Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Биологически направленная (таргетная) терапия рака молочной железы, основанная на определении уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов и HER2/neu.

На правах рукописи

Кочетова Ирина Александровна

Биологически направленная (таргетная) терапия рака молочной железы, основанная на определении уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов и НЕК2/пеи.

14.00.14-онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2009

1 с 2900

003472541

Работа выполнена в ФГУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова Росмедтехнологий»

Научный руководитель:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,

профессор В. Ф. Семиглазов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор С. Я. Максимов

доктор медицинских наук, профессор В. Л. Винокуров

Ведущее научное учреждение:

ГОУВПО Санкт-Петербургская Государственная Медицинская Академия им. И. И. Мечникова

Защита диссертации состоится «_»_2009 г. в

_часов на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 ФГУ

«НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий» (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2,ул. Ленинградская, д.68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института и на сайте http://www.niioncologii.ru

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н.

Е. В.Бахидзе

Актуальность проблемы

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее часто встречающейся злокачественной опухолью повсеместно. Согласно оценкам ВОЗ, каждый год регистрируется около 1 млн. 200 тыс. новых случаев заболевания (В.М.Мерабишвили, 2008).

Прогресс в молекулярной биологии и биотехнологии позволил идентифицировать мишени (targets) для более эффективного воздействия. Под таргетной терапией понимают использование лекарственных средств, специфически направленных на блокирование одного или нескольких критических патогенетических путей, вовлеченных в опухолевый рост и метастазирование (Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., 2007).

Исторически к биологически направленной (таргетной) терапии следует относить в первую очередь эндокринотерапию, мишенями которой являются рецепторы стероидных гормонов. Она обладает высокой эффективностью, проста в применении и хорошо переносится. Сегодня уже доказано, что неоадъювантная эндокринотерапия не уступает по своей эффективности неоадъювантной химиотерапии в лечении гормонозависимого РМЖ у постменопаузальных больных, обладая при этом меньшей токсичностью (Semiglasov V.F. et al., 2004; Семиглазов В.Ф. и др., 2007). Остаётся открытым вопрос, каким препаратам стоит отдать предпочтение при проведении неоадъювантной эндокринотерапии: тамоксифену или ингибиторам ароматазы и как долго проводить такое лечение.

С 2005 г. гиперэкспрессия белка HER-2/neu рассматривается как важная мишень для проведения лечения другим таргетным препаратом -

трастузумабом (герцептином®). Гиперэкспрессия НЕК-2/пеи свойственна опухолям с отягчённым прогнозом, однако, появление в арсенале онкологов трастузумаба (герцептина®) позволяет изменять неблагоприятное течение заболевания.

Лечебный эффект герцептина® впервые был продемонстрирован у женщин с НЕ112-положительным метастатическим РМЖ: ответ на монотерапию герцептином® был отмечен у 35% больных, а при сочетании препарата со стандартной химиотерапией объективный ответ опухоли удваивался. Существенные успехи применения герцептина® достигнуты при включении его в лечебные схемы более ранних (операбельных) стадий РМЖ после выполнения хирургического удаления опухоли.

Всё это послужило основанием для изучения эффективности герцептина® в неоадъювантной (предоперационной) терапии у больных с местно-распространенными формами РМЖ с повышенной экспрессией НЕЯ2/пеи. На сегодняшний день, данные о применении герцептина® в сочетании с неоадъювантной химиотерапией при местно-распространённом раке молочной железы немногочисленны. Кроме того, ни в одном из исследований не представлены данные об отдаленных результатах лечения.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является изучение эффективности таргетной терапии больных раком молочной железы, основанной на определении уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов и НЕК-2/пеи.

Задачи исследования

1. Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения трастузумабом (герцептином®) в сочетании с неоадъювантной химиотерапией при местно-распространённом раке молочной железы.

2. Изучить эффективность применения герцептина® в сочетании с химиотерапией у больных метастатическим раком молочной железы в I линии лечения.

3. Провести сравнительный анализ эффективности неоадъювантной эндокринотерапии тамоксифеном и анастрозолом у постменопаузальных больных с ЭР+ и /или ПР+ РМЖ .

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации представлены результаты исследования биологически направленной (таргетной) неоадъювантной терапии рака молочной железы, включающей применение не только гормональных и химиотерапевтических препаратов, но также и трастузумаба (герцептина®).

Получена информация о кинетике "снижения стадии" рака молочной железы (клиническое исследование, динамическая маммография, ультразвуковое исследование) в результате применения неоадъювантной таргетной терапии.

Практическая значимость

1. На основании оценки результатов проведённых клинических исследований даны рекомендации по практическому применению терапии герцептином® при местно-распространённом НЕИ2-положительном РМЖ с целью улучшения непосредственных и отдалённых результатов лечения.

2. Даны рекомендации по применению неоадъювантной эндокринотерапии у постменопаузальных больных с положительными рецепторами стероидных гормонов.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГУ «НИИ онкологии им.

H.Н.Петрова Росмедтехнологий ».

Положения, выносимые на защиту.

I. Добавление герцептина® к неоадъювантной химиотерапии у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией НЕЯ-2/пеи улучшает как непосредственные, так и отдалённые результаты лечения.

2. Применение герцептина® в сочетании с химиотерапией доцетакселом у больных метастатическим раком молочной железы в I линии лечения увеличивает частоту объективных ответов, время до прогрессирования и показатели общей выживаемости.

3. Ингибитор ароматазы (анастрозол) эффективнее тамоксифена при проведении предоперационной терапии у постменопаузальных больных с ЭР+ и/или ПР+ РМЖ.

