).

Таблица 3. Показатели беспрогрессивной выживаемости в зависимости от режима химиотерапии у больных с различным уровнем экспрессии CD38.

Режим химиотерапии Медиана беспрогрессивной выживаемости пациентов Р

CD38 > 30% CD38 <30%

FC 19 мес. 32 мес. 0,05

FCR 32 мес. Не достигнута 0,75

Стадия заболевания сохраняла свое значение вне зависимости от вида лечения. Медианы БПВ приведены в таблице 4, р = 0,02 и р = 0,06, соответственно.

Таблица 4. Показатели беспрогрессивной выживаемости в зависимости от режима химиотерапии у больных с разными стадиями заболевания.

Режим химиотерапии Медиана беспрогрессивной выживаемости пациентов Р

Стадия А + В Стадия С

ГС 32 мес. 20 мес. 0,02

ИСЯ 57 мес. 26 мес. 0,06

Возраст пациентов, напротив, не влиял на показатели эффективности лечения ни в одной из групп. Медианы БПВ у пациентов моложе и старше 65 лет в группе «БС» составили 24 и 18 мес., р = 0,23; в группе «ГСЯ» - 32 и 28 мес., р = 0,9.

Выводы.

1. Флюдарабин - содержащие режимы терапии приводят к достижению 86% общего ответа у больных хроническим лимфолейкозом вне зависимости от возраста пациентов.

2. Режим флюдарабин + циклофосфан + ритуксимаб превосходит режим флюдарабин + циклофосфан по количеству полных клинико -гематологических ремиссий, показателям беспрогрессивной и общей выживаемости у больных хроническим лимфолейкозом.

3. При проведении терапии флюдарабин - содержащими режимами длительность беспрогрессивной выживаемости достоверно меньше у пациентов с отрицательным мутационным статусом, высоким уровнем экспрессии СБ38 и продвинутой стадией заболевания.

4. При проведении терапии флюдарабин + циклофосфан все рассматриваемые неблагоприятные факторы прогноза, а именно, отрицательный мутационный статус, высокий уровень экспрессии СБ38, продвинутая стадия заболевания, сохраняют свое значение.

5. При добавлении к режиму флюдарабин + циклофосфан ритуксимаба, нивелируется прогностическое значение таких молекулярно - биологических факторов, как мутационный статус VH - генов и уровень экспрессии CD38.

Практические рекомендации.

1. Режим флюдарабин + циклофосфан + ритуксимаб может быть рекомендован в первой линии терапии больных хроническим лимфолейкозом, не имеющих противопоказаний. Возраст не является ограничением для проведения данного вида лечения.

2. Пациенты с неблагоприятными факторами прогноза должны подвергаться регулярному наблюдению даже в случае достижения полного клинико - гематологического ответа для раннего исключения прогрессии (рецидива) заболевания и решения вопроса о назначении следующей линии терапии, особенно если в первой линии лечения использовался режим флюдарабин + цилофосфан.

3. Уровень экспрессии CD 38 может быть использован как косвенная замена определения мутационного статуса VH -генов.

Список публикаций по теме диссертации.

1. Е. А. Никитин, Е. А. Стадник, Ю. Ю. Лорие, Б. В. Бидерман, H.H. Цыба, Г. Н. Салогуб, Т. И. Колошейнова, Л. Ю. Колосова, Н. А. Рисинская, А. Ю. Зарицкий, Л. Г. Ковалева, А. Б. Судариков. Прогностическое значение мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов у больных хроническим лимфолейкозом, получавших комбинированную терапию флударабином и циклофосфаном.// Терапевтический архив - 2007.-Т.79.- №7/2, С. 66-70.

2. Е. А. Стадник, Е. А. Никитин, Б. В. Бидерман, Г. Н. Салогуб, Ю. Ю. Лорие, H.H. Цыба, Ю. А. Алексеева, В. А. Доронин, Р. И. Вабищевич, А. Ю. Зарицкий. Ретроспективное сравнение эффективности и токсичности режимов

лечения FC и FCR у первичных больных В - клеточным хроническим лимфолейкозом.// Онкогематология - 2008. - №.1 - 2.- С. 39 - 47.

3. Е. А. Стадник, Е. А. Никитин, Ю. А. Алексеева, Г. Н. Салогуб, М. А. Якубович, Ю. В. Вирц, А. Ю. Зарицкий. Современная лекарственная терапия и прогностические факторы при хроническом лимфолейкозе. Обзор литературы и собственные данные.// Бюллетень сибирской медицины- 2008.-Т. 7.-Прил. 3.-С. 41- 52.

