Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Иммунологические и генетические маркеры хронического лимфолейкоза
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.29
Оглавление диссертации Бакиров, Булат Ахатович :: 2004 :: Уфа
Введение
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Современные представления о хроническом лимфолейкозе
1.2. Генетические маркеры хронического лимфолейкоза
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Клинико-гематологическая характеристика больных
2.2. Методы исследования
2.2.1. Лабораторные методы исследования
2.2.2. Молекулярно-генетические методы исследования
2.3. Статистический анализ
ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ИММУ НО ЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ
ГЛАВА 4. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ
ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ
4.1. Полиморфизм локуса -174С->С промоторной области гена интерл 59 кина
4.2. Полиморфизм локуса -ЗОвв—>А гена фактора некроза 62 опухоли-а
4.3. Полиморфизм локуса +252А—гена фактора некроза 65 опухоли-Р
4.4. Анализ комбинаций генотипов по локусам фактора некроза 67 опухоли -а и -Р у больных хроническим лимфолейкозом
4.5. Полиморфизм гена глутатион в-трансферазы М
Введение диссертации по теме "Гематология и переливание крови", Бакиров, Булат Ахатович, автореферат
Согласно современным представлениям хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является опухолью кроветворной системы, характеризующейся пролиферацией и аккумуляцией морфологически зрелых лимфоцитов, в большинстве случаев имеющих фенотип В-лимфоцитов, реже Т-лимфоцитов.
Хотя в настоящее время этиология ХЛЛ до конца не выяснена, в ряде исследований показано, что на развитие заболевания значительное влияние могут оказывать наследственные дефекты лимфатической ткани (Воробьев А.И., 1985, 2002). Так же известно, что ХЛЛ сопровождается целым спектром цитогенетических нарушений [136].
Хронический лимфолейкоз является моделью преждевременной клеточной смерти или апоптоза. Было выявлено, что мутация тумор супрессивного гена р53 и повышенный уровень экспрессии р27 коррелирует с прогрессией заболевания и неблагоприятным прогнозом [171, 73, 149, 110]. Ингибиторами апоптоза являются такие цитокины, как фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкин (ИЛ) ИЛ-8, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6. Являясь пара- и ауток-ринными факторами роста, эти цитокины оказывают влияние на пролиферацию опухолевых клеток и, следовательно, играют существенную роль в патогенезе ХЛЛ [108, 53, 152, 73, 147].
Разнообразие методов лечения этой опухоли, отсутствие стандартной схемы обусловлено выраженной неоднородностью, наличием большого числа выделяемых и не выделяемых ее клинических форм и вариантов течения [13]. Поэтому необходимость определения характера заболевания, его прогнозирования в момент установления диагноза является неоспоримым.
Однако сведения о генетических маркерах при ХЛЛ крайне малочисленны. В этой связи выявление иммунологических и генетических маркеров при различных клинических формах хронического лимф о лейкоза, является актуальной научно-практической задачей, решение которой позволит прогнозировать индивидуальные особенности развития данного заболевания.
Целью настоящей работы является поиск новых прогностических критериев развития прогрессирующей и опухолевой форм хронического лимфо-лейкоза на основе выявления иммунологических и молекулярно-генетических маркеров.
В соответствии с целью работы были сформулированы следующие задачи:
1. Изучить показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных прогрессирующей и опухолевой формами хронического лимфо-лейкоза.
2. Определить абсолютное содержание С020-позитивных лимфоцитов в крови больных при прогрессирующей и опухолевой формах хронического лимфолейкоза.
3. Изучить полиморфизм генов цитокинов и детоксикации ксенобиотиков у больных хроническим лимфолейкозом.
4. Провести анализ ассоциаций иммунологического статуса и генетического полиморфизма с опухолевой и прогрессирующей формами хронического лимфолейкоза.
5. Дать клинико-иммунологическое и генетическое обоснование выделения опухолевой и прогрессирующей форм хронического лимфолейкоза.
Научная новизна
Впервые показано, что определение абсолютного количества СБ20-позитивных лимфоцитов является прогностическим критерием опухолевой формы хронического лимфолейкоза. Проведен молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов цитокинов ИЛ-6, ФНО-а и (3 и детоксикации ксенобиотиков (глутатион-8-трансфераза М1), вовлеченных в патогенез хронического лимфолейкоза и установлены генетические маркеры данного заболевания. Впервые проведена оценка роли иммунологических и генетических маркеров у больных хроническим лимфолейкозом и выявлены сочетания генотипов, ассоциированные с прогрессирующей и опухолевой формами заболевания.
Практическая значимость
На основании полученных результатов исследования модифицированы диагностические методики, позволяющие прогнозировать развитие и варианты течения хронического лимфолейкоза с учетом количественного содержания С020-позитивных лимфоцитов. На основе результатов молекулярно-генетического анализа разработаны ДНК - диагностические технологии по выявлению лиц с повышенным риском развития прогрессирующей и опухолевой формы ХЛЛ. Своевременное прогнозирование вариантов хронического лимфолейкоза позволяет проводить более адекватную терапию, приводя к повышению эффективности лечения больных. Материалы работы могут быть использованы в учебно-методическом процессе на биологических и медицинских факультетах ВУЗов, а так же на курсах последипломного образования врачей общей практики.
Внедрение результатов исследования в практику.
Разработанные методы выявления иммунологических и генетических маркеров внедрены в работу отделений гематологии РКБ им. Г.Г. Куватова, ГКБ №13 г. Уфы. Материалы исследования внедрены в педагогический процесс на кафедрах терапии Института последипломного образования и кафедре биологии Башкирского государственного медицинского университета.
Получены рационализаторские предложения № 278 от 10.09.2003 "Способ прогнозирования развития и течения хронического лимфолейкоза", №281 от 02.12.2003 "Способ прогнозирования течения хронического лимфолейкоза",
274 от 10.04.2002 "Способ прогнозирования степени тяжести хронического лимфолейкоза". Имеются акты о внедрении "Определение интерферона-у (ИФН-у) в сыворотке крови больных хроническим лимфолейкозом (XJIJI) твердофазным иммунофлюоресцентным методом (ИФА) в качестве маркера прогрессирования заболевания" от 03 апреля 2002 г., "Способ прогнозирования степени тяжести хронического лимфолейкоза" от 08.04.2002. Апробация работы.
