Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Таргетное и системное лечение рака молочной железы

На правах рукописи

Манихас Алексей Георгиевич

ТАРГЕТНОЕ И СИСТЕМНОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЛОЧНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ

Специальность -14.01.12 - онкология

12 г.<др гт

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2012

005012566

005012566

Работа выполнена в Санкт-Петербургском Государственном Учереждении Здравоохранения «Городской Клинический Онкологический Диспансер». ФГБУ Научно-исследовательском институте онкологии им. Н.Н.Петрова Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ, Член-корресподент РАМН,

Доктор медицинских наук, профессор В.Ф.Семиглазов

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ,

Доктор медицинских наук, профессор М.Л. Гершанович

Заслуженный деятель науки РФ,

Доктор медицинских наук, профессор В.Л. Винокуров

Доктор медицинских наук, профессор В.А. Хайленко

Ведущее научное учреждение: ГБОУ ВПО «Северо-Западный Государственный Медицинский Университет имени И.И.Мечникова» Минздравсоцразвития России.

Защита диссертации состоится 2012 года в часов на

заседании Диссертационного Совета Д 208.052.01 ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития России (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития России и на сайте http://www.niioncologii.ru

Автореферат разослан «¿^» 2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

доктор медицинских наук Е.В.Бахидзе

Актуальность проблемы

Рак молочной железы (РМЖ) остается важнейшей проблемой современной онкологии, так как относится к одному из наиболее частых злокачественных новообразований у женщин. Эта опухоль является второй основной причиной смертности женщин. Мировая статистика свидетельствует, что ежегодно свыше 1,2 млн. женщин заболевают РМЖ. Возникновение отдаленных метастазов - основная причина смерти больных РМЖ моложе 55 лет (в сравнении с неонкологическими заболеваниями) (Семиглазов В.Ф. и др., 2009).

В России 10,4% всех случаев впервые диагностированного РМЖ составляют метастатические формы и 24,3% - местно-распространенные формы, когда выполнение радикальной операции невозможно без предварительного системного лечения, позволяющего уменьшить размеры опухоли (Аксель Е.М., 2006; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2002).

Удельный вес больных местно-распространенным неоперабельным РМЖ колеблется в разных странах от 5 до 40% и в значительной мере связан с социально-экономическими факторами, ограничивающими доступ больных к программам скрининга, с помощью которых было бы возможно распознать опухоль на ранней стадии.

Все же, при проведении более-менее адекватного лечения пятилетняя относительная выживаемость больных РМЖ в Санкт-Петербурге составляет 71,2% (Мерабишвили В.М., 2007).

Мета-анализ, проведенный Объединенной группой исследователей раннего РМЖ (ЕВСТСО) при участии НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, показал, что комбинированная химиотерапия длительностью 6 мес. и более значительно сокращает относительные показатели смертности от РМЖ как в группе больных моложе 50 лет (ежегодно на 27%), так и в группе 50-69 лет (ежегодно на 11%). В абсолютном выражении это означает увеличение показателей 10-летней выживаемости на 7-11% для женщин моложе 50 лет и на 2-3% для женщин в возрасте 50-69 лет. Более того, указанный анализ

з

выявил дальнейшее относительное сокращение смертности на 11% благодаря применению режимов, содержащих антрациклины и таксаны. Мета-анализ ЕВСТСО показал, что наиболее эффективно применение адъювантной химиотерапии у молодых больных РМЖ с метастазами в регионарные лимфоузлы.

Снижение смертности от РМЖ связывается с внедрением национальных программ маммографического скрининга и индивидуализацией лечения на основе новейших открытий биологической гетерогенности заболевания и существования нескольких молекулярно-генетических типов РМЖ, отличающихся по прогнозу и чувствительности к различным видам системного лечения (химиотерапии, гормонотерапии и таргетной терапии). В обычной клинической практике под таргетной терапией понимают анти-НЕЯ2 лечебные воздействия (трастузумаб, лапатиниб) на «главную» мишень - рецепторы 2-го типа эпидермального фактора роста (НЕЮ/пеи). В нашей работе представлено более широкое толкование таргетной терапии, основанное на биологической роли отдельных мишеней в патогенетических сигнальных путях. Поэтому точками приложения (мишенями) для соответствующей терапии служат не только сверхэкспрессированный НЕЯ2, но и рецепторы стероидных гормонов (РЭ/ПР), мишень рапамицина (тТОЛ), циклин Б1.

Все сказанное свидетельствует об актуальности рассматриваемой в работе проблемы.

Цель исследования

Целью работы является улучшения результатов лечения больных раком молочной железы с помощью современной таргетной и системной терапии.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность комбинированной таргетной (анти-НЕ112)

терапии (трастузумаб, лапатиниб) и химиотерапии.

4

2. Изучить непосредственную эффективность неоадъювантной таргетной (airm-HER2) терапии в комбинации с химиотерапией по показателям общего клинического ответа и степени патоморфологического регресса опухоли и регионарных метастазов в лимфатических узлах.

3. Определить показатели безрецидивной выживаемости в зависимости от степени патоморфологического регресса опухоли после неоадъювантного (предоперационного) лечения.

4. Оценить эффективность добавления airrn-HER2 терапии к эндокринотерапии у постменопаузальных больных с коэкспрессией рецепторов стероидных гормонов (РЭ/РП) и HER2.

5. Изучить некоторые факторы резистентности к эндокринотерапии (PI3K7mTOR сигнальный путь, высокая экспрессия HER2, гиперэкспрессия циклина D1) и пути преодоления резистентности.

6. Оценить эффективность некоторых новых химиотерапевтических препаратов в комбинированном лечении рака молочной железы.

Научная новизна работы

На достаточно большом клиническом материале (свыше 900 больных раком молочной железы), в условиях нескольких проспективных рандомизированных испытаний изучены непосредственные (клинический ответ) и отдаленные результаты (безрецидивная и общая выживаемость) различных режимов комбинированной химиотерапии и таргетной терапии.

Впервые в рамках одного исследования изучены фундаментальные факторы резистентности к эндокринотерапии (коэкспрессия рецепторов стероидных гормонов и HER2, активация маммарной мишени рапамицина (mTOR), высокая экспрессия циклиниа D1) и представлены возможные пути преодоления резистентности.

Получены новые сведения об эффективности применения ряда оригинальных режимов химиотерапии, включающих новые препараты (иксабепелон, пеметрексед).

Положения, выносимые на защиту

1. Дополнительное к цитостатической терапии использование анти-НЕТ12 терапии (траетузумаб, лапатиниб) у больных РМЖ с гиперэкспрессией HER2/neu повышает эффективность лечения.

2. Достижение с помощью комбинированной таргетной и неоадъювантной химиотерапией полного патоморфологического регресса первичной опухоли и регионарных метастазов свидетельствует о хорошем прогнозе и увеличении показателей безрецидивной выживаемости.

3. Коэкспрессия рецепторов стероидных гормонов (РЭ/РП) и HER2, активация mTOR-сигнального пути, гиперэкспрессия циклина D1 свидетельствуют о резистентности эндокринотерапии.

4. Применение комбинированной анти-НЕК2 терапии и ингибиторов ароматазы, а также ингибиторов mTOR обеспечивает преодоление резистентности к эндокринотерапии у женщин в постменопаузе с ЭР+/ПР- РМЖ.

Практическая значимость

Определение основных признаков (мишеней), характеризующих биологические особенности рака молочной железы (экспрессия стероидных гормонов, HER2/neu, циклин DI, mTOR и др.) позволяет индивидуализировать системную терапию, применяя в каждом случае патогенетически направленные лечебные мероприятия.

Внедрение в практику

Результаты работы представлялись на:

- 41 и 42 Ежегодном митинге Американского общества клинических онкологов (ASCO) (США, Орландо 2005 и Атланта 2006),

- 4, 8 и 9 Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». (Россия, Санкт-Петербург 2007,2010,2011),

- 30, 31,32 и 34 Международном симпозиуме по проблеме рака молочной железы (США, Сан-Антонио 2007,2008,2009, 2011),

- 11 и 12 Международной конференции по адъювантному лечению рака молочной железы (Швейцария, Сан-Галлен 2009, 2011),

- 32, 33, 35 и 36 конгрессах Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) (Испания, Барселона 2007, Швеция, Стокгольм 2008, Италия, Милан 2010, Швеция Стокгольм 2011),

- 6 Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения больных раком молочной железы и меланомы» (Россия, Москва 2011).

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера, ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития РФ, на кафедре онкологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, на кафедре онкологии Северо-Западного Государственного Медицинского Университета им. И.И.Мечникова, Ленинградского областного онкологического диспансера.

Апробация диссертации состоялась 05 декабря 2011 года на медицинском совете СПб ГУЗ ГКОД.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 44 печатные работы, в том числе 20 -в отечественной и 24 - зарубежной печати. Выпущено две монографии.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Работа изложена на 237 страницах машинописного текста, включает 27 таблиц и 16 рисунков.

Список литературы включает 359 источников, из которых 303 принадлежит зарубежным авторам.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование вошло в общей сложности 956 больных раком молочной железы, леченных в основном в Городском клиническом онкологическом диспансере (г. Санкт-Петербург). Часть пациентов (256 женщин), включенных в изучение неоадъювантного системного таргетного лечения (анти-НЕЯ2, анти-тТОЯ терапия), получили лечение как в НИИ онкологии им.Н.Н.Петрова, так и в Городском клиническом онкологическом диспансере. Эти клинические испытания выполнены в рамках более крупных многоцентровых исследований.

Комбинированная аити-НЕК2 терапия и химиотерапия.

Трастузумаб, Эпнрубнцин и Циклофосфамид в качестве первой линии терапии НЕЛ2-положительного метастатического рака молочной железы.

Были выбраны 2 режима дозирования: трастузумаб (4мг/кг внутривенно

нагрузочная доза, затем 2 мг/кг) плюс циклофосфамид (600 мг/кг) и

эпирубицин в дозе либо 60мг/м2 (НЕС-60) - 60 пациенток, либо 90 мг/м2

(НЕС-90) - 60 пациенток. Химиотерапия проводилась с интервалом в 3

недели до 6 циклов. Трастузумаб вводился с недельным интервалом до

8

прогрессировать заболевания, с возможностью перехода на 1 введение раз в 3 недели после года лечения. 60 больных с НЕЯ2-огрицательным заболеванием получали химиотерапию эпирубицином (90 мг/м2) и циклофосфамидом (600мг/м2).

Включенные пациенты имели гистологически и клинически или радиологически подтвержденное прогрессирование заболевания с измеряемыми очагами. Пациенты, старше 70 лет включались в исследование только после тщательного клинического и инструментального обследования, включающего обязательными эхокардиографию и анализ истории сердечной патологии. Статус ECOG был равен 0 или 1 и ожидаемая продолжительность жизни составляла более 3 месяцев. В ходе скрининга проводилась оценка функции почек, печени, сердечной деятельности. Необходимый уровень сердечного выброса должен был быть более 54%, и пациенты не должны были иметь в анамнезе серьезной сердечной патологии, включая застойную сердечную недостаточность, острые трансмуральные инфаркты миокарда в течении 6 месяцев перед началом лечения, неконтролируемую аритмию, стенокардию, клинически значимых клапанных пороков, или неконтролируемую гипертензию. Н Е R2-i i о л ож ите л ь н ы м и считались опухоли при иммуногистохимической оценки в 3+, либо 2+, подтвержденную методом FISH.