4. Е. А. Стадник, Е.Е. Зуева, Г.Н. Салогуб, Д.В. Моторин, А. Ю. Зарицкий. Особенности клинического течения и ответа на терапию больного CD5 -негативным хроническим лимфолейкозом// Материалы VII Всероссийского научного Форума с международным участием « Дни иммунологии в СПб». Медицинская иммунология, 2003. Т. 5.-№3 -4, с.363 - 364.

5. Е. А. Стадник, Е.Е. Зуева, Г.Н. Салогуб, Д.В. Моторин, А. Ю. Зарицкий, Е.А. Никитин. В - клеточный хронический лимфолейкоз. Подходы к терапии в зависимости от прогностических факторов7/ Материалы VII Всероссийского научного Форума с международным участием «Дни иммунологии в СПб». Медицинская иммунология, 2003. Т. 5.- №3 -4, с.363.

6. Е. А. Стадник, Е.Е. Зуева, Г.Н. Салогуб, Ю. А. Алексеева, А. Ю. Зарицкий, Б. В. Афанасьев. Прогноз течения заболевания и эффективности терапии больных В - клеточным хроническим лимфолейкозом.//Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии. Материалы Российской научно -практической конференции.- СПб, 2004. С.30-31.

7. Е. А. Стадник, Е.Е. Зуева, Г. Н, Салогуб, Н.В. Степанова, JI.C. Комарова, Ю.А. Алексеева, А.Ю. Зарицкий, Б.В. Афанасьев. Связь иммунологических и генетических маркеров с ответом на терапию больных В - клеточным хроническим лимфолейкозом//Медицинская иммунология.-Т.6.-№3 - 5.- с.355, 2004.

8. Е. А. Стадник, Е.Е. Зуева, Г. Н, Салогуб, И. В. Молчанова, Е.Р, Мачюлайтене, А.Ю.,Зарицкий, A.A. Тотолян, Б.В. Афанасьев. Иммунофенотипирование как способ мониторирования эффективности терапии

при хроническом лимфолейкозеУ/Russian Journal of Immunology.-Vol.9.-Supp.l.-P.304.-2004.

9. E. А. Стадник, E. А. Никитин, Г. H. Салогуб, Ю. В. Вирц, Ю. А. Алексеева, Р. И. Вабшцевич, Ю. Ю. Лорие, Н.Н. Цыба, А. Ю. Зарицкий. Сравнение эффективности режимов FC и FCR у больных В - клеточным хроническим лимфолейкозом.//Артериальная гипертензия. - 2008.- Т. 14.-№ 1.-С.196.

10. Е. А. Стадник, Е. А. Никитин, Г. Н. Салогуб, Ю. В. Вирц, Ю. А. Алексеева, Р. И. Вабищевич, Ю. Ю. Лорие, Н.Н. Цыба, А. Ю. Зарицкий. Сравнение токсичности режимов FC и FCR у больных В - клеточным хроническим лимфолейкозом.//Артериальная гипертензия. - 2008.- Т. 14.-№ 1.-С.196.

11. Nikitin Е., Stadnik Е., Bialik Т., Baryah Е., Sudarikov A., Volkova М. Prognostic significant of VH mutational status in early stages of CLL.- 2003.-Leuk&Lymph.- Abstr.129.

12.E. Nikitin, E. Stadnik, G. Salogub, Yu. Lorie, N. Tsyba, Yu. Alexeeva, N. Mashuk, V. Biderman, A. Zaritskey. Retrospective comparison of efficasy and toxicity of FC and FCR regimens in untreated patient with В - cell Chronic Lymphocytic Leukemia//Haematologica-2008.S1. - Vol.38.-Abstrjfe 0095.

Список сокращений:

ХЛЛ - хронический лимфолейкоз БПВ - беспрогрессивная выживаемость ОВ - общая выживаемость

«БСЯ» - режим химиотерапии флюдарабин + циклофосфан + ритуксимаб «БС» - режим химиотерапии флюдарабин + циклофосфан

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии «Питер-Полиграф» Заказ №18. подписано а печать 12.10.2009 г. Бумага офсетная вОг/м1, 30x42 V, объем 3,0 леч. л. Тираж 120 экз. Тел./факс: 740-79-06