Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Оценка ототоксичности химиотерапии больных диссеминированными злокачественными новообразованиями

На правах рукописи

ЛЕБЕДЕВА Любовь Ивановна

ОЦЕНКА ОТОТОКСИЧНОСТИ ХИМИОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2002 г.

Работа выполнена в отделении госпитальной терапии и функциональной диагностики НИИ клинической онкологии Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН (директор - член-корр. РАМН, профессор М.И. Давыдов).

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор B.JI. Кассиль

доктор медицинских наук, профессор С.А. Тюляндин

Официальные оппоненты:

доктор-медицинских наук, профессор М.Б. Бычков

доктор медицинских наук, профессор Г.А. Таварткиладзе

Ведущая организация:

Российский Научный Центр Рентгенораднологии МЗ РФ

Защита состоится «¿^ 2002 г. в «часов in

заседании диссертационного совета (К.001.017.01) Российской онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН (115478, Москва Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ^ ознакомиться в библиотеке Российског онкологического научного центра им. H.H. Бдохина РАМН.

^ л

Автореферат разослан « ^^ » 2002 г.

- ]

Ученый секретарь диссертационного *

совета, доктор медицинских наук Ю.А. Барсуков

/°5~6 О

Актуальность проблемы

В настоящее время проблема медицинской и социальной реабилитации больных с ятрогенными нарушениями слуха приобрела особую актуальность. Это связано с широким внедрением в медицину новых препаратов, в частности противоопухолевых, токсическое влияние которых на слуховой анализатор еще недостаточно хорошо изучено. Лечение злокачественных опухолей на современном этапе позволяет значительно продлить жизнь пациентам и в ряде случаев излечить их (Гарин A.M. 1999). В связи с этим особую значимость приобретает качество жизни больных. В частности, это касается молодых пациентов.

В последние десятилетия в онкологии широко применяют эффективные препараты производных платины (цисплатин и карбоплатин), которые являются средством выбора при лечении ряда солидных диссеминированных опухолей различной локализации и занимают одно из ведущих мест в клинической химиотерапии. Однако, наряду с высокой противоопухолевой активностью они обладают рядом побочных эффектов, в частности, нефро-, нейро- и ототоксичностыо, в ряде случаев обуславливающих необходимость редукции дозы цитостатиков и изменения режима их введения. С 1995 года арсенал химиотерапевтических средств пополнился новыми препаратами с выраженной противоопухолевой активностью - таксанами (паклитаксел и доцетаксел). Данные препараты также обладают побочными эффектами, однако, оказывают ли они токсическое действие на орган слуха, неизвестно.

Патогенез поражения слухового анализатора при воздействии цитостатиков сложен, и до сих пор до конца не ясен. Сведения о частоте ототоксичности противоречивы. Взаимоотношения ототоксичности с нефро-и нейротоксичностыо изучены недостаточно. Данные о факторах, влияющих на частоту и тяжесть ототоксичности, не обобщены и также противоречивы, сообщения о регрессе развившейся ототоксичности вызывают определенные сомнения. В настоящее время эффективной профилактики токсического

воздействия цитостатиков на слуховой анализатор в мире не существует, проблема лечения ототоксичности также остается нерешенной. На данный момент информация о влиянии таксанов на слуховой анализатор отсутствует. Все вышеизложенное обуславливает цель настоящего исследования.

Цель исследования

Основной целью исследования является оценка ототоксичности и возможности её терапии у онкологических больных, леченных производными платины и таксанами.

Задачи исследования

1. Изучить частоту и тяжесть ототоксичности производных платины (цисплатина, карбоплатина) и таксанов (паклитаксела, доцетаксела).

2. Оценить диапазон частотных нарушений слуха при цитостатической терапии.

3. Проследить динамику ототоксичности в процессе химиотерапии и после её окончания.

4. Изучить взаимосвязь клинических проявлений ототоксичности с нефро- и нейротоксичностыо.

5. Определить факторы прогноза развития ототоксичности производных платины.

6. Разработать и оценить эффективность комплексного лечения нарушений слуховой функции, вызванных цитостатиками.