Объем н структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 105 страницах машинописи, включает 28 таблиц и 15 рисунков. Список литературы состоит из 98 источников, в том числе 27 отечественных и 71 иностранных авторов.

Содержание работы Материалы и методы исследования.

Исследовательская работа состоит из 3-х разделов.

Раздел 1: Исследование эффективности применения герцептина® в сочетании с неоадъювантной химиотерапией при местно-распространённом раке молочной железы с гиперэкспрессией НЕЯ-2/пеи..

В исследование были включены данные о 66 больных, получавших в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова неоадъювантную химиотерапию по поводу местно-распространённого рака молочной железы.

Критерии включения больных: • морфологически доказанный местно-распространенный РМЖ - Т2Ы2, ТЗ-4 N0-2 (по классификации ТЫМ Международного противоракового союза 1980 года - пересмотр 2002 год). Диагноз РМЖ во всех случаях был установлен при патоморфологическом исследовании материала трепан-биопсии.

• отсутствие отдаленных метастазов, подтвержденное остеосцинтиграфией, рентгенографией органов грудной полости, ультразвуковым исследованием органов брюшной полости и малого таза, при необходимости - компьютерной томографию указанных областей, не более чем за 6 (для остеосцинтиграфии) и 4 недели до начала лечения;

• не менее одного измеряемого очага по критериям RECIST;

• отсутствие лактации и беременности;

• отсутствие тяжелой сопутствующей патологии, способной препятствовать проведению планируемого лечения или адекватному наблюдению;

• отсутствие лейкопении (лейкоциты менее 4 ООО) и тромбоцитопении (тромбоциты менее 100 ООО);

• письменное согласие больной.

Критерии исключения:

• билатеральный РМЖ;

• предшествовавшее противоопухолевое лечение;

• отягощенный кардиологический анамнез (аритмия, сердечнаянедостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия);

• другие злокачественные новообразования в анамнезе (за исключением адекватно леченых базалиомы кожи или рака in situ шейки матки);

• неадекватные показатели периферической крови, печеночных и почечных тестов.

Период включения в исследование: декабрь 2002 - ноябрь 2005 гг..

Трепан-биопсия опухоли выполнялась с помощью биопсийного пистолета системы Бард-Магнум (игла 14 калибра). Получаемый при такой биопсии столбик опухолевой ткани оказывается вполне достаточным для определения гистологического типа опухоли, гистологической степени злокачественности (Elston и Ellis, 1991), экспрессии HER2\neu, содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона. Гормонально-рецепторный статус опухоли и уровнень экспрессии HER2\neu были определены иммуногистохимическим методом. Экспрессия HER2\neu была оценена используя раствор 1/100 поликлональной антисыворотки и только полное мембранное окрашивание не менее 10%, опухолевых клеток рассматривалась как гиперэкспрессия. Для определения ЭР\ПР статуса регистрировался процент клеток, характеризующихся явным ядерным окрашиванием из 2000 опухолевых клеток под микроскопом с 400х увеличением. Только ядерная иммунореактивность была оценена для ЭР, ПР. Нижним порогом гиперэкспрессии HER2\neu и "положительностью" ЭР/ПР считалось окрашивание 10% клеток. При значениях гиперэкспрессии HER2\neu (+2), для уточнения HER2\neu-CTaTyca опухоли использовался FISH-тест (амплификация с-егЬВ-2/ HER2).

Больные с положительным HER2/neu-CTaTycoM рандомизировались в 2 лечебные группы.

1. Больные, которые получили химиотерапию «АТхЗ—>Тх4—>CMFx3» + герцептин® на каждом курсе.

2. Больные, которые получили аналогичную схему химиотерапии, но без герцептина®.

Больные с отрицательным HER2/neu-CTaTycoM включались в группу наблюдения, получавшую такую же химиотерапию.

Лечение в сравниваемых группах:

1-ая группа - лечение проводилось по схеме "АТхЗ(доксорубицин + паклитаксел)—>Тх4(паклитаксел)—>CMFx3" + герцептин®. Согласно этой схеме препараты прменялись в следующем режиме: 3 курса внутривенных инфузий с интервалом 3 недели - доксорубицин 60 мг/м2, паклитаксел 150 мг/м2, герцептин® (ударная доза 8 мг/кг, затем поддерживающая доза 6 мг/кг при следующих курсах), далее 4 курса внутривенных инфузий с интервалом 3 недели - паклитаксел 175 мг/м2, герцептин® 6 мг/кг в каждом курсе, далее 3 курса внутривенных инфузий с интервалом 3 недели - циклофосфамид 600 мг/м2, метотрексат 40 мг/м2, 5- фторурацил 600 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни, герцептин® 6 мг/кг в 1-й день в каждом курсе. Лечение герцептином® в дозе 6 мг/кг продолжалось и после операции до 1 года. Перед каждым введением паклитаксела назначалась премедикация по стандартной схеме: преднизолон - 25 мг per os вечером накануне терапии, гидрокортизон 250 мг в/в, циметидин 300 мг в/в, димедрол 10 мг в/в за 30 минут до химиотерапии.

2-ая и 3-я группы - лечение проводилась по аналогичной схеме полихимиотерапии, но без герцептина®.

Величины объективных ответов опухоли на лечение (частичный или полный регресс опухоли) определялись с помощью клинического метода (пальпация), рентгеномаммографии и ультразвукового исследований, которые выполнялись до начала лечения и после последнего курса химиотерапии. УЗИ молочных желез использовалось при отсутствии измеряемого очага по данным маммографического исследования.

Для оценки величины ответа опухоли на лечение в работе использованы критерии эффективности терапии солидных опухолей по шкале RECIST.

