Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Эффективность лечения различных биологических подтипов рака молочной железы

На правах рукописи

ПЕНЬКОВ Константин Дмитриевич

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПОДТИПОВ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

14.01.12-онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 к СЕН 2013

Санкт-Петербург 2013

005533559

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Семиглазов Владимир Федорович

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор ФГБУ «РНЦРХТ» Минздрава России, руководитель отделения радиохирургической гинекологии

Владимир Леонидович Винокуров

До{сгор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения онкогинекологии ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России

Адель Феттеховна Урманчеева

Ведущее научное учреждение: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский Государственный Университет».

Защита диссертации состоится « » 2013 г. В _часов на

заседании диссертационного совета Д 208.052.01 при ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России (197758, Санкт-Петербург, Песочный,ул. Ленинградская, д.68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздрава России

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, д.м.н. Е.В. Бахидзе

Актуальность темы

Рак молочной железы (РМЖ) является самой частой опухолью у женщин, особенно

старше 50 лет. Ежегодно в мире регистрируется около 1 млн. 300 тыс. новых случаев рака молочной железы, что составляет 22% от всех злокачественных новообразований у женщин. (Мерабишвили В.М., 2003; Семиглазов В.В., 2009; Семиглазов В.Ф., 2008; Гарин A.M., 2010)

До 1990х годов наблюдался неуклонный рост заболеваемости раком молочной железы. В течение последних 10 лет отмечается более медленное нарастание заболеваемости и снижение смертности от РМЖ, в развитых странах, что обусловлено внедрением национальных программ скрининга и широким применением системного адъювантного лечения. В настоящее время в России ежегодно выявляется свыше 52 тысячи новых случаев РМЖ (Мерабишвили, 2003, 2007; Аксель Е.М., 2006; Давыдов М.И., 2008; Чиссов, 2009, 2010).

Свыше 30 лет назад В.Ф. Семиглазов (1980) на основании изучения клинико-эпидемиологических признаков и анализа уровней продукции эстрогенов, прогестерона и других биохимических показателей впервые в мире обосновал представление о патогенетическом многообразии РМЖ и существовании т.н. овариальной, надпочечниковой, инволютивной и других форм РМЖ, позже (через 10 лет) квалифицированного как открытие.

Прогресс молекулярной генетики, наблюдающийся в последние 5 лет и анализ «сигнатур» генной экспрессии позволил уточнить биологические характеристики этих опухолей и выделить ряд генетических подтипов: люминальные А и В, HER2-экспрессирующий, базально-подобный, нормо-подобный РМЖ. Однако, в клинической практике пока не представляется реальным проведение такого анализа с рутинной целью. Для решения этой проблемы М. Cheang предложил «суррогатную» методику определения различных биологических подтипов, которая основана на иммуногистохимической оценке экспрессии рецепторов эстрогенов (ER), прогестерона (PR), HER2 и маркера пролиферации Ki-67. По данной методике определены близкие по смыслу, но не аналогичные генетическому анализу (gene expression array) «биологические подтипы»: Люминальный А, Люминальный В (HER2- негативный), Люминальный В (HER2-позитивный), Erb-B2 сверхэкспрессирующий, трижды-негативный.

На основании ряда ретроспективных исследований и ИГХ пересмотра архивного патоморфологического материала (парафиновых блоков) высказано общее предположение о том, что прогноз заболевания и ответ на системную терапию и местное лечение может отличаться при различных биологических подтипах РМЖ.

Исходя из такого рода исследований, предполагается, что химиотерапия целесообразна при высокой степени злокачественности, высокой пролиферативной активности (Ki67>14%), отсутствии ER и PR, высокой экспрессии HER2. Остается неясным необходимость применения химиотерапии при лечении «люминального-А» и «люминального-В» (НЕЯ2-негативного) РМЖ. По мнению экспертов 12-й Международной конференции по раку молочной железы в Сан-Галлене «Люминальный А» подтип скорее всего является наименее чувствительным к химиотерапии. А при «Люминальном В» подтипе РМЖ в химиотерапевтические режимы включаются антрациклины, однако, целесообразность включения таксанов пока не обоснована. Это относится и к «трижды-негативному» РМЖ

Таким образом, остается актуальным дальнейшее углубленное изучение особенностей клинического течения, прогноза и чувствительности к отдельным видам системного лечения различных биологических подтипов РМЖ.

В конечном итоге это позволит подойти ближе к индивидуализации (персонализации) планирования как местного (хирургического), так и, в особенности, адъювантного системного лечения РМЖ с целью улучшить показатели выживаемости этих пациентов и качество их жизни, отказавших в ряде случаев от заведомо неэффективной цитотоксической химиотерапии.

Цель работы:

Индивидуализация лечения рака молочной железы, основанная на выделении биологических подтипов заболевания

Задачи исследования:

1. На основании ИГХ исследования опухолей больных РМЖ и оценки уровней экспрессии ER, PR и HER2 определить удельный вес различных подтипов рака молочной железы.

2. Изучить особенности клинического течения, частоты и сроков местных рецидивов, отдаленных метастазов, показателей общей и безрецидивной выживаемости при различных подтипах РМЖ.

3. Определить прогностическое значение объема хирургического вмешательства при различных биологических подтипах РМЖ

4. Определить эффективность адъювантной системной терапии при различных биологических подтипах РМЖ

5. Изучить эффективность различных видов неоадъювантного системного лечения при различных биологических подтипах РМЖ.

Научная новизна

На основании анализа базы данных канцер-регистра отделения опухолей молочной железы, располагающего информацией более чем о 5000 больных РМЖ с 2000 по 2011 гг, впервые в Российской Федерации определены биологические подтипы заболевания с помощью иммуно-гистохимической оценки уровня экспрессии ER, PR, HER2 и определения степени гистологической злокачественности. Определено прогностическое и предсказывающее значение отдельных биологических подтипов РМЖ. Изучена эффективность адъювантной и неоадъювантной химио-эндокринотерапии и таргетной терапии в зависимости от биологической принадлежности РМЖ.

Научно-практическая значимость: Индивидуализация (персонализация) планирования лечения, основанная на более точных сведениях о прогностических и предсказывающих признаках позволяет улучшить отдаленные результаты лечения РМЖ, а также качество жизни этих больных.

Реализация результатов работы Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России. Положения, выносимые на защиту

1. Определение биологического подтипа РМЖ на основании ИГХ анализа и степени гистологической злокачественности позволяет улучшить прогнозирования заболевания.

2. Эффективность адъювантного системного лечения зависит от принадлежности опухолей к различным биологическим подтипам РМЖ.