Ответ на лечение оценивался каждые 3 месяца с использованием критериев ВОЗ. Побочные явления в ходе лечения документировались и анализировались с использованием критериев NCICTC, Сердечная недостаточность классифицировалась согласно критериям NYHA.

Основной целью исследования явилось изучение кардиотоксичности и дозо-зависимой сердечной недостаточности. Оценивалась частота других побочных эффектов, общий объективный ответ, время до прогрессирования заболевания. Кроме того, проводился анализ безрецидивной выживаемости, измеряемый от первого введения до прогрессирования заболевания или смерти пациента.

Неоадъювантное (предоперационное) применение трастузумаба у пациентов с НЕВД-положительным раком молочной железы.

В исследование были включены 234 пациента, получавших неоадъювантную химиотерапию по поводу местно-распространенного и воспалительного РМЖ в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова и в СПб ГУЗ ГКОД: 165 с НЕ112-позитивным заболеванием (82, получавших трастузумаб + химиотерапия; 83 - контрольная группа больных, получавших только химиотерапию) и 69 больных с НЕ112-негативным заболеванием (параллельная группа наблюдения, получавших такую же химиотерапию, без трастузумаба).

Диагноз рака молочной железы во всех случаях был морфологически верифицирован по материалам трепан-биопсии. Трепан-биопсия опухоли выполнялась с помощью биопсийного пистолета системы Бард-Магнум (игла 14 калибра). Получаемые при такой биопсии столбики опухолевой ткани оказываются достаточным для определения гистологического типа опухоли, гистологической степени злокачественности (Elston и Ellis, 1991), экспрессии HER2, содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона. Гормонально-рецепторный статус опухоли и уровень экспрессии HER2 были определены иммуногистохимическим методом. Экспрессия HER2 была оценена используя раствор 1/100 поликлональной антисыворотки и только полное мембранное окрашивание не менее 10%, опухолевых клеток рассматривалось как гиперэкспрессия. При значениях гиперэкспрессии HER2 (+2), для уточнения НЕ112-статуса опухоли использовался FISH-тест (амплификация с-erbB-2/HER2).

Больные с положительным HER2+ статусом рандомизировались в 2 лечебные группы:

1. Больные, которые получили химиотерапию «АТхЗ—>Тх4—>CMFx3» + трастузумаб на каждом цикле.

2. Больные, которые получили аналогичную схему химиотерапии, но без трастузумаба.

Больные с отрицательным НЕ112-статусом включались в группу наблюдения, получавшую такую же химиотерапию.

Для оценки величины ответа опухоли на лечение в работе использованы критерии эффективности терапии солидных опухолей по шкале RECIST, согласно которой опухоли оцениваются как измеряемые (20 мм или более при пальпации, 10 мм при использовании спиральной компьютерной томографии), либо неизмеряемые (меньше размеров, указанных выше). Определялся наибольший диаметр всех измеряемых очагов поражения (до 5 в одном органе или до 10 в различных органах). Сумма диаметров до лечения рассматривается как базовый размер и сравнивается с таковой после лечения.

По окончании неоадъювантной химиотерапии выполнялся хирургический этап лечения (через 3-4 недели после последнего курса химиотерапии), который заключался в выполнении модифицированной радикальной мастэктомии по Patey-Dyson или органосохраняющей операции (сегментарной резекции) молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией. Все больные после органосохраняющих операций подвергались лучевой терапии.

При гистологическом исследовании образца опухоли, удаленной во время операции, оценивался патоморфологический ответ опухоли на неоадъювантное лечение. Для микроскопической оценки степени и характера патоморфоза опухоли применялась классификация Miller и Payne, согласно которой выделяют пять степеней патоморфоза в ответ на химиотерапию. В данной классификации полный патоморфологический ответ (pCR) обозначается только при 5-й степени шкалы патоморфоза.

Числовая величина для групп до 80 больных была выбрана прагматично для параллельной группы с НЕЯ2-негативным заболеванием в соответствии с числом больных в НЕ112-позитивных группах.

11

Все рандомизированно выбранные больные были включены в анализ эффективности, проводившийся на основании первичной базы данных и Хи-квадрата для оценки отношений времени к событию. Кривые KaplanMeier вычислялись для определения 3-х летней безрецидивной выживаемости с 95%-ой достоверностью. Все статистические тесты были дважды проверены. Анализы исследования позволили получить прогностические факторы эффективности. Оценка клинических и патоморфологических ответов были запланированы для итогового анализа, когда все пациенты завершили хирургическое лечение. Общая и безрецидивная выживаемость в каждой лечебной группе рассчитывалась по методу Kaplan-Meier (метод множительных оценок), так как этот метод является наиболее точным и позволяет оценивать кумулятивные показатели выживаемости при динамическом наблюдении. Представлены также кривые кумулятивной выживаемости.

Данные по безопасности контролировались в течение всего исследования и формально промежуточный анализ безопасности проводился, когда первые 35 рандомизированных НЕЯ2-позитивных пациентов закончили лечение в исследовании.

Кроме того нами в рамках многоцентрового исследования II фазы была проведена оценка безопасности и эффективности лапатиниба в комбинации с паклитакселом в 1-й линии лечения больных с HER2-положительным РМЖ. Основной целью исследования была оценка общего ответа на лечение (ORR), вторичными целями были: продолжительность ответа (ПО), время до ответа (ВО), время до прогрессирования (ВП), безпрогрессивная выживаемость (БПВ), общая выживаемость (OB), частота серьезных побочных эффектов. Включено 57 больных с HER2(+) метастатическим РМЖ.

Комбинированная эндокринотерапия и aiiTii-HER2 терапия больных с коэкспрессией рецепторов стероидных гормонов (РЭ/РП) и HER2.

В этот раздел исследования были включены женщины с гистологически подтверждённым РЭ+ и/или Пр+, HER2 - положительным инвазивным раком молочной железы Illb/IIIc или IV стадии. Не разрешалось предшествующее проведение какой-либо терапии по поводу метастатического или местно-распространённого РМЖ. Все пациенты имели статус 0-1 по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) и нормальную функцию всех органов и систем организма, а так же фракцию выброса левого желудочка (LVEF) больше или равную 60%. Больные с множественными висцеральными метастазами были исключены. Все пациенты подписали согласия для участия в исследовании, а протокол одобрен этическим комитетом. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Это рандомизированное, контролируемое исследование III фазы. Комбинированный режим лечения включал приём лапатиниба 1500 мг (per os) и летрозола 2.5 мг (per os) ежедневно. Контрольная группа принимала летрозол 2.5 мг ежедневно плюс плацебо (вместо лапатиниба). Терапия в обеих группах проводилась до прогрессирования заболевания или выхода из исследования. Притом не предусматривался переход на альтернативное лечение (crossover) в рамках рандомизации в случае прогрессирования. Женщины обследовались каждые 4 недели лечения, а начиная со 108 недели, каждые 12 недель до завершения лечения или выхода из исследования. Терапия в обеих группах прерывалась в случаях неприемлемой токсичности, оцениваемой по критериям NCICTC (версия 3.0) или при развитии интерстициальных пневмонитов 3-4 степени тяжести, гепатотоксичности, кардиальной дисфункции. Оценка кардиальной функции проводилась с 8 недельным интервалом до 108 недели лечения и далее с 12 недельным интервалом. Рекомендации по модификации доз

препаратов в случаях токсичности основывались на указаниях FDA по лапатинибу (FDA-Tykerb [65К], 2008).

Рисунок 1. Дизайн исследования. «Лапатиниб в комбинации с летрозолом против одного летрозола в 1-ой линии терапии больных местораспространённым и метастатическим РМЖ с коэкспрессией рецепторов стероидных гормонов (РЭ/ПР+) и НЕ112».

Лечение летрозолом в комбинации с ингибитором mTOR-эверолимусом.

Это рандомизированное, двойное - слепое исследование II фазы, представляющее часть международного исследования NCT00I07016, полный отчет и результаты которого опубликованы в 2009г (Baselga J., Semiglasov V., Manikhas A. et al. J Clin Onkol., 2009. Vol. 27. pp. 2630 - 2637).

В исследование вошли постменопаузальные женщины с гистологически подтвержденным эстроген-рецептор положительным, нелеченым РМЖ Т2-4N0-2M0. Больные с мультицентричным, билатеральным и воспалительным РМЖ не включались в исследование. Больные рандомизировались 1:1 двойным слепым методом на ежедневное лечение или летрозолом 2,5 мг плюс плацебо (плацебо группа) или лечение летрозолом 2,5 мг и эверолимусом 10 мг (группа эверолимус) (рисунок 2). Лечение продолжалось в течение 16 недель, и последняя доза принималась за 24 часа до хирургического вмешательства (органсохраняющей операции или мастэктомии в зависимости от степени регресса опухоли). Лечение прекращалось ранее 16 недель из-за прогрессирования заболевания или по требованию пациента. Лечение прерывалось или прекращалось из-за гематологической или негематологической токсичности (исключая гиперлипидемию), из-за повышения АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы в 2,5 раза выше нормы.

Всем больным проводилась оценка эффективности лечения. Больные, получавшие, по крайней мере, одну дозу исследуемого препарата были включены в анализ безопасности лечения. Для анализа основной цели исследования (объективный ответ на лечение) использовался тест X2 (хи-квадрат).

Лечение летрозолом в комбинации с ингибитором шТОЯ - эверолимусом

Больные РМЖ Т2-41М0-2М0 Трепан-биопсия

Постменопаузальные женщины с РЭ - позитивным РМЖ

1

Рандомизация

Эверолимус 10 мг н летрозол 2,5 мг ежедневно, 16 недель

Хирургия: мастэктомия или органосохраняющая операция

Плацебо + летрозол2,5 мг ежедневно, 16 недель

Хирургия: мастэктомия или органосохраняющая операция

Рисунок 2. Дизайн исследования «Неоадьювантное лечение летрозолом в комбинации с эверолимусом против одного летрозола».

Прогностическое значение циклина 01.

Цель данного раздела нашей работы состояла в оценке прогностической значимости циклин 01-позитивного рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде жизни с положительным гормональным статусом (ЭР+ и/или Г1Р+).

Для оценки прогностической значимости экспрессии циклина 01 у больных РМЖ Т1-3 N0-2 МО, в постменопаузальном возрасте, с положительным гормонально-рецепторным статусом были сформированы 2 ретроспективные группы из 140 пациенток находящиеся на диспансерном наблюдении или ранее проходившие лечение в ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер» Санкт-Петербурга.

Первая ретроспективная группа включала женщин, ранее перенесших хирургическое вмешательство в соответствующем объеме и в адъювантном режиме получавших тамоксифен, при пятилетнем наблюдении прогрессирования опухолевого процесса не наблюдалось.

Ко второй группе относились больные, ранее перенесшие хирургическое вмешательство по поводу РМЖ и в адъювантном режиме получавшие тамоксифен, у которых наступило прогрессирование процесса (местный рецидив, отдаленные метастазы или контралатеральный рак молочной железы) при наблюдении не более 5 лет.

Из архивных блоков с гистологическим материалом данных групп пациентов было выполнено определение циклина в опухолевых клетках.

Рандомнзированное исследование Ш-фазы эффективности схемы «иксабеиилои плюс капецитабин в сравнении с монотерапией капецитабином больных с метастатическим раком молочной железы, ранее получавших лечение антрациклинами и таксанами».