Основные положения диссертации изложены на IX International Workshop on CLL, San Diego, (March 2002), Human Genome Meeting 2003, Canvun, Mexico, (April, 2003), международной научно-практической школе-конференции «Цитокины. Воспаление. Иммунитет» (Санкт-Петербург, июнь, 2002), 1-й Российской школе по иммунотерапии (Геленджик, сентябрь, 2003), заседании проблемной комиссии «Внутренние болезни» Башкирского государственного медицинского университета (апрель, 2004).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Повышение абсолютного содержания С020-позитивных лимфоцитов позволяет прогнозировать развитие опухолевой формы хронического лимфолейкоза.
2. Установлена ассоциация полиморфных вариантов генов цитокинов и генов детоксикации ксенобиотиков больных с хроническим лимфолейкозом, прогрессирующей и опухолевой формами заболевания.
3. Выявление комбинаций генотипов по локусам ФНО-а и ФНО-ß TNF*22/LT*22 и TNF*12/LT*11 позволяет определять предрасположенность к опухолевой форме хронического лимфолейкоза.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 таблицами, 8 рисунками. Состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Иммунологические и генетические маркеры хронического лимфолейкоза"
выводы
1. Иммунная недостаточность у больных опухолевой и прогрессирующей формами хронического лимфолейкоза характеризуется дисбалансом Т-лимфоцитов, сопровождающимся снижением количества Т-хелперов (СВ4+-клетки), увеличением количества Т-супрессоров (СВ8+-клетки), понижением уровня естественных киллеров (СБ 16+-клетки), нарушением фагоцитарного звена иммунитета с явлениями пангипоиммуноглобулинемии.
2. Установлено достоверное повышение абсолютного содержания СБ20+лимфоцитов у больных с опухолевой формой хронического лимфолейкоза по сравнению с прогрессирующей формой заболевания.
3. Показано, что комбинации генотипов ТИБ* 11/ЦТ*22 и Т1ЧБ*22/ЪТ*22 существенно чаще встречаются при хроническом лимфолейкозе (011=2,07 и 4,66, соответственно), чем у здоровых лиц.
4. Установлено, что комбинации генотипов ТМР*11/ЬТ*22 и Т^Г*12/ЬТ*12 ассоциируются с развитием прогрессирующей формы хронического лимфолейкоза (011=2,88 и 1,88, соответственно).
5. Молекулярно-генетическими маркерами опухолевой формы хронического лимфолейкоза являются гомозиготный по мутации генотип ТЫР*22 локуса -308 гена ФНО-а, делеция гена 08ТМ1, а также комбинация генотипов Т№7*22/ЬТ*22 и Т№"*12/ЬТ*11 (0Я=2,22 и 2,27, соответственно).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Повышение абсолютного количества С020+-клеток в крови у больных хроническим лимфолейкозом позволяет прогнозировать развитие опухолевой формы заболевания.
2. Обнаружение комбинации генотипов TNF* 11/LT*22 и TNF* 12/LT* 12 у больных хроническим лимфолейкозом позволяет прогнозировать развитие прогрессирующей формы заболевания.
3. Определение вариантов TNF*22/LT*22 и TNF*12/LT*11 по комбинациям генотипов локусов ФНО-а и ФНО-ß и делеции гена GSTM1 у больных хроническим лимфолейкозом позволяет выявлять лиц, предрасположенных к опухолевой форме ХЛЛ.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Бакиров, Булат Ахатович
1. Бакиров А.Б. Иммунологические показатели больных хроническим лим-фолейкозом / А.Б. Бакиров, A.M. Карамышев, В.И. Никуличева // Сб. науч. работ Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова. -Уфа, 1995.-Ч. 1.-С. 145-148.
2. Бакиров А.Б. Опыт применения оксиметацила в комплексном лечении хронического лимфолейкоза, осложненного неспецифическими заолева-ниями легких / А.Б. Бакиров, Л.Г. Ковалева, Д.Н. Лазарева // Гематология и трансфузиология. 1996. - Т. 41, № 4. - С. 44-45.
3. Бакиров А.Б. Комплексная иммунохимиотерапия инфекционных осложнений у больных хроническим лимфолейкозом: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Челябинск, 1996. - 39 с.
4. Баулина Н.И. Оценка функциональной активности лимфоцитов периферической крови при ХЛЛ / Н.И. Баулина, В.Т. Морозова, М.Е. Рыбакова // Клин. лаб. диагностика. 1992. - № 5-6. - С. 20-24.
5. Бессмельцев С.С. Ультразвуковое исследование печени и абдоминальных лимфатических узлов у больных хроническим лимфолейкозом / С.С. Бессмельцев, И.М. Абдулкадыров // Гематология и трасфузиология. -1991.-№6.-С. 9-11.
6. Болезни системы крови / Ф.Е. Файнштейн, Г.И. Козинец, С.М. Бахра-мов, М.П. Хохлова. — Ташкент: Медицина, 1987. 671 с.
7. Бутенко З.А. Лейкозные клетки происхождение, ультраструктура, диф-ференцировка / З.А. Бутенко, М.А. Барановский, О.И. Науменко. Киев: Наук. Думка, 1984. - 210 с.
8. Вагапова Д.Р. Значение комплексной оценки клеточных и гуморальных факторов защиты в диагностике хронического лимфолейкоза в подборе иммунокорригирующих средств: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Уфа, 1996.-19 с.
9. Владимирская Е.Б. Роль гемопоэтических факторов и лимфокинов в патогенезе и лечении лейкозов / Е.Б. Владимирская // Гематология и трансфузиология. 1994 - Т. 39, № 4. - С. 36-39.
10. Волкова М.А. Полвека в терапии хронического лимфолейкоза / М.А. Волкова //Гематология и трансфузиология. 1998. - № 5. - С. 6-12.
11. Воробьев А.И. Опухоли лимфатической системы / А.И. Воробьев, A.M. Кременецкая, Д.В. Харазишвили // Гематология и трансфузиология. — 2000.-Т. 45, №3.-С. 4-14.
12. Воробьев А.И. Принципы дифференциальной диагностики зрелоклеточ-ных лимфатических опухолей / А.И. Воробьев, Е.И. Яхнина, P.C. Самойлова // Тер. архив. 1995. - № 7. - С. 3-7.
13. Гайдукова С.Н. Интегральная тетразолиевая активность нетрофилов у больных ХЛЛ / С.Н. Гайдукова // Врачебное дело. 1990. - № 12. - С. 8688.