По окончании неоадъювантной химиотерапии выполнялся хирургический этап лечения (через 3-4 недели после последнего курса химиотерапии), который заключался в выполнении модифицированной радикальной мастэктомии по Patey-Dyson или сегментарной резекции молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией (при 100% исчезновении опухоли).

Режим наблюдения: после операции в течение 1-го и 2-го года клиническое обследование и рутинные гематологические исследования выполнялись каждые 3 месяца, следующие 3 года - каждые 6 месяцев и далее ежегодно.

Кроме того, в течение первых 5 лет ежегодно выполнялись маммография, рентгенография органов грудной полости, остеосцинтиграфия и ультразвуковое исследование печени, далее - по показаниям. При наблюдении за пациентками регистрировались точные даты смерти или клинического диагноза рецидива заболевания, впоследствии подтвержденного инструментальными и лабораторными методами.

Статистические методы:

Математическая обработка произведена с использованием статистической программы STATISTICA, версия 6.0 (Корпорация StatSoft, 2001). Для сравнения частоты клинических и морфологических регрессов, а также количества органосберегающих операций применялся тест хи-квадрат.

и

Кумулятивная общая и безрецидивная выживаемость в каждой лечебной группе рассчитывалась по методу Kaplan-Meier (метод множительных оценок), так как этот метод является наиболее точным и позволяет оценивать кумулятивные показатели выживаемости при динамическом наблюдении. Представлены также кривые кумулятивной выживаемости. Сравнительный анализ эффективности неоадъювантной терапии в сравниваемых группах по общей и безрецидивной выживаемости выполнен с помощью log-rank test.

Раздел 2: Исследование эффективности применения герцептина® в сочетании с химиотерапией доцетакселом у больных метастатическим раком молочной железы в I линии лечения.

В исследование были включены данные о 30 больных, получавших в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова I линию лечения по поводу метастатического рака молочной железы (как первичные, так и ранее леченные). 15 больных получили в I линии лечения химиотерапию доцетакселом в монорежиме, 15 больных - химиотерапию доцетакселом в комбинации с герцептином®, до прогрессирования заболевания.

Критерии включения больных:

• морфологически доказанный рак молочной железы;

• стадия заболевания - любая Т любая N Ml (по классификации TNM Международного противоракового союза 1980 года - пересмотр 2002 год), подтвержденная остеосцинтиграфией, рентгенографией органов грудной полости, ультразвуковым исследованием органов брюшной полости и малого таза, при необходимости - компьютерной томографию указанных областей, не более чем за 6 (для остеосцинтиграфии) и 4 недели до начала лечения;

• не менее одного измеряемого очага по критериям RECIST;

• отсутствие беременности и лактации;

• отсутствие тяжелой сопутствующей патологии, способной препятствовать проведению планируемого лечения или адекватному наблюдению;

• отсутствие лейкопении (лейкоциты менее 4 ООО) и тромбоцитопении (тромбоциты менее 100 ООО);

• письменное согласие больной.

При включении в исследование в обязательном порядке определялись эспрессия HER-2/neu (иммуногистохимическим методом), уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов

(иммуногистохимическим методом), степень гистологической злокачественности опухоли по Elston-Ellis. При значениях гиперэкспрессии HER2\neu (+2), для уточнения НЕК2\пеи-статуса опухоли использовался FISH-тест (амплификация с-егЬВ-2/ HER2).

Критерии исключения'.

• билатеральный РМЖ;

• другие злокачественные новообразования в анамнезе (за исключением адекватно леченых базалиомы кожи или рака in situ шейки матки);

• неадекватные показатели периферической крови, печеночных и почечных тестов.

Период включения больных в испытание'. 2000-2006 годы. Дата окончания наблюдения: 31 марта 2008 года. Лечение в сравниваемых группах:

Доцетаксел - 100 мг/м2, в/в, в течение 1 часа, каждые 3 недели - 6 курсов;

Доцетаксел - 100 мг/м2, в/в, в течение 1 часа, каждые 3 недели - 6 курсов + герцептин® каждые 3 недели, в/в (ударная доза 8 мг/кг, затем поддерживающая доза 6 мг/кг при следующих курсах) - до прогрессирования.

Критерии оценки эффективности лечения', для сравнительной оценки эффективности сравниваемых видов лечения были выбраны частота объективных ответов, медиана времени до прогрессирования и медиана общей выживаемости.

Через каждые 3 курса выполнялись клиническое обследование и рутинные гематологические исследования, для оценки маркерных и немаркерных метастатических очагов - компьютерная томография брюшной и грудной полости и малого таза, при поражении костей -рентгенография. Для оценки величины ответа опухоли на лечение в работе использовались критерии эффективности терапии солидных опухолей по шкале КЕСКТ, согласно которой опухоли оцениваются как измеряемые (20 мм или более при стандартном обследовании, 10 мм при использовании спиральной компьютерной томографии), либо неизмеряемые (меньше размеров, указанных выше). Определяется наибольший диаметр всех измеряемых очагов поражения (до 5 в одном органе или до 10 в различных органах). Сумма диаметров до лечения рассматривается как базовый размер и сравнивается с таковой после лечения.

Критерии эффективности лечения по шкале ЯЕСШТ.

1. Оценка измеряемых очагов поражения:

• полный ответ - исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4 недель;

• частичный ответ - уменьшение измеряемых очагов на 30% или более;

• прогрессирование - увеличение на 20% наименьшей суммы очагов поражения, зарегистрированной за время наблюдения, или появление новых очагов;

• стабилизация - нет уменьшения, достаточного для оценки как частичного ответа, или увеличения, которое можно расценить как прогрессирование.

