Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:БЕЗБОЛЕВАЯ ИШЕМИЯ МИОКАРДА, НАРУШЕНИЯ ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ СЕРДЕЧНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ И ЭЛАСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ АРТЕРИЙ У ЖЕНЩИН С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

На правах рукописи

НОВИКОВА Диана Сергеевна

БЕЗБОЛЕВАЯ ИШЕМИЯ МИОКАРДА, НАРУШЕНИЯ ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ СЕРДЕЧНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ И ЭЛАСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ АРТЕРИЙ У ЖЕНЩИНА РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.01.22 - ревматология 14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 8 АПР т

Москва 2013

005052244

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт ревматологии» Российской академии медицинских наук

Научный консультант:

доктор медицинских наук Попкова Татьяна Валентиновна

Официальные оппоненты: Каратеев Дмитрий Евгеньевич

доктор медицинских наук, ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии» Российской академии медицинских наук, заведующий отделом ранних артритов Карпов Юрий Александрович

доктор медицинских наук, профессор, Институт клинической кардиологии имени А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения Российской Федерации, руководитель отдела ангиологии Коршунов Николай Иванович

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО "Ярославская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой терапии ИПДО

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «28» июня 2013 года в 12.00 на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 001.018.01, созданного на базе Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт ревматологии» Российской академии медицинских наук по адресу: 115522, г. Москва, Каширское шоссе, дом 34А

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИР» РАМН (115522, г. Москва, Каширское шоссе, дом 34-а)

Автореферат разослан ¿£<3 /

2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук / „

к7 - /О

'С/. Р-

, Дыдыкина И.С.

О - г

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным воспалительным поражением внутренних органов [Насонов E.JL, 2008]. В России РА страдают около 900 тыс. человек - почти 1% взрослого населения [Фоломеева О.М., 2008, Галушко Е.А., 2010]. Наиболее часто РА поражает людей в возрасте 30-50 лет, женщины заболевают в пять раз чаще мужчин.

РА - заболевание с доказано высоким кардиоваскулярным риском [Попкова Т.В., 2010, Peters M.J., 2010]. Мета-анализ 17 проспективных исследований свидетельствует о повышении уровня кардиоваскулярной летальности при РА на 60% по сравнению с общей популяцией [Meune С,, 2009]. Основными причинами высокой смертности от сердечно-сосудистых осложнений (ССО) являются ускоренное прогрессирование атеросклероза (АС), развитие хронической сердечной недостаточности (ХСН) и внезапной сердечной смерти (ВСС) [Gabriel S.E., 2008, Meune С., 2010]. Риск ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда при РА повышен в 2 раза, мозгового инсульта - в 1,9 раз, ХСН - в 1,8 раз по сравнению с общей популяцией [van Halm V.P., 2009, Peters M.J., 2010], причем его резкое увеличение отмечено уже в дебюте заболевания [Holmqvist М.Е., 2010].

Большинство случаев ССО развивается у больных РА с низким или умеренным кардиоваскулярным риском согласно существующим стандартным методам его определения [Crowson С.S., 2011], поэтому актуален поиск новых предикторов ССО. Системное воспаление приводит к развитию дислипидемии, дисфункции эндотелия, запуску ремоделирования сердечно-сосудистой системы, повышению протромбогенного потенциала [Leuven S.I., 2008], что может способствовать возникновению безболевой ишемии миокарда (ББИМ), жизне-угрожающих аритмий, нарушению вегетативной регуляции сердечной деятельности и эластических свойств артерий [Никитина Н.М., 2007, Аничков Д. А., 2009, Koopman F.A., 2011].

В общей популяции продемонстрирована высокая частота инфаркта миокарда и ВСС у больных ИБС с бессимптомной ишемией миокарда [Верткин A.JL, 1995, Кондратьев В.В., 1997, Рябыкина Г.В., 2009]. В настоящее время существуют немногочисленные и противоречивые данные о распространенности ББИМ и характере нарушений ритма сердца при РА [Wislowska M., 1999, Леонова Е.А., 2006, Стрюк Р.И., 2008, Колотова Г.Б., 2008]. Определение частоты сердечных сокращений (ЧСС), показателей вариабельности ритма сердца (ВРС) и величины интервала QT признано наиболее информативным и доступным методом оценки вегетативной регуляции сердечного ритма [Heart rate Task Force, 1999, Crawford M.H., 1999, Рябыкина Г.В., 2006, Ziegler D., 2008]. Высокая ЧСС в покое, снижение ВРС и увеличение интервала QT ассоциирует

повышением риска ССО у больных, перенёсших инфаркт миокарда, страдающих ХСН любой этиологии [Elming H., 1998, Nolan J., 1998, Tapanainen J.M., 2002, Cook S. 2006]. У больных ИБС сочетанное снижение ВРС и увеличение корригированного интервала QT (QTc) свидетельствует о повышении риска желудочковых аритмий в 10 раз, ССО - в 3 раза [Сычев О.С., 2003]. При одновременном повышении концентрации С-реактивного белка (СРБ) и снижении ВРС риск инфаркта миокарда и ВСС выше, чем при наличии каждого из этих факторов в отдельности, что доказывает синергизм их влияния на прогноз [Sajadieh А., 2006]. Только в единичных исследованиях продемонстрировано снижение ВРС у больных PA [Evrengül H., 2004, Аничков Д.А., 2009].

По данным проспективных исследований снижение эластических свойств артериальной стенки рассматривается как независимый предиктор ССО [Laurent S., 2006]. Результаты немногочисленных работ свидетельствуют об увеличении артериальной ригидности (АР) при РА и ассоциации последней с маркерами воспаления [Turesson С., 2005, Roman M.J., 2005, Avalos I., 2007], что подтверждает тесное патогенетическое взаимодействие хронического воспалительного процесса и развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Учитывая ключевую роль хронического аутоиммунного воспаления в развитии ССО при ревматических заболеваниях, важное место в их профилактике занимает проведение эффективной противовоспалительной терапии [Peters M.J., 2010]. В связи с изложенным несомненный интерес представляет изучение кардиоваскулярных эффектов генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), селективно блокирующих важные звенья иммунопатогенеза РА (ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) и химерных моноклональных антител к CD20 молекуле В-лимфоцитов - ритуксимаба (РТМ)) [Насонов E.JL, 2008]. Влияние ингибиторов ФНО-а и РТМ на сердечно-сосудистую систему изучено недостаточно. Результаты эпидемиологических исследований демонстрируют уменьшение частоты ССО у больных РА при применении ингибиторов ФНО-а по сравнению с пациентами, не леченными биологическими агентами. Однако по данным рандомизированных клинических исследований факт снижения ССО на фоне терапии ингибиторами ФНО-а не подтвержден [Barnabe С., 2011]. В ряде работ прослежено проаритмогенное действие ингибиторов ФНО-а [Lazzerini P.E., 2008, Singh M., 2009]. Опубликовано несколько пилотных исследований о благоприятном влиянии РТМ на липидный профиль и эндотели-альную функцию у больных PA [Gonzalez-Juanatey С., 2008, Kerekes G., 2009, Попкова Т.В., 2010, Raterman H.G., 2012].

В настоящее время доказано наличие тендерных различий в этиологии, клинических особенностях и исходах ССЗ в общей популяции [Глезер М.Г., 2006, Ткачева О.Н., 2010]. При РА также определён диморфизм факторов риска ССЗ, обусловленный полом больного [Попкова Т.В., 2009], поэтому этот аспект проблемы необходимо учитывать при разработке индивидуальных лечебно-профилактических стратегий.

Все вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования и определило цель и задачи работы.

Цель исследования

Изучить особенности безболевой ишемии миокарда, характер нарушений ритма сердца, состояние вегетативной регуляции сердечной деятельности и эластических свойств артериальной стенки у больных РА женского пола.

Задачи исследования

1. Определить частоту и факторы формирования безболевой ишемии миокарда у больных РА женского пола.

2. Изучить характер нарушений ритма сердца и их взаимосвязь с традиционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, субклиническими структурно-функциональными изменениями сердца и сосудов, активностью и тяжестью ревматоидного воспаления у женщин с РА.

3. Охарактеризовать особенности нарушений вегетативной регуляции сердечной деятельности и эластических свойств артерий у женщин с РА.

4. Оценить частоту безболевой ишемии миокарда, нарушений ритма сердца, состояние вегетативной регуляции деятельности сердца и эластических свойств артерий, их динамику на фоне лечения ритуксимабом и инфликси-мабом.

5. Определить возможность прогнозирования эффективности терапии генно-инженерными биологическими препаратами на основании исходного состояния вегетативной регуляции деятельности сердца и эластических свойств артериальной стенки у больных РА женского пола.

6. Разработать алгоритм определения кардиоваскулярного риска на основе комплекса клинических, инструментальных и лабораторных показателей, характеризующих профиль факторов риска, структурно-функциональное состояние сердца и сосудов, состояние вегетативной регуляции деятельности сердца и эластические свойства артерий у больных РА женского пола.

Научная новизна

Впервые в когортном исследовании с элементами исследования «случай-контроль» у больных РА женского пола установлена высокая распространённость безболевой ишемии миокарда, наджелудочковых и желудочковых аритмий высоких градаций и тесная взаимосвязь данных нарушений с высокой активностью и системными проявлениями заболевания, терапией глюкокорти-коидами.

Показано, что нарушения вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных РА женского пола проявляются гиперсимпатикотонией (преобладанием тонуса симпатического и/или снижением тонуса парасимпатического отдела автономной нервной системы). Установлены факторы формирования сниженной вариабельности ритма сердца и увеличения интервала С>Тс при РА: сочетание >2 компонентов метаболического синдрома, субклиническое пораже-

ние миокарда (нарушение диастолической функции, гипертрофия и ремодели-рование миокарда левого желудочка), длительность заболевания более 12 мес, РФ/АЦЦП-позитивность и Ш/1У рентгенологическая стадия.

При РА увеличение жёсткости артериальной стенки ассоциируется с тяжестью заболевания, диастолической дисфункцией и гипертрофией миокарда левого желудочка. Продемонстрирована возможность использования параметров жесткости артерий для скрининговой диагностики гипертрофии миокарда левого желудочка.

Сформулирована концепция участия традиционных факторов риска ССЗ, метаболических нарушений, средовых воздействий (хронический стресс), нарушений вегетативной регуляции деятельности сердца, эластических свойств артерий и системного воспаления в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Разработан новый диагностический подход к определению кардиоваску-лярного риска у больных РА женского пола.

Впервые в отечественной ревматологической практике показано, что применение базисного противовоспалительного препарата лефлуномида у больных РА женского пола ассоциируется с нарушением вегетативной регуляции деятельности сердца в виде гиперсимпатикотонии.

Продемонстрированы различные кардиоваскулярные эффекты генно-инженерных биологических препаратов у женщин с РА в 6-ти месячном наблюдении. Эффективная терапия ритуксимабом сопровождается снижением индекса атерогенности, уменьшением частоты безболевой ишемии миокарда, улучшением показателей вегетативной регуляции деятельности сердца и эластических свойств артерий. Терапия инфликсимабом у больных РА сопровождается увеличением частоты безболевой ишемии миокарда, ухудшением вариабельности ритма сердца, увеличением интервала С>Тс и тенденцией к нарастанию частоты наджелудочковых аритмий.

Практическая значимость

Высокая распространенность бессимптомных структурных и функциональных кардиоваскулярных нарушений у женщин с РА до 60 лет диктует необходимость целенаправленного обследования этих пациентов в рамках популяци-онных программ по профилактике и раннему выявлению сердечно-сосудистых заболеваний. Обосновано включение суточного мониторирования ЭКГ с оценкой нарушений ритма сердца, безболевой ишемии миокарда, показателей вариабельности ритма сердца, интервала (^Тс и дигитальной объёмной фотоплетизмографии с определением эластических свойств артерий в стандартные схемы обследования женщин с РА. Предложенные подходы формирования групп риска позволяют более рационально использовать ресурсы первичного звена здравоохранения.

Разработаны условные границы нормы для суточных показателей вариабельности ритма сердца у женщин молодого и среднего возраста, которые мо-

гут быть использованы на практике для выявления лиц с патологическими значениями вариабельности ритма сердца.

Обосновано использование ритуксимаба для лечения женщин с высокой активностью РА как препарата, способствующего не только снижению активности заболевания, но и обладающего широким спектром эффектов, улучшающих состояние сердечно-сосудистой системы.

При лечении инфликсимабом продемонстрирована необходимость более тщательного мониторинга показателей сердечно-сосудистой системы у женщин с РА, в том числе с использованием суточного мониторирования ЭКГ, для своевременного выявления безболевой ишемии миокарда, наджелудочковых тахиаритмий и увеличения интервала QTc.

Разработана прогностическая формула, включающая исходные показатели вариабельности ритма сердца, которая позволяет с высокой чувствительностью и специфичностью определить вероятность хорошего/удовлетворительного ответа на терапию ритуксимабом по критериям EULAR.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных РА женского пола имеет место высокая частота безболевой ишемии миокарда, наджелудочковых и желудочковых аритмий высоких градаций. Наиболее значимыми факторами формирования данных нарушений являются высокая активность и системные проявления заболевания, серопози-тивность по ревматоидному фактору и терапия глюкокортикоидами.

2. Активность и тяжесть заболевания, РФ/АЦЦП-позитивность, длительность РА более 12 месяцев, сочетание 2 и более компонентов метаболического синдрома у женщин с РА определяют выраженность нарушений нейро-вегетативной регуляции сердечной деятельности и эластических свойств артерий.

3. При низком и умеренном риске сердечно-сосудистых осложнений согласно шкале SCORE у больных РА зарегистрирована высокая частота субклинического поражения сердца и сосудов (атеросклероза сонных артерий, гипертрофии и ремоделирования миокарда левого желудочка), что обусловлено нарушениями нейро-вегетативной регуляции деятельности сердца и эластических свойств артерий на фоне хронического аутоиммунного воспаления.

4. Значения показателей вариабельности ритма сердца, величины интервала QTc и параметров жесткости артерий целесообразно использовать для определения вероятности субклинического поражения миокарда у женщин с РА.

5. Анти-В-клеточная терапия, улучшая клиническую картину заболевания, позволяет в значительной мере снизить частоту безболевой ишемии миокарда, нормализовать состояние вегетативной регуляции сердечной деятельности и эластические свойства артериальной стенки у женщин с РА. Исходно низкие значения показателей вариабельности ритма сердца могут рассматриваться как предикторы хорошего/удовлетворительного эффекта ритуксимаба по критериям EULAR к 6 месяцу от начала лечения.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

На основе анализа имеющихся литературных данных автором определены цель и задачи исследования, выбраны оптимальные методы для проведения научной работы, разработаны протоколы исследований, сформированы специальные электронные базы для хранения, накопления и использования данных на 291 больного РА и 125 лиц контрольной группы; выполнена статистическая обработка материала. На клинической базе ФГБУ «НИИР» РАМН автором лично проведен физикальный осмотр обследуемых лиц, анализ лабораторных данных, результатов эхо-кардиографического исследования и дуплексного сканирования экстракраниальных отдела сонных артерий. Автор самостоятельно проводил суточное мониторирование ЭКГ с оценкой вариабельности ритма сердца, величины интервала QT и исследование эластических свойств артерий. Полученные результаты были обобщены, проанализированы, обсуждены и сопоставлены с литературными данными, на их основании сформулированы выводы и практические рекомендации, которые были внедрены в практику. Результаты исследования отражены в публикациях, в которых личный вклад автора составляет 85%.