В этом многонациональном рандомизированном исследовании III фазы, больные рандомизировались в соотношении 1:1 на получение иксабепилона в сочетании с капецитабином или одного капецитабина.

17

Первичным критерием оценки был ITT-анапиз показателя общей выживаемости.

Вторичные критерии включали:

1) выживаемость без прогрессирования (определяемую как время от рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти) у больных с измеряемыми очагами,

2) частоту объективного ответа по критериям системе RECIST (Therasse et al., 2000),

3) время до развития ответа на лечение и длительность ответа у больных с возможностью оценки этих показателей,

4) оценку безопасности и результаты лечения по оценке пациентов. Ответ на проводимое лечение и прогрессирование заболевания определялись исследователями и не подвергались какой-либо внешней независимой проверке.

Больные получали иксабепилон в дозе 40 мг/м2 в виде трехчасовой внутривенной инфузии в 1-й и 21-й день цикла, а так же капецитабин перорально в дозе 1000 мг/м2 дважды в день с 1-го по 14-й день 21-дневного цикла или монотерапию капецитабином в дозе 1250 мг/м2 дважды в день с 1-го по 14-й дни 21-дневного цикла (Thomas et al., 2007). Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или до наступления неприемлемой токсичности. У всех больных, получавших исследуемый препарат, проводилась оценка безопасности. Нежелательные явления оценивались в соответствии с критериями СТСАЕ версии 3.0.

Выживаемость была оценена при помощи метода Каплан-Мейера для

средних показателей и 95% ДИ. Сравнение показателя общей выживаемости

между двумя группами было произведено при помощи двустороннего

долгосрочного теста, стратифицированного по следующим факторам,

учтенным при рандомизации: резистентность к таксанам, наличие

измеряемых очагов, предшествовавшее химиотерапевтическое лечение и

резистентность к антрациклинам. Показатель HR по выживаемости

18

(двусторонний 95% ДИ) был подвергнут компьютерному анализу с использованием модели Кокс по оценке пропорционального риска с поправкой и без поправки для групповых сравнений. Предопределенные вариабельные параметры (возраст, PS, количество очагов поражения и наличие висцеральных изменений, а так же статус рецепторов стероидных гормонов, функциональное состояние печени и время от момента выявления заболевания) использовались для оценки влияния потенциальных прогностических факторов на показатели общей выживаемости и поправки для сравнения групп больных в исследовании по этим показателям. Анализ выживаемости без прогрессирования и частоты объективного ответа на лечение был ограничен группами пациентов с измеряемыми очагами и пациентами, у которых представлялось возможным оценить ответ на лечение, соответственно с использованием двустороннего теста с уровнем доказательности 0,05.

Математическая обработка произведена с использованием статистической программы STATISTICA, версия 6.0 (Корпорация StatSoft, 2001). Для сравнения величин объективных ответов применялся тест хи-квадрат.

Общая и безрецидивная выживаемость в каждой лечебной группе рассчитывалась по методу Kaplan-Meier (метод множительных оценок). На основании показателей выживаемости по каждому исследованию построены графические изображения - кривые выживаемости, удобные для наглядного представления информации (survival curves).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Комбинированная aHTii-HER2 терапия и химиотерапия HER2-позитивного местно-распространенного и метастатического рака молочной железы.

При раке молочной железы сверхэкспрессия рецептора человеческого эпидермального фактора роста (HER2) обычно ассоциируется с более агрессивным фенотипом опухоли и худшим прогнозом заболевания (Press, 1997; Slamon, 1987). Трастузумаб (Герцептин, F. Hofmann-La Roche) человеческое моноклональное антитело против внеклеточного домена HER2, является важным звеном в лечении НЕ112-положительного метастатического рака молочной железы и используется либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с препаратами таксанового ряда.

Антрациклины являются одним из основных компонентов химиотерапии РМЖ (А'Негп, 1993), в том числе и при HER2-пoлoжитeльныx опухолях, однако при их использовании совместно с трастузумабом увеличивается частота развития застойной сердечной недостаточности (Cook-Bruns, 2001). Многофакторный анализ демонстрирует, что трастузумаб и химиотерапия не всегда являются значимыми факторами риска развития кардиотоксичности (Chia, 2006). В последних работах сочетанного использования трастузумаба и химио- или гормонотерапии частота развития кардиотоксичности составляла от 1 до 3% (Kaufman, 2006; Marty, 2005; Perez, 2008; Suter, 2007).

Данное исследование проводилось для оценки кардиотоксичности при добавлении трастузумаба к эпирубицину и циклофосфамиду в двух дозах (60мг/м2 и 90мг/м2) при лечении метастатического рака молочной железы. Исследование носило описательный характер и нет возможностей определить различия в частоте этих явлений в группах лечения. Однако более высокий уровень дозо-зависимой сердечной недостаточности встречался в группе НЕС-90 в сравнении с группой НЕС-60 (5% против 1.7%, соответственно). Все события были зарегистрированы после окончания

20

лечения. Частота кардиотоксичности, наблюдаемая в группе НЕС-90 была выше, чем ожидалось при кумулятивной дозе эпирубицина от 500 до 600мг/м2. Это является поводом для более тщательного наблюдения за сердечной деятельностью у пациентов, получивших режим НЕС-90 после лечения. Однако случаи дозо-зависимой сердечной недостаточности являются контролируемыми и разрешающимися при проведении лечения. Снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось с течением времени во всех группах исследования.

Уровень объективного ответа равнялся 60% для обеих схем НЕС. Время до прогрессирования заболевания составляло 12.5 и 10.1 месяц при использовании режимов НЕС-60 и НЕС-90, соответственно. Эти данные сравнимы с результатами, наблюдаемыми при лечении трастузумабом/доцетакселом пациентов с НЕЯ2-позитивным метастатическим РМЖ, и выше, чем в исследовании H0648g (81атоп, 2001).

Антрациклины являются одними из основных препаратов для лечения рака молочной железы и следует полагать, что они сохранят это место и при лечении НЕ112 позитивного РМЖ. Потенциально две группы больных могут получать дополнительную выгоду от лечения

трастузумабом/антрациклинами: пациенты с РЭ+ заболеванием, получавших гормонотерапию в адъювантном режиме, а так же пациенты, получавшие лечение таксанами в адъювантном режиме без использования антрациклинов.

Таким образом, схема трастузумаб в комбинации с эпирубицином/ циклофосфамидом является потенциально эффективной схемой для лечения НЕЯ2 положительного рака молочной железы. Данное исследование II фазы показывает, что эпирубицин в дозировке 60 мг/м2 ассоциирован с меньшей кардиотоксичностью, чем при использовании дозы 90мг/м2 и сходной эффективностью. Другие исследования данной комбинации проводятся, в основном, при ранних стадиях заболевания.

Хирургический аспект неоадъювантного использования трастузумаба при НЕЯ2-положительном местно-распространенном раке молочной железы.

В исследуемой группе объективный клинический ответ (СЯ + РЯ) достигал 89% для группы трастузумаб + химиотерапия против 77% для группы с одной химиотерапией (р=0.019). В группе пациентов, подвергшихся хирургическому лечению объективный клинический ответ (СЯ + РЯ) равнялся 93% для группы трастузумаб + химиотерапия против 84% для группы с одной химиотерапией (р=0.07). Отмечена тенденция к увеличению частоты выполнения органосохраняющего лечения у пациентов с местно-распространенным невоспалительным раком молочной железы (26% против 14%; р=0.085) и у пациентов с клиническим N2 статусом лимфоузлов (28% против 14%; р=0.08).

Опухоли, которые были и ЭР, и ПР отрицательными, имели самый значимый рост частоты органосохраняющих операций после проведения химиотерапии в комбинации с герцептином (21% против 5%; р=0.016). Это связано с высоким клиническим объективным ответом после применения герцептина + химиотерапия по сравнению с одной химиотерапией.

После 10 циклов неоадъювантной терапии, 68 пациентов (83%) из группы трастузумаб + химиотерапия и 63 (76%) из группы с одной химиотерапией подверглись хирургическому лечению. Добавление трастузумаба к химиотерапии увеличило частоту органосохраняющих операций (23% против 12,5%; р=0.07). Кроме того, в подгруппе пациентов, которые достигли заметного клинического ответа (50%-ое и более сокращение размера опухоли) - это улучшение было значимым (25% против 11%; р=0.022).

При исследовании препаратов, после хирургического вмешательства, выявлено увеличение показателей полного патоморфологического регресса опухоли (рСЯ) при добавлении трастузумаба (43% против 23%) и рСЯ (39% против 20%).

После 3-х летнего периода наблюдения было зарегистрировано 60 «событий» (рецидив местный и отдаленный, контралатеральный рак, смерть) в НЕЛ2-позитивной группе больных (24 в НЕК2-негативной группе). Нескорректированная величина сокращения риска рецидива заболевания в группе с трастузумабом в сравнении с НЕЯ2-позитивной группой, получавшей одну химиотерапию, достигла 0,60 (95% доверительный интервал, 0,38 к 0,90; р=0,013).

Клиническое испытание II фазы «Комбинация паклитаксела с лапатинибом у больных с НЕК2-положительным раком молочной железы».

Лапатиниб - это орально активный ингибитор тирозин-киназы рецептора эпидермального фактора роста ЕгЬВЦЕОРЯ) и ЕгЬВ2(МЕЯ2). Он активен в качестве монотерапии и в комбинации с химиотерапией у больных с НЕЛ2-позитивным метастатическим раком молочной железы (мРМЖ).

Нами в рамках многоценхрового исследования II фазы была проведена оценка безопасности и эффективности лапатиниба в комбинации с паклитакселом в 1-й линии лечения больных с НЕК2-положительным РМЖ.

Основной целью исследования была оценка общего ответа на лечение (ОЯЯ.), вторичными целями были: продолжительность ответа (ПО), время до ответа (ВО), время до прогрессирования (ВП), безпрогрессивная выживаемость (БПВ), общая выживаемость (ОВ), частота серьезных побочных эффектов. Включено 57 больных с НЕЯ2(+) метастатическим РМЖ. Общий ответ на лечение, включая частичный и полный ответы, достигнут у 44 из 57 больных (77%). Продолжительность ответа равнялась 39,7 недель, а безпрогрессивная выживаемость - 47,9 недель. Наиболее частыми осложнениями были диарея (56%), нейтропения (44%), кожная сыпь (40%), утомляемость (25%), периферическая сенсорная нейропатия (25%).

Таким образом, применение в 1-й линии лапатиниба в комбинации с паклитакселом у больных с НЕ112 (+) метастатическим РМЖ обеспечивает

23

высокий (77%) общий ответ (CR+PR) на лечение с приемлемой токсичностью.

Комбинированная эндокринотерапия и aHTH-HER2 терапия больных с коэкспрессией рецепторов стероидных гормонов и HER2.