Научная иовизиа исследования

Впервые на большом клиническом материале (238 больных солидными злокачественными диссеминированными опухолями) проведено изучение токсического влияния на слуховой анализатор таких противоопухолевых препаратов как цисплатин, карбоплатин, паклитаксел и доцетаксел. Показано, что наиболее тяжелые нарушения слуховой функции вызывает

цисплатин. Определена достоверная взаимосвязь частоты и тяжести ототоксичности с нарушениями функции почек и нервной системой. Установлено, что ототоксичность самостоятельно не регрессирует и отсроченных её проявлений не возникает. Впервые показана возможность комплексного лечения ототоксичности, вызванной цисплатином. Определены основные прогностические критерии, позволяющие предвидеть нарушения слуховой функции при химиотерапии цисплатином. Впервые выявлено токсическое воздействие доцетаксела на слуховой анализатор.

Практическая значимость исследования Проведенное исследование позволило определить дозы и режимы введения цисплатина, карбоплатина и доцетаксела, вызывающие поражения слухового анализатора. Разработаны методические аспекты и сроки контрольного аудиологического обследования больных, получающих цитостатики. Предложена и апробирована фармакологическая терапия ототоксичности, индуцированной препаратами платины. Выявлены факторы риска ототоксичности противоопухолевых цитостатиков.

Апробация диссертации Результаты исследования доложены 26 февраля 2002 года на совместной научной конференции отделений госпитальной терапии и функциональной диагностики, клинической фармакологии, химиотерапии, комбинированных методов лечения, отделения изучения новых противоопухолевых лекарств.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них одна за рубежом.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы из 177 источников (54 отечественных, 123

иностранных). Текст иллюстрирован 34 таблицами, 20 рисунками и клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В исследование включены 238 больных солидными диссеминированными злокачественными опухолями различной локализации, которым проводилась химиотерапия в Институте Клинической онкологии РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН в 1991-2001 г.г. Характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1

Общая характеристика больных.

Характеристика Число больных (п= =238)

Абс. %

Пол:

-мужской 178 74,5

-женский 60 25,5

Медиана возраста (годы) 31

(гшп-тах) 15-75

Тип и локализация опухоли:

- герминогенные опухоли 145 61

яичек

- рак яичников 22 9,2

- рак молочной железы 24 10,1

- рак легкого 14 5,9

— меланома кожи 13 5,4

- остеогенная саркома 11 4,6

- другая локализация 9 3,8

Как видно из таблицы 1, среди обследованных больных преобладали мужчины, страдавшие преимущественно герминогенными опухолями яичка. Подавляющее большинство пациентов были работоспособного возраста, старше 60 лет было только 15 (6,4%) человек.

Изучена ототоксичность следующих цитостатиков:

I. Производные платины:

1. Цисплатин применяли для лечения 193 больных как в монотерапии, так и в комбинации с этопозидом, блеомицином, циклофосфаном, винбластином, дактиномицином, которые, как известно, не обладают ототоксическим действием.

Цисплатин в монорежиме получили 20 больных, одиннадцати из них, страдавших остеогенной саркомой, препарат вводили внутриартериалыю, девяти больным раком легкого - внутривенно.

173 пациентам цисплатин вводили в комбинации с другими цитостатиками согласно стандартным схемам на фоне водной нагрузки:

- 26 больным - в разовой дозе 20-25 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней

каждые 3 недели.

- 57 пациентам - по 100 мг/м2 каждые 3 недели.

- 110 больным — по 120—150 мг/м2 каждые 3 недели.

2. Карбоплатин получили 24 пациента в комбинации с этопозидом и блеомицином по стандартной схеме, всего 4 курса.

- 5 пациентам цитостатик вводили в дозе 350 мг/м2' каждые 3 недели.

- 10 больным - по 450 мг/м2 каждые 3 недели.

- 9 пациентам - по 600 мг/м2 каждые 3 недели.

II. Таксаны.

1. Доцетаксел в монорежиме вводили 11 больным раком молочной железы и легких внутривенно в дозе 100 мг/м2 1 раз в 3 недели. Всего 6-9 курсов. Для профилактики возможных аллергических реакций перед введением доцетаксела проводили премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и блокаторами Н-2 гистаминных рецепторов.

2. Паклитаксел получили 10 больных раком молочной железы. Препарат вводили внутривенно в дозах 175 и 220 мг/м2 в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2) 1 раз в 3 недели. Всего 6-8 курсов. Для

уменьшения реакции гиперчувствительности проводили премедикацию дексаметазоном, циметидином, дигидролом или его аналогом.