3. Наиболее благоприятный прогноз наблюдается при люминальном-А РМЖ. Худший прогноз заболевания наблюдается у больных с трижды-негативным и HER2-сверхэкспрессирующим (нелюминальным) РМЖ

4. При проведении неоадъювантного (предоперационного) системного лечения достижение полного патоморфологического регресса (рСЯ) коррелирует с лучшими показателями выживаемости.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 104 страницах машинописи, включает 11 таблиц и 26 рисунков. Список литературы состоит из 166 источника, в том числе 69 отечественных и 97 иностранных авторов.

Содержание работы Материалы и методы исследования

В работе проанализирована база данных Ракового регистра отделения опухолей молочной железы. База данных включает информацию о больных, получавших лечение в НИИ Онкологии им. H.H. Петрова с 2000 по 2011 годы. На 2012 год в базе данных зарегистрировано 5102 больных раком молочной железы. В базе данных содержится следующая информация: возраст на момент операции, мультифокальность или мультицентричность опухоли, гистологический тип, (c)TNM и (p)TNM стадии заболевания, степень гистологической злокачественности по Elston-Ellis, наличие инвазии лимфатических сосудов и выраженного внутрипротокового компонента (EIC), уровень экспрессии ER, PR, HER2, вид предоперационного системного лечения, размерах опухоли до и после неоадъювантного лечения определяемые клинически, маммографически и по данным ультразвукового исследования, объем хирургического лечения, степень патоморфологического регресса по Miller-Payne, вид адъювантного лечения, местно-регионарный рецидив [дата], отдаленные метастазы [дата, локализация], жизненный статус на протяжении 10-летнего периода наблюдения (жива, умерла, причины смерти).

Данные для расчета показателей безрецидивной и общей выживаемости больных были получены посредством приглашения больных на периодические обследования, информации из амбулаторных карт, прямых телефонных контактов с больными или их родственниками, а так же из базы данных льготных категорий населения, базы данных ЗАГС'ов и МВД Санкт-Петербурга.

Кроме периодического (один раз в шесть месяцев или ежегодного обследования) больные опрашивались о программе полученного лечения, проводимых контрольных осмотрах и обследованиях, датах появления метастазов и рецидивов, а так же лечении, получаемого по поводу этих «событий».

В соответствии с задачами исследования были сформированы следующие критерии включения и критерии исключения Критерии включения:

1. Наличие у больной РМЖ, подтвержденного данными гистологического исследования.

2. Выполнение радикального хирургического лечения (мастэктомия, органосохраняющая операция, реконструкгивно-пластическая операция).

3. Период наблюдения за больной более 90 дней со дня первичного обращения.

4. Выполненное иммуногистохимическое исследование уровня экспрессии рецепторов эстрогенов (ER), рецепторов прогестерона (PR), HER2/neu на

6

предоперационном и/или послеоперационном этапах., определение степени гистологической злокачественности

Критерии исключения:

1. Первично метастатический РМЖ (Тлюбая]ЧлюбаяМ1)

2. Больные РМЖ, начавшие лечение в другом лечебном учреждении

3. Протоковый или дольковый рак in situ

4. Рак молочной железы у мужчин

Иммуногистохимическое исследование выполнялось как на материале трепан-биопсии, так и по операционному препарату после выполнения хирургического лечения. Фиксированные формалином парафиновые блоки были окрашены соответствующими антителами для определения ER, PR, HER2. Экспрессия ER и PR оценивались полуколичественно при помощи Allred scoring system. Экспрессия HER2 считалась позитивной при иммуногистохимической оценке как 3+, либо 2+ с последующим подтверждением методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH).

Определение степени гистологической злокачественности проводилось по системе Scarff-Bloom-Richardson в модификации Elston-Ellis. Согласно этой классификации оцениваются 3 параметра: формирование трубочек , ядерный полиморфизм и число митозов. Каждый из этих параметров оценивается в баллах от 1 до 3. Затем баллы суммируются и вычисляется степень гистологической злокачественности (G). Распределение больных на подтипы осуществлялось согласно следующим критериям:

1. Люминальный-А: положительные рецепторы эстрогенов (ER) (по Allred) и рецепторы прогестерона (PR) (по Allred), экспрессия HER2/neu отсутсвует. Низкая(01) и умеренная (G2) степень злокачественности.

2а.Люминальный-В (НЕ112-негативный): положительные рецепторы эстрогенов (ER) (по Allred) и рецепторы прогестерона (PR) (по Allred) Высокой степени злокачественности (G3).

2в.Люминальный-В HER2 - позитивный: положительные рецепторы эстрогенов (ER) (по Allred) и рецепторы прогестерона (PR) (по Allred), наличие сверхэкспрессии HER2 (3+)

3. НЕЯ2-сверхэкспрессируюпшй РМЖ: наличие сверхэкспрессии HER2/neu (3+) или амплификация HER (FISH) и отсутствие определяемых ER, PR.

4. Трижды-негативный РМЖ: отсутствие определяемых рецепторов стероидных гормонов (ER, PR), отсутствие экспрессии HER2/neu (<2+).

7

Распределение по подтипам РМЖ

С учетом критериев включения и критериев исключения в конечный анализ было включено 1188 больных.

После разделения на биологические подтипы больные распределились следующим образом:

Люминальный-А - 461 (38,8%), Люминальный-В (НЕ112-негативный) - 275 (23,1%), Люминапьный-В (НЕ112-позитивный) - 137 (11,5%), НЕР12-сверхэкспрессирующий (не-люминальный РМЖ)- 90 (7.6%), Трижды-негативный - 225 (19%).

■¡jfc^ ш Люминальный-А

19% 7.6% 38.8% Ш Люминальный-В HER2-негативный Ш Люминальный-В HER2-

11.5%.4 ш НЕК2-сверхэкспрессирующий

23.1% в. Базально-подобный

Рис.1 Удельные веса различых биологических подтипов РМЖ. НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, 2000-2011гг.

В табл.1 отражены отличия в основных характеристиках опухолей и больных,

которые были включены в работу.

Табл.1 Основные характеристики опухолей и больных, включенных в исследование.