Рак молочной железы - гетерогенное заболевание, состоящее из

различных молекулярных подтипов, определяемых профилированием генной

экспрессии. Идентификация этих подтипов всё чаще используется для

установления клинического исхода (т.е. прогноза заболевания) и выбора

терапевтических подходов. Молекулярные подтипы в значительной мере

определяются экспрессионным статусом гормональных рецепторов и 2-ым

рецептором человеческого эпидермального фактора роста (Pérou и соавт.,

2000; Sorlie и соавт., 2001). Однако коэкспрессия гормональных рецепторов

(РЭ/ПР) и HER2 наблюдается не очень часто при РМЖ; всё же

приблизительно половина сверхэкспрессирующих HER2 опухолей также

коэкспрессируют гормональные рецепторы. Как эти опухоли ведут себя и,

что более важно, как они отвечают на различные виды терапии, остаётся

вопросом, на который пока нет исчерпывающего ответа. Хотя гормонально-

рецепторная позитивность (ЭР+ и/или ПР+) предсказывает эффективность

эндокринотерапии, все же экспериментальные и клинические данные

свидетельствуют о том, что повышенная экспрессия HER2 ответственна за

явную резистентность к гормонотерапии даже при наличии в опухоли

гормональных рецепторов (Shou и соавт, 2004). В дополнение к этому,

следует отметить, что повышенная экспрессия HER2 является независимым

неблагоприятным прогностическим фактором безотносительно гормонально-

рецепторного статуса опухоли. Поэтому P3+/HER2+ опухоли могут быть

слишком агрессивными, чтобы получить какую-то пользу от одной

гормонотерапии. Эти наблюдения служат серьёзным основанием для

исследования комбинированной анти-РЭ и aHra-HER2 терапии при

P3+/HER2+ опухолях молочной железы. Стратегии лечения, направленные

24

на HER2, в доклинических моделях показали возможность преодоления резистентности к эндокринотерапии при P3+/HER+ опухолях (Prat и Baselga, 2009). Хотя анти-НЕЯ2 терапия (трастузумаб, лапатиниб) в комбинации с химиотерапией является стандартом лечения местно-распространнёного и метастатического РМЖ, остаётся открытым вопрос, будет ли эффективной комбинация - aHTH-HER2 терапия + гормонональная терапия. Если такая комбинация окажется полезной, это будет означать появление новых возможностей выбора вида лечения при РЭ-положительном/НЕК2-положительном раке молочной железы.

Только в двух исследованиях, включая наше испытание, имеются проспективные и определённые доказательства того, что НЕЛ2-позитивные опухоли действительно менее чувствительны к гормонотерапии. Это особенно очевидно в исследовании Johnston и соавт. (2009), в котором ответ (RR) на гормонотерапию в HER2 позитивной популяции (15%) составлял лишь половину того, что наблюдался во всей популяции больных, включая и HER-негативных больных (32%). И что ещё более важно - эти исследования впервые продемонстрировали, что добавление любого из двух официально разрешенных видов анти-НЕЯ2 терапии - как моноклонального антитела -трастузумаба, так и ингибитора тирозин-киназы лапатиниба, к гормонотерапии ингибиторами ароматазы (летрозолу или анастрозолу) приводит к существенному улучшению безпрогрессивной выживаемости (PFS) и увеличению показателя ответа на лечение (RR) у больных с РЭ+ и HER2 опухолями.

Нами было показано, что в схожей P3+/HER2(+) популяции комбинация летрозол + лапатиниб достоверно пролонгирует безпрогрессивную выживаемость (PFS) по сравнению с одним летрозолом (среднее PFS 8.2 месяца против 3 месяцев, соответственно), отражая статистически достоверное сокращение (на 29%) риска прогрессирования заболевания. Кроме того, отмечено увеличение клинически благоприятного ответа (48% в группе «летрозол-лапатиниб» против 29% в группе «один летрозол») и

25

тенденция к улучшению показателей общей выживаемости. Это исследование продемонстрировало, что при гормонозависимых (РЭ+) HER2 положительных опухолях комбинация «летрозол + лапатиниб» превосходит лечение одним ингибитором ароматазы.

Лечение летрозолом в комбинации с ингибитором mTOR -эверолимусом.

Маммарная мишень рапамицина (mTOR) - киназа в PI3K/Akt сигнальном патогенетическом пути, интегрирует стимуляцию фактора роста с другими сигнальными путями, контролирующими клеточный рост и пролиферацию (Shaw и соавт, 2006).

При раке молочной железы PI3K/mTOR модулирует ответы на сигналы, передающиеся через рецепторы эстрогенов и через семейство человеческого эпидермального фактора роста (EGFR - HER2) (Kurokawa и соавт, 2003, Stoica и соавт, 2003). Этот патогенетический путь важен в клинической чувствительности РМЖ к эндокринной терапии (Perez - Tenorio и соавт, 2002; Stal и соавт, 2003; Tokunaga и соавт, 2006).

В эксперименте было показано, что клетки рака молочной железы с нарушенной регуляцией Akt - сигнального пути становятся резистентными к гормонотерапии, но чувствительность может быть восстановлена с помощью применения эверолимуса (everolimus) или других ингибиторов mTOR (de Gaffenried и соавт., 2004; Beeram и соавт., 2007). Более того, на моделях эстроген-зависимого рака молочной железы субнаномолекулярные концентрации эверолимуса тормозили рост опухолевых клеток in vitro, и усиливали противоопухолевую активность ингибитора ароматазы -летрозола (Boulzy и соавт., 2005).

В нашей работе показатель клинического объективного ответа (CR+RP), оцененного с помощью пальпации, равнялся 68% у пациентов группы «эверолимус» и 59% в «плацебо» (таблица 1). При расчетах по одностороннему тесту (one - side, X2, Р=0.0616; порог достоверности

26

Р<0.10). полные ответы (СИ.) на лечение наблюдались у 13% больных группы «эверолимус» и 9% больных «плацебо»; частичные ответы (РЯ) отмечались у 55% пациентов в группе «эверолимус» и у 50% пациентов группы «плацебо».

Таблица 1. Общий ответ на лечение в клиническом испытании «Эверолимус + летрозол против одного летрозола».

Ответ на лечение эверолимус + летрозол п=32 % один летрозол п=30 %

Клинический (пальпация) Полный ответ (С Я) 13 9

Частичный ответ (РЮ 55 50

Не было изменений (стабилизация) 24,6 29,5

Прогрессирование 4,3 9,8

Не оценен 2,9 1,5

Общий объективный ответ (СЯ+РЯ) 68 59

р= 0,0616

Показатели объективного отвега, определяемые с помощью ультразвука, равнялись 58% и 47% в группе «эверолимус» и группе «плацебо» соответственно. Эти отличия также статистически были достоверными (односторонний тест - one-side, X2 тест, Р=0,0352). Эти УЗИ данные подтверждают клинические (пальпаторные) данные. Оценка эффекта лечения с помощью маммографии не выявила статистически достоверных отличий: ORR - 36,2% в группе «эверолимус» и 39,4% в группе «плацебо».

Гистологическое исследование операционных препаратов (молочная железа и регионарных лимфатических узлов) выявило полный

патоморфологический регресс (PCR) только у одной больной из группы «плацебо».

Мультивариантный анализ эффекта лечения, скорректированного по основным прогностическим факторам (HER2 - статус, размер опухоли, наличие регионарных метастазов в лимфоузлах), подтверждает первичный анализ (значение Р=0,0590).

В обеих группах особенно выраженный ответ на лечение наблюдался при опухолях исходно менее 5 см.

Фармакодинамический анализ был проведен, чтобы сравнить первичную опухоль и биопсию через 15 дней терапии. В обеих группах наблюдалось резкое снижение уровня рецепторов прогестерона и циклина D1 (рисунок 3).

Таким образом, исследование «Неоадьювантное применение эверолимуса в комбинации с летрозолом у больных с рецептор положительным (РЭ+) раком молочной железы» показало, что комбинированное лечение, включающее ингибитор mTOR - эверолимус и ингибитор ароматазы -летрозол, увеличивает частоту объективных ответов опухоли на лечение у большего числа больных, чем стандартное лечение одним летрозолом.

Рисунок 3. Абсолютное изменение экспрессии циклина D1 и рецепторов прогестерона (ГІР) в исследовании «Эверолимус + летрозол против одного летрозола».

Прогностическое значение циклина D1.

Циклины, ассоциированные с ними циклин-зависимые киназы и циклин-зависимые ингибиторы киназ играют важнейшую роль в развитии клеточного цикла. Кроме того, они могут быть ответственны за развитие положительного терапевтического ответа на лечение тамоксифеном (Butt и соавт, 2005). Наиболее значимым биомаркером является регулятор клеточного цикла - циклин D1 (Arnold и соавт, 2005, Pestell и соавт, 1999). Помимо центральной роли в регуляции клеточного цикла, циклин D1 непосредственно модулирует активность эстрогеновых рецепторов и может влиять на эффективность лечения антиэстрогенами и ингибиторами ароматазы (Bindels и соавт 2002, Hui и соавт, 2002). Как было показано, циклин D1 в качестве лиганда связывается с эстрогеновыми рецепторами и активирует их (Zwijsen и соавт, 1998).

В нашей работе экспрессия циклина была разделена на четыре уровня: негативная, низкая, средняя и высокая экспрессия. Больные с отсутствием экспрессии циклина Б1 или ее незначительным количественным показателем (по нашим данным экспрессия до 30%) не имели рецидива заболевания в течение пятилетнего адъювантного приема тамоксифена. Эти женщины были как с поражением подмышечных лимфоузлов, так и без них (+Ы; -N1). Напротив, у женщин с гиперэкспрессией циклина (по количественному показателю экспрессия выше 30%) выявлен рецидив и отдаленное метастазирование в течение 5 летнего наблюдения. Из 45 больных наблюдался средний уровень экспрессии циклина Б1, и у 28 из них (62%) наблюдалось прогрессирование (метастазы в кости [20%], метастазы в мягкие ткани [4%], метастазы в легкие [14%] и в остальных случаях рецидив в послеоперационный рубец). Высокая экспрессия выявлена у 25 (35%) женщин, их которых у 17 (68%) отмечалось поражение костей, метастазы в мягкие ткани и рецидив в послеоперационном рубце у 7 (28%) и 2 (4%) соответственно (таблица 2).

По нашим данным, средний период формирования резистентности к тамоксифену и в последующем прогрессирования опухолевого процесса у данных пациенток с циклин-позитивным РМЖ составляет в среднем 20 месяцев (рисунок 4).

Данные нашей работы позволяют сделать вывод, что женщины с положительным гормональным рецепторным статусом (РЭ+/ПР+) с циклин 01-негативным РМЖ на ранней стадии, имеют более длительный безрецидивный период при адъювантном лечении тамоксифеном. Больные, имеющие циклин БЬпозитивный РМЖ менее чувствительны к лечению тамоксифеном и в адъювантном режиме должны получать другое лечение, (возможно, ингибиторы ароматазы).

Таблица 2. Взаимосвязь экспрессии циклина 01 и частотой возникновения рецидива у женщин в группах.

Общее Метастазы Метастазы Метастазы Рецидив в

л Экспресс количеств в кости, в мягкие в легкие, послеоперационно

с с ИЯ о кол-во ткани, кол-во м рубце, кол-во

а и циклина пациентов, пациентов кол-во пациентов пациентов, чел.

01,% чел. , чел. пациентов , чел. , чел.

Негативн 64

— ая

с Низкая

>» а и, экспресси я (до 30 %) 6 - - - -

Средняя

С*] экспресси я (30% - 45 (64%) 28 (62%) 9 (20%) 2 (4%) 6(14%)

В 70%)

О. Высокая

и, экспресси я(более 70%) 25 (36%) 17 (68%) 7 (28%) - 2 (4%)

Всего 140 45 16 2 8

к

л л

I н

ш о

5 О

И 2

5 Ф

Я1 со

01 00

а. 2

« у

<и —

Ш £ ш

Р < 0,05

20 40 60 80

Месяц

-Циклин-позитивный

РМЖ

Циклин-негативн ый РМЖ

Рисунок 4. Зависимость безрецидивной выживаемости от уровня экспрессии циклина Б!.