14. Гайнитдинова В.В. Применение полиоксидония в комплексном лечении больных хроническим лимфолейкозом: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Уфа, 2002.- 19 с.
15. Гимаева З.Ф. Применение циклоферона в компелксной терапии больных хроническим лимфолейкозом: Дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2000. - 142 с.
16. Голенков А.К. Клиническое значение линейно-адгезивного фенотипа лимфопрлиферативных заболеваний / А.К. Голенков, А.Ю. Барышников,
17. А.Б. Бакиров. Уфа, 2004. - 178 с.
18. Гусева С.А. Взаимодействие лимфоцитов и нейтрофилов периферической крови в стимуляции лимфокинообразования при хронических лейкозах / С.А. Гусева, A.A. Федько // Гематология и трансфузиология. -1991.-№6.-С. 6-9.
19. Гусева С.А. Естественная и антителозависимая цитотоксичность лифо-цитов периферической крови в норме и при некоторых заболеваниях системы крови / С.А. Гусева, A.A. Федько // Гематология и трансфузиология. 1992. - № 1. - С. 30-34.
20. Бережная Н.М. Доказательство возможности экспрессии рецепторов к ИЛ-2 на клетках солидных опухолей различного гистогенеза человека / Н.М. Бережная и др. // Экспер. онкол. 1994 - № 1, Т. 16. - С. 40.
21. Животовский JI. А. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991. - 269 с.
22. Кадагидзе З.Г. Иммунологические подходы к использованию цитокинов в комплексном лечении злокачественных новообразований / З.Г. Кадагидзе, Е.Г. Славина // Вопросы онкологии. 1995. - Т. 41, № 2. - С. 4546.
23. Камалетдинов Н.Ф. Реалдирон в комплексном лечении больных хроническим лимфолейкозом на фоне терапии циклофосфаном / Н.Ф. Камалетдинов, А.Б. Бакиров // Гематология и трансфузиология. 2000. - № 2. - С. 7-9.
24. Кетлинский С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев, А.А Воробьев. СПб.: Гиппократ, 1992. - 255 с.
25. Кирзон С.С. Иммунологическая недостаточность при лимфопролифера-тивных процессах и возможности ее коррекции / С.С. Кирзон, A.A. Власов, H.A. Слисарев //Гематология и трансфузиология. 1987. - № 1. - С. 18-23.
26. Кондратенко И.В. Интерлейкин-2 и его роль в развитии иммунодефицитов и других иммунопатологических состояний / И.В. Кондратенко, A.A. Ярилин, JI.H. Хахалин // Иммунология. 1992. - № 1. - С. 6-10.
27. Лозовой В.П. Иммунология и гематология сопряженные проблемы // В кн.: Иммунологические аспекты лимфопролиферативных заболеваний: (сб. статей). - Новосибирск, 1987. - С. 5-14.
28. Макарова Т.П. Иммунологическая и морфологическая диагностика вариантов хронического лимфолейкоза / Т.П. Макарова, Г.Н. Чувиров// Иммунология. 1990. - № 4. - С. 33-37.
29. Ошибки в диагностике и терапии хронических лимфолейкозов / Е.И. Ях-нина, И.А. Асцатуров, A.B. Пивник и др. // Тер. архив. 1995. - Т. 67, № 7. - С. 45-49.
30. Пинчук В.Г. Иммуноцитохимия и моноклональные антитела в онкогема-тологии / В.Г. Пинчук. Киев, 1990. - 257 с.
31. Потапнев М.П. B-лимфоциты. Цитокинообразующая функция / М.П. По-тапнев // Иммунология. 1994. - № 4. - С. 4-7.
32. Руководство по гематологии / Под редакцией А.И. Воробьева. М.: Медицина, 1985. - 448 с.
33. Руководство по гематологии / Под редакцией А.И. Воробьева // М., 2002. Т. 2. - 277 с.
34. Самойлова P.C. Возможность дифференциальной диагностики В-клеточных хронических лимфопролиферативных заболеваний с использованием моноклональных антител / P.C. Самойлова // Гематология и трансфузиология. 1990. - № 6. - С. 24-27.
35. Синицина A.M. Особенности клеточного иммунитета при хроническом лимфоцитозе / A.M. Синицина, А.С. Зверькова // Врачебное дело. 1992. -№ 10.-С. 49-51.
36. Сингер М. Гены и геномы: В 2-х т. / М. Сингер, П. Берг М.: Мир, 1998. -Т. 2.-391 с.
37. Тагиев А.Ф. Полиморфизм в кодоне 117 гена гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующего фактора / А.Ф. Тагиев // Генетика. 1995. - Т. 31, № 10.-С. 1370.
38. Тупицин Н.Н. Иммунология синдрома Рихтера (анализ литературы и двух собственных наблюдений) / Н.Н. Тупицин, З.Г. Кадагидзе, Е.Н. Шолохова//Иммунология. 1998. - № 2. - С. 4-9.
39. Уровень TNF-alfa, IL-6 и IFN-gamma в сыворотке крови больных хроническим лимфолейкозом / Б.А. Бакиров, В.В. Гайнитидинова, JI.A. Фука-лова, А.Б. Бакиров // Цитокины и Воспаление. 2002. - Т. 1, № 2. - С. 72.
40. Царева Е.Г. Гемобластозы в Республике Башкортостан: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 1999. - 24 с.
41. Шубинский Г.З. Клеточные механизмы авторегуляции дифференциров-ки лимфоцитов человека и проблема патогенеза хронического лимфо-лейкоза / Г.З. Шубинский // Иммунологические аспекты лимфопролифе-ративных заболеваний. Новосибирск, 1987. - С. 14-24.
42. Яворковский JI.M. Ген Р53 при лимфопролиферативных заболеваниях / JI.M. Яворковский // Эксперим. онкол. 1994. - № 1, Т. 16. - С. 16.
43. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis / J.L. Binet, A. Auqiir, G. Dighiero et al. // Cancer. 1981. - Vol. 48. -N 1. - P. 198-206.
44. A granulocyte inhibitory protein overexpressed in chronic renal disease regulates the expression of interleukin-6 and interleukin-8 / R. Ziesche, M. Roth, E. Papakonstantinou et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol. 91. -P. 301-305.
45. A single ataxia teleangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase / K. Savitsky, A. Bar-Shira, S. Gilad et al. // Science. 1995. - Vol. 268. - P. -1749-1753.