Методика обследования больных включала:

1. Анализ анамнестических данных и жалоб больных.

2. Осмотр ЛОР - органов: риноскопия, фарингоскопия, отоскопия.

3. Исследование слуховой функции: шёпотной речью, камертонами, тональной пороговой аудиометрией. Все слуховые исследования осуществляли в специальном кабинете на аудиометре МА-32 фирмы «Pracitronik» (Германия) с прилагающимися к нему головными электродинамическими телефонами для определения воздушной и костной проводимости. Состояние слуха у пациентов оценивали в децибелах (дБ) относительно «нормальной аудиометрической кривой» в стандартном диапазоне частот (0,125 - 8,0 кГц). Ототоксичность считали значительной при снижении слуха, превышающем 15 дБ на одну или более частот как минимум на одно ухо, или на 10 дБ более чем на три частоты с одной или с обеих сторон от показателей, полученных при аудиометрическом обследовании до начала химиотерапии. В процессе работы зарегистрировано и проанализировано 1072 аудиограммы. Тяжесть проявлений ототоксичности оценивали по критериям шкалы СТС - NCI, version 2.0. (1999).

4. Неврологическое обследование. *

5. Биохимическое обследование включало определение уровня креатшшна в крови.

6. По показаниям пациентов осматривали другие специалисты и проводили необходимые инструментальные исследования.

Больных обследовали многократно от 2 до 6 раз: до начала химиотерапии, в различные сроки её проведения и в течение от одного до 64 месяцев после окончания цитостатической терапии.

' осмотр проводили д.м.н. А.О.Воннарепич, д.м.н. И.Н.Шакирова.

Статистическую обработку данных проводили стандартным пакетом STATISTIC А 5.11. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по критерию t Стыодента, для параметров качественной оценки применяли критерии Фишера. Проводили корреляционный и многофакторный анализ данных. Частоту появления первых признаков ототоксичности в зависимости от кумулятивной дозы препарата вычисляли по непараметрическому методу Каплан-Майера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Как показало проведенное обследование до начала химиотерапии снижение слуха ниже возрастной нормы отмечено у 18% больных. У остальных пациентов слух был нормальным.

Из 193 пациентов, леченных цисплатнном, ототоксичность в виде снижения слуха развилась у 121 (62,6%) больного. У 48 (39,6%) из них нарушение слуха сопровождалось ощущением звона в ушах, у 35 (28,9%) -чувством заложенности в ушах, у 27 (22,3%) человек - снижением разборчивости речи. Поражение слуха, как правило, было двусторонним (95,4%).

Частота ототоксичности цисплатина напрямую зависела от его разовой и кумулятивной дозы.

В зависимости от полученной кумулятивной дозы цисплатина все больные разделены на 3 группы, которые представлены в таблице 2.

Таблица 2

Распределение больных по группам в зависимости от полученной

кумулятивной дозы цисплатина.

Кумулятиная доза цисплатина (мг/м2) Число больных (%) Средний возраст больных (годы) М ± а

<400 87 (45,0 %) 35,3 ± 13,8

>400-700' 78 (40,5 %) 33,6 ± 13,3

>700 28 (15,5 %) 31,0 + 9,6

Увеличение кумулятивной дозы цисплатина приводило к росту частоты ототоксичности (рис.1).

*

< 400 >400 - 700 > 700

Кумулятивная доза цисплатина (мг/м2)

* р<0,003 различия достоверны по сравнению с кумулятивной дозой 5 400

Рис. 1. Частота ототоксичности в зависимости от кумулятивной дозы

цисплатина.

При кумулятивной дозе цисплатина >400 мг/м2 ототоксичность развивалась достоверно чаще, чем при меньшей кумулятивной дозе. Ототоксичность, индуцированная цисплатином, чаще, раньше и тяжелее проявлялась нарушениями слуха на высоких частотах (4,0 - 8,0 кГц). Чаще пациенты предъявляли жалобы на снижение слуха, и звон в ушах. Реже больных беспокоило снижение разборчивости речи. Данный симптом отмечен у больных со значительным нарушением слуха в области средних и низких частот. По мере увеличения кумулятивной дозы возрастала не только частота ототоксичности, но и её тяжесть. Так, при кумулятивной дозе <400 мг/м2 тяжелая степень ототоксичности отмечена у 17,3% больных, при дозе >700 мг/м2 - у 31,1%. Кроме того, наблюдали расширение диапазона токсического воздействия цисплатина на средние и низкие частоты, а также усиление нарушений слуха на высокие частоты (рис. 2).