Люм-А Люм-В HER2-Her Люм-В HER2-no3 HER2-сверхэкспр. Трижды-негативный

Всего больных 461 275 137 90 225

Стадия заболевания, (c)TNM

I 173 (37.3%) 61 (22,2%) 22 (16,1%) 11 (12,2%) 39 (18,0%)

IIa 111 (24,5%) 60 (21,8%) 31 (22,9%) 20 (22,2%) 55 (24,6%)

IIb 60 (13%) 45 (16,3%) 20 (14,6%) 8 (8,8%) 30 (13,4%)

Illa 67 (14,5%) 55 (20,0%) 33 (23,5%) 24 (26,8%) 44 (20,0%)

Illb 50 (10,7%) 54 (19,7%) 31 (22,9%) 27 (30%) 54 (24,0%)

Люм-А Люм-В НЕЯ2-нег Люм-В HER2-no3 HER2-сверхэкспр. Трижды-негативный

Возраст

50 лет и меньше (пременопауза) 151 (32,7%) 86 (31,1%) 52 (37,9%) 27 (30%) 76 (33,7%)

Старше 50 лет (постменопауза) 310 (67,3%) 189 (68,9%) 85 (62,1%) 63 (70%) 149 (66,3%)

pN

pNO 249 (54,5%) 108 (39,2%) 48 (35%) 28 (31,1%) 98 (43,6%)

pN+ 210 (45,5%) 167 (60,8%) 89 (65%) 62 (68,9%) 127 (56,4%)

Вид хирургического лечения

Радикальная мастэктомия 303 (65,7%) 211 (76,7%) 107 (78,1%) 79 (87,7%) 172 (76,4%)

Органосохраняющая операция 145 (31.3%) 61 (22,2%) 27 (19,7%) 10 (11,1%) 46 (20,4%)

Реконструктивно-пластические операции 13 (3%) 3 (1,1%) 3 (2,2%) 1 (1,2%) 7 (3,2%)

Неоадъюваптное лечение при различных биологических подтипах РМЖ Среди 1188 больных, вошедших в анализ, 369 больных получали неоадъювантное системное лечение.

51 больная получила неоадъювантную гормонотерапию 298 больных получали неоадъювантную химиотерапию

188 больных получали неоадъювантную химиотерапию антрациклиновыми схемами химиотерапии (FAC, FEC, АС, ЕС), химиотерапию по схеме CMF.

110 больных получали неоадъювантную химиотерапию схемами, содержащую таксаны (AT, TAC, ТС).

Остальные больные получали таргетную терапию в комбинации с химиотерапией (во всех случаях трастузумабом, с возможным использованием лапатиниба, цетуксимаба, бевацизумаба, пертузумаба).

В табл. 2 представлены данные по получаемым вариантам неоадъювантного лечения при различных подтипах опухолей

Больные НЕК2-экспрессирующим (нелюминальным) и трижды-негативным РМЖ в рамках неоадъювантного лечения не получали гормонотерапии.

Табл. 2 Неоадьювантное лечение при различных биологических подипах РМЖ

Люм-А Люм-В Люм-В HER2- Трижды-

НЕЯ2-нег HER2-no3 сверхэкспр. негативный

Всего 369 больных п=96 п=87 п=53 п=48 п=85

Тамоксифен 1 1,0% 1 1,1% 3 5,6%

Ингибиторы 20 18 8 - -

ароматазы 20,8% 20,7% 15,0%

Безантрациклиновая 3 1 0 0 7

химиотерапия 3,2% 1,1% 0% 0% 8,2%

Антрациклин- 44 43 20 23 47

содержащие схемы 45,8% 49,6% 37,9% 47,9% 55,3%

Таксан-содержащие 28 24 10 17 31

схемы 29.2% 27.5% 18,9% 35,4% 36,5%

Химиотерапия в - - 12 8 -

комбинации с анти- 22,6% 16,7%

НЕ112-терапией

К важнейшим критериям изучения эффективности неоадъювантной терапии относится микроскопическая оценка степени и характера патоморфоза опухоли. В нашей работе при оценке степени патоморфологического регресса применялась классификация Miller и Payne (1999 г., 2001 г.). В классификации выделяется пять степеней патоморфоза в ответ на химиотерапию.

В данной классификации полный патоморфологический ответ (pCR) обозначается только при 5-й степени шкалы патоморфоза.

Адыовантное лечение различных биологических подтипов РМЖ

В анализ адъювантного лечения больных различными биологическими подтипами РМЖ вошла 821 больная. Среди всех больных, включенных в данное исследование, абсолютное большинство получало какое-либо системное лечение. Лишь 53 (6.5%) больных адъювантного системного лечения не получали из-за наличия противопоказаний.

Послеоперационную лучевую терапию получила 381 больная, (46.4% от всех включенных в исследование пациентов).

Антрациклин- содержащую химиотерапию получали 404 больных РМЖ. Таксаны-содержащие режимы химиотерапии применялись у 45 пациентов.

Адъювантная гормонотерапия без химиотерапии проводилась у 271 больной. Подавляющее большинство пациентов в этой группе (81.9%, 299 больных) получали гормонотерапию тамоксифеном.

238 больных получали адьювантную химиотерапию с последедующей адъювантной гормонотерапией.

Табл. 3 Адъювантное лечение при различных биологических подтипах РМЖ

Люм-А Люм-В HER2-Her Люм-В HER2-no3 HER2-сверхэкспр. Базально-подобный

N=366 N=188 N=85 N=42 N=140

Без системного лечения 16 (4,4%) 7 (3,8%) 1 (1,2%) 7 (16,7%) 30 (21,5%)

Только гормонотерапия 195 (53,3%) 53 (28,2%) 16 (18,8%) -

Только химиотерапия 41 (11,2%) 37 (19,6%) 22 (25,8%) 25 (59,5%) 110 (78,5%)

Химиотерапия и гормонотерапия 114 (31,1%) 91 (48,4%) 28 (32,9%) -

С таргетной терапией - - 18 (21,3%) 10 (23,8%) -

Лучевая терапия 164 (44,8%) 91 (48,4%) 43 (50,5%) 16 (38,1%) 67 (47,8%)

Математическая обработка произведена с использованием статистической программы STATISTICA, версия 6.0 (StatSoft, Inc. (2001). Различия в клинических и патоморфологических характеристиках между молекулярными подтипами были оценены с помощью критерия Pearson хи-квадрат, Фишера и дисперсионного анализа ANOVA.

Общая выживаемость определялась как время от даты первичного лечения до даты смерти (безотносительно причины смерти). Показатели безрецидивной выживаемости определялись от даты первичного лечения до даты выявления местно-регионарного рецидива, отдаленных метастазов или даты смерти. Кривые общей и безрецидивной выживаемости были построены с помощью метода множительных оценок Kaplan-Meier. Существенность различий между сравниваемыми группами определялась с помощью критериев Wilkokson, Колмогоров-Смирнов и log-rank test.

Для однофакторного и многофакторного анализа факторов прогноза были использованы полупараметрические модели Сох для расчёта пропорционального риска. Программно были рассчитаны величины пропорционального риска и 95% доверительные интервалы. Корреляционный анализ проведен по Kendall Таи.

Статистически достоверным считалось значение р<0.005.