2. Оценка неизмеряемых очагов поражения:

• полный ответ - исчезновение всех неизмеряемых очагов поражения;

• нет полного регресса, нет прогрессирования - персистенция одного или более неизмеряемых очагов поражения;

• прогрессирование - появление одного или более новых очагов поражения или явное прогрессирование существующих неизмеряемых очагов поражения.

При наблюдении за пациентками регистрировались точные даты смерти или прогрессирования заболевания, впоследствии подтвержденного инструментальными методами исследований.

Статистический анализ.

Для сравнения частоты объективных ответов в изучаемых группах применялся тест хи-квадрат.

Для оценки длительности жизни использовалась медиана выживаемости, определяемая как период времени, за который погибает половина больных исследуемой группы (Берёзкин Д.П., 1982).

Значимость различия выживаемости в группах оценивалась с помощью критерия Гехана-Вилкоксена. Графическая демонстрация представлена с помощью кривых Kaplan-Meier.

Раздел 3: Сравнительный анализ эффективности неоадъювантной эндокринотерапии тамоксифеном и анастрозолом у больных постменопаузального возраста с положительными рецепторами стероидных гормонов.

В исследование были включены данные о 50 больных, получавших в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова неоадъювантную гормонотерапию по поводу РМЖ Т2М)-2, ТЗИО-2, Т4МММ0. 25 больных получали неоадъювантную гормонотерапию тамоксифеном, 25 больных -неоадъювантную гормонотерапию анастразолом. Критерии включения больных:

• морфологически доказанный РМЖ Т2М)-1 (при размере опухоли более 3 см, когда невозможно выполнение органосберегающей операции), а также местно-распространенный - Т2Ы2, ТЗ-4 N0-1. Диагноз РМЖ во всех случаях был поставлен по материалу трепан-биопсии. При включении в исследование определялись уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов, эспрессия НЕ1^-2/пеи, степень гистологической злокачественности опухоли по Е^оп-ЕШя.

• менопауза более 1 года;

• положительные рецепторы эстрогенов и/или прогестерона в опухоли. В патологоанатомической лаборатории с прозектурой НИИ онкологии им.проф. Н.Н.Петрова используется полуколичественный способ оценки экспрессии рецепторов стероидных гормонов (АПгес! О.С., е1 а1., 1998), который основывается на учете доли окрашенных клеток и интенсивности их окраски. Рецепторы расцениваются как положительные при величине 3 балла.

• отсутствие отдаленных метастазов, подтвержденное остеосцинтиграфией, рентгенографией органов грудной полости, ультразвуковым исследованием органов брюшной полости и малого таза,

при необходимости - компьютерной томографию указанных областей, не более чем за 6 (для остеосцинтиграфии) и 4 недели до начала лечения;

• не менее одного измеряемого очага по критериям RECIST; Критерии исключения:

• билатеральный РМЖ,

• предшествовавшее противоопухолевое лечение,

• другие злокачественные новообразования в анамнезе (за исключением адекватно леченых базалиомы кожи или рака in situ шейки матки),

• неадекватные показатели периферической крови, печеночных и почечных тестов.

Период включения в исследование: август 1999- май 2005. Дата окончания наблюдения: 11 февраля 2009 года. Лечение в сравниваемых группах:

Тамоксифен - 20 мг/сут ежедневно в течение 3 месяцев; Анастрозол - 1 мг/сут ежедневно в течение 3 месяцев. Критерии оценки эффективности лечения: для сравнительной оценки эффективности сравниваемых видов лечения были выбраны частота объективных ответов, а также общая и безрецидивная выживаемость.

Для оценки величины ответа опухоли на лечение в работе использованы критерии эффективности терапии солидных опухолей по шкале RECIST.

Местное лечение: хирургический этап лечения выполнялся после 3-х месяцев гормонотерапии, который заключался в выполнении модифицированной радикальной мастэктомии по Patey-Dyson или органосохраняющей операции. При исходном размере опухоли,

соответствующем ТЗ, Т4, все больные получали лучевую терапию на грудную стенку до суммарной дозы 40-45 Гр и зоны регионарного лимфоотока - до 40-42 Гр (над-подключичные лимфоузлы). Зоны регионарного лимфоотока облучались при любом размере опухоли в случае, если при морфологическом исследовании обнаруживались множественные (более 4) метастазы в подмышечные лимфоузлы или выход метастазов за пределы капсулы лимфатического лимфоузла. Парастернальные лимфоузлы облучались при центральной и внутренней локализации опухоли до суммарной дозы 40-42 Гр. Лучевая терапия начиналась не более чем через 4 недели после операции. Для проведения лучевой терапии использовали линейный ускоритель SL 75-5Е 4 МэВ, гамма-терапевтическую установку «Рокус» Е 1,25 МэВ.

Режим наблюдения: первые два года после операции клиническое обследование и рутинные гематологические исследования выполнялись каждые 3 месяца, следующие 3 года - каждые 6 месяцев и далее ежегодно.

Кроме того, в течение первых 5 лет ежегодно выполнялись маммография, рентгенография органов грудной полости, остеосцинтиграфия и ультразвуковое исследование печени, далее - по показаниям.

Статистические методы: идентичны, описаны в 1-ом разделе.

Результаты

В первой части работы проводилось изучение эффективности применения герцептина® в сочетании с неоадъювантной химиотерапией при местно-распространённом раке молочной железы с гиперэкспрессией HER-2/neu, а также прогностическое и предсказывающее значение таких

биологических свойств опухоли, как гиперэспрессия НЕИ-2/пеи и степень гистологической злокачественности.

При клиническом исследовании общий объективный ответ на лечение (полный или частичный регресс опухоли) наблюдался у 100% больных получавших неоадъювантную химиотерапию в сочетании с герцептином® и 94,4% - получавших только неоадъювантную химиотерапию (Р<0,05) (таблица 1).