Следует подчеркнуть, что у большинства пациентов нарушение слуха

дБ О -10 -1 20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 90 -100 -110

А - А - * - *

* * * * ж

** ч

ч

V

+* ж

•до х/т

" А. ~ после х/т

0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 кГц

_1_I_I_I-1-1-1

* р<0,05 •* р<0.0001 различия достоверны по сравнению с данными до химиотерапии. Рис. 2 Средние показатели аудиограмм 193 больных, леченных цисплатином, до и после завершения химиотерапии.

диагностировали при аудиометрическом обследовании. Снижение слуха не ощущали 32% больных, одной из причин этого, на наш взгляд, являлся звон в ушах, который обычно тягостно переносился больными. Высокий и постоянный звон нередко маскировал резкое снижение слуха. Другой причиной могло послужить состояние пациентов, обусловленное психоэмоциональной травмой, связанной с диагнозом злокачественной опухоли. В ряде случаев больные замечали, ухудшение слуха, но не сообщали о нем врачу, считая данный факт несущественным. Некоторые пациенты не связывали снижение слуха с действием цитостатика.

С целью выявления токсического действия однократного введения разовой дозы цисплатина на слуховую функцию обследовано 33 пациента. Из них 11 больных получили разовую дозу <100 мг/м2 и 22 пациента - >100 мг/м2. Первые симптомы ототоксичности проявились уже при введении разовой дозы цисплатина <100 мг/м2 в виде снижения слуха на частоте 8,0 кГц - у 45,4% больных VI звона в ушах - у 27,3% (рис. 3). При введении разовой дозы цисплатина более 100 мг/м2 частота жалоб увеличилась и составила соответственно - 54,5% и - 36,3% (рис. 3).

^ 70 -

го 60 - 45.4

100 -| 90 -80 -70 -

е50 "

30 -20 -10 -0 •

снижение слуха

звон в ушах снижение звон в ушах слуха

доза 2 100 мг/м

доза> 100 мг/м'

Рис. 3. Частота симптомов ототоксичности в зависимости от разовой дозы цисплатина.

Необходимо отметить, что при однократном введении разовой дозы цисплатина нарушение слуха чаще ограничивалось частотами 4,0 - 8,0 кГц, и реже - 2,0 кГц. Остальные средние (0,5 - 1,0 кГц) и низкие частоты не подверглись токсическому действию цитостатика (рис.4). Преобладала легкая степень ототоксичности (30,3%).

дБ 0 и 10 - . £ . ■ ^т

20 30 40 50 60

*

\ - -Ж- - после х/т

♦р< 0,05

до х/т

70 -

80 • 90 -

100 ■ 0,125 0,25 0,5 1,0 2,0 4,0 8,0 КГЦ

1Ю ->-1-1--1-1-■-1

Рис. 4 Средние показатели аудиограмм 33 больных до и после однократного введения разовой дозы цисплатина.

На частоту и тяжесть развития ототоксичности оказывал влияние и режим введения разовой дозы цисплатина. Как видно из таблицы 3, быстрое введение высокой разовой дозы препарата (3 режим) было более агрессивным, частота ототоксичности достигала 74,5%. Число больных с тяжелой степенью поражения слуховой функции отмечено достоверно больше - 23%. При первом режиме оно составило лишь 8%.

Таблица 3

Частота ототоксичности в зависимости от режима введения цисплатина.

№

Режимы введения цисплатина.

Число больных

Число больных с ототоксичностыо (%)

1 100 мг/м 26(13,4) (по 20 мг/м2 5 дней)

2 100 мг/м2 однократно 57 (29,5)

3 120-150 мг/м2 однократно 110(56,9)

9 (34,6)

29 (50,8) 82 (74,5) *

*р<0.002 различия достоверны по сравнению с 1 и 2 режимами.