Результаты

Клинические характеристики различных биологических подтипов РМЖ

Всего в исследование включено 1188 больных. На рис. 2 изображено распределение больных по стадиям в зависимости от биологического подтипа. Удельный вес больных I стадии максимален при люминальном-А подтипе и составляет 37,5 %. Доля первой стадии заболевания при люминальном-В HER2 отрицательном РМЖ составляет 22,2%. При НЕК2-сверхэкспрессирующем заболевании доля больных I стадии составляет 12,2%. При трижды-негативном и люминальном-В HER2 сверхэкспрессирующем первая стадия зарегистрирована в 17,5% и 16% случаев, соответственно. Вторая стадия заболевания при всех биологических подтипах встречается с примерно одинаковой частотой, составляя 32-37% от всех больных. Максимальный удельный вес больных III стадии наблюдается при НЕЛ2-сверхэкспрессирующем РМЖ и составляет 56,7%. При трижды-негативном и люминальном-В НЕ112-позитивном РМЖ III стадия определялась у 44,1 и 46,7% больных.

Рис. 2 Распределение больных различными подтипами РМЖ по стадиям

Среди 1188 больных, включенных в исследование, местно-регионарные рецидивы были выявлены у 22 больных. При люминальном-А подтипе местно-регионарные опухоли выявлены у 3 больных из 461 (0,6%), при люминальном-В HER2-положительном у 3 из 275 больных (1%), при люминальном-В HER2-сверхэкспрессирующем у 4 из 137 больных (2.9%), при трижды-негативном у 7 из 225 больных (3.1%).

Наибольшая частота местно-регионарных рецидивов наблюдалась в группе НЕЮ-сверхэкспрессирующего РМЖ (при выполнении мастэктомии у 5% больных и после органосохраняющих операций она составила 9% больных. Реже всего местно-регионарные рецидивы наблюдались при люминальном-А РМЖ. Так при выполнении органосохраняющей операции частота местно-регионарных рецидивов равнялась лишь 1,8%, а при выполнении мастэктомии не было выявлено ни одного рецидива. При люминальный-В (HER2-) РМЖ частота местно регионарного-рецидивирования при выполнении мастэктомии и органосохраняющей операции равнялась 0,4% и 3,1%, соответственно.

Таким образом, при трижды-негативном, НЕ112-сверхэкспрессирущем и люминальном-В (HER2-положительном) подтипах наблюдается наиболее высокий риск местно-регионарного рецидивирования.

Потенциал к отдаленному метастазированию является одним из важных признаков биологического подтипа РМЖ, определяя в конечном итоге выживаемость больных. Всего из 1188 больных отдаленные метастазы в различные органы были выявлены у 12% больных. При люминальном-А РМЖ отдаленные метастазы были выявлены у 23 больной из 461 (5%). В группе люминального-В (HER2-) РМЖ отдаленные метастазы были выявлены у 39 из 275 больных (15%). Относительный риск (RR) развития отдаленных метастазов для люминального-В НЕЯ2-отрицательного подтипа по сравнению с люминальным-А равнялся 2.8 [RR= 2.8, р<0.005]. При люминальном-В (HER2+) отдаленные метастазы были выявлены у 20 из 137 больных (15%), при HER2-сверхэкспрессирующем у 21 из 90 больных (24%), при трижды-негативном у 36 из 225 больных (16%). Таким образом, относительный риск для люминального -В HER2-положительного РМЖ равнялся 2,95 (RR=2.95, р<0.005 по сравнению с Люминальным-А РМЖ), трижды-негативного - 3.26 (RR=3.26, р<0.005), и максимален для HER2-отрицательного, составляя 4.7 (RR=4.7, р<0.005).

Другим важным отличием между биологическими подтипами является локализация отдаленных метастазов. Так при люминальном-А подтипе чаще наблюдается метастазирование в кости, и не было зарегистрировано ни одного случая метастатического поражения головного мозга. При люминальном-В (HER2-) подтипе по сравнению с люминальным —А возрастает частота висцеральных метастазов и реже наблюдается метастатическое поражение костной системы. Наиболее часто метастатическое поражение головного мозга наблюдается при НЕК2-сверхэкспрессирующем и люминальном-В HER2-положительном РМЖ, достигая 15% и 10%, соответственно. Поражение скелета при НЕК2-сверхэкспрессирующем РМЖ наблюдается значительно реже и не превышает 9%.

13

У больных люминальным-В РМЖ с гиперэкспрессией HER2 наблюдается более высокая частота метастазирования в головной мозг по сравнению с больными люминальными-В (HER2 -) опухолями (10% против 3%, р< 0.05) [Табл.5]. Висцеральные метастазы наиболее часто выявлялись при трижды-негативном и НЕЯ2-сверхэкспрессирующем РМЖ, достигая 55-57% от всех локализаций отдаленных метастазов.

Табл. 4 Структура органной локализации отдаленных метастазов при различных подтипах РМЖ

Локализация mts п Кости Мягкие Висцеральные Головной

п,% ткани п,% mts п,% мозг п,%

люминальный-А п=461 23 13, 56% 4, 6, 0

18% 26%

люминальный-В HER2- 39 15,38% 7, 16, 1,

отриц п=275 18% 41% 3%

люминальный-В HER2- 20 7, 3, 8, 2,

положитп=137 35% 15% 40% 10%

HER2- 21 2, 4, 12, 3,

сверхэкспрессирукмций п=90 9% 19% 57% 15%

трижды-негативный п=225 36 8, 7, 19, 2,

21% 19% 55% 5%

Рис. 3 Общая выживаемость больных РМЖ в зависимости от принадлежности к различным биологическим подтипам (Kaplan-Meier)

1000 1500

Время (дни)

Значение р при сравнении люминального А подтипа с остальными подтипами <0.05

-Люминльный-А

— Люминальный-В(^ЕЯ2-отр)

— Люминальный-В^Е^-пол)

— • HER2-положительный

— • Триоды-негативный

На рис. 3 представлены показатели общей выживаемости больных различных

биологических подтипов РМЖ. Как и следовало ожидать, самые высокие показатели 10-

летней выживаемости наблюдались при люминальном-А подтипе. 90% больных

переживают 10 лет после лечения. Выживаемость больных лгоминальным-В НЕЯ2-

14

отрицательным РМЖ так же статистически достоверна выше, чем выживаемость больных остальных подтипов РМЖ. Статистически достоверных различий в показателе общей выживаемости больных люминальным-В НЕЯ2-положительным, HER2-сверхэкспрессирующим и трижды-негативным РМЖ не наблюдалось. Показатель 10-летней выживаемости в этих группах не превышали 45% (р>0.5)

В связи с тем, что распределение больных по стадиям при различных подтипах заболевания различно, нами отдельно проведен анализ общей выживаемости при самых ранних стадиях заболевания (pTINOMO и pT2N0M0).