Внедрение в практику

Основные результаты работы, проведённые в рамках программы: «Сердечно-сосудистая патология при ревматических заболеваниях: диагностика, профилактика и лечение» (тема № 338), утверждённой РАМН (Государственный регистрационный номер: 01200907561 УДК (616.72-002.77-06:616.11)07-084-08.) внедрены в практику ФГБУ «НИИР» РАМН и регионы Российской Федерации (Воронеж, Ульяновск, Иваново, Саратов, Ярославль). Материалы работы использованы в написании главы «Атеросклероз при ревматических заболеваниях в «Ревматология: клинические рекомендации» (под ред. E.JI. Насонова, В.А. Насоновой, 2009), главы «Деплеция В-клеток: новые возможности в лечении атеросклероза при ревматоидном артрите?» в монографии «Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб» (под ред. E.J1. Насонова, 2012). Полученные данные используются в лекционном материале последипломного образования для практических врачей (Школа ревматологов).

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на ежегодных Европейских конгрессах ревматологов EULAR (Вена 2005; Амстердам 2006; Париж 2008; Копенгаген 2009, Рим 2010, Лондон 2011, Берлин 2012), 10-ом юбилейном Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2008, Московском городском научном обществе терапевтов (Москва 2008), III Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва 2008), I Национальном конгрессе «Кардионеврология» (Москва

2008), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009), 2 Всемирной конференции по псориазу и псориатическому артриту (Стокгольм

2009), 7 Международной конференции «Гемореология и Микроциркуляция (от функциональных механизмов в клинику)» (Ярославль 2009), V съезде ревматологов России (Москва 2009), Ежегодных научно-практических конференциях Института Ревматологии РАМН (Москва 2009, 2010, 2011, 2012), Ежегодных школах ревматологов (Москва 2008, 2009, 2010, 2011, 2012), конференции «Современные технологии функциональной диагностики и лечения сосудистых заболеваний» (Москва 2011), конгрессе Международного общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрокардиологии (Москва 2011), 1 Евразийском конгрессе ревматологов (Алма-Ата 2012), в рамках школы-семинара «Базовые аспекты нарушений ритма сердца» (Москва 2012).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании учёного совета ФГБУ «НИИР» РАМН 11 декабря 2012 года.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 93 печатные работы, из них 2 главы в монографиях, 44 статьи опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки Российской Федерации для публикации основных результатов диссертации на соискание степени доктора медицинских наук, 1 статья и 33 тезиса опубликованы в международных рецензируемых журналах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 256 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных, методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 88 таблицами, 23 рисунками и 3 графиками. Указатель литературы содержит 400 источников, в том числе 50 отечественных и 350 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

Обследована 291 пациентка с РА, находившаяся на стационарном лечении в ФГБУ «НИИР» РАМН (директор - академик РАМН, проф. Насонов E.JL). Критерии включения: женщины с достоверным диагнозом PA [Amett F.C., 1988] и женщины без ревматических заболеваний, не попадающие под критерии исключения (сотрудники ФГБУ «НИИР» РАМН); добровольное информированное согласие на участие в исследовании; возможность отмены предшествующей терапии на срок, необходимый для выведения кардиопрепаратов (не менее пяти периодов полувыведения).

Критерии исключения: возраст старше 60 лет, ИБС (стенокардия, перенесённый инфаркт миокарда), клинические проявления ХСН II-IV ФК, мозговой инсульт, сахарный диабет, клапанные пороки сердца, ожирение 3-4 степени, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, онкологические заболевания, инфекционные заболевания, клинически значимые заболевания щитовидной железы, непереносимость назначенной медикаментозной терапии, отказ пациента от участия в исследовании.

Протокол исследования. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «НИИР» РАМН. Схема протокола исследования представлена на рис. 1. Первичному обследованию больных РА и лиц контрольной группы на первом этапе предшествовал недельный период "вымывания препаратов" в случае, если обследуемые получали Р-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы медленных кальциевых каналов, статины и седативные препараты. Обследование больных РА включало оценку анамнестических данных, физикальное исследование с измерением роста, веса, объема талии (ОТ), показателей суставного статуса, измерение «офисного» АД, рентгенографию кистей и дистальных отделов стоп, биохимическое исследование крови; иммунологическое исследование крови, ЭКГ в 12 отведениях, холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ), исследование эластических свойств артерий, эхокардиографию (ЭХО-КГ); ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДГ) экстракраниального отдела сонных артерий с определением толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) и локальных атеросклеротических изменений. На основании данных первичного обследования проводился расчёт суммарного риска развития ССО по шкале SCORE [Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике, 2011]. С целью диагностики метаболического синдрома (МС) использовались критерии экспертов Международной Федерации диабета [Alberti K.G., 2005].

Из первично обследованных больных РА с умеренной и высокой активностью заболевания (DAS28>3,2) с отсутствием лечебного эффекта или непереносимостью двух и более базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) формировались группы для участия в исследовании по изучению кардиоваску-лярных эффектов ГИБП (этап 2). Лица, у которых имелась необходимость регулярного приёма дополнительной медикаментозной терапии в связи с наличием сопутствующих заболеваний (гипотензивных, гиполипидемических, антиаритмических препаратов), не включались в исследование. Пациентки с РА были разделены на 2 группы в зависимости от проводимой терапии ГИБП. В 1-ю группу включено 55 пациенток, получивших 2 инфузии РТМ внутривенно с интервалом в 2 недели: 12 (22%) - в дозе 500 мг, 43 (78%) - в дозе 1000 мг, на фоне терапии БПВП, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и глюкокортикоидами (ГК). 2-ю группу составили 24 пациентки, получавших ингибитор ФНО-а инфликсимаб (ИНФ). Препарат вводили внутривенно ка-пельно из расчёта 3 мг/кг массы тела, первые 2 инфузии с интервалом в 2 недели, последующие инфузии через 6 недель и далее каждые 8 недель на фоне терапии БПВП, НПВП и ГК.

Рисунок 1. Схема протокола исследования

Через 24 недели терапии проводился комплекс обследования, аналогичный первичному. Для оценки эффективности ГИБП использовали критерии БІЛАЯ (2001). Терапия РТМ или ИНФ сопровождалась снижением ежедневной дозы ГК и потребности в НПВП. До курса РТМ средняя доза ГК в пересчёте на преднизолон составляла 8,0±0,5 мг/сут, через 6 месяцев -7,3±0,4 мг (р=0,1). Через 6 месяцев после курса терапии РТМ 11 больных из 55 полностью отменили НПВП (98% уб 80%, р=0,033). В группе ИНФ средняя доза ГК в пересчёте на преднизолон составляла 9,1 ±0,6 мг/суг, через 6 месяцев она соответствовала 6,8±0,66 мг (р=0,02). Через 6 месяцев наблюдения НПВП отменили 6 из 24 (91% уб 66%, р=0,002) пациентов с РА, получавших ИНФ.

Клинико-инструментальная и лабораторная характеристика женщин с РА первого этапа исследования

Клинико-инструментальная и лабораторная характеристика больных РА приведена в табл. 1. Средний возраст женщин с РА составил 45,8±0,6 лет (от 20 до 60 лет), возраст начала болезни - 37,5±0,7 лет, продолжительность заболевания -119,1 ±6,4 мес. Преобладали пациентки с умеренной и высокой степенью активности РА, серопозитивные по РФ и АЦЦП. Системные проявления РА наблюдались у 34% женщин: ревматоидные узелки - 22,3%, нейропатия - у 21%, кожный васкулит (язвенно-некротический васкулит, инфаркты ногтевого ложа, ди-гитальный артериит) - 6,5% , серозит - 3,5% и поражение глаз - 5,2% больных.

Таблица 1

Показатели п=291

Возраст, годы 45,8±0,6

Длительность болезни, мес 119,2±6,4

РА<12мес/РА 1-10 лет/РА>10 лет,% 14/51/35

DAS 28, баллы 5,5±0,1

Степень активности, %: Ремиссия/Низкая/Умеренная/Высокая 0,6/7,2/26,1/66,1

Рентгенологическая стадия:, I/II; III/IV,% 40,8; 59,1

Индекс HAQ, баллы 1,5±0,04

Системные проявления РА, % 29

РФ: серопозитивный/серонегативный, % 76/24

АЦЦП: серопозитивный/серонегативный, % 78/22

Примечание: данные представлены как М±т, если не указано иначе

94% женщин с РА принимали НПВП, большинство из них нимесулид -36%, диклофенак - 34%, мелоксикам - 15%, другие НПВП (целекоксиб, кето-профен, ибупрофен, индометацин, пироксикам) -15%. ГК принимали 195 (52%) женщин. Возраст начала терапии ГК составил 43,2±0,9 лет, доза ГК на момент обследования - 8,2±0,3 мг, кумулятивная доза ГК - 12,7±1,0 г. БПВП получали 78% женщин, из них метотрексат - 59%, лефлуномид - 21%, плаквенил - 7%, сульфасалазин - 7%, другие БПВП (циклофосфан, азатиоприн, золото, циклоспорин А, хлорбутин) - 6%.

Как видно из табл. 2 женщины с РА по сравнению с контрольной группой были старше по возрасту, у первых чаще регистрировалась артериальная гипер-тензия (АГ), постменопаузальный период, гиподинамия, гипертриглицериде-мия, гипоальфалипопротеинемия, повышенные значения индекса атерогенно-сти (ИА) и индекса массы тела (ИМТ). При поправке на возраст у женщин с РА и контрольной группы сохранились различия по частоте гипертриглицериде-

мии, гипоальфалипоротеинемии, АГ, менопаузы. Также при поправке на возраст частота гиперхолестеринемии при РА стала достоверно ниже, чем в контроле.

Частота АС сонных артерий, величины средней ТИМ слева и справа у женщин с РА и контрольной группы при поправке на возраст достоверно не различались (табл. 2). Таким образом, пациентки с РА отличались от женщин контрольной группы более высокой частотой АГ, постменопаузы, дислипидемии.

Таблица 2

Сравнение традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, частоты атеросклероза и толщины комплекса интима-медиа сонных артерий

Показатели РА (п=291) Контроль (п=125) Р' Р2

Средний возраст, годы 45,8±0,6 41,8±0,9 <0,001

ОХС>5 ммоль/л, % 68,9 73,0 нд <0,05

ХС ЛНП>3 ммоль/л, % 74.3 77,2 нд <0,05

ТГ>1,7 ммоль/л, % 17,5 8,0 <0,05 <0,05

ХС ЛВП<1,2 ммоль/л, % 38,7 12,8 <0,001 <0,001

ИА>4 у.ед., % 57 41 0,001 <0,01

Глюкоза>6,0 ммоль/л, % з,з 3,0 нд нд

АГ, % 52 18 <0,001 <0,001

ИМТ>25кг/м2, % 41 29 <0,05 нд

Курение, % 17 16 нд нд

Менопауза, % 47 20 <0,001 <0,001

Семейный анамнез ССЗ,% 36 36 нд нд

Гиподинамия, % 45 35 <0,05 нд

АС сонных артерий, % 40,5 28,8 <0,05 нд

ТИМ средняя слева, мм 0,74±0,02 0,72±0,01 <0,05 нд

ТИМ средняя справа, мм 0,73±0,02 0,73±0,02 нд нд

верность различия средних (для дискретных - частот) между пациентками с РА и контрольной группой; р2 - достоверность различий с поправкой на возраст, нд - различия недостоверны.

Клинико-инструментальная и лабораторная характеристика больных РА второго этапа исследования

Женщины с РА перед началом терапии РТМ были старше, имели более позднее начало заболевания, высокие значения индекса НА(3, уровня 1§М РФ и частоты системных проявлений по сравнению с больными РА перед началом терапии ИНФ (табл. 3). Кроме того, у 38% пациенток перед началом терапии РТМ была отмечена неэффективность ингибиторов ФНО-а в анамнезе, тогда как у женщин перед началом терапии ИНФ предшествующей терапии ГИБП не было.

Таблица З

Сравнительная характеристика женщин с РА перед назначением _генно-инженерных биологических препаратов__

РТМ ИНФ

Показатели (п=55) (п=24) Р

Возраст, годы 50,4±1,7 43,8±2,7 <0,05

Возраст начала заболевания, годы 42,1±1,6 34,5±2,8 <0,05

Длительность болезни, мес 98±9 116±18 нд

DAS 28, баллы 6,2±0,1 5,9±0,2 нд

Индекс HAQ, баллы 1,77±0,1 1,35±0,1 <0,005

Системные проявления РА, % 47 21 <0,05

РФ: серопозитивный/серонегативный, % 82/18 67/23 нд

АЦЦП: серопозитивный/серонегативный, % 79/21 76/24 нд

Применение ГК, п (%) 80 67 нд

Длительность приема ГК, мес 50,4±7,2 29,1±7,4 нд

Доза ГК на момент обследования, мг 7,9±0,5 9,1 ±0,6 нд

Использование БПВП, % 86 92 нд

Метотрексат, % 55 60 нд

Лефлюномид, % 38 40 нд

Другие БПВП, % 7 0 нд

СРБ, мг/л 41,6±5,0 39,3±8,6 нд

РФ IgM, МЕ/мл 463±114 136±38 <0,05

АЦЦП, Ед/мл 68±5 60±9 нд

Неэффект, ингибиторов ФНО-а в анамнезе 38 0 <0,001

Примечание: данные представлены как М±ш, если не указано иначе; р - достоверность различия средних (для дискретных - частот) между пациентками перед началом терапии РТМ/ИНФ

Методы исследования

Оценку суставного статуса проводили с помощью модифицированных методик подсчета числа припухших суставов и числа болезненных суставов. По визуальной шкале боли (ВАШ) определяли интенсивность артралгий, общее состояние здоровья или общую оценку активности заболевания, по мнению пациента и врача. Активность РА устанавливали по индексу DAS28 [Smolen J.S., 2003], значение которого расценивали как низкую (DAS28<3,2), умеренную (3,2<DAS28<5,1) и высокую (DAS28>5,1).

У всех пациенток с РА и лиц контрольной группы определяли наличие традиционных факторов риска (ТФР) ССЗ (АГ, курение, повышенная масса тела, семейный анамнез ССЗ, менопауза, дислипидемия, гиподинамия) с оценкой суммарного риска ССО по шкале SCORE [Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике, 2011]. ЭКГ, ЭХО-КГ, ХМ-ЭКГ, исследование эластических свойств артерий, УЗДГ сонных артерий, пробы с дозирован-

ной физической нагрузкой (тредмил-тест) проводили в лаборатории функциональной и ультразвуковой диагностики ФГБУ «НИИР» РАМН (руководитель -к.м.н., А.В. Волков).