Таблица 1.

Клинический ответ после неоадъювантной химиотерапии

"АТхЗ+Г—>Тх4+Г—»СМРхЗ+Г" и "АТхЗ->Тх4-*СМРхЗ"

Величина ответа опухоли химиотерапия+герцептин® п=21 одна химиотерапия п=18

п % п %

Общий объективный 21 100% 17 94,4%

ответ

Полный регресс 13 61,9% 8 44,4%

Частичный регресс 8 38,1% 9 50,0%

Стабилизация 0 0,0% 0 0,0%

Прогрессировав ие 0 0,0% 1 5,6%

Р<0,05

При динамической маммографии величина объективного ответа равнялась 90,5% в группе "химиотерапия + герцептин®" и 83,3% в группе "одна химиотерапия " (Р>0,05).

В группе "химиотерапия+герцептин®" были прооперированы все больные - 21 человек (т.е. 100%), в группе "одна химиотерапия" - 17 больных - 94,4% (1 больная не была прооперирована из-за прогрессирования процесса). Имеется явная тенденция более частого (в

три раза) выполнения органосохраняющих операций при добавлении герцептина® - с 11,8% до 38,1%, хотя различие не достигает статистически достоверного (Р>0,05).

Одним из самых важных критериев эффективности неоадъювантной химиотерапии местно-распространенного РМЖ является достижение полного морфологического регресса опухоли (рСИ.). Общая частота полного морфологического регресса опухоли (рСЯ) у больных, получавших химиотерапию в комбинации с герцептином®, достигала 57,1 %, в то время как у больных, получавших химиотерапию без герцептина, этот показатель равнялся 33,3% (Р<0,05) (таблица 2).

Таблица 2.

Морфологический регресс после неоадъювантной химиотерапии "АТхЗ+Г—>Тх4+Г—*СМРхЗ+Г" и "АТхЗ-»Тх4-*СМРхЗ"

химиотерапия+герцепт ® ин п=21 одна химиотерапия п=18

п % п %

Число оперированных больных 21 100% 17 94,4%

Полный морфологически й регресс (рСЯ) 12 57,1% 6 33,3%

Р<0,05

При анализе безрецидивной выживаемости были получены

Ви (К)»ч

группе химиотерапия+герцептин показатель 3-летней безрецидивной выживаемости достиг 71,4% против 44,4% (у больных, получавших одну химиотерапию) (рис.1). В группе больных, получавших химиотерапию в сочетании с герцептином® показатель общей выживаемости равнялся 76,2% против 66,7% (у больных, получивших одну химиотерапию) (рис.2.)

Таким образом, добавление герцептина® к неоадъювантной химиотерапии (АТхЗ—>Тх4—>СМРхЗ) улучшает показатели 3-хлетней безрецидивной (Р=0,03) и общей выживаемости (Р=0,09). Относительный риск рецидива уменьшается на 48,6%, а относительный риск смерти -на 28,5%

Рис. 1.

Безрецидивная выживаемость в группах "АТхЗ+Г—>Тх4+Г—»СМРхЗ+Г" и "АТхЗ^Тх4-*СМРхЗ"

0,3 -----------------------

О 400 800 1200 1600 2000 2400

200 600 1000 1400 1800 2200

Продолжительность наблюдения в днях

Р=0,03 — без Герцептина

---с Герцептином

Рис.2.

Общая выживаемость в группах "АТхЗ+Г—>Тх4+Г—*СМРхЗ+Г" и "АТхЗ^Тх4^СМРхЗ"

1,00

6° 0,95

5 0,75 £

I 0,70

>ч

0,65

о 0,90

ф со

1 0,85

£ 0,80

0,60

200 600 1000 1400 1800 2200

400 800 1200 1600 2000 2400

Продолжительность наблюдения в днях

Р=0,09

без Герцептина с Герцептином

Как и ожидалось, доля полных патоморфологических ответов (рСИ.) была достоверно выше в группе больных с высокой степенью злокачественности и составила 50,0% против 30,0% (Р<0,05).

Показатель безрецидивной выживаемости в группе с низкой степенью злокачественности равнялся 72,5%, в группе с высокой степенью злокачественности - 50,0% (Р=0,016). Показатель общей выживаемости был также достоверно выше в группе с низкой степенью злокачественности и достиг 85,0% против 61,5% (в группе с высокой степенью злокачественности) (Р=0,019).

Во второй части работы изучалась эффективность применения герцептина® в сочетании с химиотерапией доцетакселом у больных с НЕЯ2-положительным метастатическим раком молочной железы в I

линии лечения. В исследование были включены данные о 30 больных, получавших в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова I линию лечения по поводу метастатического рака молочной железы (как первичные, так и ранее леченные). Лечение проводилось в следующих режимах: группа А - Доцетаксел - 6 курсов (100 мг/м2) - 15 человек группа Б - Доцетаксел - 6 курсов (100 мг/м2) + герцептин® - 15 человек.

Полный курс лечения получила 21 больная (70%). У 9 пациенток (30%) в ходе лечения было зарегистрировано прогрессирование.

В группе "Доцетаксел" общий объективный ответ был зарегистрирован у 5 больных (33,3%), в группе

"Доцетаксел+Герцептин®" - у 8 больных (53,3%) (х2=1.22, ёЫ, Р>0,05).

Также оценка эффективности лечения в сравниваемых группах проводилась по таким показателям как медиана времени до прогрессирования и медиана общей выживаемости.