Больные люминальным А и В РМЖ ранних стадий (T1NOMO и T2N0M0) имеют хороший прогноз заболевания. 7-летняя выживаемость больных люминальным-А подтипом достигала 98%. люминальным В HER2- отрицательным и HER2-положительным - 96%. Отличия между группами люминального-А и люминального-В и остальными подтипами являются статистически достоверными (р<0.05). Отличия между двумя группами люминального-В подтипа недостоверны (р=0.55).

В группе трижды-негативного и HER2- сверхэкспрессирующего РМЖ показатели выживаемости даже при самых ранних стадиях заболевания значительно хуже чем при остальных подтипах и не превышают 55% при 10-летнем периоде наблюдения.

Наиболее высокие показатели безрецидивной выживаемости также наблюдались при люминальном-А раке. До 5 лет наблюдения после операции безрецидивная выживаемость больных люминальным-В (HER2-) РМЖ выше по сравнению с трижды-негативным РМЖ (р<0.05).

В последующей период наблюдения различия сглаживаются. Таким образом, «отсроченный» (после 5 лет) риск рецидива при трижды-негативном РМЖ снижается с течением времени.

При анализе безрецидивной выживаемости больных ранним РМЖ (категории рТ1-2N0M0) люминальный-А подтип отличается наиболее высокими показателями (>90%). Выживаемость больных люминальным-В (HER2-) РМЖ в первые 5 лет наблюдения выше, чем в группе трижды-негативного РМЖ однако, в последующем они выравниваются.

Оказалось, что люминальный-В HER2- положительный РМЖ характеризуется плохим прогнозом при общей оценке, включающей все стадии заболевания, но имеет схожую выживаемость с люминальным-В HER2- отрицательным РМЖ при самых ранних стадиях заболевания (pTl-2N0M0).

Самые низкие показатели как общей, так и безрецидивной выживаемости наблюдаются при НЕК2-сверхэкспрессирующем и трижды-негативном подтипах РМЖ.

Даже при ранних стадиях заболевания (pTl-2N0M0) 10-летняя выживаемость больных этой группы не превышает 55%.

Результаты адъювантного с лечение при различных биологических подтипах РМЖ Адъювантное лечение люминального-А РМЖ В анализ адъювантного лечения люминального-А РМЖ вошло 356 больных. Из них 195 в адъювантном режиме получали только гормонотерапию, 114 больных получали химиотерапию с последующей гормонотерапией, 31 больная после химиотерапии не получала адъювантной гормонотерапии. В группу наблюдения вошло 16 больных, которые не получали послеоперационного системного лечения.

При сравнении показателей как 5-летней так и 7-летней общей выживаемости больных люминальным-А РМЖ, получавшим адъювантную гормонотерапию (тамоксифен или ингибиторы ароматазы), и больных, получавших сначала химиотерапию (CMF, FAC, таксаны), достоверных отличий не выявлено (98% и 97%, соответственно, р>0.5). Таким образом, у больных люминальным-А подтипом дополнительная цитотоксическая химиотерапия не улучшает отдаленных результатов лечения.

Такая же закономерность наблюдается и при анализе показателей 5-летней безрецидивной выживаемости (96% в группе, получавшей только гормонотерапию, против 94% в группе, получавшей химиотерапию с последующей длительной гормонотерапией, р>0.5).

Адъювантное лечение люминального-В (HER2- отрицательного) РМЖ В анализ адъювантного лечения люминального-В НЕЯ2-отрицатслыгаго РМЖ вошли данные о 188 больных. Из них 53 получали только гормонотерапию, 90 больных получали адъювантную химиотерапию с последующим переходом на гормонотерапию, 38 больных получали только химиотерапию и 7 больных не получали адъювантного лечения. Однако при анализе адъювантного лечения данного подтипа заболевания безотносительно стадии статистически достоверных отличий в эффективности различных видов адъювантной терапии получено не было (р=0.43).

Отдельно проанализированы данные на больных высокого риска (92 больные с метастатическим поражением подмышечных лимфатических узлов). 14 больных получали только адъювантную гормонотерапию, 54 больных получали химиотерапию с последующим переходом на гормонотерапию, 21 больная получила только химиотерапию и 3 больные не получали никакого адъювантного лечения.

При изучении 5-летней безрецидивной выживаемости у больных люминальным-В (HER2-) РМЖ с наличием регионарных метастазов (pNl-2), они оказались более высокими при последовательном применении сначала химиотерапии (FAC, FEC, таксаны)

16

с последующей многолетней эндокрннотерапией по сравнению с одной адъювантной эндокринотерапией (85% в группе химиотерапии с последующей гормонотерапией против 72% в группе только адъювантной гормонотерапии, р=0.048)

Показатель общей выживаемости был достоверно выше в группе больных, получавших сначала химиотерапию а затем - эндокринотерапию .

Адъювантное лечение люминального-В НЕЯ2-положительного РМЖ Всего проанализирована выживаемость 85 больных Люминальным-В НЕЯ2-сверхэкспрессирующим РМЖ. Из низ 16 больных получили адъювантную химиотерапию с последующим применением эндокринотерапии, 28 больных получали одну гормонотерапию, 20 больных - одну химиотерапию, 18 больных после химиотерапии получали таргетную терапию трастузумабом до года с последующей гормонотерапией.

У больных люминальным-В (НЕЯ2-положительным) РМЖ комбинированное лечение (последовательно химиотерапия и многолетняя гормонотерапия) оказалась эффективнее чем одна химиотерапия или одна гормонотерапия. Показатели 10-летней безрецидивной выживаемости равнялись 87,5%, 60% и 62%, соответственно (значение р <0,05). Добавление к химио-гормонотерапии анти-НЕЯ2 терапии (трастузумаб) достоверно улучшило отдаленные результаты лечения. Показатель 5-летней безрецидивной выживаемости равнялся 93%, против 87% после «монотерапии» (одного гормонального лечения или одной химиотерапии, р<0.05).

Адъювантное лечение НЕ112- сверхэкспрессирующего РМЖ (Не люминальный-В) В исследование адъювантного лечения НЕЯ2-сверхэкспрессирующего РМЖ вошло 42 больных. Десять больных получали адъювантную химиотерапию в комбинации с таргетной терапией трастузумабом до года, 25 больных получали только химиотерапию, и 7 больных не получали никакого послеоперационного системного лечения.

Как и следовало ожидать, показатель 5-летней безрецидивной выживаемости больных, получавших в схеме адъювантной химиотерапии терапии таргетную (анти-НЕК2) терапию, оказались выше, чем у пациентов, получавших одну химиотерапию или не получавших системного адъювантного лечения (75% в группе таргетной анти-НЕ112 терапии против 45% в группе только химиотерапии, р=0.01).