46. An allelic polymorphism within the human tumor necrosis factor alpha promoter region is strongly associated with HLA Al, B8, and DR3 alleles / A.G. Wilson, N. de Vries, F. Pociot et al. // J. Exp. Med. 1993. - Vol. 177. -P. 557.
47. Abraham L.J. /Polymorphic MHC ancestral haplotypes affect the activity of tumour necrosis factor alpha / L.J. Abraham, M.A.H. French, R.L. Dawkins // Clin. Exp. Immunol. 1993. - Vol. 92. - P. 14-18.
48. Akira S. IL-6 in biology and medicine / S. Akira, T. Taga, T. Kishimoto // Adv. Immunology. 1993. - Vol. 54. - P. 1-78.
49. Allen R.D. Polymorphism of the human TNF-a promoter random variation or functional diversity? / R.D. Allen // Molecular Immunology. - 1999. - Vol. 36.-P. 1017.
50. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors / E.A. Carswell, L.J. Old, R.L. Kassel et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1975. -Vol. 72. - P. 3666-3670.
51. Apoptosis in tumor necrosis factor-alpha-dependent, monocyte-mediated leukemic cell death: a functional, morphologic and flow-cytometric analysis / A.A. Van de Loosdrecht et al. // Exp. Hematol. 1993. - Vol. 21. -N 13. - P. 1628-1639.
52. Autocrine or paracrine models of cytokine production and utilization in B-cell chronic lymphocytic leukemia / R. Foa, M. Giovarelli, M.T.T. Fierro et al. // Nouv. Rev. Fr. Hematol. 1988. - Vol. 30. - P. 339-341.
53. B-cell patients can be divided into two distinct clinical categories based on CD38 expression and IgV gene mutation status / R.N. Damle, F. Fais, T. Wasil et al. // Blood. 1998. - Vol. 92. - Suppl. 1. - P. 43 la.
54. Bcl-2 overexpression inhibits cell death and promotes the morphogenesis, but not tumorogenesis of human mammary epithelial cells / P.J. Lu et al. // The j. of Cell Biology. 1995. - Vol. 129. -N 5. - P. 1363.
55. Bendtzen K. Cytokines and natural regulators of cytokines / K. Bendtzen // Immunology letters. 1994. -N 43. - P. 111-123.
56. Caligaris-Cappio F. B-chronic lymphocytic leukemia: a malignancy of antiself Bcells / F. Caligaris-Cappio // Blood. 1996. - Vol. 87. - P. 2615-2620.
57. Catovsky D. The search for genetic clues in chronic lymphocytic leukemia / D. Catovsky // Hematol. Cell. Ther. 1997. - Vol. 39. - Suppl. 1. - P. 5 - 11.
58. Cell-mediated immunoreactivity in AIDS / D. Fuchs, E.R. Werner, M.P. Dierich, H. Wachter // Immunol. Today -1989. Vol. 10. -N 5. - P. 150.
59. Characterisation of a Human Glutation S-Transferase (i Cluster Containing a Duplicated GSTM1 Gene that Causes Ultrarapid Enzyme Activity / R. McLellan, M. Oscarson, A.K. Alexandrie et al. // Mol. Pharmacol. 1997. -Vol. 52. - № 6. - P. 958-965.
60. Characterisation of the Human Class Mu Glutation S-Transferase Gene Cluster and the GSTM1 Deletion / S. Xu, Y. Wang, B. Roe et al. // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - № 6. - P. 3517-3527.
61. Chromosome abberations in B-cell chronic lymphocytic leukemia: reassessment based on molecular cytogenetic analyses / H. Dohner, S. Stilgenbauer, K. Dohner et al. // J. Mol. Med. 1999. - Vol. 77. - P. -266-81.
62. Chronic lymphocytic leukemia in Hiroshima and Nagasaki, Japan / S.C. Finch, T. Hoshino, T. Itoda et al. // Blood. 1969. - Vol. 33. - P. 79-86.
63. Clinical and morphologic features of B-cell small lymphocytic lymphoma with del(6)(q21q23) / K. Offit, D.C. Louie, N.Z. Parsa et al. // Blood. 1994.- Vol. 83. N 9. - P. 2611-2618.
64. Combination fludarabine, cyclophosphamide and Rituximab for previously treated patients with chronic lymphocytic leukemia / G. Garcia-Manero et al. // Blood. 2000. - Vol. 96. - P. 757a.
65. Combination therapy in CLL / Keating M. et al. // Leukemia 2000 towards the cure, Program and abstract book, p.26, abstr. S25.
66. Concomitant production of different lymphokines in activated T-cells / U. Andersson, B. Sander, J. Andersson, G Moller // Eur. J. Immunol. 1988. -Vol. 18. -N 12 - P. 2081-2084.
67. Constitutive production of interleukin-6 by ovarian cancer cell lines and by primary ovarian tumor cultures / J.M. Watson, J.L. Sensintaffar, J.S. Berek, O. Martinez-Maza. // Cancer Res. 1990. - Vol. 50. - P. 6959-6965.
68. Cytochrome P4501A1 and glutation S-transferase (Ml) genetic polymorphisms and postmenopausal breast cancer risk / C. Ambrosone, J. Freudenheim, S. Graham et al. // Cancer. Res. 1995. - Vol. 55. - № 16. - P. 34833485.
69. Cytogenetic analysis of B cell chronic lymphoid leukemias classified according to morphologic and immunophenotypic (FAB) criteria / J.M. Hernandez, C. Mecucci, A. Criel et al. // Leukemia. 1995. - Vol. 9. - N 12. - P. 21402146.
70. Cytogenetic mapping of the duplicated segment of chromosome 12 in lym-phoproliferative disorders / G. Gahrton, K.H. Robert, K. Friberg et al. // Nature. 1982. - Vol. 297. - P. 513.
71. Cytokines (IL-6, TNF-alpha, IL-1 alpha) and soluble interleukin-2 receptor as serum tumor markers in multiple myeloma / X. Filella, J. Blade, A.L. Guillermo et al. // Cancer Detect. Prev. 1996. - Vol. 20. - № 1. - P. 52-56.
72. Cytotoxic interactions of tumor necrosis factor, melphalan, and 41,8° hyperthermia / H.I. Robins et al. // Cancer letters. 1995. - Vol. 89. - N 1. - P. 5562.
73. Deletions at 1 lq identify a subset of patients with typical CLL who show consistent disease progression and reduced survival / J.R. Neilson, R. Auer, D. White et al. // Leukemia. 1997. - Vol. 11. - P. 1929-1932.