В ряде случаев во время химиотерапии отмечено преходящее повышение уровня креатинина (116 — 700 мкмоль/л). Нам удалось установить, что при нарушении функции почек ототоксичность развивалась не только достоверно чаще, но и протекала тяжелее (рис. 5), причем степень повышения креатинина не влияла на тяжесть ототоксичности.

100% ! 80% 60% -40% 20% 0%

Креатишш> 114 мкмоль/л

ю

100% 80% -60% -40% 20% 0%

Креатишш <114 мкмоль/л

29

17

15

Частота , „ ш

Степень ототоксичности

0,05 различия достоверны по сравнению с результатами больных с нормальным уровнем креатинина.

Частота I II Щ

Степень ототоксичности

Рис. 5. Частота и степень тяжести ототоксичности в зависимости от уровня

креатинина в крови.

Следует отметить, что у 12 больных уровень креатинина был повышен уже до начала химиотерапии. У 10 из них (83,3%) во время лечения развились признаки ототоксичности, что достоверно чаще (р<0,001), по сравнению с больными, уровень креатинина которых был нормальным.

Проведенное исследование показало, что частота и тяжесть ототоксичности зависели от возраста больных (табл. 4). У пациентов старше 30 лет при равной средней кумулятивной дозе цисплатина ототоксичность развивалась достоверно чаще и протекала тяжелее, чем у больных моложе 30 лет.

Таблица 4

Частота и степень тяжести ототоксичности в зависимости от возраста

пациентов.

Возрастные группы Число больных с ототоксичностыо (%) Степень тяжести ототоксичности

I Абс. (%) | II-III Абс. (%)

моложе 30 лет (п=88) 48(55) 21 (24) 27(30,6) старше 30 лет (п=105) 72 (69) * 21 (20) 51 (48,5) *

♦р <0,05

У 52 (27%) больных при лечении цисплатином, выявлены признаку нейротоксичности I - II степени тяжести* преимущественно в виде дистальной сенсорной полинейропатии. Как показали наши данные ототоксичность достоверно чаще (р<0,05) развивалась у пациентов с неврологическими нарушениями - у 39 (75%), чем без них - у 84 (59,5%) и: 141. У трети больных ототоксичность предшествовала проявления!, нейротоксичности.

Из 121 пациента с ототоксичностыо, индуцированной цисплатином,; 44 больных она сочеталась с нефротоксичностыо, у 42 -нейротоксическими проявлениями. Сочетание ото-, нефро- ] нейротоксичности наблюдали у 30 больных (таблица 5).

'тяжесть нейротоксичности оценивали по шкале СТС - NCI, version 2.0. (1999).

Таблица 5

Частота и виды сочетанной ототоксичности.

Виды токсичности Число больных

Абс. %

Ототоксичность + нефротоксичиость 44 36,3

Ототоксичность + пейротоксичиость 42 34,7

Ототоксичность + нефротоксичиость + нсйротоксичность 30 24,7

Всего 116 100

Многофакторный анализ позволил выделить следующие факторы прогноза развития ототоксичности при химиотерапии цисплатином:

1. разовая доза цисплатина >100 мг/м2

2. быстрое введение цисплатина в дозе >120 - 150 мг/м2'

3. кумулятивная доза цисплатина > 400 мг/м2

4. возраст больных старше 30 лет

5. нарушение функции почек (уровень креатинина более 114 мкмоль/л).

Как показали наши исследования, такие сопутствующие факторы как

артериальная гипертензия, длительное воздействие шума, черепно-мозговая травма, снижение слуха, прием лекарственных средств с ототоксическим действием, предшествующий химиотерапии цисплатином, достоверно не влияли на частоту развития ототоксичности. Однако, по данным непараметрического метода Каплан-Майера, её проявления у пациентов возникали при более низкой кумулятивной дозе, чем у больных не имеющих их.

Карбоплатпн вызвал ототоксичность у 7 из 24 больных (29%). При аудиометрическом обследовании до начала химиотерапии снижение слуха выявлено у 3 (12,5%) больных. Пациенты предъявляли жалобы, аналогичные таковым при химиотерапии цисплатином, но частота их проявлений была достоверно ниже. Отличительной особенностью химиотерапии карбоплатином являлась жалоба больных на чувство заложенности в ушах. При аудиометрическом обследовании достоверно чаще отмечали снижение слуха на низкие и средние частоты (на 10-30 дБ) - (рис.7). Повышение

порога слуха на высокие частоты (4,0 - 8,0 кГц) выявлено лишь у 2 (8,3%) пациентов. Преобладала легкая степень ототоксичности, тяжелое нарушение слуховой функции проявилось только у одного пациента. Ототоксичность развивались преимущественно при кумулятивной дозе >1500 мг/м2.