В группе "Доцетаксел" медиана времени до прогрессирования была равна 6,8 мес., в то время как в группе "Доцетаксел + Герцептин®" это показатель был равен 10,1 мес. При сравнении показателей медианы времени до прогрессирования в лечебных получено достоверное различие в пользу схемы "Доцетаксел+Герцептин" (Р=0,036). Медиана общей выживаемости - это период времени, за который погибает половина больных исследуемой группы (Берёзкин Д.П., 1982). В группе "Доцетаксел + Герцептин®" медиана общей выживаемости достигла 20,1 мес. против 12,0 мес. в группе "Доцетаксел". Имеет место тенденция к увеличению медианы общей выживаемости в группе "Доцетаксел+Герцептин®" (таблица 3).

Таким образом, добавление к монотерапии таксанами (доцетакселом) у больных метастатическим НЕЯ2/пеи-положительмым РМЖ герцептина®

увеличивает показатели общего объективного ответа на лечение, удлиняя продолжительность времени до прогрессирования заболевания и улучшая общую выживаемость.

Таблица 3.

Эффективность комбинации герцептина® и доцетаксела в первой линии лечения метастатического рака молочной железы

Доцетаксел Доцетаксел+Герцептин® Значения Р

Медиана времени до прогрессирования (мес.) 6,8 10,1 0,036

Медиана общей выживаемости (мес.) 12,0 20,1 0,13

В третьей части работы проводился сравнительный анализ эффективности неоадъювантной эндокринотерапии тамоксифеном и анастрозолом у больных постменопаузального возраста с положительными рецепторами стероидных гормонов. В исследование были включены данные о 50 больных, получавших в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова неоадъювантную гормонотерапию по поводу РМЖ Т2М)-2, ТЗМ)-2, Т4М)-Ш0. Все больные находились в постменопаузе и имели положительные рецепторы эстрогенов и/или прогестерона в опухоли. Лечение проводилось в следующих режимах: в группе

"тамоксифен" больные получали неоадъювантную гормонотерапию тамоксифеном (по 20 мг. в сутки) в течение 3 месяцев - 25 человек, в группе "анастрозол" - неоадъювантную гормонотерапию анастрозолом (по 1 мг. в сутки ) в течение 3 месяцев - 25 человек.

При клиническом исследовании объективный ответ на лечение (полный или частичный регресс опухоли) наблюдался у 80,0% больных получавших неоадъювантную гормонотерапию анастрозолом и 56,0% -при лечении тамоксифеном (Р<0,05).

В группе "анастрозол" были прооперированы 23 больные - 92%, в группе "тамоксифен" - из 25 больных - 24 (96,0%). По данным морфологического исследования, ни в одной группе не был зарегистрирован полный морфологический регресс. Однако, в обеих группах наблюдалось изменение соотношения категорий Т, характеризующих размер опухоли, (категория Т определялась до лечения по клиническим данным, после лечения - по результатам морфологического исследования). "Снижение" стадии процесса после неоадъювантной гормонотерапии достоверно чаще наблюдалось в группе больных, получавших анастрозол (Р<0,05).

При анализе безрецидивной выживаемости были получены следующие результаты: в группе "анастрозол" показатель 7-летней безрецидивной выживаемости достиг 68,0% против 36,0% в группе "тамоксифен" (Р=0,048) (рис.3).

Показатель общей выживаемости был также выше в группе больных, получавших неоадъювантную гормонотерапию анастрозолом, равняясь 72,0% против 44,0% (в группе больных, получавших тамоксифен). Различие близко к статистически достоверному (Р=0,07).

Таким образом, применение анастрозола вместо тамоксифена в качестве неоадъювантной гормонотерапии у больных

постменопаузального возраста с положительными рецепторами стероидных гормонов, улучшает как непосредственные результаты лечения (клинический и маммографический ответы), так и показатели 7-летней безрецидивной и общей выживаемости, а именно: относительный риск рецидива уменьшается на 50,0%, относительный риск смерти -также на 50,0%.

Рис.3.

Безрецидивная выживаемость в группах "тамоксифен" и

анастрозол .

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete Censored

1,0

ё 0,7 о

О 0,6 CL

о 0,5 3 0,4

I 0,3 ° 0,2

0

1000 2000 3000 4000

500 1500 2500 3500

Продолжительность наблюдения в днях

Р=0,048

— Тамоксифен

— Анастрозол

Выводы

1. НЕЯ2/пеи-позитивный статус опухоли является прогностически неблагоприятным признаком: 3-летняя общая и безрецидивная выживаемость оказались значительно ниже в группе больных с НЕИ2-позитивными опухолями по сравнению с НЕ112-негативными опухолями (показатель 3-летней безрецидивной выживаемости равнялся 44,4% против 70,4%, 3-летней общей выживаемости - 66,7% против 81,5% соответственно).

2. У больных с НЕК2-позитивным РМЖ добавление герцептина® к неоадъювантной химиотерапии (АТхЗ—>-Тх4—»СМБхЗ) улучшает как непосредственные, так и отдалённые результаты лечения в сравнении с применением одной химиотерапии: полный патоморфологический регресс (рСЯ) достиг 57,1% против 33,3% (р<0,05), показатели 3-летней безрецидивной выживаемости - 71,4% против 44.4% (р=0,03) и имеется тенденция к увеличению показателей 3-летней общей выживаемости -75,2% против 66,7% соответственно (р=0,09).

3. Применение герцептина® в сочетании с неоадьювантной химиотерапией у больных местно-распространённым РМЖ с НЕЯ2/пеи-позитивным статусом опухоли позволяет у 100% выполнить хирургическое вмешательство, увеличив частоту органосохраняющих операций в 3 раза (с 11,8% до 38,1%).