74. Diminished production of interleukin-6 chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) cells from patients at advanced stages of disease. Tampere CLL Group / J. Hulkkonen, J. Vilpo, L. Vilpo et al. // Br. J. Haematol. 1998. - Vol. 100. -N3.-P. 478-83.
75. Disease progression in B-cell is associated with reduced levels of apoptosis and enhanced p27 expression / Petrucci M.T., Ricciardi M.R., Gregorj C. et al. // Blood. 1998. - Vol. 92. - P. 633a.
76. Effect of recombinant human tumor necrosis factor on the colony growth of human leukemia progenitor cells and normal hemotopoietic progenitor cells / T. Murase et al. // Blood. 1987. - Vol. 69. - N 2. - P. 467-472.
77. Effect of rh human IL-3 on haematological recovery from chemotherapy induced myelosuppression / I.J. Tepler et al. // British j. of Haematol. 1994. -Vol. 87. — N 4. - P.678.
78. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation / A.G. Wilson, J.A. Symons, T.L. McDowell et al. //Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1997. - Vol. 94. - P. 3195-3199.
79. Effects of stimulus and cell type on the expression of the —308 tumour necrosis factor promoter polymorphism / K.M. Kroeger, J.H. Steer, D.A. Joyce, L.J. Abraham // Cytokine. 2000. - Vol. 12. - P. 110.
80. Enhanced chemosensitivity of clonogenic blasts from patients with acute myeloid leukemia by G-CSF, IL-3 or GM-CSF stimulation / B. Loewenburg et al.1.ukemia.- 1993.-Vol. 7.-N8.-P. 1191-1198.
81. Ethnic susceptibility to lung cancer: differences in CYP2E1, CYP1A1 and GSTM1 genetic polymorphisms between French Caucasian and Chilean populations / L. Quinones, F. Berthou, N. Valera et al. // Cancer Lett. 1999. -Vol. 141.-№ 1-2.-P. 167-171.
82. Expression and functional role of tumor necrosis factor receptors on leukemic cells from patients with type B chronic lymphoproliferative disorders / L. Trentin, R. Zambello, C. Agostini et al. // Blood. 1993. - Vol. 81. -P. 752.
83. Expression of membrane receptor for tumor necrosis factor on human blood lymphocytes / H. Zola et al. // Immunol. Cell Biology. 1993. - Vol. 71. - P. 281-288.
84. Familial leukaemia: a study of 909 families / F.W. Gunz, J.P. Gunz, A.M.O. Veale et al. // Scand. J. Haematol. 1975. - Vol. 15. - N 2. - P. 117 - 131.
85. Fas antigen and bcl-2 expression on lymphocytes cultured with cytomegalovirus and varicella-Zoster virus antigen / M. Ito et al. // Cellular, immunology. — 1995.-Vol. 160.-N 2.-P. 173-174.
86. Frebourg T. The importance of P53 gene alterations in human cancer: is there more than circumstantial evidence / T. Frebourg, S.H. Friend // J. Natl. Cancer Inst. 1993. - Vol. 85. -N 19. - P. 1554-7.
87. Gao Y. Polymorphisms of the GSTM1 and CYP2D6 genes associated with susceptibility to lung cancer in Chinese / Y. Gao, Q. Zhang // Mutat. Res. -1999. Vol. 444. - № 2. - P. 441^49.
88. Genetic polymorphism of GSTM1, CYP2E1 and CYP2D6 in Egyptian bladder cancer patients / W. Anwar, S. Abdel-Rahman, R. El-Zein et al. // Carcinogenesis. 1996. - Vol. 17. -№ 9. - P. 1923-1929.
89. Genetic Polymorphisms in the Tumor Necrosis Factor Locus Influence Non-Hodgkin's Lymphoma Outcome / K. Warzocha, P. Ribeiro, J. Bienvenu et al. //Blood. 1998. - Vol. 91. -№ 10. - P. 3574-3581.
90. Genetic variability in the TNFa promoter is not associated with type II diabetesmellitus (NIDDM) / A. Hamann, C. Mantzoros, A. Vidal-Puig et al. // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 1995.-Vol. 211. - P. 833.
91. Glutathione S-transferase GSTM1 and GSTT1 polymorphisms and colorectal cancer risk: a prospective study / D.M. Gertig, M. Stampfer, C. Haiman et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 1998. - Vol. 7. - № 11. - P. 10011005.
92. Glutathione S-transferase Ml genotypes and the risk of anal cancer: a population-based case-control study / C. Chen, M.M. Madeleine, C. Lubinski et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 1996. - Vol. 5. - № 12. - P. 985-991.
93. Glutathione S-transferase Ml genotypes and the risk of vulvar cancer: a population-based case-control study / C. Chen, M. M. Madeleine, N. S. Weiss et al. // Am. J. Epidemiol. 1999. - Vol. 150. - № 5. - P. 437-442.
94. GSTT1 and GSTM1 null genotypes and the risk of gastric cancer:, a case-control study in a Chinese population / V. Setiawan, Z. Zhang, G. Yu et al. // Cancer Epidemiol. Biomarcers Prev. 2000. - Vol. 9. - № 1. - P. 73-80.
95. Hematopoietic growth factors secreted by seven human pleural mesothelioma cell lines: interleukin-6 production as a common feature / D. Schmitter, B. Lauber, B. Fagg, R.A. Stahel // Int. J. Cancer. 1992. - Vol. 51. - P. 296-301.
96. Higher frequency of Glutathion S-transferase deletions in black Children wth acute lymphoblastic leukemia / C.L. Chen, Q. Liu, C.H. Pui et al. // Blood. -1997. Vol. 89. - № 5. - P. 1701-1707.
97. Human glioblastoma cells release interleukin 6 in vitro and in vivo / E. Van Meir, Y. Sawamura, A.C. Diserens et al. // Cancer Res. 1990. -Vol. 50. - P. 6683-6688.
98. Human IL-4 enhances stromal cell-dependent hematopoiesis: costimulation with stem cell factor / U. Keller et al. // Blood. 1994. - Vol. 84. - N 7. - P. 2189-2196.
99. Human tumor-associated NK-cells secrete increased amounts of interferon-g and IL-4 / J. Lorenzen, C.E. Lewis, D. McCracken et al. // Br. J. Cancer. -1991.-Vol. 64.-P. 457-462.