дБ о

ю 20 -30 40 50 -60 70 80 -90 100 110

А -

*

0,125 0,25 0,5

_I_1_,—1_

—»— ДО х/т

- -А,- - после х/т

* р< 0,05

8 кГц

Рис.7. Средние показатели аудиограмм 24 больных до и после химиотерапии

карбоплатином.

Динамическое наблюдение за больными, леченных производными платины, в течение от одного до 64 месяцев после окончания химиотерапии показало стойкость симптомов ототоксичности. Такие симптомы как снижение слуха и звон в ушах сохранялись на протяжении всего периода наблюдения и ухудшали качество жизни больных. Исключения составили единичные случаи (8%) спонтанного исчезновения звона в ушах. Появление отсроченных симптомов ототоксичности не выявлено.

Как упомянуто выше, мы не встретили в литературе описаний эффективной профилактики и лечения ототоксичности химиотерапии производными платины.

Исходя из существующих представлений о патогенезе поражения слухового анализатора производными платины, на наш взгляд, целесообразно для лечения ототоксичности воздействовать:

- на кровообращение (в первую очередь - на микроциркуляцшо) во внутреннем ухе и головном мозге, используя такие сосудистые препараты как кавинтон, трентал, реополиглюкин,

- на коррекцию метаболических нарушений в ЦНС путем введения ноотропов (пирацетам, ноотропил) и АТФ,

- на устранение усиленного перекисного окисления липидов с помощью антиоксидантов (витаминов С и Вв).

Для связывания сульфгидрильных групп, образующихся в избытке в результате воздействия платины на топовый статус клетки, применяли унитиол. Для детоксикации проводили инфузию гемодеза.

Описанное комплексное лечение ототоксичности проведено 24 больным. Критерием эффективности лечения считали прирост слуха не менее чем на 10 дБ на одну и более частот при аудиометрическом обследовании. Полученные результаты свидетельствуют об улучшении слуха у тех пациентов, лечение которым было начато в первые 3-4 дня от момента появления ототоксичности.

Как видно на рис. 6, на фоне лечения у 11 (46%) больных исчез звон в ушах, из них у 7 (29%) - частично улучшился слух и только у одного пациента слух восстановился полностью. У всех пациентов, которым терапия была начата в более поздние сроки, симптомы ототоксичности устранить не удалось (54%). Таким образом, наш опыт показал, что поздно начатое лечение неэффективно.

Следует подчеркнуть, что наиболее легко поддавался лечению такой неприятный симптом как звон в ушах, иногда он исчезал уже после 2-3 капельных введений кавинтона.

Несмотря на относительно низкую эффективность предложенной терапии ототоксичности, нам удалось продемонстрировать принципиальную возможность улучшения и в единичных случаях восстановления слуховой функции. Следовательно, ототоксичность, вызванная производными платины, не является абсолютно необратимой.

Аналогичных сообщений в литературе мы не встретили. Данный вопрос нуждается в дальнейшей разработке. Необходимость проведения работ в данном направлении диктуется тем обстоятельством, что эффективной профилактики ототоксичности производных платины на! сегодняшний день не существует.

Следует также отметить, что лечение ототоксичности требует не только неотложных, но и достаточно длительных мероприятий, в частности, интенсивных внутривенных введений лекарственных препаратов в течение 10 дней, что является весьма проблематичным у онкологических больных.

29%

13%

■ нарушения слуха без динамики

□ исчезновение только звона в ушах

■ исчезновение звона в ушах и полное восстановление слуха

□ исчезновение звона в ушах и частичное улучшение слуха

Рис. 6. Результаты лечения ототоксичности.

Химиотерапия у подавляющего большинства пациентов проводится I условиях дневного стационара или кратковременной госпитализации (1 - [ дня). Кроме того, у многих больных на фоне полихимиотерапии развиваютс. флебиты, осложняющие инфузии. Также немаловажным фактором является ] психологический негативизм пациентов к внутривенным инъекциям, н связанным с введением цитостатиков.