ХМ-ЭКГ проводилось с использованием 3-х канального монитора («Аст-рокард», ЗАО «Медитек», Россия). Мониторирование ЭКГ начинали в утренний период до 12 часов. К рассмотрению не принимали записи, в которых количество артефактов превышало 5% от общего числа детектированных сигналов, а также записи продолжительностью менее 20 часов. В качестве критериев ББИМ рассматривали наличие горизонтальной/косонисходящей депрессии сегмента ST>1 мм или косовосходящей медленной депрессии сегмента ST>2 мм или элевации сегмента ST >1 мм на расстоянии не менее 80 мс от точки j, длительностью >1 мин, с интервалом между приступами >1 мин; а также формирование глубоких отрицательных зубцов Т при физической нагрузке, длительностью более 1 мин [Рябыкина Г.В., 2002]. В результате анализа записей ХМ-ЭКГ автоматически получали следующие показатели частоты синусового ритма сердца за сутки: ЧССср - средняя частота синусового ритма сердца за сутки, ЧССмакс - максимальная частота за 24 часа наблюдения, рассчитанная по 5 смежным интервалам RR синусового происхождения, ЧСС мин - минимальная частота синусового ритма за сутки, рассчитанная по 5 смежным интервалам NN. Анализ ВРС проводили в 24-часовом временном отрезке. Во временной области определяли: MeanNN - среднее значение интервалов RR синусового происхождения (NN) за весь исследуемый период; SDNN - стандартное отклонение интервалов NN; SDANN - стандартное отклонение средних NN в 5-тиминутных отрезках времени; SDNNindex - среднее за 24 часа значение стандартных отклонений NN в 5-тиминутных отрезках времени; RMSSD - корень квадратный из суммы квадратов разностей смежных NN интервалов за 24-часовой период; pNN50 - количество интервалов NN, отличающееся от предыдущих по модулю более чем на 50 мс, выраженное в процентах к общему количеству интервалов NN. При спектральном анализе ВРС определяли общую мощность спектра (1,15x10"5-0,40 Гц) - TP, мощность колебаний NN в диапазоне ультранизких частот (1,15х10'5-0,0033 Гц) - ULFP, мощность колебаний NN в диапазоне очень низких частот (0,0033-0,04 Гц) - VLFP, мощность колебаний NN в диапазоне низких частот (0,04 - 0,15 Гц) - LFP, мощность колебаний NN в диапазоне высоких частот (0,15 - 0,40 Гц) - HFP. Значения средней длительности интервала QT в течение суток (QTend сутки), в дневные (QTend день) и ночные часы (QTend ночь), средней длительности корригированного интервала QT (QTc сутки, QTc день, QTc ночь) рассчитывались автоматически.

Для оценки эластических свойств артериальной стенки исследовали показатели дигитального объемного пульса с помощью прибора Pulse Trace ("Micro Medical", UK). Анализировали параметры индекса жесткости (SI, м/с), и индекса отражения пульсовой волны (RI, %). В тех случаях, когда используемый аппарат не определял величину АР в связи с высоким уровнем жесткости артерий («stiff arteries») вводилось значение, соответствующее максимально возможной аппаратно-определяемой величине (для SI - 20 м/с, для RI - 90%).

ЭХО-КГ выполняли в стандартных в М-, В- и Допплер-режимах с определением индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), выделением типов ремоделирования ЛЖ и изучением диастолической функции ЛЖ. Гипертрофию ЛЖ диагностировали при значениях ИММЛЖ >110 г/м2 (Рекомендации Российского кардиологического общества, 2010). Диастолическую дисфункцию ЛЖ (ДЦФ ЛЖ) оценивали в соответствии с Национальными рекомендациями по диагностике и лечению ХСН (2009).

Атеросклеротическое поражение сосудов выявляли с помощью УЗДГ экстракраниального отдела сонных артерий в режиме реального времени, использовали линейный датчик с частотой излучения 7,5 MHz, УЗ-аппарат Voluson 730 Expert, Австрия. Определяли ТИМ сонных артерий (мм) в трех точках: 1-я точка - общая сонная артерия - 10 мм до луковицы; 2-я точка - 5-10 мм краниальнее от начала луковицы; 3-я точка - внутренняя сонная артерия -10 мм после разветвления с двух сторон. Среднее значение ТИМ рассчитывали по 3-м точкам (слева и справа). Атеросклеротическое поражение сосудов оценивали по значению ТИМ в виде утолщения интима-медиа (от 0,9 до 1,2 мм) и обнаружению атеросклеротических бляшек (локальное увеличение ТИМ > 1,2 мм) [Haward G. 1993].

Исследование клинических, биохимических показателей крови осуществляли унифицированным методом в биохимической лаборатории ФГБУ «НИИР» РАМН (заведующая лабораторией - к.б.н. Л.Н. Кашникова). Липидный спектр крови: уровень общего холестерина (ОХС) оценивали ферментативным фотометрическим тестом «Chod-PAP, концентрацию триглицери-дов (ТГ) - ферментативным колориметрическим методом (GPO-PAP) с глице-рол-3-фосфатоксидазой (коэффициент вариации не более 5%). Содержание холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) измеряли ферментативным способом на биохимическом анализаторе «Bayer» (Германия) с использованием реактивов «DiaSys» (Германия). Показатели холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) были определены расчетным методом с использованием формулы Фридвальда при концентрации ТГ, не превышающей 4,5 ммоль/л (ХС ЛНП = ОХС - (ХС ЛВП + ТГ/2,19) ммоль/л). Для определения соотношения между собой атерогенных и антиатерогенных липопротеидов, рассчитывали ИА: (ХС - ХС ЛВП)/ХС ЛВП (при уровне > 4 свидетельствует об атерогенности спектра липопротеидов).

Иммунологическое исследование крови проводили в лаборатории иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний ФГБУ «НИИР» РАМН (зав. лабораторией - д.м.н. Александрова E.H.). Концентрацию СРБ и IgM РФ в сыворотке крови определяли высокочувствительным иммунонефело-метрическим методом с помощью автоматического анализатора BN ProSpec фирмы «Siemens», Германия. Концентрацию АЦЦП определяли иммунофер-ментным методом с использованием коммерческого набора фирмы «Axis -Shield Diagnostic Limited» (Великобритания).

Статистический анализ результатов проводили при участии Герасимова А.Н., д.ф.-м.н., зав. кафедрой медицинской информатики и статистики, ГБОУ

ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России с помощью программы SPSS 15.0. Для описания распределения анализируемых показателей рассчитывали частоты для дискретных переменных или параметры для непрерывных, используя стандартное представление М±т, а также другие параметры, включая процентили. Для поверки корректности использования методов параметрической статистики анализировали формы распределения переменных. В случае их некомпактности использовали аналогичные методы непараметрической статистики, т.е. проводили сравнение не исходных значений переменных, а их рангов. При сравнении частот между группами пользовались критерием -//«хи-квадрат» (для таблиц 2x2 - в точном решении Фишера). Для анализа отношений вероятностей в группах рассчитывали относительный риск и его доверительные границы. Достоверность различия распределения непрерывных переменных в разных группах определяли, используя непараметрические критерии Колмогорова-Смирнова и Манна-Уитни. Анализ связи между непрерывными переменными проводили с помощью непараметрического коэффициента корреляции Спирмена. Связанные выборки анализировали при помощи Z-критерия Вилкоксона [Герасимов А.Н., 2007]. В том случае, когда нужно было проанализировать реальную значимость фактора риска по отношению к некоторому клиническому проявлению, вероятность которого существенно зависела от возраста (или наличия других факторов), рассчитывали и анализировали коэффициенты частной корреляции под контролем возраста (или наличия другого фактора). Прогноз значений одной переменной по другим проводили при помощи метода многомерной линейной регрессии (многофакторного анализа). Клиническую значимость полученного прогностического правила определяли при помощи построения ROC-кривой, отражающей зависимость частоты истинно положительных результатов (чувствительность) от частоты ложнополо-жительных результатов (1-специфичность). Достоверными считали различия показателей при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Безболевая ишемии миокарда, нарушения ритма и проводимости сердца у женщин с РА

При РА отмечена высокая частота нарушений процессов реполяризации миокарда левого желудочка в виде депрессии сегмента БТ или появления отрицательных зубцов Т, соответствующих критериям ББИМ, по сравнению с таковой в контроле (относительный риск (ОР) - 5,9 95% доверительный интервал (ДИ): 2,1 - 16,7, р<0,001), (табл. 4). Элевации сегмента БТ у больных РА и в контрольной группе зарегистрировано не было.

Частота наджелудочковой экстрасистолии (НЖЭС), парных НЖЭС и пробежек наджелудочковой тахикардии (НЖТ) достоверно выше у больных РА по

сравнению с таковой в контрольной группе (табл. 4): ОР развития НЖЭС составил 2,1 (95% ДИ: 1,3 - 3,2), парных НЖЭС - 2,8 (95% ДИ: 1,6 - 4,9), пробежек НЖТ - 1,98 (95% ДИ: 1,1 - 3,6), соответственно. У женщин с РА отмечен больший процент выявления желудочковых экстрасистол (ЖЭС) высоких градаций (ОР 5,2, 95% ДИ: 1,2 - 22,1). При поправке на ТФР ССЗ у больных РА по сравнению с женщинами контрольной группы различия остались достоверными.

Таблица 4

Сравнение данных суточного мониторирования ЭКГ _у женщин с РА и контрольной группы__

Показатели РА (п=291) Контроль (п=125) р' Р2

ББИМ, % 18,9 3,2 <0,001 <0,001

Макс, депрессия сегмента БТ, мм 1,41 ±0,08 1,42±0,31 нд нд

Длит, депрессии сегмента БТ, мин 54,4±21,9 9,0±2,8 нд нд

Количество НЖЭС/сут 291±165 162±79 <0,001 нд

НЖЭС, % 58 28 <0,001 <0,001

Парные НЖЭС, % 38 14 <0,001 <0,001

НЖТ, % 24 12 <0,001 <0,001

Количество ЖЭС/сут 261±117 71±35 <0,005 нд

ЖЭС, % 15 10 нд нд

Парные ЖЭС, % 4 1,6 нд нд

ЖТ, % 1 0 нд нд

ЖЭС>Зград. по В.Ьо\¥П, % 8 1,6 0,005 <0,05

Атриовентр. блокада 1 и 2 ст., % 1,3 0,8 нд нд

Паузы > 2 сек, % 0,3 0,8 нд нд

Примечание: данные представлены как М±т, если не указано иначе; р1 - достоверность различия средних (для дискретных - частот) между пациентками с РА и контрольной группой; р2 - достоверность различий с поправкой на возраст, АГ, менопаузу, уровень ОХС, ТГ, ХС ЛВП, нд - различия недостоверны.

Пациентки с РА были разделены на 2 группы: с ББИМ (п=55) и без ББИМ (п=23б). Как видно из таблицы 5, развитие ББИМ ассоциировалось с возрастом менее 50 лет (ОР - 1,53, 95% ДИ: 1,1 - 3,0), низкой частотой: АС сонных артерий, АГ, менопаузы, меньшими значениями ИМТ, но более высокими - ТГ, DAS28, кумулятивной дозы ГК. Отмечен больший процент умеренной/высокой активности РА по DAS28 (ОР -1,14, 95% ДИ: 0,15 - 8,64), дефицита массы тела (ОР - 1,69, 95% ДИ: 1,10 - 4,45), серозита (ОР - 4,5, 95% ДИ: 1,39 - 16,1), желудочковых аритмий (ОР - 3,6, 95% ДИ: 1,19 - 15,3), кумулятивной дозы ГК>10г (ОР - 2,06, 95% ДИ: 1,10 - 3,97) и меньший процент MC (ОР - 0,28, 95% ДИ: 0,08 - 0,94) в группе больных с ББИМ (табл. 5).

Таблица 5

Сравнительная характеристика женщин с РА с ББИМ/без ББИМ

Показатели ББИМ+ ББИМ- Р1 Р2

(п=55) (п=236)

Возраст, лет 41,0±1,5 46,9±0,7 <0,001 -

Возраст<50 лет, % 75 49 <0,001 -

АС сонных артерий, % 24 45 <0,005 нд

ТГ, ммоль/л 1,41±0,16 1,1 ±0,04 <0,005 <0,005

АГ, % 33 57 <0,005 нд

Менопауза, % 26 52 0,001 нд

ИМТ, кг/м2 22,8±0,6 25,5±0,4 0,001 <0,05

ИМТ<20/20-24,9/>25 кг/м', % 27/52/21 16/38/46 <0,05 <0,05

ОТ>80 см, % 34 58 <0,005 нд

МС, % 2 18 <0,005 <0,05

ЖЭС, % 23 13 <0,05 <0,05

Парные ЖЭС, % 9 2,5 <0,05 <0,05

Серозит, % 9 2 <0,05 <0,05

ОА828, баллы 5,9±0,2 5,4±0,1 <0,05 <0,05

Умеренная/высокая активность, % 100 88 <0,05 <0,05

Применение ГК, % 62 49 нд нд

Кумулятивная доза ГК, г 16,3±2,4 10,6±1,1 <0,05 <0,05

Кумулятивная доза ГК>10 г,% 70 34 0,001 0,001

Использование БПВП, % 87 75 <0,05 <0,05

Примечание: р - достоверность различия средних (для дискретных - частот) между пациентками с ББИМ и без ББИМ; р2 - достоверность различий с поправкой на возраст, нд - различия недостоверны.

При поправке на возраст у женщин с РА и ББИМ по сравнению с пациентками без ББИМ сохранялись различия по уровню ТГ, значениям ИМТ, DAS28, кумулятивной дозе ГК, частоте МС, желудочковых аритмий, серозита, приема БПВП. Наши данные о высокой распространенности ББИМ согласуются с результатами эпидемиологических исследований об увеличении вероятности бессимптомных инфарктов миокарда у больных РА [Gabriel. S. Е., 2008, Maradit-Kremers H., 2005]. При РА системные воспалительные изменения могут приводить к ишемии миокарда как коронарогенного, так и некоронарогенного характера [Koivuniemi R. 2012]. Учитывая большую активность РА, наличие системных проявлений, низкую частоту ТФР ССЗ и МС у пациенток с ББИМ, отсутствие взаимосвязи ББИМ с атеросклеротическим повреждением сонных артерий, наиболее вероятным представляется воспалительный генез бессимптомной ишемии миокарда. В этой ситуации высокая кумулятивная доза ГК и больший процент применения БПВП свидетельствует скорее о тяжёлом течении болезни, чем об отрицательном влиянии терапии на миокард. В тоже время известно, что терапия ГК - один из факторов риска раннего развития АС при РА, использо-

вание даже низких доз ГК более 6 мее оказывает негативное влияние на сосудистую стенку, факторы свёртывания крови, АД и липидный спектр крови, тем самым увеличивая риск ССО [Davis J.M., 2007, Mazzantini М., 2010]. По нашим данным пациентки с РА и ББИМ имели низкие значения ИМТ, что согласуется с концепцией о парадоксальной взаимосвязи ИМТ и сердечно-сосудистой смертности при РА [Escalante А., 2005, Ajeganova S., 2012]. У женщин с ББИМ была выше частота ЖЭС по сравнению с пациентками без ББИМ. Возможно, развитие бессимптомной ишемии миокарда на фоне высокой активности заболевания ассоциируется с повышением электрической нестабильности миокарда.