100. Identification of B-cell Growth Factor (IL-14, High molecular weight B-cell Growth Factors) in effusion fluids from patients with aggressive B-cell lymphomas / R. Ford, A Tamayo, B. Martin et al. // Blood. - 1995. - Vol. 86. - N l.-P. 283-93.
101. IL-13 has only a subset of IL-4 like activities on B chronic lymphocytic leukaemia cells / A.C. Fluckiger, F. Briere, G. Zurawski et al. // Immunology. -1994. Vol.83. -N 3. - P. 397-403.
102. IL-15 has stimulatory activity for the induction of B-cell proliferation and differentiation / R.J. Armitage, B.M. Macduff, J. Eisenman et al. // J. Immunol.- 1995. Vol. 154. -N 2. - P. 483-490.
103. Increased cytogenetic damage in smokers deficient in glutathione S-transferase isozyme mu / G. Van Poppel, N. de Vogel, P.J. van Bladeren, F.J. Kok / Carcinogenesis. 1992. - Vol. 13. - P. 303-305.
104. Induced heteroduplex genotyping of TNF-a, IL-lp, IL-6 and IL-10 polymorphisms associated with transcriptional regulation / H.R. Morse, O.O. Olomo-laiye, N.A.P. Wood et al. // Cytokine. 1999. - Vol. 11. - №10. - P. 789795.
105. Inhibition of SCF-induced proliferation of primitive murine hematopoietic progenitor cells signaled through the 75-kda TNF-receptor / T.W. Jacobsen et al. // The j. of Immunol. 1995. - Vol. 154. -N 8. - P. 3732.
106. Inhibitors of polyamine biosynthesis block tumor necrosis factor induced activation of macrophages / L. Kaczmarek, B. Kaminska, L. Messina et al. // Cancer Res. - 1992. - Vol. 52. -N 7. - P. 1891-1894.
107. Interleukin-1 a stimulates human endothelial cells to produce GM-CSF and G-CSF / V.C. Broudy, K. Kaushansky, J.M. Harlan, J.W. Adamson // J. Immunol. 1987. - Vol. 139. - № 2. - P. 464-8.
108. Interleukin-6 and interleukin-10 levels in chronic lymphocytic leuke-mia:correlation with phenotypic characteristics and outcome / L. Fayad, M.J. Keating, J.M. Reuben et al. // Blood. 2001. - Vol. 97. - N 1. - P. 256-63.
109. Interleukin-6 functions as an intracellular growth factor in hairy cell leukemia in vitro / B. Barut, D. Chauhan, H. Uchiyama, K.C. Anderson. // J. Clin. Invest. 1993. - Vol. 92. - P. 2346-2352.
110. Interleukin-6 gene polymorphism and lipid anomalities in healthy subjects / J.M. Fernadez-Real, M. Broch, J. Vendrell et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 85. - P. 1334-1339.
111. Interleukin-6, tumor necrosis factor a, interleukin IB and interleukin-1 receptor antagonist promoter or coding gene polymorphisms in multiple myeloma / C.Y. Zheng, D.R. Huang, S. Bergenbrant et al. // Br. J. Haematol. 2000. -Vol. 109.-P. 39-48.
112. Interleukin-8 induces the accumulation of B-cell chronic lymphocytic leukemia cells by prolonging survival in an autocrine fashion / P.F. di Celle, S. Mariani, L. Riera et al. // Blood. 1996. - Vol. 87. - P. 3327-3335.
113. Interleukins-1,4 and 6 stimulate the release of IFN-g by individual human NK cells / C.E. Lewis et al. // Eur. Fed. Immunol. Soc. 10th Meet, Edinburgh 1012 sept.- 1990.-p.271.
114. Interphase Cytogenetics in chronic lymphocytic leukemia / J.A. GarciaMarco, C.M. Price, D. Catovsky et al. // Cancer Genet. Cytogenet. 1997. -Vol. 94.-P. 52.
115. Involvement of nitric oxide in bone marrow-derived natural suppressor activity. It's dependence on IFN-g /1. Angulo, R. Rodriguez, B. Garcia et al. // J. Immunol. 1995. - Vol. 155. -N 1. - P. 15-26.
116. Involvement of the bcl-2 gene in human follicular lymphoma / Y. Tsujimoto, J. Cossman, E. Jaffe et al. // Science. 1985. - Vol. 228. - P. 1440.
117. Ireland B.K. Acute myelogenous leukemia / B.K. Ireland, J.F. Acguaella, L.D.
118. Kier // J. Natl. Cancer Inst. 1993. - Vol. 85. - N 11. - P. 920-21.
119. Juliusson G. Cytogenetics in chronic lymphocytic leukemia / G. Juliusson, M. Merup // Semin. Oncol. 1998. - Vol. 25. -N 1. - P. 19-26.
120. Juliusson G. Immunological and cytogenic studies improve prognosis prediction in chronic B-lymphocytic leukemia / G. Juliusson, D. Oscier, G. Gahrton // Leuk. Lymphoma. 1991. - Suppl. 1. - P. 21-25.
121. Karyotypic evolution in CLL: identification of a new sub-group of patients with deletions of llq and progressive disease / C. Fegan, H. Robinson, P. Thompson et al. // Leukemia. 1995. - Vol. 9. - P. 2003.
122. Kihara M. Lung cancer risk of the GSTM1 null genotype is enhanced in the presence of the GSTP1 mutated genotype in male Japanese smokers / M. Ki-hara, K. Noda // Cancer Lett. 1999. - Vol. 137. - № 1. - P. 53-60.
123. Kipps T.J. Chronic lymphocytic leukemia and related diseases / T.J. Kipps // Williams Hematology / Eds: E. Beutler, M.A. Lichtman, B.S. Coller, TJ. Kipps. 5th ed. - NY, McGraw-Hill, Inc., 1995. - 1017 p.
124. Konig W. Peptide and protein hormones. Structure, regulation, activity / W. Konig. Weinheim, N.Y., Basel, Caumbrige: VCH. - 1993. - p.32.
125. Ligand binding to FCgR induces c-myc-dependent apoptosis in IL-2 stimulated NK-cells / L. Azzoni, I. Anegon, B. Calabretta, B. Perussia // J. Immunol. 1995. - Vol. 154. -N 2. - P. 491-9.
126. Lin H.J.L. Activated H-ras rescues ElA-induced apoptosis and cooperates with El A to overcome P53-dependent growth arrest / H.J.L. Lin // Mol. Cell. Biol.-1995.-Vol. 15.-N8.-P. 4536.