Такая же закономерность наблюдается и при анализе общей выживаемости (5-летняя общая выживаемость в группе таргетной терапии составляет 75% против 52% в группе только химиотерапии, р=0.05)

Адъювантное лечение трижды-негативного РМЖ В анализ эффективности адъювантного лечения вошли данные на 140 больных трижды-негативным РМЖ. 99 больных получали адъювантную химиотерапия

17

антрациклинами, 10 больных безантрациклиновыми схемами и 9 больных с включением препаратов таксанового ряда. В группу наблюдения вошло 22 больных. В связи с небольшим количеством больных в группах безантрациклиновой и таксан-содержащей химиотерапии расчет показателей выживаемости проводился для обеих групп в целом. При анализе эффективности различных схем химиотерапии при трижды-негативном РМЖ статистически достоверных отличий показателей 5-летней общей и безрецидивной выживаемости не выявлено (р>0,5).

Рис.4 Безрецидивная выживаемость больных трижды-негативным

РМЖ в зависимости от получаемого лечения (Kaplan-Meier)

— Адъювакгная химиотерапия

---Не получали

адьгавантного системного лечения р = 0.043

Безрецидивная выживаемость больных трижды-негативным РМЖ, получавших химиотерапию была выше, чем в группе больных, не получавших послеоперационного системного лечения (показатель 5- летней безрецидивной выживаемости 83% против 50%, р=0.043). (рис.4)

Показатель 5-летней общей выживаемости больных трижды-негативным РМЖ также был выше у получавших адъювантную химиотерапию (92%). Среди больных не получавших послеоперационного системного лечения показатель 5-летней общей выживаемости был равен 50% (р=0.003)

Неоадъювантное лечение при различных биологических подтипах РМЖ В исследование неоадъювантного лечения вошло 369 больных. В табл. 4 отражена частота объективных клинических ответов на проведение неоадъювантного системного лечения. Объективный ответ на проведение гормонотерапии в группах люминапьного-А и люминального-В НЕ112-отрицательного РМЖ достаточно высокий и достигает 75-78% при проведении эндокринотерапии ингибиторами ароматазы. Оценить эффективность неоадъювантной гормонотерапии тамоксифеном не представляется возможным из-за

небольшого числа больных, получавших данный вид эндокринотерапии. В группе Люминального-В HER2+ РМЖ ответ на неоадъювантную гормонотерапию значительно ниже и не превышает 25%. Это подтверждает мнение Baselga (2008) и Kaufmann (2010) о том, что коэкспрессия рецепторов стероидных гормонов и HER2 заметно снижает позитивный эффект одной неоадъювантной гормональной терапии. В нашем исследовании не было больных, которые получали комбинированную гормональную и анти HER2 терапию, однако данная комбинация может оказаться эффективной при лечении люминального-В НЕИ2-положительного РМЖ.

Химиотерапия с включением антрациклинов и таксанов, в большинстве случаев, оказалась эффективной, за исключением люминального-А РМЖ. Частота объективных ответов при лечении антрациклин-содержащими схемами равнялась 78.5%, таксан-содержащими - 82,7%.

Дополнительное применение анти-НЕЯ2 терапии и химиотерапии увеличило эффективность лечения при люминальном-В HER2+ и при нелюминальном HER2-положительном РМЖ. Объективный клинический ответ при проведении комбинированной анти-НЕИ2-тсрапии и химиотерапии достигнут соответственно в 91,6% и 100% случаях.

В целом, наиболее чувствительным к химиотерапии оказались трижды-негативные и НЕЯ2-сверхокспрессиругащие опухоли. При трижды-негативном РЖМ отмечается наибольшая чувствительность к химиотерапии антрациклинами и таксами, которая достигает 85,1 и 93,5%, соответственно.

Табл. 4 Частота объективных клинических ответов при различных подтипах РМЖ в зависимости от вида неоадъювантного системного лечения

Люм-А Люм-В HER2-Her Люм-В HER2-no3 HER2-сверхэкспр. Трижды-негативный

п % п % п % п % п %

Объективный ответ 92 60% 86 78,1% 50 71,6% 48 77% 78 84,7%

Ингибиторы ароматазы 20 75% 18 77,7% 8 25% "

Антрациклин-содержащие схемы 44 37,1% 43 72,0% 20 75% 23 71,3% 47 85,1%

Таксан- содержащие схемы 28 40,5% 24 75% 10 90% 17 94,1% 31 93,5%

Химиотерапия + анти-НЕЯ2- терапией 12 91,6% 8 100%

В группе НЕ112-сверхэкспресирующего РМЖ наибольшую эффективность

демонстрирует именно таксан-содержащая химиотерапия, где объективный ответ

19

наблюдался у 94,1% больных, в то время как при лечении антрациклин-содержащими схемами химиотерапии этот показатель равен лишь 71,3% (р<0.05). Такая же тенденция отмечена и при люминальном-В НЕЯ2-позитивном РМЖ, где наилучший ответ (75%) на лечение достигается при включении в схемы лечения таксанов.

Важнейшим критерием эффективности неоадъювантного лечения является достижение полного патоморфологического регресса (5-я степень регресса по Miller-Payne). Среди 369 больных, получивших неоадъювантное лечение, полного патоморфологического регресса удалось достичь в 33 случаях. Таким образом частота полного патоморфологического регресса (pCR) равняется лишь 8,9% безотносительно подтипа заболевания.

В группе люминального-А подтипа (96 больных), получавших предоперационную химиотерапию, полных патоморфологических регрессов зарегистрировано не было. При проведении неоадъювантной гормонотерапии ингибиторами ароматаз в постменопаузе pCR зарегистрирован лишь у 2% больных. Наибольшая частота полного патоморфологического регресса зарегистрирована в группе трижды-негативного РМЖ, где при проведении неоадъювантной химиотерапии антрациклинами и таксанами она равнялась 16,2% и 22,5%, соответственно. В остальных группах частота полного патоморфологического регресса значительно ниже и не превышает 12,5%. В целом, при использовании таксанов в схемах неоадъювантного лечения частота pCR выше, чем при лечении антрациклин-содержащими схемами без использования таксанов.