Учитывая тот факт, что химиотерапия производными платинь вызывая развитие ототоксичности, существенно ухудшает качество жизн пациентов, необходимо информировать больных уже до начала лечения

возможном нарушении слуха. Проведение динамического аудиологического обследования пациентов, особенно из группы риска, позволит во время диагностировать и начать лечение проявлений ототоксичности.

Что лее касается профилактики нарушения слуховой функции, то следует рекомендовать врачам-онкологам при назначении производных платины учитывать не только факторы риска развития ототоксичности, но и во время премедикации использовать вазоактивные препараты и антиоксиданты, а в ряде случаев рекомендовать их прием в течение нескольких недель после курса химиотерапии.

При химиотерапии доцетакселом 3 (14,2%) больных предъявляли жалобы на чувство заложенности в ушах. Проведенная отоскопия выявила инфильтрацию и сглаженность контуров барабанной перепонки. Аудиометрическое обследование показало поражение всего диапазона стандартных частот преимущественно по кондуктивному типу. Повышение порога слуха составило от 10 до 30 дБ, что соответствовало легкой степени ототоксичности. Средняя кумулятивная доза ототоксического воздействия цоцетаксела составила 600 мг/м2. Вероятными причинами ототоксичности цоцетаксела могут быть синдром задержки жидкости или аллергическая эеакция на препарат. При аудиометрическом обследовании больных, печенных паклитакселом, токсического влияния препарата на слуховой шализатор не выявлено.

Как показало проведенное исследования, химиотерапия цисплатином, <арбоплатином и доцетакселом осложняется токсическим поражением слухового анализатора, ухудшающим качество жизни пациентов. Учитывая, 1то многих таких больных удается излечить от рака, проблема их юабилитации является весьма актуальной и требует создания комплексных ,1ср, направленных на полноценное медицинское и социальное

восстановление, увеличение возможностей их профессионального обучения и трудоустройства. Особенно это касается пациентов молодого возраста.

ВЫВОДЫ.

1. Цисплатин индуцирует ототоксичность у 63% больных, карбоплатин -у 29%, доцетаксел - у 14% пациентов. Тяжелые проявления ототоксичности вызывает цисплатин, наименьшие - доцетаксел.

2. Цисплатин, воздействуя на внутреннее ухо, приводит к развитию III степени ототоксичности у 31% больных, вызывая сенсоневральное снижение слуха практически на всем стандартном диапазоне частот (0,125 - 8,0 кГц). Чаще, раньше и тяжелее поражаются высокие частоты (4,0 - 8,0 кГц).

3. Карбоплатин, также поражая внутреннее ухо, вызывает ототоксичность III степени лишь у 4% больных, чаще приводит к умеренному снижению слуха в области низких и средних (0,25 - 0,5 кГц) частот, реже, но тяжелее - в зоне высоких частот (4,0 - 8,0 кГц).

4. Симптомы ототоксичности, индуцированные производными платины (цисплатином и карбоплатином), самостоятельно не регрессируют редким исключением является звон в ушах. Отсроченных проявлений ототоксичности не выявлено.

5. Факторы риска, имеющие прогностическое значение в развитие ототоксичности производных платины:

а) разовая доза более 100 мг/м2 .

б) быстрое введение препарата в дозе 120 - 150 мг/м2.

в) кумулятивная доза более 400 мг/м2.

г) возраст больных старше 30 лет.

д) нарушение функции почек (уровень креатинина более 114 мкмоль/л).

6. При комплексном лечении ототоксичности, начатом в первые 4 дня О' момента её развития, звон в ушах исчезает у 46% больных, слу: улучшается - у 29% пациентов. Лечение, предпринятое в боле поздние сроки, неэффективно.

7. Больным с факторами риска необходимо обязательное аудиометрическое обследование до начала химиотерапии и во время её проведения.

8. Доцетаксел - представитель класса таксанов оказывает токсическое, дозозависимое воздействие на среднее и внутреннее ухо, вызывая снижение слуха на всем стандартном диапазоне частот как по кондуктивному, так и по сенсоневральному типу. Во всех случаях развивается легкая степень ототокснчности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При планировании химиотерапии высокими разовыми (>100 мг/м2) и кумулятивными (>400 мг/м2) дозами цисплатина для выявления ототокснчности на доклинической стадии рекомендуется аудиометрическое обследование больных до начала химиотерапии и каждые 2 курса в процессе лечения.