127. Linet M.S. The epidemiology of chronic lymphocytic leukemia / M.S. Linet, W.A. Blattner // Chronic Lymphocytic Leukemia, Switzerland: Harwood Ac-cademic Publishers. 1988. - Nil.-P.34.
128. Mathew C.C. Methods in Molecular Biology / C.C. Mathew // The isolation of high molecular weight eucariotic DNA / Ed. J.M. Walker. N.Y., London: Human Press, 1984. - Vol. 2. - P. 31-34.
129. Montserrat E. Chronic lymphoproliferative disorders / E. Montserrat // Curr. Opin. Oncol. 1997. - Vol. 9. - P. 34-41.
130. Mosaicism of trisomy 12 in chronic lymphocytic leukemia detected by nonradioactive in situ hybridization / S. Raghoebier, R.E. Kibbellar, J.K. Kleiverda et al. // Leukemia. 1992. - Vol. 6. - N 11. - P. 1220 - 1226.
131. No room at the P53 inn / A. Pietenpol et al. // Nature. 1993. - Vol. 365. - N 6441.-P. 27.
132. Non-radioactive in situ hybridization for the detection and monitoring of trisomy 12 in B-cell chronic lymphocytic leukaemia / A. Cuneo, I. Wlodarska, M. Sayed Aly et al. // Br. J. Haematol. 1992. - Vol. 81. - N 2. - P. 192 -196.
133. O'Brien. S. The emerging role of monoclonal antibodies in CLL. 2000 towards the cure, Program and abstract book, / S. O'Brien. // Leukemia. p.28, abstr. S31.
134. P53 expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia: a marker of disease progression and poor prognosis / I. Cordone, S. Masi, F.R. Mauro et al. // Blood. 1998. - Vol. 91. - P. 4342-4349.
135. P53 mutations in human lymphoid malignancies: association with Burkitt's lymphoma and chronic lymphocytic leukemia / G. Gaidano, P. Ballerini, J.Z. Gong et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - Vol. 88. - P. 5413-5417.
136. Partanen R. Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) in patients who have asbestosis and develop cancer / R. Partanen, H. Koskinen, K. Hemminki // Occup. Environ. Med. 1995. - Vol. 52. - P. 316.
137. Pheochromocytoma with pyrexia and marked inflammatory signs: a paraneoplastic syndrome with possible relation to interleukin-6 production / S. Fuku-moto, T. Matsumoto, S. Harada et al. // J. Clin. Endocrinol. Met. 1991. -Vol. 73.-P. 871-881.
138. Polymorphic variation within the glutathion S-transferas e genes and risk of adult acute leukemia / S. Rollinston, P. Roddam, E. Kane et al. // Carcinogenesis. 2000. - Vol. 21. - № 1. — P. 43-47.
139. Polymorphism in the tumor necrosis factor-a promotor region and in the heat shock protein 70 genes associated with malignant tumours / L. Chouchane, S. Ben Ahmed, S. Baccouche, S. Remadi // Cancer. 1997. - Vol. 80. - P. 1489.
140. Polymorphism of the tumour necrosis factor-alpha and lymphotoxin-alpha genes in chronic lymphocytic leukaemia / J. Demeter, T.F. Porzol, S. Ramisch et al. //Br. J. Haematol. 1997. - Vol. 97. - P. 107.
141. Population-based study of glutathione S-transferase mu gene deletion in adult glioma cases and controls / J.K. Wiencke, M.R. Wrensch, R. Miike et al. // Carcinogenesis.- 1997.-Vol. 18.-№7.-P. 1431-1433.
142. Production of tumor necrosis factor-alpha (TNF-a) by B-cell chronic lymphocytic leukemia cells: a possible regulatory role of TNF-a in the progression of the disease / R. Foa, M. Massaia, S. Cardona et al. // Blood. 1990. - Vol. 76. -P. 393-400.
143. Prognostic significance of the cell cycle inhibitor p27 kipl in chronic B-cell lymphocytic leukemia / R. Vrhovac, A. Delmer, R. Tang et al. // Blood. -1998.-Vol. 91.-P. 694-4700.
144. Prognostic subgroups in B-cell chronic lymphocytic leukemia defined by specific chromosomal abnormalities / G. Juliusson, D.G. Oscier, M. Fitchett et al. // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323. - P. 720.
145. Progression of the myeloid differentiation program is dominant to transforming growth factor-b-induce apoptosis in Ml myeloid leukemic cells / M. Sel-vakumaran et al.// Blood. -1994. -Vol. 84.-N4.-P. 1036-1042.
146. Rai K.R. Haematology / K.R. Rai, D.V. Patel. N.Y., London, 1997. - P. 1308-1322.
147. Recombinant human TNF induces production of granulocyte-monocyte colony-stimulating factor / R. Munher et al. // Nature. 1986. - Vol. 323. - N 6083.-P. 79-82.
148. Recombinant tumor necrosis factor causes activation of human granulocytes / J.W. Larrick, D. Graham, K. Toy et al. // Blood. 1987. - Vol. 69. - N 2. - P. 640-644.
149. Relationship between glutathione S-transferase Ml, Tl, and PI polymorphisms and chronic lymphocytic leukemia / M. Yuille, A. Condie, C. Hudson et al. // Blood. 2002. - Vol. 99. - N 11. - P. 4216-8.
150. Reversal of TNF resistance in tumor cells by adriamycin via supression of intracellular resistance factors / N. Waltanabe et al. // Yapanese j. of Cancer research. 1995. - Vol. 86. -N4. - P. 395.
151. Roferon-A product / M.J. Hall et al. Monograph, London, 1991.
152. Roff D.F. The statistical analysis of mitochondrial DNA: %2 and problem of small samples / D.F. Roff, P. Bentzen // Mol. Biol. Evol. 1989. - Vol. 6. - P. 539-545.
153. Saklatrala J. Tumor necrosis factor-a stimulates resorption and inhibits synthesis of proteoglycan in cartige / J. Saklatrala // Nature. — 1986. Vol. 322.1. N 6079. P. 547-549.
154. Salles G. Elevated circulating levels of TNF a and its p55 soluble receptor are associated with an adverse prognosis in lymphoma patients / G. Salles, J. Bienvenu, Y. Bastion // Br. J. Hematol. 1996. - Vol. 93. - P. 352.