Значение иксабепилона в лечении рака молочной железы.

Икеабепилон продемонстрировал значимую эффективность в качестве монотерапии в ряде исследований II фазы у больных с местно-распространенным и метастатическим РМЖ (Perez et al., 2007; Roche et al., 2007; Thomas et al., 2007). На основании доклинических данных о синергии между иксабепилоном и капецитабином (Lee et al., 2006), было проведено исследование по подбору дозы I/II фазы, продемонстрировавшее эффективность терапии у больных метастатическим РМЖ, проходивших лечение антрациклинами и таксанами (Bunell et al., 2008). В ранее проведенном испытании III фазы (СА 163-046 у резистентных к А/Т) сравнивались комбинация иксабеилон-капецитабин и монотерапия капецитабином у больных с антрациклин- и таксан-резистентным метастатическим РМЖ (выживаемость без прогрессирования являлась первичным критерием оценки) было отмечено значительное увеличение показателя выживаемости без прогрессирования, а частота объективного ответа на лечение удвоилась в группе комбинированного лечения по сравнению с показателями в группе мототерапии (Thomas et al., 2007,2008).

В нашей работе представлены результаты второго рандомизированного исследования Ill-фазы (после лечения антрациклинами и таксанами) по сравнению эффективности комбинированной терапии иксабепилон-капецитабин и монотерапии капецитабином у больных метастатическим РМЖ. Исследование проводилось одновременно с ранее упомянутым испытанием и включало больных как с измеряемыми, так и с неизмеряемыми очагами, получавших лечение антрациклинам и таксанами, но без учета критериев резистентности к химиотерапии, использованных в исследовании у А/Т-резистентных больных. Первичной целью исследования было оценить, увеличивает ли комбинированная терапия выживаемость больных по сравнению с монотерапией капецитабином.

Больные в группе комбинированного лечения получили в среднем шесть циклов (от одного до 44 циклов); 89% получили > 70% планируемой дозы

32

иксабепилона и 62% получили > 70% планируемой дозы капецитабина. Больные в группе монотерапии капецитабином получили в среднем пять циклов (от одного до 50 циклов); 80% получили > 70% назначенной дозы капецитабина.

На момент проведения анализа произошло 42 смерти (71%) в группе комбинированного лечения и 45 смертей (74%) в группе монотерапии капецитабином. Не было обнаружено значимых различий по первичному критерию оценки, общей выживаемости, между группами комбинированной терапии и монотерапии капецитабином (средний показатель 16.4 против 15.6 месяцев, НЯ = 0.9; 95% ДИ, от 0.78 до 1.03; Р=0.1162). Большая доля больных в группе комбинированного лечения имела сниженный статус по Карновски (от 70% до 80%) по сравнению с больными в группе монотерапии (32% против 25% соответственно). Снижение этого показателя служило предсказателем худшего прогноза вне зависимости от получаемого лечения. Средняя выживаемость составила 13 месяцев для больных с показателем по Карновски от 70% до 80% и 18 месяцев для больных с показателем от 90% до 100%. Вторичный анализ общей выживаемости с поправкой по определенным вариабельным параметрам на момент включения (включая статус по Карновски) продемонстрировал улучшение показателей общей выживаемости в группе больных, получавших комбинированное лечение (НЯ=0.85; 95% ДИ, от 0.75 до 0.98; Р=0.0231).

Аналогично показателю общей выживаемости, были произведены эксплораторные анализы выживаемости без прогрессирования заболевания среди выделенных подгрупп больных. Эти анализы продемонстрировали, что польза от применения комбинации с иксабепилоном наблюдалась во всех группах больных. В частности, улучшение показателя выживаемости без прогрессирования наблюдалось в группе больных трижды негативным РМЖ (НЯ = 0.64, 95% ДИ, от 0.48 до 0.84), у больных со сниженным показателем по Карновски (НЯ = 0.74, 95% ДИ, от 0.58 до 0.95) и среди больных, с быстрым прогрессированием спустя менее 12 месяцев от завершения

зз

адъювантной/неоадъювантной терапии антрациклинами и таксанами, получавших комбинированную терапию в качестве первой линии лечения метастатического РМЖ (HR = 0.64, 95% ДИ, от 0.47 до 0.87).

Пеметрексед в комбинированном лечении рака молочной железы.

В рамках многоцентрового исследования больные с нелеченным операбельным или относительно операбельным РМЖ (T2-4a-cN0-2M0) включались рандомизированно в группу, получающих четыре цикла пеметрекседа 500 mg/m2 плюс доксорубицин 60 mg/m2 каждые 3 недели с последующими четырьмя циклами доцетаксела 100 mg/m2, каждые 3 недели (группа АР-D), или в группу АС-D (четыре цикла доксорубицина 60 mg/m2 плюс циклофосфомид 600 mg/m2, каждые 3 недели с последующими четырьмя циклами доцетаксела 100 mg/m2, каждые 3 недели). Хирургическое вмешательство выполнялось в пределах 2-х месяцев после последнего курса химиотерапии. Основной целью исследования было определение частоты полного патоморфологического регресса опухоли (pCR). Вторичными целями были оценка клинического ответа на лечение, частота «негативных» подмышечных лимфоузлов, безрецидивная выживаемость и оценка побочных токсических ответов.

Клинический ответ (CR+PR) равнялся 59,5% в группе АР-D и достиг 68,1% в группе АС-D. Показатель гистологически «негативных» подмышечных лимфоузлов после химиотерапии равнялся 53% в обеих группах. Оба вида лечения хорошо переносились больными.

Таким образом, режим неоадъювантной химиотерапии «доксорубицин + циклофосфомид —»доцетаксел» приводил к более высокой частоте полных морфологических регрессов у больных с РЭ - негативным РМЖ (42,9% против 17,5%), в то время как режим «пеметрексед + доксорубицин —> доцетаксел» оказался более активным при РЭ-позитивных опухолях (15,9% против 7,8%).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Чем больше мы знаем о типах опухоли, отражающих гетерогенность заболевания, тем больше возможностей усовершенствовать выбор лечения. Признано, что клинические испытания полезны для выявления эффективных видов лечения, но недостаточны для того, чтобы определить оптимальное лечение для конкретного больного. Например, радикальное удаление опухоли является исключительно важным для увеличения выживаемости больных с операбельным РМЖ, особенно с низким риском, но при опухолях с высоким риском этот показатель перекрывается повышенным риском отдаленного метастазирования. Точно так же, в то время как цитотоксическая химиотерапия улучшает отдаленные результаты у некоторых больных с гормоночувствительным заболеванием, получающих гормонотерапию, с помощью патоморфологического исследования и генного анализа можно выделить подгруппы больных, у которых химиотерапия принесет небольшую пользу или будет совсем неэффективна. Чтобы подобрать оптимальное лечение для конкретного больного и определить, какие методы лечения применить, а от каких можно отказаться, следует тщательно изучить свойства опухоли.

Для принятия решения о системной адъювантной терапии РМЖ необходимо рассмотреть три вопроса: кому необходима гормонотерапия, кому следует назначить анти-НЕК2-терапию, у каких больных оправданно применение химиотерапии. Поскольку принятие решения в соответствии с этими вопросами основывается на различных критериях, предыдущие попытки выделить отдельные категории риска и разработать соответствующие терапевтические рекомендации для них представляются менее подходящими.

В работе было показано, что анти-НЕ112-терапия считается показанной больным с HER2(+) - заболеванием, определенным согласно рекомендациям ASCO/CAP.

Значительно труднее определить показания для цитотоксической химиотерапии. Больные, получающие анти-НЕЯ2-терапию, должны получать и химиотерапию (до анти-НЕЯ2-терапии или одновременно с ней).

В соответствии с задачами диссертационной работы были проведены исследования эффективности таргетной (анти-НЕЯ2) терапии препаратами трастузумаб и лапатиниб в комбинации с различными режимами химиотерапии, включающими антрациклины и таксаны. Такая терапия почти в два раза увеличивала частоту полных патоморфологических регрессов опухоли, улучшая показатели безрецидивной выживаемости почти на 40%.

Добавление анти-НЕЯ2 таргетной терапии к неоадъювантной химиотерапии позволило выполнить хирургическое лечение у 83% больных с ранее (до лечения) неоперабельными опухолями.

Получены новые сведения об эффективности ряда режимов химиотерапии, включающих новые препараты (иксабепелон, пеметрексед).

Изучены фундаментальные факторы резистентности РМЖ к эндокринотерапии с коэкспрессией HER2 и рецепторов стероидных гормонов [РЭ/РП], активная маммарная мишень рапамицина [mTOR], высокая экспрессия циклина D1 и обоснованы пути преодоления резистентности к лечению.

Все это позволило нам придти к ниже перечисленным выводам и сформулировать практические рекомендации.

выводы.

1. Трастузумаб в комбинации с эпирубицином/циклофосфамидом является эффективной схемой лечения НЕЯ2-положительного метастатического рака молочной железы. Общий ответ на лечение равнялся 60% против 25% ( в группе больных, получавших только эпирубицин/циклофосамид; р< 0.001).

2. Общий клинический ответ на неоадъювантное лечение наблюдался у 89% больных местно-распространенным раком молочной железы, получивших 10 циклов химиотерапии по схеме АТхЗ—>Т><4—»СМрхЗ вместе с трастузумабом и у 77% больных, получавших одну химиотерапию (р=0.019).

3. Отмечена тенденция увеличения частоты выполнения хирургического этапа лечения при добавлении трастузумаба к неоадъювантной химиотерапии (83% против 76%; р=0.07) и частоты выполнения органосохраняющих операций (26% против 14%; р=0.085) в сравнении с одной химиотерапией. В группе больных с негативными рецепторами РЭ/ПР, эти отличия более значимы (21% против 5%;р=0.016).

4. Неоадъювантная терапия, содержащая таксаны и антрациклины, в комбинации с таргетной анти-НЕИ2 терапией явно увеличивает частоту полного патоморфологического регресса первичной опухоли и метастазов в регионарных лимфатических узлах (р( С Я) с 20% до 39% (р=0.002).

5. Включение в схему неоадъювантного (предоперационного) лечения трастузумаба сокращает относительный (пропорциональный) риск рецидива заболевания на 40% (р=0.013), увеличивая показатель трехлетней безрецидивной выживаемости с 57% до 74% (р=0.0126).

6. Применение в 1-й линии лечения больных НЕИ2+ метастатическим раком молочной железы лапатиниба в комбинации с паклитакселом

обеспечивает высокий (77%) общий клинический ответ (СЯ+РЛ) с приемлемой токсичностью.

7. Коэкспрессия НЕЯ2 и рецепторов стероидных гормонов (РЭ+ПР) вызывает относительную резистентность к гормонотерапии. Комбинированная терапия ингибиторами ароматазы (летрозол) и анти-НЕК2 терапия (лапатиниб) пролонгирует безпрогрессивную выживаемость (РББ) по сравнению с терапией одним летрозолом (8.2 месяца против 3 месяцев), отражая достоверное сокращение (на 29%) риска прогрессирования заболевания.