Пациентки с РА были разделены на 2 группы: с НЖЭС (п=168) и без НЖЭС (п=123). Женщины с РА и НЖЭС были достоверно старше, чем пациентки без наджелудочковых аритмий: 48,9±0,8 лет vs 41,7±0,9 лет, р<0,001. При поправке на возраст у больных РА с НЖЭС по сравнению с пациентками без НЖЭС отмечались более высокие значения DAS28 (5,7±0,1 vs 5,2±0,1), СРБ (31±2 мг/л vs 25±3 мг/л), СОЭ (39±2 мм/ч vs 30±2 мм/ч) и частоты приема ГК (58% vs 42%), р<0,005 во всех случаях. ОР развития НЖЭС при наличии высокой активности по DAS28 составил - 1,3 (95% ДИ: 1,01 - 2,0), уровня СРБ более 30 мг/л - 1,5 (95% ДИ: 1,18 - 3,34), использовании ГК - 1,38 (1,01 - 2,88). У больных РА с НЖТ (п=69) по сравнению с пациентками без НЖТ (п=222) отмечались высокие значения СОЭ (39±2 мм/ч vs 30±2 мм/ч), частоты IgM РФ-позитивности (89% vs 72%) и использования ГК (58% vs 47%), р<0,05 во всех случаях. ОР развития НЖТ при наличии IgM РФ-позитивности составил - 1,24 (95% ДИ: 1,01 - 1,98). У больных РА с ЖЭС высоких градаций (п=24) по сравнению с пациентками без таковых (п=267) отмечался больший конечно-диастолический размер левого желудочка (4,81±0,08 см vs 4,53±0,29 см, р<0,01) и высокая частота серозита (10% vs 3%, р<0,05). ОР развития ЖЭС высоких градаций при наличии КДР>4,8 см составил - 2,5 (95% ДИ: 1,36 - 7,86) и серозита - 3,3 (95% ДИ: 1,45

- 8,23). Результаты нашей работы свидетельствуют о высокой частоте наджелудочковых и желудочковых аритмий у женщин с РА. Факторами, ассоциирующимися с наджелудочковыми аритмиями, являются высокая активность заболевания, серопозитивность по IgM РФ и терапия ГК; ЖЭС высоких градаций

- больший конечно-диастолический размер левого желудочка и наличие системных проявлений. Эти данные позволяют предположить воспалительный характер поражения сердца и свидетельствуют о нарастании электрической нестабильности миокарда желудочков на фоне высокой активности РА. Частое использование ГК в группе больных с наджелудочковыми аритмиями, вероятно, отражает высокую активность заболевания. В тоже время описаны случаи проаритмогенного действия ГК, вплоть до развития ВСС [Kumari R., 2005]. Частота нарушений проводимости сердца в нашей когорте женщин с РА была очень низкой и не отличалась от таковой в контрольной группе. Можно предположить, что нарушения проводимости сердца не являются определяющими в увеличении кардиоваскулярного риска у женщин с РА молодого и среднего возраста.

Частота сердечных сокращений у женщин с РА

Показатели ЧССмин и ЧССср у женщин с РА во всех возрастных подгруппах достоверно выше, чем таковые в контроле, а значения ЧСС макс у женщин с РА старше 40 лет ниже, чем в контроле (табл. 6).

Таблица 6

Частота синусового ритма сердца при 24-часовом наблюдении в 4-х возрастных

группах у женщин с РА и в контроле

Возраст, годы РА (п=291) Контроль (п=125)

ЧССмин ЧССср ЧССмакс ЧССмин ЧССср ЧССмакс

20-29 50,9±1,1* 80,7±1,9* 147,7±3,2 46,2±1,4 76,7±1,8 145,5±2,9

30-39 54,1±1,3** 82,1±1,4** 145,2±2,3 46,2±0,8 75,0±1,0 143,2±2,3

40-49 52,7±0,7** 78,9±0,9* 139,9±1,9* 48,4±0,7 75,0±0,7 145,2±2,0

50-59 51,9±0,6* 76,6±0,8* 129,1±1,4* 48,3±0,6 73,6±0,9 138,5±2,9

Примечание: данные представлены как М±т, *р<0,05, **р<0,005 - достоверность различий между пациентками с РА и контрольной группой

При поправке на возраст, АГ, менопаузу, концентрацию ОХС, ТГ, ХС ЛВП у больных РА по сравнению с женщинами контрольной группы сохранились достоверные различия по уровню ЧССмин и ЧССср (52,3±0,4 уд/мин vs 47,5±0,4 уд/мин (10%), и 78,5±0,5 уд/мин vs 75,5±0,5 уд/мин (4%), соответственно, р<0,001).

Данные корреляционного анализа в целом по всем обследованным больным РА (п=291) показали, что степень повышения ЧССср имеет обратную связь с возрастом (г= -0,24), уровнем ОХС (г= -0,15), ХСЛНП (г= -0,17), систолического (САД) (г= -0,23) и диастолического (ДАД) АД (г= -0,22), ИМТ (г= -0,19), SCORE (г= -0,22), АГ (г= -0,18), р<0,005 во всех случаях, а также прямую корреляцию с клиническими проявлениями РА: системными проявлениями (г= 0,15), ВАШ боли (г= 0,19), индексом HAQ (г= 0,20), лабораторными показателями: уровнем лейкоцитов (г= 0,19), тромбоцитов (г= 0,15), СРБ (г= 0,18), СОЭ (г= 0,13) и использованием БПВП (г= 0,16), р<0,005 во всех случаях. Исследование парциальных корреляций между изучавшимися параметрами позволили выявить ряд независимых от возраста факторов, связанных с увеличением ЧСС. Так, корреляции ЧССср со всеми ТФР ССЗ и SCORE не обнаружено, за исключением взаимосвязи ЧСС и уровня САД и ДАД (г= - 0,15, р<0,05 в обоих случаях). Также при поправке на возраст усилилась связь ЧССср с уровнем СРБ (г= 0,22), СОЭ (г= 0,16), лейкоцитов (г= 0,23) и индексом HAQ (г= 0,30), р<0,005 во всех случаях, сохранилась ассоциация ЧССср с системными проявлениями, ВАШ боли и использованием БПВП. Корреляции средней ЧСС с САД и ДАД теряли свою значимость при коррекции по уровню СРБ (г=0,09, р>0,2). При детальном анализе проводимой терапии БПВП обнаружено, что ЧССср была достоверно выше у больных, получающих лефлуномид (п=47), чем таковая у боль-

ных, получающих другие БПВП (п=175) или не получающих БПВП (п=69): 81 ±0,4 уд/мин vs 77±0,4 уд/мин vs 76±0,5 уд/мин (р<0,05). Согласно величинам ЧССср пациентки с РА были разделены на квинтили (табл.7). Пациентки со значениями ЧССср>86 уд/мин (соответствует нижней границе 5 квинтиля) отличались от больных РА с ЧССср<71 уд/мин (соответствует верхней границе 1 квинтиля) более низким содержанием ОХС и ХС ЛНП в сыворотке крови, высокой концентрацией СРБ, тромбоцитов, лейкоцитов, ВАШ боли, DAS 28, HAQ, ранним возрастом начала терапии ГК. В данной группе была выше частота ОХС<4 ммоль/л (ОР-7,5, 95% ДИ: 1,06 - 71,05), СРБ>30 мг/л (ОР-1,72, 95% ДИ: 1,03 - 3,68), высокой активности РА по DAS28 (ОР-1,28, 95% ДИ: 0,76 - 2,75), системных проявлений (ОР-1,81, 95% ДИ: 1,04 - 4,23), длительности РА>12 мес (ОР-1,15, 95% ДИ: 0, 68 - 2,45), III/IV рентгенологической стадии (ОР-1,64, 95% ДИ: 1,04 - 3,56), HAQ>2,1 (ОР-3,33, 95% ДИ: 1,65 - 6,33), применения лефлуномида (ОР-2,18, 95% ДИ: 1,24 - 5,30). У женщин с ЧССср>86 уд/мин чаще регистрировалась ДДФ ЛЖ (ОР-2,27, 95% ДИ: 1,28-6,12).

Таблица 7

Сравнение клинико-лабораторных параметров у женщин с РА

Показатели ЧССср<71 уд/мин (п=61) ЧССср>86 уд/мин (п=62) Р

ОХС, ммоль/л 5,84±0,13 5,11±0,17 0,001

ОХС<4 ммоль/л, % 2 15 <0,05

ХС ЛНП, ммоль/л 4,06±0,13 3,28±0,18 0,001

Лейкоциты, 10у/л 7,49±0,25 9,75±0,50 <0,001

Тромбоциты, 10у/л 317,81±2,5 437,7±31,3 <0,001

СРБ, мг/л 24,7±3,53 44,4±7,03 <0,005

СРБ>30 мг/л, % 25 43 <0,005

РА<12мес/ РА>12мес, % 15/85 2/98 <0,05

Системн. проявления, % 26 47 <0,05

ВАШ боли, мм 47,8±2,6 60,1±2,7 <0,005

Рентген, стадия Ш/1У, % 42 69 <0,005

НАО, баллы 1,30±0,09 1,65±0,11 <0,005

НА<3>2,1 балла,% 12 40 <0,005

ВАБ28, баллы 5,42±0,18 5,94±0,19 <0,05

Высокая активность,% 60 77 <0,05

Прием лефлуномида, % 11 24 <0,05

Возраст начала ГК, лет 42,3±2,03 32,8±2,9 <0,005

ДДФ ЛЖ, % 22 50 <0,005

Примечания: данные представлены как М±ш, если не указано иначе; р - достоверность различий с поправкой на возраст.

Таким образом, женщины с РА отличаются от женщин без ревматических заболеваний более высокими значениями минимальной и средней ЧСС с учётом поправки на ТФР ССЗ. Высокая ЧСС является маркёром активации симпатической/снижения влияния парасимпатической нервной системы на сердечную деятельность [Cook S., 2006]. Хроническая гиперсимпатикотония способствует развитию и поддержанию АГ, ишемии миокарда, нарушений ритма сердца, ускоряет процессы сосудистого ремоделирования и гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), играет центральную роль в прогрессировании сердечной недостаточности и может привести к ВСС [Wannamethee G., 1995]. Основными факторами, ассоциирующимися с увеличением ЧССср у женщин с РА стали параметры, характеризующие тяжесть заболевания, что отражает важный вклад последней в увеличении кардиоваскулярного риска за счёт прогрессирования ги-персимпатикотонии. Наши данные о более высокой ЧССср на фоне терапии лефлуномидом согласуются с результатами предыдущих работ о развитии ги-персимпатикотонии при приеме препарата [Rozman В., 2002], способствуя раскрытию механизмов высокого риска ССО у больных РА, получающих лефлу-номид [Solomon D.H., 2006, Alcorn N., 2009, Serelis J., 2011]. Обращают на себя внимание более низкие значения ОХС и ХС ЛНП у больных РА с ЧССср>86 уд/мин по сравнению с таковыми у женщин с ЧССср<71 уд/мин. Эти результаты дополняют гипотезу об ассоциации низкого уровня липидов с высоким риском ССЗ и смертности при PA [Myasoedova Е., 2011]. В качестве возможного объяснения высокой частоты ДДФ ЛЖ на фоне тахикардии рассматривается неблагоприятное влияние гиперсимпатикотонии на диастолическую функцию миокарда ЛЖ в данной группе больных либо прямое повреждающее действие высокой ЧСС на миокард.

Вариабельность ритма сердца у женщин с РА

В настоящее время доказано, что величина ВРС зависит от многих факторов, основными из которых являются возраст и ЧСС [Umetani К., 1998, Соколов С.Ф., 2007]. При отсутствии поправок величины показателей ВРС на эти факторы возможна некорректная интерпретация полученных данных. С целью нивелирования влияния возраста и ЧСС на показатели ВРС выполнено преобразование исходных параметров ВРС в их логарифмы, стандартизация логарифмов по возрасту и ЧССср (средним значениям в контрольной группе) и расчет экспоненты от поправленного логарифма. В данном случае если Х-показатель ВРС, то его приближение, рассчитанное по методу линейной регрессии, имеет вид: Ln Х=с+с|хв0зраст+с2х4ссср, где коэффициенты с, Ci и с2 находятся по методу наименьших квадратов (табл. 8). Для корректировки величины In показателей ВРС были использованы приближения, полученные в группе нормы, т.к. отклонение величин связи исследуемых показателей с возрастом и ЧССср у женщин с РА могут быть следствием PA-связанных факторов. На основании полученной величины ожидаемого логарифма рассчитаны ожидаемые значения показателей ВРС как Х(ожидаемое)=ехр(Ьп Х(0ЖИДаеМ0е)). При внесении поправок

связь ВРС с возрастом и ЧССср значительно уменьшилась и в большинстве случаев стала статистически незначимой.

Таблица 8

Коэффициенты С1 и с2 для возраста и ЧСС ср с делением _на 2 группы по диагнозу (РА, контроль)._

Логарифм Коэффициенты

контроль РА

возраст ЧССср возраст ЧСС ср

C| с2 Cl с2

SDNN -0,008 -0,019 -,004 -,014

SDNNi -0,010 -0,023 -,014 -,021

SDANN -,007 -,017 -,002 -,013

RMSSD -0,015 -0,031 -,024 -,033

pNN50 -0,029 -0,073 -,060 -,090

TP -0,014 -0,037 -,008 -,026

ULFP -0,013 -0,036 -,005 -,025

VLFP -0,017 -0,043 -,019 -,034

LFP -0,025 -0,037 -,036 -,034

HFP -0,030 -0,045 -,052 -,049

Женщины с РА отличаются от контрольной группы более низкими значениями исходных временных и частотных показателей ВРС, за исключением индекса ЬР/НР (табл. 9). При сравнении параметров ВРС, нормированных по возрасту и ЧССср, степень различий уменьшилась, но осталась достоверной.

Таблица 9

Сравнение исходных показателей ВРС и параметров ВРС, нормированных по

возрасту и ЧССср (ВРСп), у женщин с РА и в контроле

Показатели ВРС PA (n=291) Контроль (n=125) Показатели BPCn PA (n=291) Контроль (n=125)

SDNN, мс 132,4±2,0 155,2±3,0** SDNNn, мс 147,0±2,0 157,8±2,3**

SDANN, мс 122,6±1,9 143,5±2,7** SDANNn, мс 134,9±2,0 145,5±2,2**

TP, мс" 19723±613 26638±981**J TPn, мс2 23865±687 26947±721*

ULFP, мс' 17346±563 22972±852** ULFPn, мс2 20919±643 23258±661*

SDNNi, мс 48,0±0,8 60,0±1,4** SDNNin, мс 53,8±0,6 60,0±1,1**

VLFP, мс2 1281±37 1951±94** VLFPn, мс2 1552±31 1964±66**

LFP, мс2 853±38 1382±84** LFPn, мс2 1030±40 1395±66**

RMSSD, мс 27,7±0,9 36,6±2,0** RMSSDn, мс 31,3±0,77 36,9±1,6*

pNN50% 7,8±0,5 11,5±0,8** pNN50%n 9,01 ±0,46 11,46±0,66*

HFP, мс2 305±23 443±54** HFPn, мс2 346±21 418±35*

LF/HF 4,5±0,2 4,1 ±0,1 LFn/HFn 4,2±0,2 4,1±0,1

Примечание: данные представлены как М±т, *р<0,05, **р<0,005 - достоверность различия средних между пациентками с РА и контрольной группой

В качестве критериев нормальных значений использовали нормированные показатели ВРС, рассчитанные в контрольной группе лиц (менее 5 процентиля для всех изучаемых параметров, выше 95 процентиля для индекса LF/HF). Среди женщин с РА снижение SDNNn<112 мс имели 40 (14%) пациенток, SDANNn<103 мс - 50 (17%), ТРп <13975 мс2- 54 (19%), ULFPn<11685 мс2 - 55 (19%), SDNNin <43 мс - 42 (15%), VLFPn<1091 мс2- 53 (18%), LFPn<510 мс2 -50 (17%), RMSSDn<22 мс - 70 (24%), pNN50%n <2,9% - 66 (23%), HFPn<126 мс2 - 64 (22%), LFn/HFn>6 - 52 (18%). Полученные результаты отражают нарушение нейро-вегетативного автономного контроля деятельности сердца (повышение влияния симпатического и/или снижение влияния парасимпатического отделов вегетативной нервной системы на сердечную деятельность) у женщин с РА и согласуются с результатами предыдущих исследований о развитии гиперсимпатикотонии на фоне данного заболевания [Аничков Д.А., 2009, Koopman F.A., 2011]. Особенно снижены были параметры, характеризующие тонус парасимпатического отдела автономной нервной системы (RMSSDn, pNN50%n, HFn). Подобные сдвиги в нейро-вегетативной регуляции деятельности сердца являются прогностически неблагоприятными, так как тесно ассоциированы с развитием угрожающих жизни аритмий и повышением риска ВСС [Lown В., 1976, Zipes D.P., 1994].