Однако, даже при редком (2%) или отсутствии полного патоморфологического регресса (pCR) при люминальном-А подтипе после предоперационного лечения, именно у этой группы больных наблюдаются наилучшие отдаленные результаты лечения (7-летняя выживаемость в данной группе (Ilb-IIIa стадии) достигает 87%). Все больные, получавшие неоадъювантное лечение, были разделены на следующие 3 группы: 1) больные, у которых в ходе предоперационного лечения достигнут полный патоморфологический регресс; 2) больные люминальным-А подтипом (pCR не достигнут после химиотерапии ни в одном случае); 3) больные всех подтипов, кроме люминального-А у которых не достигнут pCR. На рис. 5 отражены кривые общей выживаемости для названных Зх групп. При достижении полного патоморфологического регресса показатель общей выживаемости достигал 85-90%. В то же время у больных, у которых не наблюдалось полного регресса опухоли, общая 7-летняя выживаемость не превышает 45% (р=0.00013). Эти данные подтверждают, что достижение полного патоморфологического регресса является прогностически благоприятным фактором при наиболее агрессивных опухолях (с экспрессией HER2, трижды-негативный РМЖ).

20

Рис. 5 Общая выживаемость больных различными подтипами РМЖ с полным (pCR) или не полным патоморфологическим регрессом после неоадъювантного системного лечения (Kaplan-Meier)

1,0 -п

8 1

£ 0.8

1

к

0,6

о

_ Все подтипы, кроме

люминального-А с pCR

__ Лгоминальный-А подтип pCRHe достигнут

0,4

_ Все подтипы, кроме

люминального-А, pCR не достигнут

о

1000

2000

зос

Время (дни)

При HER2 положительных опухолях (НЕМ-сверхэкспрессирующем и люминальном-В HER2- позитивном) дополнительное применение неоадъювантной анти-HER2 терапии (трастузумаб) не только увеличивает частоту объективного клинического ответа, но и приводит к значительному увеличению частоты полного патоморфологического регресса. В группе HER2 сверхэкспрессирующего РМЖ частота pCR достигла 62,5%, а в группе Люминального-В HER2-пoлoжитeльнoro намного реже (16,6%), но все же превышала эти показатели при использовании одной химиотерапии без таргетного лечения трастузумабом. Относительно высокая частота полного регресса опухоли (22,5%) наблюдается при использовании таксан-содержащей химиотерапии при трижды-негативном РМЖ.

При анализе общей выживаемости больных 11ЕЯ2-свсрхокспрсссируюшим РМЖ, получавших aHTH-HER2 таргетную терапию трастузумабом в комбинации с таргетной aHTH-HER2 терапией в неоадъювантном режиме и далее послеоперационном периоде до года, в сравнении с не получавшими таргетной терапии, была выявлена явная тенденция к более высоким показателям 5-летней общей выживаемости у пациентов, получавших дополнительную airni-HER2 терапию (р=0.086).

Общее заключение

С помощью иммуно-гистохимического анализа опухолей 1188 больных были определены различные биологические подтипы РМЖ: люминальный-А (38,8%), люминальный-В (HER2-) [23.1%], люминальный В HER2+ (11.5%), НЕЯ2-позитивный (не-люмиальный) [7.6%], трижды-негативный (19%).

В исследовании проведена оценка клинического течения и прогноза при различных биологических подтипах РМЖ.

Проанализирована эффективность адъювантного системного лечения: химиотерапии, гормонотерапии, таргетной анти-НЕ112 терапии в зависимости от биологического подтипа заболевания.

Оценены непосредственные и отдаленные результаты при проведении неоадъювантного системного лечения, определено прогностическое значение показателя полного патоморфологического регресса опухоли (pCR) и его корреляция с отдаленными результатами лечения при различных биологических подтипах РМЖ.

Наиболее благоприятный прогноз наблюдается при люминальном-А РМЖ.

Прогноз больных люминальным-В РМЖ хуже, чем у больных люминальным-А, особенно при более поздних стадиях заболевания.

Худших прогноз заболевания наблюдается в группах трижды-негативного и HER2-экспрессирующего (не-люминального) РМЖ.

При различных подтипах РМЖ выявлены значительные отличия в локализации отдаленных метастазов. Так, считающиеся относительно медленно прогрессирующими, одиночные метастазы в кости преобладают по удельному весу (58%) при люминальном-А подтипе и редко (9% случаев) наблюдались при НЕК2-сверхэкспрессирующем РМЖ. Зато наиболее агрессивные и бурно прогрессирующие висцеральные метастазы намного чаще выявлялись при трижды-негативном и HER2- сверхэкспрессирующем РМЖ (55% и 57%, соответственно). Метастатическое поражение головного мозга чаще всего (в 15% случаях) встречалось при НЕ112-сверхэкспрессирующем РМЖ.

Частота местно-регионарных рецидивов так же была наибольшей в группе HER2-сверхэкспрессирующего РМЖ (5-7%) и минимальной при люминальном-А подтипе заболевания (1.8%)

При изучении эффективности адъювантного лечения было выявлено, что больные люминальным-А подтипом имеют в общем благоприятный прогноз заболевания. Применение цитотоксической химиотерапии при данном подтипе заболевания не имеет преимущества перед адъювантной гормонотерапией.

При люминальном-В РМЖ больные, получавшие химиотерапию с последующей гормонотерапией имели лучшие отдаленные результаты, чем больные получавшие одну химиотерапию или одну гормонотерапию. При люминальном-В НЕ112 положительном РМЖ дополнительное назначение анти-НЕЯ2 терапии к адъювантной химио-гормонотерапии способствовало увеличению выживаемости (р=0.08).

Схожая картина наблюдалась и при НЕЯ2-сверхэкспрессируюшем РМЖ, где в группе больных, получавших дополнительную таргетную анти-НЕК2 терапию выживаемость была значительно выше.

У больных трижды-негативным РМЖ выявлено достоверное улучшение выживаемости при назначении адъювантной химиотерапии.

Анализ неоадъювантного лечения показал, что больные люминальным-А и Люминальным-В (НЕК2-отрицательным) РМЖ имеют высокий объективный ответ на проведение предоперационной гормонотерапии. Опухоли больных люминальным-В НЕЯ2-позитивным РМЖ не отвечали на одну неоадъювантную гормонотерапию, что, по-видимому, обусловлено наличием резистентности из-за коэкспрессии рецепторов стероидных гормонов и НЕЯ2.

Объективный клинический ответ (СЯ+РИ) на предоперационную химиотерапию таксанами был выше по сравнению с антрациклин-содержащими схемами химиотерапии. Наибольшую выгоду от таксан-содержащей химиотерапии получали больные трижды-негативным, НЕ112-сверхэкспрессирующим и люминальным-В ИЕЛ2- положительным РМЖ, где частота объективного клинического ответа на химиотерапию таксанами превышала 90%. В группах НЕК2-сверхэкспрессирующего и люминального-В НЕЯ2-позитивного РМЖ наилучший ответ наблюдался при добавлении к химиотерапии анти-НЕ112- терапии.