8. Клетки рака молочной железы с нарушенной регуляцией Р13К/тТ(Ж - сигнального патогенетического пути становятся резистенными к гормонотерапии. Комбинированное применение ингибитора тТ(Ж - эверолимуса и ингибитора ароматазы -летрозола восстанавливает чувствительность к лечению, увеличивая частоту общих клинических ответов по сравнению с одним летрозолом (68% против 59%; р=0.0616). Более частый ответ на неоадъювантную гормонотерапию при добавлении эверолимуса подтверждается динамическим ультразвуковым исследованием (52% против 47%; р=0.032).

9. Гиперэкспрессия циклина (свыше 30%) у больных раком молочной железы свидетельствует о плохом прогнозе и низкой эффективности гормонотерапии антиэстрогенами (тамоксифен). У 68% этих больных выявляются отдаленные метастазы в костях, мягких тканях и местные рецидивы в области послеоперационного рубца в среднем через 20 месяцев от начала лечения. У больных с отсутствием экспрессии циклина рецидив заболевания при 5-летнем сроке наблюдения не выявился.

10. Применение иксабепилона, относящегося к новому классу противоопухолевых препаратов - стабилизаторов микротрубочек, в комбинации с капецитабином способствовало улучшению

показателей выживаемости без прогрессирования (6.4 месяца против 4.2 месяцев; р=0.005) в сравнении с одним капецитабином у больных, резистентных к антрациклинам и таксанам, а также увеличению частоты общего клинического ответа (43% против 29%; р=0.01).

11. Профиль безопасности иксабепилона в сочетании с капецитабином оказался приемлемым при условии оптимальной модификации дозы. Нейропатия 3-4-й степеней улучшалась до 2-й степени уже через 4 недели после окончания лечения.

12. Неоадъювантное (предоперационное) применение пеметрекседа, ингибирующего синтез тимидиновых и пуриновых нуклеотидов, в комбинации с антрациклинами и таксанами (доцетаксел) оказалось более эффективными у больных с эстроген-рецептор положительными (РЭ+) опухолями. Частота полного патоморфологического регресса опухоли при РЭ+ опухолях равнялась 15.9% и лишь - 7.8% при РЭ-негативных опухолях (р<0.05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Лечение больных раком молочной железы категории ТЗ-4М0-1, Т2Ы2, ТЗЫ2М0 с высокой экспрессией НЕ112 (+++) следует начинать с неоадъювантной системной терапии, включающей антрациклины и/или таксаны в комбинации с таргетной анти-НЕЯ2 терапией (трастузумаб или лапатиниб).

2. Коэкспрессия НЕЯ2 и рецепторов стероидных гормонов (РЭ/ПР), активация шТОЯ, гиперэкспрессия циклина 01 свидетельствуют о резистентности к эндокринотерапии. Комбинированная терапия ингибиторами ароматазы и анти-НЕ112 терапия или терапия летрозолом в комбинации с ингибитором тТОЛ - эверолимусом восстанавливает чувствительность к эндокринотерапии у постменопаузальных больных с РЭ+/ПР+ опухолями.

3. У больных метастатическим раком молочной железы, резистентных к лечению антрациклинами и таксанами, применение иксабепилона (стабилизатора микротрубочек) улучшает безпрогрессивную выживаемость.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Борисов В.И., Задея В.Н., Молчанов А.В., Виноградова О.С., Манихас А.Г., Смирнова О.Д., Гришина И.М., Анцифирова Т.А., Гайдамака О.В. Клиническая эффективность Таксола во второй линии химиотерапии метастатического рака молочной железы // Фарматека.-2004.-№18.-С.91-95.

2. Garin A., Manikhas A.. Biakhov М., Chezhin М., Ivanchenko Т., Krejcy К., Karaseva V., Tjuyandin S. A phase II study of pemetrexed plus carboplatin as fist-line terapy of patients with locally advanced (LA) or metastatic breast cancer (MBC): Preliminary results // Journal of Clinical Oncology.-2005.-Vol 23,- №16S. Part I of II (June 1 Supplement), 2005: 694.

3. Манихас Г.М., Манихас А.Г.. Ли Л.А., Шемеровский А.К., Хапимджанов З.К., Васильева Е.В. Перспективы широкого применения иммуногистохимических исследований в Санкт-Петербургском городском клиническом онкологическом диспансере // Актуальные вопросы клинической онкологии. Юбилейный сборник научных трудов, посвященный 60-летию СПб ГУЗ ГКОД. - 2006. -С. 147-148.

4. Capizzi R.L., Roman L., Tjulandin S., Smirnova I., Manikhas A., Paterson J., Major A., Lundberg A., Fumoleau P. Phase II trial of C1311, a novel inhibitor of topoisomerase II in advanced breast cancer. // ASCO 2006, Abst 2069.

5. Манихас Г.М., Манихас А.Г.. Ли Л.А., Васильева Е.В., Шемеровский А.К., Беляева О.А. Статус рецепторов половых гормонов и Her2/neu рецидивных опухолей, развившихся у мастэтомированных больных // IV международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения молочной железы». Материалы конференции. - 2007. - С.78.

6. Schneeweiss A, Lauschner I, Ruiz A, Guerrero A, Sánchez-Rovira Р, Seguí MA, Goerke К, Wolf M, Manikhas AG, Wacker J, Marmé F, Lichter P, Sinn HP, Sohn C, Mansouri K, Bauknecht T, Hahn M. Doxorubicin/pemetrexed followed by docetaxel versus doxorubicin/cyclophosphamide followed by docetaxel as neoadjuvant treatment for early-stage breast canser: a randomized phase II trial // Clin Breast cancer.-2007.- Apr;7(7):555-8.

7. Baselga J, Semiglazov V, van Dam P, Manikhas A. Belief M, Mayordomo J, Campone M, Kubista E, Greil R, Bianchi G, Steinseifer J, Molloy B, Tokaji E, Dixon JM, Jonat W, Rugo HS. Phase II double-blind randomized trial of daily oral RAD001 (everolimus) plus letrozole (LET) or placebo (P) plus LET as neoadjuvant therapy for ER+ breast cancer // Breast Cancer Res Treat.-2007.-Dec.-Vol.l06.-Suppl. 1.- S107.

8. Semiglazov V, Bozhok A, Manikhas A. Petrovsky S, Kochetova I, Donskih R, Turkevich E, Semiglazov V, Kanaev S, Tkachenko E. Trastuzumab in

multimodality treatment of inflammatory breast carcinoma // EJC.-2007.-Sep.-Vol 5.-№4- S197.

9. Jagiello-Gruszfeld A, Tjulandin Sergei S, Dobrovolskaya N, Manikhas A. Pienkowski T, Knott A, DeSilvio M. Lapatinib (L) with weekly paclitaxel (P) as first-line therapy for patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (MBC) // The 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; San Antonio TX: December 10-14 2008. Abstract 3145.

10.R. L. Capizzi, L. A. Roman, S. Tjulandin, I. Smirnova, A. Manikhas. J. S. Paterson, A. Major, A. S. Lundberg, P. Fumoleau. Phase II trial of C1311, a novel inhibitor of topoisomerase II in advanced breast cancer // J Clin Oncol. 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 1055).

11.V. Semiglazov, W. Eiermann, A. Manikhas, A. Bozok, A. LIuch, S. Tjulandin, A. Feyereislova, P. Valagussa, J. Baselga, L. Gianni. Surgical aspect in NOAH Phase 111 trial (neoadjuvant trastuzumab in HER2-positive locally advanced breast cancer) 11 EJC.-2008.-Apr.-Vol.6.-№7.- SI 69.

12.Garin A, Manikhas A. Biakhov M, Chezhin M, Ivanchenko T, Krejcy K, Karaseva V, Tjulandin S. A phase II study of pemetrexed and carboplatin in patients with locally advanced or metastatic breast canser // Breast Cancer Res Treat.-2008.- Jul.-110(2).-S.309-15. Epub 2007 Sep 13.

13.Johnston S, Pippen J Jr, Pivot X, Lichinitser M, Sadeghi S, Dieras V, Gomez HL, Romieu G, Manikhas A. Kennedy MJ, Press MF, Maltzman J, Florance A, O'Rourke L, Oliva C, Stein S, Pegram M. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptor-positive metastatic breast cancer // J Clin Oncol.-2009.-Nov 20.-27(33).-S.5538-46. Epub 2009 Sep 28.

14. Baselga J, Semiglazov V, van Dam P, Manikhas A. Bellet M, Mayordomo J, Campone M, Kubista E, Greil R, Bianchi G, Steinseifer J, Molloy B, Tokaji E, Gardner H, Phillips P, Stumm M, Lane HA, Dixon JM, Jonat W, Rugo HS. Phase II randomized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozole in patients with estrogen receptor-positive breast cancer // J Clin 0ncol.-2009.-jun l;27(16).-S.2630-7. Epub 2009 Apr 20.

15.J. Ro, J. Pippen, X. Pivot, A. Manikhas. L. Fehrenbacher, A. Makris, A. Florance, J. Maltzman, L. O'Rourke, S. Johnson. Safety of First-Line Letrozole Compared with Lapatinib Plus Letrozole in Patients with Postmenopausal Hormone Receptor Positive Metastatic Breast Cancer: EGF30008 Study // Cancer Research.-2009.-Dec 15.-Vol.69.-№24.-S.797.

16.Schneeweiss A, Ruiz A, Rovira P, Bottini A, Manikhas A. Wacker J, Schumacher T, Wolf M, Segui M, Sinn P, Kennedy L, Mansouri K, Bauknecht T. Results of clinical endpoints of a randomized phase II trial with doxorubicini + pemetrexed followed by docetaxel versus doxorubicin +

cyclophosphamide followed by docetaxel as primary therapy for early breast cancer// The Breast.-2009.-Mar.-Vol.l8.-Suppl.l.-S63.

17.Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Божок A.A., Дашян Г.А., Васильев А.Г., Петровский С.Г., Мацко Д.Е., Сеииглазов В.В., Палтуев P.M., Иванов В.Г., Зернов К.Ю., Донских Р.В., Бессонов А.А., Шамина Е.А. Неоадъювантная терапия рака молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 // Фарматека.-2010.-№14(208).-С.12-17.

18.Jagiello-Gruszfeld A, Tjulandin S, Dobrovolskaya N, Manikhas A, Pienkowski T, DeSilvio M, Ridderheim M, Abbey R. A single-arm phase II trial of fist-line paclitaxel in combination with lapatinib in HER2-overexpressing metastatic breast cancer // 0ncology.-2010.-79(l-2).-S.129-35. Epub 2010 Nov 22.

19.Untch M, Muscholl M, Tjulandin S, Jonat W, Meerpohl HG, Lichinitser M, Manikhas AG. Coumbos A, Kreienberg R, du Bois A, Harbeck N, Jackisch C, Miiller V, Pauschinger M, Thomssen C, Lehle M, Catalani O, Luck HJ. First-line trastuzumab plus epirubicin and cyclophosphamide therapy in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer: cardiac safety and efficacy data from the Herceptin, Cyclophosphamide, and Epirubicin (HERCULES trial) HJ Clin Oncol.-2010.-Mar 20;28(9).-S.1473-80 Epub 2010 Feb 22.

20.Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, Manikhas A. LIuch A, Tjulandin S, Zambetti M, Vazquez F, Byakhow M, Lichinitser M, Climent MA, Ciruelos E, Ojeda B, Mansutti M, Bozhok A, Baronio R, Feyereislova A, Barton C, Valagussa P, Baselga J. Neoadjuvant chemoterapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemoterapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort // Lancet.-2010.-Jan 30;375(9712).-S.349-50.