Для определения спектра факторов, ассоциирующихся с показателями ВРС, был проведён корреляционный анализ между параметрами ВРС и наличием АГ, абдоминального ожирения, курения, семейного анамнеза раннего развития атеросклероза, менопаузы, гиподинамии, показателями липидного спектра и глюкозы крови у 291 женщины с РА. Обнаружена достоверная прямая связь таких показателей ВРС как SDNNn, SDANNn, ТРп, ULFPn с уровнем ОХС, ХС ЛВП, повышением ТГ>1,7 ммоль/л (г=0,12, р<0,05) и их отрицательная корреляция со снижением ХС ЛВП<1,29 ммоль/л (г= -0,17, р<0,005). Показатель SDNNin прямо коррелировал с уровнем ХС ЛВП (г=0,14, р<0,05) и обратно - с увеличением ОТ>80 см (г= -0,16, р<0,005), параметр VLFPn прямо ассоциировался с уровнем ХС ЛВП (г=0,21, р<0,005) и имел обратную связь со снижением ХС ЛВП<1,29 ммоль/л и курением (г= -0,13, р<0,05). Показатель LFP прямо коррелировал с концентрацией ХС ЛВП (г=0,12, р<0,05) и имел обратную связь с повышением ОТ>80 см, уровнем САД и ДАД (г= -0,15,р<0,005). Таким образом, показатели ВРС имеют слабую прямую корреляционную связь с ОХС, ХС ЛВП и слабую обратную корреляционную связь с уровнем САД, ДАД, ОТ>80 см, ТГ>1,7 ммоль/л, ХС ЛВП<1,29 ммоль/л и курением.

Пациентки с РА были разделены на три группы в зависимости от имеющегося числа компонентов МС: I группу (0-1 компонент МС) составили 113 женщин с РА (39%), II группу (2-3 компонента МС) - 109 женщин с РА (37%), III группу (4-5 компонентов МС) - 69 женщин с РА (24%). Наличие абдоминального ожирения как основного критерия МС и как минимум 2-х дополнительных критериев МС позволило диагностировать МС у 100% больных III группы. Частота таких компонентов как АГ, абдоминальное ожирение во II группе была высока, однако достоверных критериев МС у этих больных РА выявлено не было.

Женщины с РА в III группе были старше, чем пациентки II и I групп (51,2±1,2 лет vs 48,2±0,9 лет vs 38,9±0,8 лет, р<0,001), чаще были в постменопаузальном периоде и с гиподинамией (94% vs 57% vs 13% и 58% vs 47% vs 29%, соответственно р<0,05). Выявлено нарастание значений суммарного риска ССО по шкале SCORE от I к III группе, однако в целом его значения были крайне низки: в I группу вошли пациентки с низким риском, во II - 3,5% с умеренным риском, 96,5% - с низким риском, в III - 10,0% с умеренным риском, 90,0% с низким риском. Пациенток с высоким риском по шкале SCORE ни в одной из групп не выявлено. Достоверных различий в этих группах по уровню ОХС, ХС ЛНП, частоте курения, семейного анамнеза ССЗ выявлено не было.

Обнаружено прогрессирующее снижение абсолютных значений и увеличение процента патологических значений всех изучаемых показателей ВРС, нормированных по возрасту и ЧСС, от I к III группе женщин с РА (табл. 10).

Таблица 10

Средние уровни и частота патологических значений показателей ВРС,

нормированных по возрасту и ЧССср, в I-III группах больных РА

Показатели ВРС Группа I Группа II Группа III

(n=l 13) (n=109) (n=69) P

SDNNn, мс 150±3,1 144±4,0 136±5 0,005

ISDNNnd 12 мс, % 10 13 27 <0,05

SDANNn, мс 140±3 131±4 124±5 <0,05

iSDANNn<103 мс, % 15 19 29 <0,005

TPn, мс1 24207±936 23309±1379 20103±1394 <0,05

¿TPn<13975 мс2, % 13 19 37 <0,001

ULFPn, мс2 22894±880 20469±1288 17647±1309 <0,05

IULFPn< 11685 мс2, % 15 20 35 <0,001

SDNNin, мс 58±1 53±1 48±1 <0,001

iSDNNin<43 мс, % 7 14 29 <0,005

VLFPn, мс2 1661±49 1496±58 1424±73 <0,05

iVLFPn<1091 мс2, % 10 21 32 <0,005

LFPn, мс2 1205±78 1008±80 798±69 <0,005

lLFPn<510 мс2, % 9 18 33 <0,005

RMSSDn, мс 36±2 31±1 26±1 <0,001

¿RMSSDn<22 мс, % 15 26 38 <0,01

pNN50n, % 11,8±0,9 8,2±0,7 6,0±0,8 <0,001

lpNN50%n<2,9% 15 22 35 <0,05

HFPn, мс2 438±37 321±43 226±29 <0,005

lHFPn<126 мс2, % 14 20 39 <0,005

LFn/HFn 3,3±0,2 4,2±0,3 4,9±0,3 <0,05

fLFPn/HFPn>6,% 13 17 30 <0,05

Примечание: данные представлены как М±ш, если не указано иначе; р — достоверность различия средних (для дискретных - частот) между 3 группами.

Наиболее резкое падение ВРС отмечено в III группе женщин с РА: снижение параметров ВРС наблюдается у них в 2-4 раза чаще, чем у больных РА I группы. Кроме того, обнаружено достоверное нарастание симпато-вагального индекса от I к III группе. Эти данные свидетельствуют о том, что при РА сочетание ТФР ССЗ играет большую роль в развитии нарушений нейро-вегетативного автономного контроля деятельности сердца, чем каждый ТФР в отдельности. Выявленное нами подавление парасимпатического и/или активация симпатического звена вегетативной регуляции по мере увеличения числа компонентов МС отвечает современным представлениям о патогенетической роли гипер-симпатикотонии в формировании МС [Mancia G., 2007]. Нарушение автономной регуляции сердечной деятельности может быть важным звеном в патогенезе развития нарушений ритма сердца, ИБС, ВСС и общей сердечно-сосудистой смертности у больных с РА [Ash-Bernal R., 2006, Min К.В., 2008]. Различий между группами I-III по длительности и активности РА выявлено не было, за исключением меньшего приема БПВП в группе III (I - 77%, II - 79%, III - 60%, р=0,031). Эти результаты косвенно могут свидетельствовать о необходимости проведения адекватной базисной терапии с целью снижения кардиоваскулярно-го риска.

Для определения возможных механизмов снижения ВРС по мере увеличения числа компонентов МС проведена оценка частоты поражения сердца и сосудов у женщин с РА в 3 группах. Сочетание >2 компонентов МС ассоциировалось с высокой частотой АС сонных артерий, диастолической дисфункцией, гипертрофией и ремоделированием миокарда ЛЖ, табл. 11.

Таблица 11

Субклиническое поражение сердца и сосудов у больных РА в I-III группах

Группа I Группа II Группа

Показатели (п=113) (п=109) III (п=69)

АС сонных артерий, % 20 57 63*

ДДФ ЛЖ, % 12 39 52*

ГЛЖ, % 9,5 23 44*

Ремоделирование ЛЖ,%

- нет 79 65 35

- эксцентрическая ГЛЖ 9 11 9

- концентрич. ремоделирование 12 11 21

- концентрическая ГЛЖ 0 13 35*

Примечание: *р <0,001- достоверность различия частот между 3 группами с поправкой на возраст

В свою очередь снижение ВРС было тесно взаимосвязано с субклиническим поражением миокарда у женщин с РА. Так, снижение ВРС ассоциировалось с большими размерами левого предсердия и увеличением ИММЛЖ (табл. 12).

Таблица 12

Сравнение показателей ЭХО-КГ у женщин с РА

Показатели SDNNin<43 мс SDNNin>43 мс Р

ТМЖП, см 1,06±0,03 0,95±0,01 <0,005

LFn<510 мс LFn>510 мс

Левое предсердие, см 3,52±0,07 3,34±0,03 <0,05

ТМЖП, см 1,05±0,03 0,96±0,01 <0,005

ТЗСЛЖ, см 1,00±0,03 0,93±0,01 <0,005

ИММЛЖ, см 105,0±7,2 92,2±1,8 <0,05

VLFPn<1091 мс VLFPn>1091 мс

ТМЖП, см 1,04±0,03 0,96±0,01 <0,05

ТЗСЛЖ, см 0,99±0,02 0,93±0,01 <0,05

Примечание: данные представлены как M±m, р - достоверность различия средних между пациентками со сниженными и нормальными показателями ВРС.

Снижение RMSSDn<22 мс в 1,5 раза чаще выявляется при наличии ДДФ ЛЖ, чем при отсутствии таковой (36% из 93 vs 23% из 198 больных РА, р<0,05) и в 1,6 раз чаще при наличии наджелудочковых тахиаритмий (32% из 109 vs 20% из 182 больных РА, р<0,05).

У женщин с РА без метаболических нарушений при снижении SDNNin<43 мс отмечались более высокие значения СРБ (71,1±2б,8 мг/л vs 24,6±2,8 мг/л, р<0,001), СОЭ (56,0±10,6 мм/ч vs 31,9±2,4 мм/ч, р<0,05), IgM РФ (322±106 ME/мл vs 150±28 ME/мл, р<0,05) по сравнению с таковыми при нормальных значениях SDNNin. Снижение SDNNin<43 мс ассоциировалось с более чем 3-кратным увеличением частоты ДДФ ЛЖ (33% из 9 больных РА) по сравнению с пациентками с нормальными показателями SDNNin (7% из 104 больных РА, р<0,001). Таким образом, у женщин с РА прогрессирующее снижение ВРС патогенетически взаимосвязано с нарастанием частоты субклинического поражения миокарда. Предположительно, гиперсимпатикотония, развивающаяся на фоне сочетанного влияния ТФР ССЗ, хронического воспаления и аутоиммунных нарушений, приводит к повышению сосудистого тонуса, что способствует дополнительной вазоконстрикции и повышению нагрузки на миокард ЛЖ. Следствием последней является более выраженная структурно-функциональная перестройка ЛЖ с формированием гипертрофических типов ремоделирования и нарастанием электрической нестабильности миокарда.

Снижение ВРС наблюдалось у всех обследованных женщин, независимо от длительности заболевания (рис.2). Но при раннем РА отмечено более выраженное снижение параметров, отражающих общую ВРС и нейро-гуморальные влияния на синусовый узел при относительно сохранном уровне показателей, отражающих парасимпатические влияния на синусовый узел, а при РА>12 мес зарегистрировано преимущественное снижение параметров, характеризующих тонус парасимпатического отдела автономной нервной системы (АНС). Эти

выводы согласуются с современными представлениями об этапах развития нарушений вегетативной регуляции сердечной деятельности на фоне хронического аутоиммунного воспаления при PA [Koopman F.А., 2011].

= ранний RA ^s РА>12 мес ■ Контроль

Рисунок 2. Частота патологических значений ВРС в зависимости от длительности заболевания у женщин с РА, *р <0,05 - пациентки с РА уэ контроль,

°р<0,05 - ранний РА (п=40) уб РА>12 мес (п=251)

Иммуномодулирующие эффекты симпатической активации могут зависеть от времени её активации: до развития артрита повышение симпатического тонуса оказывает провоспалительный эффект, тогда как после начала артрита активация симпатической нервной системы способна ингибировать воспаление. Дисбаланс АНС при РА характеризуется увеличением тонуса симпатической нервной системы и/или снижением активности вагуса, приводя к индукции и/или хронизации воспаления. С учетом возможной антивоспалительной роли симпатической нервной системы по мере увеличения длительности РА можно предположить, что её активации недостаточно для подавления воспалительного каскада и восстановления иммунного гомеостаза. Одновременно у больных РА зарегистрировано снижение активности «холинергического антивоспалительного пути», что тоже способствует увеличению уровня провоспалительных цитоки-нов, поддержанию воспалительного процесса и повышению риска ССО. Кроме длительности РА, к факторам, ассоциирующимся со снижением ВРС, можно отнести РФ и АЦЦП-позитивность, необратимые изменения суставов, высокий уровень СРБ. Так, при АЦЦП-позитивности (п=227) у женщин с РА уровень рКМ50%п был ниже (8,9%±0,6%), а уровень симпатовагального индекса ЬРп/НРп выше (4,43±0,3), чем у АЦЦП-негативных пациенток (п=64): 11,6±1,2 и 3,4±0,3, р<0,05, соответственно. При РФ-позитивности (п=222) уровень рМ№0%п был также ниже (8,4%±0,5%), а уровень ЬРп/НРп выше (4,4±0,2), чем у РФ-негативных пациенток (п=64): 10,8±0,9 и 3,5±0,3, р<0,05, соответственно. Пациентки с Ш/Г/ рентгенологической стадией отличались более низкими показателями, отражающими тонус парасимпатического отдела

АНС (табл. 13). У женщин с низкими значениями УЬРРп установлена повышенная концентрация СРБ (40±6мг/л) по сравнению с таковой у женщин со значениями УЬРРп в пределах нормальных значений (25±2мг/л, р=0,005).

Таблица 13

Сравнение показателей ВРС в зависимости от наличия

Ш/1У рентгенологической стадии у женщин с РА _

Показатели III/IV рентген, стадия I/II рентген, стадия P

RMSSDn, мс 29±0,9 34±1 <0,005

pNN50%n, мс 8,0±0,6 10,0±0,7 <0,05

HFn, мс^ 296±21 393±37 <0,05

Примечание: данные представлены как M±m, р - достоверность различия средних между пациентками с I/II и ШЯУ рентгенологической стадией.

В качестве примера представлены показатели ВРС трех женщин: пациентки 24 лет с высокой активностью PA (DAS 28 - 6,55), РФ/АЦЦП позитивностью; больной 66 лет с ИБС, инфарктом миокарда в анамнезе без РА и здоровой 24 лет без ревматических и сердечно-сосудистых заболеваний (рис. 3). У молодой женщины с РА ВРС, особенно её парасимпатический компонент, практически не отличается от таковой у пожилой пациентки с уже перенесённым инфарктом миокарда. ___ _ ___

-ИБС, ПИКС РА -- Контроль

140 ч

[ --ИБС, ПИКС .......РА -Контроль ]

Рисунок 3. Показатели суточной ВРС у больной М. 24 лет с РА, больной К. с ИБС, инфарктом миокарда в анамнезе (ПИКС) и женщины 24 лет без ревматических и сердечно-сосудистых заболеваний (контроль)

Полученные данные способствуют раскрытию патогенетических механизмов увеличения риска ССО на фоне тяжёлого течения заболевания: высокая активность, выраженные необратимые изменения суставов и аутоиммунные наруше-

ния ассоциируются с развитием дисбаланса АНС, что, в свою очередь, может повышать риск ССО.