2. Тональную пороговую аудиометрию следует проводить в широком диапазоне частот 0,125 - 20,0 .кГц, так как токсическое поражение в первую очередь проявляется на высоких и ультра-высоких частотах (10,0-20,0 кГц).

3. Аудиологическое обследование во время химиотерапии обязательно при появлении у больных жалоб на звон в ушах или снижение слуха, а также при достижении кумулятивной дозы цисплатина 400 мг/м2.

4. Больным с факторами риска, целесообразно дробное введение цисплатина на фоне применения вазоактивных препаратов и антиоксидантов.

5. Комплексное лечение ототокснчности сосудистыми (кавинтон по 2,0 на 400,0 физиологического раствора внутривенно капелыю, № 5), детоксикационными (реополюглюкин по 400,0 или гемодез по 250,0 -400,0 внутривенно капелыю № 5), нейропротективными (пирацетам 20% по 10,0 внутримышечно или внутривенно струйно № 10-15)

препаратами и антиоксидантами (витамин С 5 % по 5,0 на 400,0 физиологического раствора № 5, АТФ 1 % по 1,0 внутримышечно № 10-15) необходимо назначать в первые 4 дня с момента появления симптомов ототоксичности. Поздно начатое лечение неэффективно.

6. При назначении химиотерапии цисплатином пациентов необходимо информировать о возможном нарушении слуховой функции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Клинико-психологические и энцефалографические параллели у больных раком молочной железы в процессе химиотерапии // Вестник практической неврологии, 1997, № 3, стр. 63-65 (соавт. Кузнецова Е.И., Шакирова И.Н., Войнаревич А.О., Загрекова Е.И., Стенько З.Л., Загузина Н.Н).

2. Neurotoxic effects of Gemcitabine II 9th Internationfl Congress on AntiCancer Treatment. Paris, France, 1999, p. 286 (PP 82) (with Shakirova I., Bazin I., Gutorov S., Voinarevitch A., Stenko Z., Kuznetsova E., Meluzova O., Zaitseva T., Marenich A., Zaguzina N).

3. Нейротоксичность комбинации паклитаксела с доксорубицином // Российская международная конференция под эгидой ESMO. Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей. 1998, стр. 137 (соавт. Шакирова И.Н., Стенина М.Б., Бесова Н.С., Стенько З.Л., Ротобельская Л.Е., Сетдиков Р.А).

4. Клинико-аудиологические методы выявления ототоксичности препаратов платины. // Онкология 2000. тезисы 2 съезда онкологов стран СНГ. Киев, Украина, 2000, абст. 330 (соавт. Кассиль В.Л., Тюляндин С.А.).

5. Особенности аудиологической характеристики у больных после химиотерапии цисплатином. // Материалы научно-практической конференции. Современные вопросы аудиологии и ринологии. Курск,

2000, стр. 317 (соавт. Сапожников Я.М., Поляков В.Г., Стаховская O.A.).

6. Результаты аудиометрического обследования детей, получивших химиотерапевтическое лечение с включением цисплатина.

// Юбилейный сборник научных трудов. Актуальные вопросы отоларингологии детского возраста и фармакологии болезней JIOP-органов. Москва, 2001, стр. 245-247 (соавт. Стаховская O.A., Поляков В.Г Богомильский М.Р., Сапожников Я.М., Якушенкова А.П.).

7. Периферическая нейротоксичность Таксотера ® // Современная онкология. 2001, том 3, № 1, стр. 39-41 (соавт. Шакирова И.Н., Борисова Т.А., Мещеряков A.A., Сетдиков P.A., Гуторов С.Л.).

8. Нарушения слуха, изменения биоэлектрической активности головного мозга и церебральной гемодинамики у больных раком яичников в процессе химиотерапии цисплатином. //Вестник РОНЦ РАМН, 2002, № 1, стр. (соавт. Кузнецова Е.И., Войнаревич А.О.).

Участок множительной техники РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН

Заказ 87

Тираж 100 экз.