21.Sparano JA, Vrdoljak E, Rixe O, Xu B, Manikhas A, Medina C, Da Costa SC, Ro J, Rubio G, Rondinon M, Perez Manga G, Peck R, Poulart V, Conte P. Randomized phase III trial of ixabepilone plus capecitabine versus capecitabine in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane // J Clin 0ncol.-2010.-jul; 28(20).-S.3256-63. Epub 2010 Jun 7.

22.Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Dashyan G.A., Manikhas A.G. Breast-conservig surgery after preoperative endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen-receptor-positive breast cancer // EJC.-2010.-Vol. 8.-№3.-S60.

23.Семиглазов B.B., Криворотько П.В., Манихас А.Г.. Табагуа Т.Т., Мацко Д.Е. Современные принципы лечения рака молочной железы in situ // VIII международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики

и лечения молочной железы». Материалы конференции. - 2011. - С.9-16.

24.Манихас А.Г.. Скворцов В.А., Манихас Г.М., Раскин Г.А., Оганесян A.C., Шемеровский А.К. Циклин D1 и его прогностическая значимость в планировании эндокринной терапии женщин постменопаузального возраста при раке молочной железы // VIII международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения молочной железы». Материалы конференции. - 2011. - С.63-68.

25.Schneeweiss A, Marmé F, Ruiz A, Manikhas AG. Bottini A, Wolf M, Sinn HP, Mansouri K, Kennedy L, Bauknecht Т. A randomized phase II of doxorubicin plus pemetrexed followed by docetaxel versus doxorubicin plus cyclophosphanide followed by docetaxel as neoadjuvant treatment of early breast cancer // Ann 0ncol.-2011.-Mar;22(3).-S.609-17. Epub 2010 Aug 23.

26.Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г.. Семиглазов В.В., Божок A.A., Дашян Г.А., Иванов В.Г., Палтуев P.M., Васильев А.Г., Щедрин Д.Е., Ермаченкова A.M., Никитина И.В., Пеньков К.Д., Бессонов A.A., Табагуа Т.Т., Королькова В.В. Адъювантная эндокринотерапия гормон-рецептор-положительного РМЖ // VIII международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения молочной железы». Материалы конференции. - 2011. - С.117-133.

27.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Дашян Г.А., Манихас А.Г., Пеньков К.Д., Семиглазова Т.Ю., Табагуа Т.Т., Васильев А.Г., Королькова В.В., Криворотько П.В., Никитина И.В. Индивидуализация адъювантной терапии рака молочной железы // VIII международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения молочной железы». Материалы конференции. - 2011. - С.134-143.

28. Манихас А.Г.. Скворцов В.А., Манихас Г.М., Оганесян A.C., Раскин Г.А. Роль циклина D1 при гормоноположительном раке молочной железы у женщин постменопаузального возраста // VIII международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения молочной железы». Материалы конференции. - 2011. - С.213-214.

29. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Дашян Г.А., Манихас А.Г.. Пеньков К.Д., Семиглазова Т.Ю., Табагуа Т.Т., Васильев А.Г., Королькова В.В., Криворотько П.В., Никитина И.В. Индивидуализация адъювантной терапии рака молочной железы // Фарматека.-2011.-№7(220).-С8-13.

30. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Манихас А.Г.. Бессонов A.A., Ермаченкова A.M., Щедрин Д.Е., Табагуа Т.Т., Гречухина И.А., Криворотько П.В., Донских Р.В., Семиглазова Т.Ю., Коларькова В.В. Таргетная терапия рака молочной железы (новые направления)// Фармагека.-2011.-№7(220).-С14-20.

31.Манихас А.Г., Коткова Т.Н., Шервашидзе И.О., Шемеровский А.К. Новые возможности терапии ЕгЬВ2-позитивного метастатического рака молочной железы. Опыт городского клинического онкологического диспансера // Актуальные вопросы клинической онкологии. Сборник научных трудов, посвященный 65-летию СПб ГУЗ ГКОД. - 2011. - С. 174.

32.Манихас А.Г.. Скворцов В.А., Манихас Г.М., Раскин Г.А., Оганесян А.С. Роль циклина D1 при планировании адъювантной эндокринной терапии у женщин постменопаузального возраста при раке молочной железы // Актуальные вопросы клинической онкологии. Сборник научных трудов, посвященный 65-летию СПб ГУЗ ГКОД. - 2011. -С. 189-194.

33.Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазов В.В. Божок А.А., Дашян Г.А., Иванов В.Г., Палтуев P.M., Васильев А.Г., Щедрин Д.Е., Ермаченкова A.M., Никитина И.В., Пеньков К.Д., Бессонов А.А., Табагуа Т.Т., Королькова В.В. Отдаленные результаты адъювантной эндокринотерапии гормон-рецепторположительного рака молочной железы // Вопросы онкологии.-2011.-Том 57.-№4.-С.567-577.

34.Манихас А.Г., Скворцов В.А., Манихас Г.М., Раскин Г.А., Оганесян А.С., Шемеровский А.К. Эндокринотерапия у больных раком молочной железы в постменопаузе (значение циклина D1) // Вопросы ОНКОЛОГИИ.-2011 .-Том 57.-№4.-С.641-644.

35.Semiglazov V.F., Paltuev R.M., Nikitina I.V., Semiglazov V.V., Dashyan G.A., Bozjok A.A., Manikhas A.G.. Bessonov A.A., Vasiliev A.A., Penkov K.D. Factors influencing prognosis in node-negative early breast cancer (p)TlNOMO // The Breast.-2011 .-Mar.-Vol.20.-Suppl. 1 .-S3 9.

36.W. Parulekar, J. W. Chapman, S. Aparicio, Y. Murray, F. M. Boyle, A. Di Leo, B. Kaufman, C. Levy, A. Manikhas. M. Martin, К. I. Pritchard, L. S. Schwartzberg, M. J. Burnell, S. Dent, S. Ellard, K. S. Tonkin, T. J. Whelan, J. Lemieux, L. Bordeleau, K. A. Gelmon. A Phase III study of taxane chemotherapy with lapatinib or trastuzumab as first-line therapy for women with HER2/neu-positive metastatic breast cancer (ВС) (NCIC Clinical Trials Group (NCICCTG)MA.31/GSK EGF 108919) // J Clin 0ncol.29.-2011,-(suppl; abstr TPS108).

37.1brahim NK, Yariz КО, Bondarenko I, Manikhas A. Semiglazov V, Alyasova A, Komisarenko V, Shparyk Y, Murray JL, Jones D, Senderovich S, Chau A, Erlandsson F, Acton G, Pegram M. Randomized Phase II Trial of Letrozole plus Anti-MUCl Antibody AS1402 in Hormone Receptor-Positive Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer. // Clin Cancer Res.-2011.-Novl.-17(21).-S.6822-6830. Epub 2011 Aug 30.

38.Semiglazov V, Eiermann W, Zambetti M, Manikhas A, Bozhok A, Lluch A, Tjulandin S, Sabadell MD, Caballero A, Valagussa P, Baselga

J, Gianni L. Surgery following neoadjuvant therapy in patients with HER2-positive locally advanced or inflammatory breast cancer participating in the NeOAdjuvant Herceptin (NOAH) study. // Eur J Surg 0ncol.-2011.- Oct.-37(10).-S.856-63. Epub 2011 Aug 16.

39.Cortes J, O'Shaughnessy J, Loesch D, Blum JL, Vahdat LT, Petrakova K, ChoIIet P, Manikhas A, Dieras V, Delozier T, Vladimirov V, Cardoso F, Koh H, Bougnoux P, Dutcus CE,Seegobin S, Mir D, Meneses N, Wanders J, Twelves C. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study // The Lancet.-2011.-Volume 377.- Issue 9769,-Pages 914 - 923.-12 March 2011.

40.В.Ф.Семиглазов, А.А.Божок, Г.А.Дашян, К.Ю.Зернов, Р.М.Палтуев, Р.В.Донских, Е.А.Шамина, Ш.М.Хаджиматова, В.В.Семиглазов,

A.Г.Манихас. Органосохраняющие операции после неоадъювантной системной терапии рака молочной железы // VI Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы диагностики и лечения больных раком молочной железы и меланомы».-2011.-Москва.-С.26-27.

41.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г., Бессонов А., Палтуев Р., Семиглазова Т., Гречухнна И., Пеньков К., Васильев А., Манихас А.Г. Опухолевые маркеры при раке молочной железы // Врач.- 2011.-№12.-С.2-7.

42.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., Семиглазова Т.Ю., Манихас А.Г. Стратегия лечения рака молочной железы, основанная на выделении биологических подтипов // Врач.-2011.-№12.-С.28-34.

43.В.Ф.Семиглазов, А.Г.Манихас. Т.Ю.Семиглазова, А.А.Бессонов,

B.В.Семиглазов Неоадъювантная системная терапия рака молочной железы. Руководство для врачей // - СПб.: Аграф+, 2012.- 112с., ил.

44.В.Ф.Семиглазов, В.В.Семиглазов, А.Г.Манихас Рак молочной железы. Химиотерапия и таргетная терапия //- М.: МЕДпресс-информ, 2012. -360 с.: ил.

Благодарность.

Выражаю благодарность научному консультанту - заслуженному деятелю науки РФ, член-корреспонденту РАМН, д.м.н., профессору В.Ф.Семиглазову.

Выражаю искреннюю благодарность за помощь в работе сотрудникам Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера, лаборатории патоморфологии, а также сотрудникам НИИ Онкологии им. H.H. Петрова.

Подписано в печать 06.02.12 Формат 60x84'/іб Цифровая Печ. л. 2.75 Уч.-изд.л. 2.75 Тираж 100 Заказ 04/02 печать

Отпечатано в типографии «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2)

Актуальность проблемы

Рак молочной железы (РМЖ) остается важнейшей проблемой современной онкологии, так как относится к одному из наиболее распространенных злокачественных новообразований у женщин. Эта опухоль является второй основной причиной смертности женщин. Мировая статистика свидетельствует, что ежегодно свыше 1,2 млн. женщин заболевают РМЖ. Возникновение отдаленных метастазов - основная причина смерти больных РМЖ моложе 55 лет (в сравнении с неонкологическими заболеваниями) (Семиглазов В.Ф. и др., 2008, 2009, 2010).

В России 10,4% всех случаев впервые диагностированного РМЖ составляют метастатические формы и 24,3% - местно-распространенные формы, когда выполнение радикальной операции невозможно без предварительного системного лечения, позволяющего уменьшить размеры опухоли (Аксель Е.М. 2006; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2002,2003).

Удельный вес больных местно-распространенным неоперабельным РМЖ колеблется в разных странах от 5 до 40% и в значительной мере связан с социально-экономическими факторами, ограничивающими доступ больных к программам скрининга, с помощью которых было бы возможно распознать опухоль на ранней стадии (Барчук A.C. и др., 1995; Семиглазов В.Ф. и др., 2004).

Пятилетняя относительная выживаемость больных РМЖ в Санкт-Петербурге составляет 71,2% (Мерабишвили В.М., 2003, 2007).

Самая высокая смертность от РМЖ в странах Западной и Центральной Европы, Центральной и Южной Африке, в США. Россия занимает промежуточное положение (Хансон К.П. и др., 1999).