Интервал ОТ у женщин с РА

Длительный дисбаланс АНС приводит к нарушению процессов реполяризации миокарда ЛЖ. Пациентки с РА отличаются от контрольной группы большими значениями интервала ОТс (табл. 14).

Таблица 14

Сравнение интервала QT по данным ХМ-ЭКГ у женщин с РА и в контроле

Показатели РА п=291 Контроль п=125 Р1 Р*

ОТепё сутки, мс 364,8±1,6 363,9±1,9 нд нд

ОТепс! день, мс 358,1±1,5 362,5±1,9 нд нд

ОТепс! ночь, мс 380,9±1,9 371,6±2,5 <0,005 <0,005

ОТс сутки, мс 405,0±1,2 395,3±1,7 <0,001 <0,005

ОТс день, мс 403,9±1,2 395,1±1,6 <0,001 <0,005

ОТс ночь, мс 407,9±1,3 396,8±1,9 <0,001 <0,005

Примечание: р - достоверность различия средних между пациентками с РА и контрольной группой; р2 - достоверность различий с поправкой на возраст, АГ, менопаузу, уровень ОХС, ТГ, ХС ЛВП, нд - различия недостоверны.

Частота QTc>440mc в течение суток, в дневные и ночные часы также выше у женщин с РА, чем в контроле (5%, 4%, 8% vs 0%, 0%, 0%, соответственно р<0,05). При проведении корреляционного анализа у больных РА выявлена линейная ассоциация величины интервала QTc сутки с ЧССср (г=0,19), уровнем САД (г=0,23), ДАД (г=0,17), пульсового АД (ПАД) (г=0,23), ИМТ (г=0,13), SCORE (г=0,15), ТИМ средняя слева (г=0,17), ИММЛЖ (г=0,15), р<0,005 во всех случаях. Обнаружена обратная корреляция QTc с уровнем СРБ (г= -0,13, р<0,05), DAS28 (г= -0,18, р<0,005). У пациенток с РА>12 мес интервал QTc выше, чем у женщин с ранним РА и в контроле (рис 4).

QTc сутки, мс QTc день, мс QTc ночь, мс

ЛРА>12 мес (п=251) = ранний РА (и=40) ■ Контроль (н=125) Рисунок 4. Величина интервала ОТс у больных ранним РА, длительностью РА более 12 мес (РА>12 мес) и в контрольной группе, *р<0,01 - РА>12 мес ув ранний РА и контроль с поправкой на возраст, АГ, менопаузу, дислипидемию

Согласно величине С>Тс сутки больные РА были разделены на квартили (табл. 15). Пациентки со значениями С>Тс сутки в пределах верхнего квартиля (>418 мс) по сравнению с больными РА и значениями <ЗТс сутки в пределах 1-3 квартиля (<418 мс) имели более высокие значения САД, ДАД, ПАД, ИМТ и частоты АГ (ОР - 1,51, 95% ДИ: 1,01 - 2,70), ПАД>60 мм рт.ст. (ОР - 2,05, 95% ДИ: 1,33 - 4,29), сочетания >2 компонентов МС (ОР-1,36,95%ДИ: 1,02 - 2,56). У больных РА со значениями (^Тс сутки в пределах верхнего квартиля зарегистрирована высокая частота поражения сердца и сосудов.

Таблица 15

Факторы, ассоциирующиеся с увеличением интервала С>Тс у женщин с РА

Показатели С>ТссуК418мс <ЗТссут>418мс

(п=222) (п=69) Р

Возраст, лет 45,1±0,8 48,1±1,1 нд

АГ, % 47 71 <0,005

САД, мм рт.ст. 121,5±2,3 134,1±2,7 <0,005

ДАД, мм рт.ст. 75,1±1,5 81,0±1,6 <0,005

ПАД, мм рт.ст. 45,9±1,4 53,1±1,6 <0,005

ПАД>60 мм рт.ст., % 19 39 <0,005

ИМТ, кг/м2 24,9±0,7 26,6±0,7 <0,05

ИМТ>25 кг/м',% 38 53 <0,05

>2 компонентов МС, % 56 76 <0,05

ТИМ средняя слева, мм 0,72±0,01 0,80±0,02 <0,005

АС сонных артерий, % 36 56 <0,05

Д ДФ ЛЖ, % 27 50 <0,05

2 ИММЛЖ, г/м 89,5±1,9 106,9±4,9 <0,001

ГЛЖ, % 17 36 <0,05

Ремоделирование ЛЖ,%

- нет 67 43

- эксцентрическая ГЛЖ 4 19

- концент. ремоделирование 16 21

- концентрическая ГЛЖ 13 17 <0,05

ЖЭС, % 12 23 <0,05

РА>12 мес, % 89 97 <0,05

ЭА828, баллы 5,62±0,2 5,0±0,2 <0,005

Примечание: р - достоверность различий между пациентками с С?Тс сут>418 мс и С>Тс сут<418мс

Так, при наличии <ЗТс сутки>418мс частота АС сонных артерий в 1,56 раза (95%ДИ: 1,01-2,85) превышала таковую при значениях рТс сутки<418мс, ДДФ ЛЖ - в 1,85 раза (95%ДИ: 1,22-3,87), ГЛЖ - в 2,1 раза (95%ДИ: 1,35-4,58) и ЖЭС - в 1,9 раза (95%ДИ: 1,56-3,96) соответственно. Самостоятельное значение

для пролонгирования интервала QTc может иметь повышенное ПАД, характеризующее степень эластичности аорты и магистральных артерий, нарушение диастолической функции и ГЛЖ. Наши результаты также подчёркивают значимую роль длительности РА в развитии нарушений процессов реполяризации миокарда, что может отражать повышение кардиоваскулярного риска на фоне длительного течения болезни, т.к. увеличение интервала QT тесно ассоциировано с повышением вероятности развития ВСС. На первый взгляд кажется парадоксальной обратная корреляция величины QTc и DAS28. Однако, учитывая связь величины QTc с длительностью болезни, можно предположить, что при лечении РА достигаемое снижение активности основного заболевания недостаточно для снижения кардиоваскулярного риска. Дополнительным фактором, ассоциирующимся с увеличением QTc в ночные часы, является терапия лефлу-номидом. У больных РА, принимающих лефлуномид, вероятность выявления QTc ночь>440 мс была почти в 3 раза выше, чем у больных находящихся на других БПВП или не получающих БПВП: 17% (8 из 47 больных РА), vs 6% (15 из 244 больных РА), ОР - 2,83, 95%ДИ: 1,10 - 6,97.

У пациенток с длительностью РА более 12 мес зарегистрировано сочетанное снижение показателей ВРС и увеличение интервала QTc. Так, при снижении LFn<510 мс (п=44) значения QTc сутки (416±3мс), в дневные (415±3мс) и ночные (421±4мс) часы, а также частота QTc>440 мс в дневные (11%) и ночные часы (16%) были выше, чем у пациенток с уровнем LFn>510MC (п=217): 404±1мс, 404±1мс, 408±2мс, 3%, 6%, р<0,05 во всех случаях). Кроме того, при снижении RMSSDn<22 мс (п=69) у пациенток с РА>12 мес частота QTc>440 мс в ночные часы составила 15%, что выше, чем при значениях RMSSDn>22 мс (п=174) -6,5%, р<0,05. На основании этих данных можно предположить, что именно снижение влияния вагуса на сердечную деятельность оказывает большее отрицательное воздействие на процессы реполяризации миокарда.

Эластические свойства артериальной стенки у женщин с РА

Определение показателей жесткости артерий выполнено 130 больным РА с высокой активностью заболевания и 25 лицам контрольной группы. Пациентки с РА отличались от контрольной группы более высокими значениями индекса ригидности SI, отражающего увеличение жесткости крупных артерий (12,4±0,5 м/с vs 6,7±0,2 м/с, р<0,001) и индекса отражения RI, характеризующего тонус мелких артерий (69,8±1,5% vs 57,2±1,3%, р<0,005) с поправкой на ТФР ССЗ. Корреляционная связь отмечена между показателями SI и RI (г=0,83, р<0,001). У 35% пациенток с РА зарегистрирована форма периферической пульсовой волны, характеризующая наличие «очень жёстких» артерий, что в общей популяции типично для пожилых лиц с высоким кардиоваскулярным риском [Millasseaua S.C., 2006]. В контрольной группе лиц с «жесткими» артериями не выявлено. Корреляционный анализ показал, что у женщин с РА увеличение SI или RI не ассоциируется с возрастом, уровнем ОХС, ХСЛНП, ХС ЛВП, ТГ, ИА, глюкозы, ЧСС, САД, ДАД, ПАД, ИМТ, ОТ, частотой курения, АГ, менопаузы,

наследственности по ССЗ, суммарным риском ССО по шкале SCORE. Значения SI и RI были выше у пациенток с III/IV рентгенологической стадией (п=71) по сравнению с таковыми у больных с I/II стадией (п=59) (13,8±0,7м/с vs 10,6±0,6 м/с, р<0,05 и 73,5±2,1% vs 65,1±2,1%, р<0,01). У больных, получающих терапию метотрексатом (п=75), значения SI и RI были на 15% и 10% ниже, чем у женщин, находящихся на терапии другими БПВП или не получающих БПВП (п=65) (11,6±0,6м/с vs 13,6±0,8м/с, р<0,05 и 67,1±2,1% vs 73,9±2,3%, р<0,05). Это может быть обусловлено тем, что у пациенток с РА на фоне терапии метотрексатом частота III/IV рентгенологической стадии была ниже, чем у больных, не получающих данный препарат (46% vs 69%, р=0,01) при отсутствии различий по DAS28 и длительности заболевания. Неэффективность терапии ингибиторами ФНО-а в анамнезе у женщин с РА (п=23) также ассоциировалась с большими значениями SI и RI по сравнению с таковыми у пациенток, ранее не получавших терапию ГИБП (п=107): 16,0±1,5м/с vs 11,5±0,6м/с, р=0,005 и 80,0±3,6% vs 67,7±2,0%, р=0,01. Пациентки с неэффективностью ингибиторов ФНО-а в анамнезе и больные РА, ранее не получавшие биологическую терапию, отличались по DAS28 (6,5±0,2 vs 5,8±0,1, р=0,005), концентрации IgM РФ (443±184 МЕ/мл vs 169±28 МЕ/мл, р=0,01) и АЦЦП (83±8 Ед/мл vs 60±5 Ед/мл, р<0,05), частоте АЦЦП-позитивности (90% vs 70%, р=0,05), соответственно.

Согласно величине медианы SI (9,6 м/с) пациентки с РА были разделены на 2 группы: 1 группу составили пациентки со значениями SI>9,6 м/с, 2 группу -SI<9,6 м/с (табл. 16).

Таблица 16

Клинико-инструментальная и лабораторная характеристика женщин с РА

в зависимости от медианы индекса ригидности (SI)

Показатели Группа 1 (SI>9,6m/c) п=66 Группа 2 (SI<9,6m/c) п=64 Р

ИММЛЖ, г/м' 98,3±5,1 86,3±4,4 <0,05

ГЛЖ, % 25 5 0,001

ДЦФЛЖ,% 42 21 <0,05

РФ+, % 80 73 нд

АЦЦП+, % 84 72 нд

IgM РФ, МЕ/мл 373,8±78,9 159,5±27,2 <0,05

IgM РФ>400 МЕ/мл,% 30 10 <0,05

АЦЦП, Ед/мл 126,2±17,9 76,2± 11,3 <0,05

АЦЦП>200 Ед/мл% 16 5 <0,05

III/TV рентгенол. стадия 65 45 <0,05

Неэфф. ингиторов ФНО-а в анамнезе, % 27 8 <0,05

Примечание: р - достоверность различий между пациентками 1 и 2 группы

Пациентки 1 и 2-й группы не различались по возрасту, ТФР ССЗ и частоте АС сонных артерий. В тоже время у женщин с РА в 1 группе значения ИММЛЖ

были достоверно выше, чем таковые во 2-й группе, что отразилось в закономерном увеличении частоты ГЛЖ в 1 группе. Так, при наличии Б1>9,6м/с частота ГЛЖ в 5 раз превышала таковую при значениях Б [<9,6 м/с (95%ДИ:1,61-20,91). Частота ДДФ ЛЖ также была в 2 раза выше в 1 группе пациенток с РА (95%ДИ:1,14-4,52). Кроме того, пациентки с РА в 1 группе отличались более высокими значениями РФ, АЦЦП, частоты І^М РФ>400МЕ/мл (ОР-3,0,95%ДИ: 1,17-8,99), АЦЦП>200Ед/мл (ОР-3,2, 95%ДИ: 1,12-7,85), ІІІЯУ рентгенологической стадии (ОР-1,5,95%ДИ: 1,01-3,12), неэффективности ингибиторов ФНО-а в анамнезе (ОР-2,83,95%ДИ: 1,09-8,79).

Согласно величине медианы Ш (70%) пациентки с РА были разделены на 2 группы: 1 группу составили женщины с РА со значениями Ш>70%, 2 группу -М<70% (табл.17). Пациентки 1 группы и 2-й группы не различались по возрасту, ТФР ССЗ и частоте АС сонных артерий. У женщин с РА в 1 группе значения ИММЛЖ были выше, чем таковые во 2-й группе больных. Частота Д ДФ ЛЖ и ГЛЖ у женщин с РА в 1 группе также была выше, чем во 2-й группе: при наличии М>70% частота ДДФ ЛЖ в 2 раза превышала таковую при значениях Ш<70% м/с (95%ДИ: 1,3-4,38), ГЛЖ - в 7,3 (95%ДИ:2,15-39,6) раза соответственно. Кроме того, пациентки с РА в 1 группе отличались высокими значениями ^М РФ, преобладанием ІІІ/ІУ рентгенологической стадии и неэффективностью терапии ингибиторами ФНО-а в анамнезе.

Таблица 17

Клинико-инструментальная и лабораторная характеристика женщин с РА

в зависимости от медианы индекса отражения (Ы)

Показатели Группа 1 (И>70%) п=65 Группа 2 (Ш<70%) п=65 Р

ИММЛЖ, г/м2 102,9±5,5 83,8±3,9 <0,005

ГЛЖ, % 29 4 <0,005

ДДФЛЖ,% 42 21 <0,05

1йМ РФ, МЕ/мл 358,8±82,0 181,6±26,7 <0,05

ІІІЛУ рентгенол. стадия 66 44 <0,05

Неэфф. ингибиторов ФНО-а в анамнезе, % 27 8 <0,05

Примечание: р - достоверность различий между пациентками 1 и 2 группы

Среди пациенток с «очень жёсткими» артериями (п=44) реже регистрировалась АГ (30% уя 48%, р=0,049), ИМГ>25 кг/м2 (24% уб 42%, р=0,043), но при этом чаще выявлялась ШЛУ рентгенологическая стадия (76% уб 45%, р=0,001), неэффективность терапии ингибиторами ФНО-а в анамнезе (33% уб 9%, р=0,003) и был ниже процент больных, получающих метотрексат (49% уб 67%, р=0,044) по сравнению с оставшимися больными РА (п=86). Таким образом, увеличение жесткости крупных и мелких артерий у больных с высокой активностью РА коррелирует не с ТФР ССЗ, а с показателями тяжести заболевания (ШЛУ рентгенологическая стадия, высокие уровни 1§М РФ, АЦЦП, недостаточное исполь-

зование метотрексата и неэффективность ингибиторов ФНО-а в анамнезе). Высокие показатели жёсткости артериальной стенки среди больных, не получающих терапию метотрексатом, могут свидетельствовать либо о более эффективном контроле воспалительного процесса при приеме препарата либо о положительном влиянии метотрексата на функции сосудов. Ассоциация неэффективности терапии ингибиторами ФНО-а в анамнезе с увеличением АР может быть обусловлена высокими значениями концентрации РФ и АЦЦП+ у этих больных. Можно предположить, что повышение АР, ассоциирующееся с развитием ДДФ ЛЖ и ГЛЖ на фоне необратимых изменений суставов и высокой концентрации аутоантител, является одним из механизмов взаимосвязи тяжести РА и развития ССО.