4. У больных метастатическим РМЖ с НЕИ2/пеи-позитивным статусом опухоли добавление герцептина® к монотерапии таксанами (доцетакселом) увеличивает показатели общего объективного ответа на лечение, удлиняя продолжительность времени до прогрессирования заболевания и улучшая общую выживаемость: медиана времени до прогрессирования в группе "Доцетаксел+Герцептин" равнялась 10,1 мес.

против 6,8 мес. в группе "Доцетаксел" (р=0,036), медиана общей выживаемости - 20,1 мес. против 12,0 мес. соответственно (р=0,13). 5. Анастрозол превосходит тамоксифен в качестве неоадъювантной эндокринотерапии у больных РМЖ постменопаузального возраста с положительными рецепторами стероидных гормонов: общий объективный ответ равнялся 80,0% в группе "анастразол" против 56.0% в группе "тамоксифен" (р<0,05); показатель 7-летней безрецидивной выживаемости равнялся - 68,0% против 36,0% (в группе "тамоксифен") (р=0,048).

Практические рекомендации

1. У больных с местно-распространённым НЕЯ2-позитивным РМЖ целесообразно применение содержащей таксаны химиотерапии в сочетании с таргетной терапией трастузумабом (герцептином®).

2. У пожилых постменопаузальных женщин с ЭР+/ПР+ РМЖ Т2-4Ы1М0, имеющих противопоказания к применению антиэстрогенов (тамоксифена), целесообразно проведение неоадъювантной эндокринотерапии ингибиторами ароматазы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Иванов В.Г., Семиглазов В.Ф., Кочетова И.А. и др. Биологически направленная (таргетная) терапия рака молочной железы.//Русский медицинский журнал.- 2007,- №25.- с.1912-1914.

2. Семиглазов В.Ф. Применение антиангиогенных препаратов в адъювантном лечении рака молочной железы./ Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Кочетова И.А.. и др. // Медицинский академический журнал. - 2008. - № 2,-

с. 74-83.

3. Кочетова И.А., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др.. Неоадъювантное лечение рака молочной железы.// Маммология. - 2007.- №1.- с.34 - 39.

4. Кочетова И.А. Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы./ Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др..// Материалы 3-й международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы»,- 2006,- с.99-103.

5. Семиглазов В.Ф. Эффективность неоадъювантной эндокринотерапии в сравнении с химиотерапией у постменопаузальных больных с гормонозависимым (ЭР+) раком молочной железы./ Кочетова И.А.. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., и др..// Материалы 4-й международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы»,- 2007,- с. 124-131.

6. Семиглазов В.Ф., Дамениа А.О., Кочетова.И.А.. и др. Биологические особенности опухоли у больных раком молочной железы моложе 35 лет.// Вопросы онкологии,- 2007,-№6. - с.674.

7. Breast-conserving surgery (BCS) following neoadjvant endocrine therapy : exemestane (E) vs tamoxifene (T) in postmenopausal (PM) women with ERpositive breast cancer (T2N1, T3N0-1, T4NOMO)./ I.A. Kochetova. V.F. Semiglazov, E.K. Ziltsova, et al.// ESSO, 13 th congress, 2006 (p S83).

Благодарности

Выражаю глубокую благодарность научному руководителю, заслуженному деятелю науки РФ, чл.-корр. РАМН, профессору В.Ф. Семиглазову.

Выражаю также искреннюю признательность за помощь в работе всем сотрудникам НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, и особенно руководителю лаборатории патоморфологии опухоли проф. Д.Е. Мацко и сотрудникам I хирургического отделения опухолей молочной железы.

Подписано в печать « » Мая 2009 г. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,3- Тираж 100 экз. Заказ № _

Типография «Восстания - 1» 191036, Санкт-Петербург, Восстания, 1.

Актуальность темы.

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее часто встречающейся злокачественной опухолью повсеместно. Согласно оценкам ВОЗ, каждый год регистрируется около 1 млн. 200 тыс. новых случаев заболевания (В.М.Мерабишвили, 2008). Эти неутешительные факты заставляют искать новые подходы к лечению рака молочной железы.

Прогресс в молекулярной биологии и биотехнологии позволил идентифицировать мишени (targets) для противоракового лечения. Под таргетной терапией понимают использование лекарственных средств, специфически направленных на блокирование одного или нескольких критических патогенетических путей, вовлеченных в опухолевый рост и метастазирование (Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., 2007).

Исторически к биологически направленной (таргетной) терапии следует относить в первую очередь эндокринотерапию, мишенями которой являются рецепторы стероидных гормонов. Она обладает высокой эффективностью, проста в применении и хорошо переносится (Bernard-Marty С, 2003). Сегодня уже доказано, что неоадъювантная эндокринотерапия не уступает по своей эффективности неоадъювантной химиотерапии в лечении гормонозависимого РМЖ у постменопаузальных больных, обладая при этом меньшей токсичностью (Semiglasov V.F. et al., 2004; Семиглазов В.Ф. и др., 2007). Остаётся открытым вопрос, каким препаратам стоит отдать предпочтение при проведении неоадъювантной эндокринотерапии и как долго проводить такое лечение.

С 2005 г. гиперэкспрессия белка HER-2/neu рассматривается как важная мишень для проведения лечения другим таргетным препаратом -трастузумабом (герцептином®). Гиперэкспрессия HER-2/neu свойственна опухолям с отягчённым прогнозом, однако, появление в арсенале онкологов трастузумаба (герцептина®) позволяет изменять неблагоприятное течение заболевания.