155. Serum levels of interleukin-6 in patients with lung cancer / H. Yanagawa, S. Sone, Y. Takahashi et al. // Br. J. Cancer. 1995. - Vol. 71. -P.1095-1098.
156. Serum levels of tumor necrosis factor (TNF), soluble receptors for TNF (55 and 75 kDa sTNFr), and soluble CD 14 (sCD14) in epithelial ovarian cancer / A. Gadducci M., Fereghini, C. Castellani et al. // Gynecol. Oncol. 1995. -Vol. 58.-P. 184.
157. Shlesselman S.C. Case-control studies, design, conduct, analusis / S.C. Hles-selman. NY., Oxford: Universiti Press, 1982. - P. 58-96.
158. Soluble tumor necrosis factor receptor: inhibition of human immunodeficiency virus activation / O.M. Howard, K.A. Clouse, C. Smith et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1993. - Vol. 90. -N 6. -P. 2335-2339.
159. Synergistic antitumor activity of tumor necrosis factor-a and lovastatin against Mm B16 melanoma in mice / W. Feleszko, W. Lasek, J. Gotab, M. Jakobisiak // Neoplasma. 1995. - Vol. 42. - N 2. - P. 69-74.
160. Synergistic effect of recombinant interferon-g and IL-3 on the growth of immature human hematopoietic progenitors / K. Yoshifuni et al. // Blood. — 1991. Vol. 77.-N 10. - P. 2118-2121.
161. Synovial fibroblasts as accessory cells for staphylococcal enterotoxin-mediated T-cel / M. Kraft, S. Filsinger, K.L. Krammer et al. // Immunology. -1995. Vol. 85. -N 3. - P. 461-6.
162. Systematic population-based assessment of cancer risk in first-degree relativesof cancer probands / D.E. Goldgar, D.F. Easton, L.A. Cannon-Albright et al. // J. Nat. Cancer Inst. 1994. - Vol. 86. - N 21. - P. 1600 - 1608.
163. The human glutathione S-transferases: a case-control study of the incidence of the GST1 0 phenotype in patients with adenocarcinoma / R.C. Strange, B. Matharoo, G.C. Faulder et al. // Carcinogenesis. 1991. - Vol. 12. - P. 25-28.
164. The immunological profile of B-cell disorders and proposal of a scoring system for the diagnosis of CLL / E. Matutes, K. Owusu-Ankomah, R. Morilla et al. // Leukemia. 1994. - Vol. 8. - P. 1640-5.
165. The tumor necrosis factor ligand-receptor system can predict treatment outcome in lymphoma patients / K. Warzocha, G. Salles, J. Bienvenu et al. // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol. 15. - P. 499.
166. Transforming growth factor-B: recent progress and new challenges / M.B. Sporn et al. // J. Cell. Biol. 1992. - Vol. 119. -N 5. - P. 1017.
167. Treatment with IL-3 plus GM-CSF's improves the selectivity of Ara-C in vitro against acute myeloid leukemia / K. Bhalla et al. // Blood. -1991. Vol. 78.-N 10.-P. 2674-2679.
168. Tricot G. Poor prognosis in multiple myeloma is associated only with partial or complete deletions of chromosome 13 or abnormalities involving llq and not with other karyotype abnormalities / G. Tricot // Blood. 1995. - Vol. 86. -Nil.-P. 4250.
169. Trisomy 12 defines a group of CLL with atypical morphology: correlation between cytogenetic, clinical and laboratory features in 544 patients / E. Matutes, D. Oscier, J. Garcia-Marco et al. // Br. J. Haematol. 1996. - Vol. 92. -P. 382-388.
170. Trisomy 12 in chronic lymphocytic leukemia detected by fluorescence in situ hybridization: analysis by stage, immunofenotype, and morphology / J.M. Bennet, D. Catovsky, M.T. Daniel et al. // Blood. 1993. - Vol. 82. - P. 5715.
171. Trisomy 12 in chronic lymphocytic leukemia detected by fluorescence in situ hybridization: analysis by stage, immunophenotype, and morphology / T.H. Que, J. Garcia-Marco, J. Ellis et al. // Blood. 1993. - Vol. 82. - N 2. - P. 571 -575.
172. Trisomy 12 is uncommon in typical chronic lymphocytic leukaemias / A. Criel, I. Wlodarska, P. Meeus et al. // Br. J. Haematol. 1994. - Vol. 87. - N 3.-P. 523-528.
173. Tumor necrosis factor as an autocrine tumor growth factor for chronic B-cell malignancies / F.T. Cordingley, A. Bianchi, A.V. Hoffbrand et al. // Lancet. -1988.-Vol. l.-P. 969-971.
174. Tumor necrosis factor genepolymorphisms in lymphoproliferative disease / T. Mainou-Fowler, A.M. Dickinson, R. Taylor et al. // Leuk. Lymphoma. 2000.-Vol. 38. -N 5-6. P. 547-52.
175. Tumor necrosis factor-alpha gene promoter polymorphism and decreased insulin resistance / C.P. Day, J. Grove, A.K. Daly et al. // Diabetologia. 1998. -Vol. 41.-P. 430-434.
176. Two types of TNF receptors are expressed on human normal and malignant B-lymphocytes / B. Heilig, M. Mapara, M. Brockhaus et al. // Clin. Immunol. Immunopathol. 1991. - Vol. 61. - N 2. - Pt. 1. - P. 260-267.
177. Wihlborg C, Sjoberg J, Intaglietta M, Axdorph U, Pisa EK, Pisa P. Tumor necrosis factor-alpha cytokine promoter gene polymorphism in Hodgkin's disease and chronic lymphocytic leukemia // Br. J. Haematol. 1999. - Vol. 104. -N2.-P. 346-9.
178. Zhong S. Chromosomal assignment and linkage analysis of the human glutathione S-transferase mu-gene (GSTM1) using intron specific polymerase chain reaction / S. Zhong, C.R. Wolf, N.K. Spurr 11 Hum. Genet. 1992. -Vol. 90.-P. 435-439.
179. F. Caligaris-Cappio et al. / Sixth Meeting of the European Hematology Association, Frankfurt, Germany, 21-24 June 2001. Educational book, 2001. - P. 102-106,
180. Isaaks et al. //Proc. R Soc Lond. 1957. -N 147. - P. 257.
181. L.A.G. Ries, B.A. Miller, B.F. Hankey et al. // Cancer Statistic Review (19731991). Bethesda, 1994.