Высокий кардиоваскулярный риск у женщин с РА требует динамического наблюдения за пациентками с целью раннего выявления и коррекции кардио-васкулярных нарушений. С помощью многофакторного регрессионного анализа показано, что увеличение тонуса мелких артерий, определяемое фотоплетизмо-графически, можно использовать для скрининговой диагностики ГЛЖ у женщин с РА. Прогностическая значимость (Я2) модели множественной регрессии с включением факторов, определённых в качестве независимых для ГЛЖ составила- 51.2 (Я-0.72, р=0,006) (табл. 18). Уравнение регрессии для ГЛЖ выглядело следующим образом:

ГЛЖ (да/нет) = - 0,472+0,201х8С011Е (%)+0,006хШ (%)+0,206хАГ (да/нет).

Таблица 18

Коэффициенты прогноза гипертрофии миокарда левого желудочка

у женщин с РА

Не стандартизованные коэффициенты Стандартизованные коэффициенты Р

В Еггог 3

Константа а -0,472 0,165 <0,005

БСОЯЕ, % 0,201 0,049 0,49 <0,001

Ы,% 0,006 0,002 0,30 <0,01

АГ 0,206 0,092 0,271 <0,05

Примечание: АГ да - кодируется «1», нет - «0».

Построенная прогностическая модель имеет высокую точность предсказания: площадь под ИОС-кривой (ППК) для общей модели выше (ППК=0,97, (95%ДИ 0,86 - 1,00, р<0,001), чем ППК, учитывающая только значения М (ППК=0,65 (0,55 - 0,89), р=0,046), р=0,003.

Кардиоваскулярные эффекты генно-инженерных биологических препаратов (авти-В-клеточной терапии и ингибиторов ФНО-а)

У всех наблюдаемых больных РА отмечена хорошая переносимость терапии РТМ или ИНФ. Клиническую эффективность препаратов оценивали по крите-

риям Е1ЛА11 через 6 мес. К этому времени отмечено уменьшение БАБ 28 по сравнению с его значениями до начала терапии с 6,2±0,1 до 4,1±0,2, р<0,001. На фоне лечения ИНФ тоже имело место уменьшение БАЗ 28 с 5,9±0,2 до 3,9±0,3, р<0,001. Эффективность терапии в группах РТМ и ИНФ была сопоставимой: хороший/удовлетворительный эффект наблюдался у 41 из 55 (75%) и у 7 из 24 (71%), недостаточный эффект - у 14 из 55 (25%) и у 7 из 24 (29%) больных РА, соответственно.

Рис. 6 и 7 иллюстрируют динамику БА828, НАС», 1§М РФ, СРБ, СОЭ в зависимости от эффекта РТМ/ИНФ. Из рис. следует, что у больных РА женского пола на фоне эффективной терапии РТМ и ИНФ наблюдалось сопоставимое снижение БА828, при этом степень снижения НАС), 1§М РФ и СРБ выше на РТМ.

ОА528 НАС* ^М РФ СРБ СОЭ

Ш-Ш ЩЩШ

1111 -15% 1 1-22%

-38% ¡£ £ ~.......... ..... ШР

¡¡я ш -58%

-80%

>:-: РТМ хороший/удовлетворительный эффект ^ РТМ недостаточный эффект Рисунок 6. Динамика ОА828, НАС», уровня ^М РФ, СРБ и СОЭ на фоне терапии РТМ в зависимости от эффекта препарата, *р<0,05 до лечения ув 6 мес

ОА528

НА<5

1§М РФ

СРБ

СОЭ

-20% -40% -60% -80% -100%

□ ; Ші——\

и 1

-42%'

-37%

■зе%~

В==Ж5=

----------__

|-39%

I———49%—

-60%

:й ИНФ хороший/удовлетворительный эффект Я ИНФ недостаточный эффект Рисунок 7. Динамика БА828, НАС), уровня ^М РФ, СРБ и СОЭ на фоне терапии ИНФ в зависимости от эффекта препарата, *р<0,05 до лечения уэ 6 мес.

Как видно из табл. 19, на фоне эффективной терапии РТМ наблюдалось достоверное увеличение уровня ОХС (9%), ХСЛВП (22%) при отсутствии значимых изменений концентрации ХСЛНП, ТГ что отразилось в снижении ИА (14%). Число патологических значений показателей липидного спектра через 6 мес после курса РТМ не изменилось, за исключением уменьшения частоты ХС

ЛВП<1,2 ммоль/л и ИА>4 в 2,5 и 1,8 раза, соответственно (р<0,05). Статистически значимых различий по уровню глюкозы, САД, ДАД, ИМТ, суммарному риску ССО по шкале SCORE не выявлено. Таким образом, эффективная терапия РТМ сопровождается благоприятным влиянием на показатели липидного спектра крови, что согласуется с данными Raterman H.G. [2012], продемонстрировавшими снижение ИА на 9% и улучшение антиатерогенных свойств частицы ЛВП на фоне эффективной терапии РТМ. Эффективная терапия ИНФ не ассоциировалась с достоверными изменениями показателей липидного спектра, глюкозы, САД, ДАД, ИМТ, SCORE (табл. 19). Большинство исследований [Kiortsis D.N. 2006, Curtis J.R., 2012], в том числе и наши данные, подтверждают отсутствие значимого ухудшения липидного спектра на фоне эффективной терапии ингибиторами ФНО-а. При отсутствии достаточного эффекта РТМ/ИНФ статистически значимых изменений показателей липидного спектра, глюкозы, САД, ДАД, ИМТ, SCORE не зарегистрировано.

Таблица 19

Динамика показателей липидного спектра, уровня глюкозы, артериального давления, индекса массы тела, SCORE на фоне эффективной терапии РТМ/ИНФ

РТМ ИНФ

Показатели до лечения^ 6 мес до лечения 6 мес

(п=41) (п=41) (п=17) (п=17)

ОХС, ммоль/л 5,64±0,2 6,15±0,2* 6,21±0,7 5,86±0,5

ОХС>5 ммоль/л, % 67 88 64 64

ХС ЛНП, ммоль/л 3,61±0,2 3,73±0,2 4,1±0,6 3,6±0,4

ХС ЛНП>3 ммоль/л, % 74 85 59 59

ТГ, ммоль/л 1,33±0,1 1,36±0,1 1,26±0,2 1,32±0,3

ТГ>1,7 ммоль/л, % 28 28 23 18

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,42±0,1 1,73±0,1* 1,5±0,1 1,39±0,1

ХС ЛВП<1,2 ммоль/л,% 28 11* 18 24

ИА, у.ед. 4,14±0,2 3,58±0,2* 4,1±0,5 3,9±0,4

ИА>4 у.ед., % 55 31* 35 35

Глюкоза, ммоль/л 4,87±0,1 4,96±0,1 4,8±0,1 4,9±0,1

Глюкоза>6,0 ммоль/л,% 5 2 6 6

САД, мм рт.ст. 119±2,8 119±2,4 118±2,8 121±2,4

ДАД, мм рт.ст. 74±1,3 74±1,3 71±1,3 76±1,3

ИМТ, кг/м2 24,8±0,6 24,5±0,7 23,8±1,3 24,7±1,3

ИМТ<20/20-25/>25кг/м2, % 52/31/17 50/33/17 17/42/41 17/42/41

SCORE,% 0,84±0,2 0,83±0,2 0,33±0,1 0,33±0,1

Примечания: данные представлены в виде М±т, если не указано иначе, *р<0,05 - достоверность различий до лечения РТМ/ИНФ и через 6 мес.

На фоне эффективной терапии РТМ отмечено 2-кратное уменьшение частоты ББИМ (47% уб 24%, р<0,05), при этом значимых различий по частоте

наджелудочковых аритмий не обнаружено (28% vs 28%). Частота ББИМ и пробежек НЖТ на фоне терапии ИНФ нарастает, независимо от эффекта препарата. Так, на фоне эффективной терапии ИНФ частота ББИМ возросла с 12% до 47% (р<0,05), частота пробежек НЖТ - с 23% до 35% (р>0,05), при отсутствии достаточного эффекта ИНФ частота ББИМ возросла с 0% до 28%, пробежек НЖТ - с 28% до 57% (р>0,05). Динамики частоты ЖЭС высоких градаций и нарушений проводимости сердца на фоне терапии РТМ/ИНФ не обнаружено. Ранее динамика нарушений ритма и проводимости сердца на фоне ИНФ отслеживалась в единичных работах и их результаты подтверждают наши данные о возможном проаритмогенном действии препарата (развитие желудочковой и наджелудочковой тахикардии в течение суток после в/в введения ИНФ) у больных PA [Lazzerini P.E., 2008, Singh М., 2009].

На фоне эффективной терапии РТМ наблюдается достоверное уменьшение ТИМ сонных артерий: средняя слева уменьшилась на 11%, средняя справа - на 12%, максимальная — на 10%. При отсутствии достаточного эффекта РТМ достоверной динамики ТИМ не зарегистрировано (табл. 20).

Таблица 20

Динамика ТИМ сонных артерий на фоне терапии РТМ_

Показатели РТМ эффект есть РТМ эффекта нет

до лечения (п=41) 6 мес (п=41) до лечения (п=14) 6 мес (п=14)

ТИМср. слева, мм 0,77±0,03 0,69±0,02* 0,77±0,02 0,73±0,03

ТИМср. справа, мм 0,76±0,03 0,67±0,02* 0,76±0,04 0,70±0,04

ТИМмакс., мм 0,97±0,03 0,87±0,02* 0,93±0,04 0,92±0,04

Примечания: *р <0,05 - достоверность различий до лечения РТМ и через 6 мес в подгруппах с наличием и отсутствием эффекта терапии (АУПсохоп).

Полученные результаты согласуются с современной гипотезой о благоприятном влиянии избирательной деплеции В2-клеток на артериальную стенку. Различные субтипы B-лимфоцитов обладают противоположными эффектами на развитие АС: В1-клетки оказывают атеропротективное действие, В2-клетки являются проатерогенной популяцией B-клеток [Kyaw Т., 2010, Ait-Oufella Н., 2010], поэтому избирательная деплеция B-лимфоцитов анти-С020 может способствовать профилактике АС у больных РА. В качестве атеропротективного механизма действия РТМ можно рассматривать и значительное снижение концентрации IgM РФ на фоне терапии РТМ. Как известно, увеличение концентрации IgM РФ является независимым предиктором сердечно-сосудистой летальности в общей популяции [Tomasson G., 2010] и при PA [Goodson N.I., 2002]. По нашим данным уменьшение ТИМ сонных артерий происходило параллельно со снижением концентрации IgM РФ (г=0,49, р<0,001).

На фоне эффективной терапии ИНФ наблюдалась тенденция к уменьшению ТИМ сонных артерий, тогда как при отсутствии эффекта препарата отмечено

нарастание этих параметров, однако различия не достигли статистическои значимости (табл. 21).

Таблица 21

Показатели ИНФ эффект есть ИНФ эффекта нет

до лечения (п=17) 6 мес (п=17) до лечения (п=7) 6 мес (п=7)

ТИМср. слева, мм 0,69±0,04 0,68±0,04 0,72±0,05 0,72±0,05

ТИМср. справа, мм 0,72±0,03 0,62±0,03 0,71±0,05 0,76±0,05

ТИМмакс., мм 0,98±0,04 0,89±0,04 0,95±0,04 0,97±0,04

Эффективная терапия РТМ сопровождалась снижением минимальной и средней ЧСС на 8%, тогда как при отсутствии эффекта препарата достоверной динамики ЧСС не выявлено (табл. 22). Эти результаты имеют важное клиническое значение, т.к. высокая ЧСС является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистой летальности у женщин в общей популяции [Шальнова С.А., 2005], а уменьшение ЧСС благоприятно влияет на прогноз. Динамика ЧССср прямо ассоциировалась с динамикой СРБ (г=0,31, р<0,01) и НА(3 (г= 0,28, р<0,01). На фоне терапии ИНФ значимой изменений ЧСС не выявлено.

Таблица 22

_Динамика ЧСС по данным ХМ-ЭКГ на фоне терапии РТМ_

Показатели Эффект есть Эффекта нет

до лечения 6 мес до лечения 6 мес

(п=41) (п=41) (п=14) (п=14)

ЧССмин., уд/мин 54±0,9 49±0,9* 47±1,2 48±1,3

ЧССср., уд/мин 81±1,2 74±1,1* 74± 2,3 74±2,4

ЧССмакс., уд/мин 137±3,2 135±3,1 132±4,3 134±5,0

Примечания: *р <0,005 - достоверность различий до лечения РТМ и через 6 мес в подгруппах с наличием и отсутствием эффекта терапии (\Vilcoxon).

При наличии эффекта РТМ через 6 мес зарегистрировано улучшение временных параметров ВРС: снижение частоты низких значений ББММп в 4,8 раз, 11М880п-5 раз, рШ150%п - 4,7 раз (р<0,05 во всех случаях), рис. 8. При отсутствии эффекта РТМ динамики показателей ВРС не выявлено. Эти результаты свидетельствуют о выраженном улучшении общей ВРС и усилении парасимпатических влияний на синусовый узел на фоне эффективной терапии РТМ, что прогностически благоприятно вследствие уменьшения гиперсимпатикотонии.

40% 30% 20%

10% 0%

вБШпСШмс ІШ88Бп<22 мс рШ50п<2,9%

V эффект (до лечения) ♦ эффект (б мес) н эффекта нет (до лечения) !5! эффекта нет (6 мес)

Рисунок 8. Динамика частоты низких значений показателей ВРС на фоне терапии РТМ

На фоне эффективной терапии ИНФ зарегистрировано увеличение частоты низких значений ШУКЗЗБп и р№^50%п в 3 раза (12% уб 35%), что свидетельствует об ухудшение параметров ВРС, отражающих тонус парасимпатического отдела АНС (рис. 9).

о%

SDNNn<112MC RMSSDn<22 мс pNN50n<2,9%

* эффект есть до лечения I эффект есть б мес

Я эффекта нет до лечения к эффекта нет б мес

Рисунок 9 Динамика частоты низких значений показателей ВРС на фоне терапии ИНФ

На фоне терапии РТМ, независимо от эффекта препарата, достоверной динамики интервала QTc не выявлено. Эффективная терапия ИНФ сопровождалась увеличением интервала QTc сутки на 2,3% (398±2,3 мс vs 407±3,4 мс, р<0,01), в дневные часы на 2,5% (398±2,3 мс vs 407±3,4 мс, р<0,01) и ночные часы на 3,1% (398±2,3 мс vs 407±3,4 мс, р<0,01), что согласуется с данными Di Franco М. [2012], отметившим увеличение интервала QT на фоне лечения ингибиторами ФНО-а при 12 нед наблюдении, тогда как на фоне терапии РТМ и мето-трексатом динамика интервала QT отсутствовала. Результаты этого исследования и нашей работы указывают на неблагоприятное влияние терапии ИНФ на процессы реполяризации миокарда ЛЖ, что может увеличивать риск жизне-опасных аритмий.