Лечебный эффект герцептина® впервые был продемонстрирован у женщин с НЕК2-положительным метастатическим РМЖ: ответ на монотерапию герцептином® был отмечен у 35% больных, а при сочетании препарата со стандартной химиотерапией объективный ответ опухоли удваивался. Также существенные успехи применения герцептина® достигнуты при включении его в лечебные схемы более ранних (операбельных) стадий РМЖ после выполнения хирургического удаления опухоли.

Всё это послужило основанием для изучения эффективности герцептина® в неоадъювантной (предоперационной) терапии у больных с местно-распространенными формами РМЖ с повышенной экспрессией HER2/neu. На сегодняшний день, данные о применении герцептина® в сочетании с неоадъювантной химиотерапией при местно-распространённом раке молочной железы немногочисленны. Кроме того, ни в одном из исследований не представлены данные об отдаленных результатах лечения.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является изучение эффективности таргетной терапии больных раком молочной железы, основанной на определении уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов и HER-2/neu.

Задачи исследования

1. Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения трастузумабом (герцептином®) в сочетании с неоадъювантной химиотерапией при местно-распространённом раке молочной железы.

2. Изучить эффективность применения трастузумаба (герцептина®) в сочетании с химиотерапией у больных метастатическим раком молочной железы в I линии лечения.

3. Провести сравнительный анализ эффективности неоадъювантной эндокринотерапии тамоксифеном и анастрозолом у постменопаузальных больных с ЭР+ и /или ПР+ РМЖ.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации представлены результаты исследования биологически направленной (таргетной) неоадъювантной терапии рака молочной железы, включающей применение не только гормональных и химиотерапевтических препаратов, но также и трастузумаба (герцептина®).

Получена информация о кинетике "снижения стадии" рака молочной железы (клиническое исследование, динамическая маммография, ультразвуковое исследование) в результате применения неоадъювантной таргетной терапии.

Практическая значимость

1. На основании оценки результатов проведённых клинических исследований даны рекомендации по практическому применению терапии герцептином® при местно-распространённом HER2-положительном РМЖ с целью улучшения непосредственных и отдалённых результатов лечения.

2. Даны рекомендации по применению неоадъювантной эндокринотерапии у постменопаузальных больных с положительными рецепторами стероидных гормонов.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий ».

Положения, выносимые на защиту.

1. Добавление герцептина® к неоадъювантной химиотерапии у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2/neu улучшает как непосредственные, так и отдалённые результаты лечения.

2. Применение герцептина® в сочетании с химиотерапией доцетакселом у больных метастатическим раком молочной железы в I линии лечения увеличивает частоту объективных ответов, время до прогрессирования и показатели общей выживаемости.

3. Ингибитор ароматазы (анастразол) эффективнее тамоксифена при проведении предоперационной терапии у постменопаузальных больных с ЭР+ и /или ПР+ РМЖ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 105 страницах машинописи, включает 28 таблиц и 15 рисунков. Список литературы состоит из 98 источников, в том числе 27 отечественных и 71 иностранных авторов.

Выводы

НЕЯ2/пеи-позитивный статус опухоли является прогностически неблагоприятным признаком: 3-летняя общая и безрецидивная выживаемость оказались значительно ниже в группе больных с HER2-позитивными опухолями по сравнению с ШЖ.2-негативными опухолями (показатель 3-летней безрецидивной выживаемости равнялся 44,4% против 70,4%, 3-летней общей выживаемости - 66,7% против 81,5% соответственно).

У больных с НЕЯ2-позитивным РМЖ добавление герцептина® к неоадъювантной химиотерапии (АТхЗ—>Тх4—»CMFx3) улучшает как непосредственные, так и отдалённые результаты лечения в сравнении с применением одной химиотерапии: полный патоморфологический регресс (pCR) достиг 57,1% против 33,3% (р<0,05), показатели 3-летней безрецидивной выживаемости — 71,4% против 44,4% (р=0,03) и имеется тенденция к увеличению показателей 3-летней общей выживаемости -75,2% против 66,7% соответственно (р=0,09).

Применение герцептина® в сочетании с неоадьювантной химиотерапией у больных местно-распространённым РМЖ с НЕЯЗ/пеи-позитивным статусом опухоли позволяет у 100% выполнить хирургическое вмешательство, увеличив частоту органосохраняющих операций в 3 раза (с 11,8% до 38,1%).

У больных метастатическим РМЖ с ШЖ2/пеи-позитивным статусом опухоли добавление герцептина® к монотерапии таксанами (доцетакселом) увеличивает показатели общего объективного ответа на лечение, удлиняя продолжительность времени до прогрессирования заболевания и улучшая общую выживаемость: медиана времени до прогрессирования в группе "Доцетаксел+Герцептин" равнялась 10,1 мес. против 6,8 мес. в группе "Доцетаксел" (р=0,036), медиана общей выживаемости - 20,1 мес. против 12,0 мес. соответственно (р=0,13).

5. Анастрозол превосходит тамоксифен в качестве неоадъювантной эндокринотерапии у больных РМЖ постменопаузального возраста с положительными рецепторами стероидных гормонов: общий объективный ответ равнялся 80,0% в группе "анастрозол" против 56,0% в группе "тамоксифен" (р<0,05); показатель 7-летней безрецидивной выживаемости равнялся - 68,0% против 36,0% (в группе "тамоксифен") (р=0,048).

Практические рекомендации

1. У больных с местно-распространённым НЕЯ2-позитивным РМЖ целесообразно применение содержащей таксаны химиотерапии в сочетании с таргетной терапией трастузумабом (герцептином®).

2. У пожилых постменопаузальных женщин с ЭР+/ПР+ РМЖ T2-4N1M0, имеющих противопоказания к применению антиэстрогенов (тамоксифена), целесообразно проведение неоадъювантной эндокринотерапии ингибиторами ароматазы.