Достижение полного патоморфологического регресса опухоли (рСЯ) так же было выше среди больных, получавших неоадъювантную химиотерапию таксанами. В группе трижды-негативного РМЖ частота полных патоморфологических регрессов равнялась 22.5%. В группе НЕК2-сверхэкспрессирующего РМЖ при использовании в программе предоперационного лечения трастузумаба вместе с химиотерапией позволило увеличить частоту полных морфологических регрессов до 62,5%.

Анализ отдаленных результатов лечения показал, что больные, которые достигли полного патоморфологического регресса в ходе предоперационной химиотерапии, имели более благоприятные показатели безрецидивной и общей выживаемости. Несмотря на то, что в группе люминального-А РМЖ как правило не достигался полный патоморфологический регресс, показатели выживаемости были также высокими.

23

Выводы

1. С помощью клинического и иммуно-гистохимического анализа опухолей 1188 больных РМЖ были определены биологические подтипы опухолей и их распределение: люминальный А (38.8%), люминальный В (НЕЯ2-) [23.1%], люминальный В НЕЯ2+ (11.5%), НЕЯ2-позитивпый (7.6%), трижды-негативный (19%).

2. Наиболее благоприятное клиническое течение и исход заболевания наблюдается при люминальном-А РМЖ. Показатели 5-летней общей выживаемости достигают 90%.

3. При ранних стадиях РМЖ (рТ1-2Ы0М0) высокие показатели 5-летней общей выживаемости наблюдаются как при люминальном А, так и люминальном В (НЕЯ2 отрицательном) РМЖ (98% и 96%, соответственно, р>0.5)

4. Добавление цитотоксической химиотерапии к адьювантной гормонотерапии у больных люминальным А РМЖ не увеличивает показатели 5-летней общей выживаемости (97% и 98%, соответственно, р>0.5).

5. При люминальном-В (НЕЯ2- отрицательном) РМЖ с наличием регионарных метастазов (рШ-2) показатели 5-летней безрецидивной выживаемости выше при последовательном применении адъювантной химиотерапии, а затем многолетней эндокринотерапией в сравнении с одной эндокринотерапией (85% против 72%, соответственно, р=0.048).

6. У больных люминальным-В (НЕЯ2+) РМЖ комбинированное лечение (химиотерапия и последующая гормонотерапия) достоверно улучшает отдаленные результаты лечения по сравнению с одной химиотерапией или одной гормонотерапией (показатели 5-летней безрецидивной выживаемости 87,5% против 60% против 62%, соответственно, р<0.05)

7. Показатель 5-летней безрецидивной выживаемости больных НЕ112-позитивным РМЖ, получавших в схеме адъювантной химиотерапии дополнительную таргетную анти-НЕЯ2 терапию оказался выше, чем у пациентов, получавших одну химиотерапию (75% против 45%, соответственно р=0.01)

8. Проведение адъювантной химиотерапии, включающей антрациклины и таксаны, у больных трижды-негативным РМЖ явно улучшает показатели 5-летней общей выживаемости (92% против 50% в контроле, р<0.05).

9. Частота объективных клинических ответов на предоперационную гормонотерапию в группе люминального-А РМЖ выше, чем на химиотерапию. (75% против 40,5%, соответственно, р=0.048)

Практические рекомендации

При планировании лечения РМЖ наряду с оценкой степени распространения

опухоли, менопаузального статуса пациента целесообразно определение биологических подтипов заболевания с помощью иммуногистохимического исследования опухоли.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Мерабишвили В.М., Мигманова Н.Ш., Дашян Г.А., Бессонов A.A., Палтуев P.M., Пеньков К.Д.. Гречухина И.А., Щедрин Д.Е. Рак молочной железы у мужчин. // Фарматека, 2010.-N 6.-С.40-45

2. Семиглазов В.Ф., Палтуев P.M., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., Бессонов A.A., Пеньков К.Д.. Васильев А.Г. Нанотехнологии в диагностике и лечении злокачественных опухолей // Фарматека, 2010.-N 6.-С.11-15.

3. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Иванов В.Г., Жильцова Е.К., Семиглазова Т.Ю., Васильев А.Г., Дашян Г.А., Бессонов A.A., Палтуев P.M., Пеньков К.Д.. Щедрин Д.Е. Адъювантная терапия рака молочной железы, направленная против рецептора HER2 // Фарматека, 2010.-N 17.-С.12-17

4. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Зернов К.Ю., Бессонов A.A., Палтуев P.M., Пеньков К.Д. Основные результаты клинических исследований в онкологии 2010 Года // Фарматека, 2010.-N 17.-С.22-25

5. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Манихас А.Г., Палтуев P.M., Никитина И.В., Семиглазова Т.Ю., Васильев А.Г., Дашян Г.А., Криворотько П.В., Табагуа Т.Т., Пеньков К.Д.. Королькова В.В. Индивидуализация адъювантной терапии рака молочной железы // Фарматека, 2011.-N 7.-С.8-13.

6. Иванов В., Семиглазов В., Дашян Г., Криворотько П., Никитина И., Палтуев Р., Бараш Н., Бессонов А., Гречухина И., Коларькова В., Пеньков К.. Табагуа Т. Адъювантная гормонотерапия рака молочной железы // Врач, 2010.-N 12.-С.32-33

7. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г., Бессонов А., Палтуев Р., Семиглазова Т., Гречухина И., Пеньков К.. Васильев А., Манихас А. Опухолевые маркеры при раке молочной железы // Врач, 2011.-N 12.-С.2-7.

8. Криворотько П.В., Семиглазов В.В., Канаев C.B., Новиков С.Н., Пеньков К.Д.. Никитина И.В., Жильцова Е.К. Риск местного рецидива после органосохраняющих операций на молочной железе // Вопросы онкологии, 2011.-N 5.-С.627-625

9. Семиглазов В.Ф., Палтуев P.M., Семиглазов В.В., Манихас А.Г., Пеньков К.Д. и др. Ранний рак молочной железы: прогностическое значение биологических подтипов (Анализ кумулятивной базы данных ФГБУ «НИИ Онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздрава) // Злокачественные опухоли, 2012.-N2,-C.12-18

10. Семиглазов В.Ф., Пеньков К.Д.. Манихас А.Г., Палтуев P.M., Скворцов В.В., Раскин Г.Г. Прогностические факторы эффективности неоадъювантной гормонотерапии // Онкология, 2013. -N 2. -С. 43-45

11. Пеньков К.Д. Оптимизация предоперационного лечения больных HER2-положительным биологическим подтипом рака молочной железы // Сборник научных трудов Конференции молодых ученых 27 марта 2012 года, - СПб, - 2012 с. 73-79

Подписано в печать 12.09.13 Формат 60x847,6 Цифровая Печ. л. 1.3 Тираж 100 Заказ 08/09 печать

Отпечатано в типографии «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2)