Несмотря на то, что диагностика РМЖ, как опухоли визуальной локализации, не представляет особых трудностей, удельный вес запущенных случаев среди всех впервые выявленных остается высоким. Это обусловливает высокую смертность от данной патологии и 4 неудовлетворительные отдаленные результаты лечения (Холдин С.А. и др., 1975; Чиссов В.И. и др., 2003; Божок A.A. и др., 2005; Семиглазов В.Ф. и др., 1997, 2001,2007).

Мета-анализ, проведенный Объединенной группой исследователей раннего РМЖ (EBCTCG) при участии НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, показал, что комбинированная химиотерапия длительностью 6 мес. и более значительно сокращает относительные показатели смертности от РМЖ как в группе больных моложе 50 лет (ежегодно на 27%), так и в группе 50-69 лет (ежегодно на 11%). В абсолютном выражении это означает увеличение показателей 10-летней выживаемости на 7-11% для женщин моложе 50 лет и на 2-3% для женщин в возрасте 50-69 лет (Семиглазов В.Ф. и др., 1998, 2003; Арзуманов A.C., 2002; Топузов Э.Э., 2004; Божок A.A., 2005). Более того, указанный анализ выявил дальнейшее относительное сокращение смертности на 11% благодаря применению режимов, содержащих антрациклины и таксаны. Мета-анализ EBCTCG показал, что наиболее эффективно применение адъювантной химиотерапии у молодых больных РМЖ с метастазами в регионарные лимфоузлы.

Снижение смертности от РМЖ связывается с внедрением национальных программ маммографического скрининга и индивидуализацией лечения на основе новейших открытий биологической гетерогенности заболевания и существования нескольких молекулярно-генетических типов РМЖ, отличающихся по прогнозу и чувствительности к различным видам системного лечения (химиотерапии, гормонотерапии и таргетной терапии).

В обычной клинической практике под таргетной терапией понимают анти-НЕК2 лечебные воздействия (трастузумаб, лапатиниб) на «главную» мишень - рецепторы 2-го типа эпидермального фактора роста (HER2/neu).

В нашей работе представлено более широкое толкование таргетной терапии, основанное на биологической роли отдельных мишеней в патогенетических сигнальных путях. Поэтому точками приложения мишенями) для соответствующей терапии служат не только 5 сверхэкспрессированный НЕЯ2, но и рецепторы стероидных гормонов (РЭ/ПР), мишень рапамицина (шТОЯ), циклин

Все сказанное свидетельствует об актуальности, рассматриваемой в работе проблемы.

Цель исследования

Целью работы является улучшение результатов лечения больных раком молочной железы с помощью современной таргетной и системной терапии.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность комбинированной таргетной (анти-НЕЯ2) терапии (трастузумаб, лапатиниб) и химиотерапии.

2. Изучить непосредственную эффективность неоадъювантной таргетной (анти-НЕ112) терапии в комбинации с химиотерапией по показателям общего клинического ответа и степени патоморфологического регресса опухоли и регионарных метастазов в лимфатических узлах.

3. Определить показатели безрецидивной выживаемости в зависимости от степени патоморфологического регресса опухоли после неоадъювантного (предоперационного) лечения.

4. Оценить эффективность добавления анти-НЕ112 терапии к эндокринотерапии у постменопаузальных больных с коэкспрессией рецепторов стероидных гормонов (РЭ/РП) и НЕ112.

5. Изучить некоторые факторы резистентности к эндокринотерапии (РБКУшТОЯ сигнальный путь, высокая экспрессия НЕЯ2, гиперэкспрессия циклина Э1) и пути преодоления резистентности.

6. Оценить эффективность некоторых новых химиотерапевтических препаратов в комбинированном лечении рака молочной железы.

Научная новизна

На большом клиническом материале (свыше 900 больных раком молочной железы), в условиях нескольких проспективных рандомизированных испытаний изучены непосредственные (клинический ответ) и отдаленные результаты (безрецидивная и общая выживаемость) различных режимов комбинированной химиотерапии и таргетной терапии.

Впервые в рамках одного исследования изучены фундаментальные факторы резистентности к эндокринотерапии (коэкспрессия рецепторов стероидных гормонов и НЕ112, активация маммарной мишени рапамицина (тТСЖ), высокая экспрессия циклиниа Б1) и представлены возможные пути преодоления резистентности.

Получены новые сведения об эффективности применения ряда оригинальных режимов химиотерапии, включающих новые препараты (иксабепелон, пеметрексед).

Практическая значимость

Определение основных признаков (мишеней), характеризующих биологические особенности рака молочной железы (экспрессия стероидных гормонов, НЕЯ2/пеи, циклин тТСЖ и др.) позволяет индивидуализировать системную терапию, применяя в каждом случае патогенетически направленные лечебные мероприятия.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе Городского клинического онкологического диспансера, ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздравсоцразвития РФ, на кафедре онкологии Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П. Павлова, кафедре онкологии Медицинского Университета им. акад. И.И. Мечникова, Ленинградского областного онкологического диспансера.

Положения, выносимые на защиту:

1. Дополнительное к цитостатической терапии использование анти-НЕ112 терапии (трастузумаб, лапатиниб) у больных РМЖ с гиперэкспрессией

НЕЯ2/пеи повышает эффективность лечения. 7

2. Достижение с помощью комбинированной таргетной и неоадъювантной химиотерапией полного патоморфологического регресса первичной опухоли и регионарных метастазов свидетельствует о хорошем прогнозе и увеличении показателей безрецидивной выживаемости.

3. Коэкспрессия рецепторов стероидных гормонов (РЭ/РП) и НЕЫ2, активация тТСЖ-сигнального пути, гиперэкспрессия циклина Б1 свидетельствует о резистентности эндокринотерапии.

4. Применение комбинированной анти-НЕЯ2 терапии и ингибиторов ароматазы, а также ингибиторов шТОЯ обеспечивает преодоление резистентности к эндокринотерапии у постменопаузальных женщин с ЭР+/ПР- РМЖ

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

выводы

1. Трастузумаб в комбинации с эпирубицином/циклофосфамидом является эффективной схемой лечения НЕ112-положительного метастатического рака молочной железы. Общий ответ на лечение равнялся 60% против 25% (в группе больных, получавших только эпирубицин/циклофосамид; р< 0.001).

2. Общий клинический ответ на неоадъювантное лечение наблюдался у 89% больных местно-распространенным раком молочной железы, получивших 10 циклов химиотерапии по схеме АТхЗ—*Тх4—»СМБхЗ вместе с трастузумабом и у 77% больных, получавших одну химиотерапию (р=0.019).

3. Отмечена тенденция увеличения частоты выполнения хирургического этапа лечения при добавлении трастузумаба к неоадъювантной химиотерапии (83% против 76%; р=0.07) и частоты выполнения органосохраняющих операций (26% против 14%; р=0.085) в сравнении с одной химиотерапией. В группе больных с негативными рецепторами РЭ/ПР, эти отличия более значимы (21% против 5%; р=0.016).

4. Неоадъювантная терапия, содержащая таксаны и антрациклины, в комбинации с таргетной анти-НЕЯ2 терапией явно увеличивает частоту полного патоморфологического регресса первичной опухоли и метастазов в регионарных лимфатических узлах (р1 СЯ) с 20% до 39% (р=0.002).

5. Включение в схему неоадъювантного (предоперационного) лечения трастузумаба сокращает относительный (пропорциональный) риск рецидива заболевания на 40% (р=0.013), увеличивая показатель трехлетней безрецидивной выживаемости с 57% до 74% (р=0.0126).

6. Применение в 1-й линии лечения больных НЕЯ2+ метастатическим раком молочной железы лапатиниба в комбинации с паклитакселом обеспечивает высокий (77%) общий клинический ответ (СЯ+РЯ) с приемлемой токсичностью.

7. Коэкспрессия НЕЯ2 и рецепторов стероидных гормонов (РЭ+ПР) вызывает относительную резистентность к гормонотерапии. Комбинированная терапия ингибиторами ароматазы (летрозол) и анти-НЕЯ2 терапия (лапатиниб) пролонгирует безпрогрессивную выживаемость (РББ) по сравнению с терапией одним летрозолом (8.2 месяца против 3 месяцев), отражая достоверное сокращение (на 29%) риска прогрессирования заболевания.

8. Клетки рака молочной железы с нарушенной регуляцией Р13К/т ТСЖ-сигнального патогенетического пути становятся резистентными к гормонотерапии. Комбинированное применение ингибитора тТСЖ - эверолимуса и ингибитора ароматазы -летрозола восстанавливает чувствительность к лечению, увеличивая частоту общих клинических ответов по сравнению с одним летрозолом (68% против 59%; р=0.0616). Более частый ответ на неоадъювантную гормонотерапию при добавлении эверолимуса подтверждается динамическим ультразвуковым исследованием (52% против 47%; р=0.032).

9. Гиперэкспрессия циклина (свыше 30%) у больных раком молочной железы свидетельствует о плохом прогнозе и низкой эффективности гормонотерапии антиэстрогенами (тамоксифен). У 68% этих больных выявляются отдаленные метастазы в костях, мягких тканях и местные рецидивы в области послеоперационного рубца в среднем через 20 месяцев от начала лечения. У больных с отсутствием экспрессии циклина рецидив заболевания при 5-летнем сроке наблюдения не выявился.

10. Применение иксабепилона, относящегося к новому классу противоопухолевых препаратов - стабилизаторов микротрубочек, в комбинации с капецитабином способствовало улучшению показателей выживаемости без прогрессирования (6.4 месяца против 4.2 месяцев; р=0.005) в сравнении с одним капецитабином у больных, резистентных к антрациклинам и таксанам, а также увеличению частоты общего клинического ответа (43% против 29%; р=0.01).

11. Профиль безопасности иксабепилона в сочетании с капецитабином оказался приемлемым при условии оптимальной модификации дозы. Нейропатия 3-4-й степеней улучшалась до 2-й степени уже через 4 недели после окончания лечения.

12. Неоадъювантное (предоперационное) применение пеметрекседа, ингибирующего синтез тимидиновых и пуриновых нуклеотидов, в комбинации с антрациклинами и таксанами (доцетаксел) оказалось более эффективными у больных с эстроген-рецептор положительными (РЭ+) опухолями. Частота полного патоморфологического регресса опухоли при РЭ+ опухолях равнялась 15.9% против 7.8% (р<0.05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение больных раком молочной железы категории T3-4N0-1, T2N2, T3N2M0 с высокой экспрессии HER2 (+++) следует начинать с неоадъювантной системной терапии, включающей антрациклины и/или таксаны в комбинации с таргетной анти-НЕК2 терапией (трастузумаб или лапатиниб).

2. Коэкспрессия HER2 и рецепторов стероидных гормонов (РЭ/ПР), активация mTOR, гиперэкспрессия циклина D1 свидетельствуют о резистентности к эндокринотерапии. Комбинированная терапия ингибиторами ароматазы и aHra-HER2 терапия или терапия летрозолом в комбинации с ингибитором mTOR - эверолимусом восстанавливает чувствительность к эндокринотерапии у постменопаузальных больных с РЭ+/ПР+ опухолями.

3. У больных метастатическим раком молочной железы, резистентных к лечению антрациклинами и таксанами, применение иксабепилона (стабилизатора микротрубочек) улучшает безпрогрессивную выживаемость.