Через 6 мес у женщин с РА при эффекте РТМ зарегистрировано улучшение эластических свойств артериальной стенки за счёт снижения жёсткости круп-

ных (SI - 33%) и мелких артерий (RI - 12%), уменьшения частоты «очень жёстких» артерий в 3,5 раза (табл. 23). В тоже время лечение ИНФ не влияло на эластические свойства артериальной стенки. По данным Jin Т. [2009] терапия РТМ приводит к выраженному снижению гиперкоагуляции по сравнению с терапией ИНФ. Возможно, именно благоприятное влияние РТМ на коагуляционные нарушения обуславливает его положительное влияние на функции сосудов.

Таблица 23

Динамика эластических свойств артериальной стенки на фоне РТМ

Показатели РТМ эффект есть РТМ эффекта нет

до лечения 6 мес до лечения 6 мес

(п=41) (п=41) (п=14) (п=14)

SI, м/с 14,7±0,9 9,9±0,9* 11,9±1,4 12,6±1,8

RI, % 76,5±2,8 67,3±2,9* 68,7±4,6 75,7±5,9

Stiff arteries, % 53 15* 28 36

Примечания: *р <0,005 - достоверность различий до лечения РТМ и через 6 мес в подгруппах с наличием и отсутствием эффекта терапии (Шйсохоп).

Поиск предикторов ответа ГИБП у больных РА является актуальной задачей современной ревматологии как с точки зрения индивидуального здоровья пациента, так и с точки зрения экономической эффективности лечения, так как в настоящее время отсутствует единое мнение о возможности предсказания положительного эффекта биологических агентов. С целью поиска предикторов эффективности терапии РТМ был проведён пошаговый линейный регрессионный анализ, где в качестве зависимой переменной использовалась переменная «эффект есть», «эффекта нет», в качестве возможных предикторов тестировали демографические показатели, длительность РА, ВАШ боли, HAQ, DAS 28, рентгенологическую стадию, маркеры острой фазы воспаления, аутоантитела, параметры ВРС и эластических свойств артерий. Коэффициенты прогностической многофакторной модели эффективности РТМ представлены в табл. 24.

Таблица 24

Коэффициенты прогностической модели для прогнозирования эффективности

лечения больных РТМ

Не стандартизованные коэффициенты Стандартизованные коэффициенты

В Std. Error ß Р

Константа а 1,8613 0,4477 <0,001

Mean NN, мс -0,0018 0,0006 -0,3488 <0,005

Доза ритуксимаба 0,0007 0,0002 0,3363 <0,005

SDNN, мс -0,0033 0,0013 -0,2971 <0,05

Примечание: «Доза ритуксимаба» - однократная доза РТМ при в/в введении (500 или 1000 мг), SDNN - стандартное отклонение интервалов NN, Mean NN -среднее значение интервалов RR синусового происхождения (NN) за 24 часа.

Уравнение регрессии для оценки вероятности эффекта РТМ выглядело следующим образом: прогноз=1,8613-0,0018хМеап№^ (мс)+0,0007хдоза РТМ (500мг или 1000мг)-0,0033х80ым(мс). Например, для пациентки с Меаії№чї=766 мс, дозой РТМ в 1000 мг и 80№>1=123 мс, значение прогноза будет равным 0,838. Для оценки клинической эффективности прогноза формула была ретроспективно применена к имеющимся больным. Перевод величины прогноза в вероятность эффективного лечения РТМ представлен в табл. 25.

Таблица 25

Перевод значений прогноза в вероятность эффективного лечения РТМ

Величина прогноза эффект- эффект+ всего доля больных с эффектом

менее 0,4 5 1 6 17%

0,4-0,7 9 15 24 62,5%

более 0,7 0 33 33 100%

Построенная прогностическая модель имеет высокую точность предсказания хорошего/удовлетворительного ответа на РТМ: ППК для общей модели, включающей значения МеапКМ, БОТ^ и дозу РТМ была достоверно выше (ППК=0,93, (95%ДИ 0,86 - 0,96, р<0,001), чем ППК, учитывающая только дозу РТМ (ППК=0,65 (0,47-0,83), р=0,089), р=0,002.

Результаты проведённого математического анализа и имеющиеся литературные данные позволяют составить схему патогенеза ускоренного развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с РА (рис.10). Представленная схема демонстрирует комплексность механизмов развития ССО и патогенетическую значимость сочетанного влияния генетической предрасположенности, средовых воздействий (хронического стресса), традиционных факторов риска ССЗ, метаболических нарушений и системного воспаления в изменении структуры и функций сердца и сосудов у женщин с РА. Обобщая результаты нашей работы и литературные данные также можно рекомендовать алгоритм определения кардиоваскулярного риска у женщин с РА без клинических проявлений ССЗ, позволяющий оценить вероятность функциональных изменений (нарушений нейро-вегетативной регуляции сердечной деятельности и эластических свойств артерий) с целью направления больных для последующего ультразвукового исследования сердца и сосудов (ТИМ сонных артерий, индекс массы миокарда левого желудочка, диастолическая функция ЛЖ), мультиспиральной компьютерной томографии сердца (степень коронарного кальциноза). После комплексного обследования сердца и сосудов можно выделить больных с высоким кардиоваскулярным риском, нуждающихся в проведении активных профилактических мероприятий, направленных на его снижение (рис. 11).

Рисунок 10. Схема патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний у больных РА женского пола

10 ЛЕТ

Рисунок 11. Алгоритм определения кардиоваскулярного риска у больных РА женского пола без клинических признаков сердечно-сосудистых заболеваний

Выводы

1. На большой когорте больных РА женского пола показана высокая частота безболевой ишемии миокарда - 19% по сравнению с таковой в контрольной группе - 3% (ОР-5,9), р<0,001. Развитие безболевой ишемии миокарда при РА ассоциируется с возрастом менее 50 лет (ОР - 1,53); системными проявлениями заболевания: дефицитом массы тела (ОР - 1,69) и серозитом (ОР -4,5); желудочковыми аритмиями (ОР - 3,6) и кумулятивной дозой глюкокор-тикоидов более 10 г (ОР - 2,06).

2. Частота наджелудочковых (ОР — 2,0) и желудочковых аритмий (ОР — 5,2) при РА выше по сравнению с контролем (р<0,001). Факторами, ассоциированными с наджелудочковыми аритмиями, являются высокая активность по БА828 (ОР - 1,30); увеличение концентрации СРБ>30 мг/л (ОР - 1,5); серопозитив-ность по 1§М РФ (ОР - 1,24) и применение глюкокортикоидов (ОР - 1,38). Увеличение конечно-диастолического размера левого желудочка более 4,8 см (ОР - 2,5) и системные проявления РА (ОР — 3,3) ассоциированы с желудочковыми экстрасистолами высоких градаций.

3. У больных РА женского пола выявлен ряд патологических эффектов, свидетельствующих о нарушениях вегетативной регуляции деятельности сердца с преобладанием гиперсимпатиконии: стойкая синусовой тахикардия, снижение вариабельности ритма сердца и увеличение интервала ОТс. Степень этих нарушений возрастала при длительности РА более 12 мес.

4. Женщины с РА отличаются от женщин контрольной группы увеличением минимальной ЧСС на 10% и средней ЧСС на 4% (р<0,001). Развитие синусовой тахикардии при РА ассоциируется с уровнем общего холестерина менее 4 ммоль/л (ОР - 7,5); концентрацией СРБ более 30 мг/л (ОР - 1,72); системными проявлениями заболевания (ОР — 1,81); выраженными нарушениями функции суставов (ОР - 3,33); ШЯУ рентгенологической стадией по 81ешЬгоскег (ОР - 1,64); диастолической дисфункцией миокарда левого желудочка (ОР - 2,27).

5. При РА по сравнению с контрольной группой отмечено снижение временных и спектральных показателей вариабельности ритма сердца, нормированных по возрасту и средней ЧСС, на 14% - 24% (р<0,05). К факторам формирования сниженной ВРС при РА относятся: сочетание >2 компонентов метаболического синдрома, субклиническое поражение миокарда (нарушение диастолической функции, гипертрофия и ремоделирование миокарда левого желудочка), высокий уровень СРБ (>40 мг/л), РФ/АЦЦП-позитивность и ПШУ рентгенологическая стадия по 81етЬгоскег.

6. У больных РА женского пола выявлено увеличение интервала ОТс по сравнению с контролем на 3% (р<0,005). Основными факторами, взаимосвязанными с увеличением интервала <ЗТс>418 мс, являются: артериальная гипер-тензия (ОР - 1,51), пульсовое АД>60 мм рт. ст. (ОР - 2,05), избыточная масса тела (ОР-1,39), сочетание>2 компонентов метаболического синдрома (ОР -

1,36), субклиническое поражение сердца и сосудов (атеросклероз сонных артерий (ОР - 1,56), диастолическая дисфункция (ОР - 1,85) и гипертрофия миокарда левого желудочка (ОР - 2,1), желудочковые аритмии (ОР - 1,9)) и длительность РА более 12 мес (ОР - 1,1).

7. РА у женщин сопровождается увеличением жёсткости крупных и мелких артерий по данным фотоплетизмографии на 50% и 18%, соответственно (р<0,005), чаще у больных с тяжёлым течением заболевания (ШЛУ рентгенологической стадией по 81етЬгоскег (ОР-1,5), высоким уровнем 1яМ РФ и АЦЦП (ОР-3,0), неэффективностью терапии ингибиторами ФНО-а (ОР-2,8)), диастолической дисфункцией (ОР - 2,0) и гипертрофией миокарда левого желудочка (ОР - 7,3).

8. У больных РА женского пола лечение базисным противовоспалительным препаратом метотрексатом ассоциируется с меньшей жесткостью артериальной стенки (р<0,05), тогда как лефлуномидом - с нарушением вегетативной регуляции деятельности сердца в виде гиперсимпатикотонии (р<0,05).

9. У женщин с РА, несмотря на сопоставимое снижение активности заболевания по критериям ЕиЪАЯ, кардиоваскулярные эффекты ритуксимаба и ин-фликсимаба различны. Эффективная терапия ритуксимабом приводит к улучшению липидного спектра крови, уменьшению безболевой ишемии миокарда в 2 раза и максимальной толщины комплекса интима-медиа сонных артерий на 10%, снижению частоты сердечных сокращений на 8%, нормализации вариабельности ритма сердца и эластических свойств артериальной стенки. Напротив, эффективная терапия инфликсимабом ассоциируется с 4-х кратным увеличением частоты безболевой ишемии миокарда, 3-х кратным ухудшением параметров вариабельности ритма сердца, отражающих тонус парасимпатической нервной системы, увеличением интервала С>Тс на 3% и нарастанием частоты наджелудочковых тахиаритмий в 1,5 раза.

10. Исходное снижение вариабельности ритма сердца является предиктором хорошего/удовлетворительного ответа на терапию ритуксимабом у женщин с РА, что позволяет использовать указанные параметры при определении вероятности развития эффекта препарата по критериям ЕЦЬАК. к 6 мес от начала терапии (площадь под кривой - 0,93, р<0,001).

Практическое рекомендация

1. Пациенткам с РА показано обследование сердечно-сосудистой системы с целью выявления бессимптомных кардиоваскулярных нарушений и выделения групп высокого риска сердечно-сосудистых осложнений для проведения активных профилактических мероприятий, направленных на его снижение у этой категории больных. В стандартные схемы обследования женщин с РА целесообразно включать проведение суточного мониторирования ЭКГ с оценкой безболевой ишемии миокарда, нарушений ритма сердца, показате-

лей ВРС, интервала QTc и дигитальной объёмной фотоплетизмографии с определением эластических свойств крупных и мелких артерий.

2. При индивидуальной оценке состояния нейро-вегетативной регуляции сердечной деятельности у пациенток с РА с целью выявления лиц с патологическими значениями ВРС рекомендовано использование параметров ВРС, нормированных по возрасту и средней ЧСС.

3. Полученные в ходе работы данные позволяют рекомендовать метод дигитальной объёмной фотоплетизмографии при обследовании женщин с РА для скрининговой диагностики гипертрофии миокарда левого желудочка.

4. Положительное влияние метотрексата на эластические свойства артерий у женщин с РА даёт дополнительное обоснование для его использования в качестве базисного противовоспалительного препарата. Ухудшение вегетативной регуляции сердечной деятельности на фоне лечения лефлуномидом указывает на необходимость его более осторожного применения. Рекомендован мониторинг показателей сердечно-сосудистой системы как минимум 1 раз в 6 мес у больных РА, получающих лефлуномид.

5. При выборе генно-инженерного биологического агента для лечения больных РА женского пола положительные кардиоваскулярные эффекты ритуксима-ба дают дополнительное обоснование для использования данного препарата. При выборе инфликсимаба необходимо учитывать возможность развития неблагоприятных кардиоваскулярных эффектов на фоне его применения (появление безболевой ишемии миокарда, наджелудочковых тахиаритмий, ухудшение нейро-вегетативной регуляции сердечной деятельности). Рекомендован мониторинг показателей сердечно-сосудистой системы как минимум 1 раз в 6 мес у женщин с РА, получающих инфликсимаб.

6. Результаты работы позволяют рассматривать значения исходных показателей ВРС (MeanNN, SDNN) в качестве предикторов ответа на терапию ритук-симабом по критериям EULAR к 6 мес от начала терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Д.С. Новикова, М.С. Бекбосынова, Т.Я. Антидзе, Н.В. Лоладзе, С.П. Домогат-ский, С.П. Голицын, ЕЛ. Насонов / С-реактивный белок и интерлейкин-6 у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца: возможная роль воспаления в развитии желудочковых аритмий // Кардиология. - 2004 - № 5. - С. 66 - 69.

2. Д.С. Новикова, М.С. Бекбосынова, Т.Я. Антидзе, Н.В. Лоладзе, С.П. Голицын, Е.Л.Насонов, И.А. Денисова, А.Г. Тоневицкий / Аутоантитела к ßi-адрено-рецепторам у больных с нарушениями ритма сердца: частота встречаемости и возможная роль в развитии аритмий // Кардиология. — 2004. - № 7. - С. 17 — 22.

3. E.H. Александрова, A.A. Новиков, Д.С. Новикова / Лабораторная диагностика антифосфолипидного синдрома // Научно-практическая ревматология.- 2004. - № 4. - С. 47 - 52.

4. A.A. Новиков, E.H. Александрова, Т.В. Попкова, Т.М. Решетняк, Н.Г. Клюквина, Д.С. Новикова, И.Б. Штивельбанд, A.A. Баранов / Антиген фактора Виллебран-

да при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме // Научно-практическая ревматология. - 2004. - № 4. - С. 35-38.

5. D.S. Novikova, T.V. Popkova, Т.А. Panafïdina, A.N. Sergeeva-Helkovskaya, A.E. Ilina, A.A. Novikov, N.I. Tadjieva, E.N. Alexandrova, E.L. Nasonov / Heart rate variability in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2005. - Vol. 64 (Suppl. III). - P. 567.

6. T.A. Panafïdina, T.V. Popkova, Z.S. Alekberova, E.S. Mach, D.S. Novikova, E.L. Nasonov / Systemic lupus erythematosus (SLE) activity and intima-media wall thickness (IMT) // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2005. - Vol. 64 (Suppl. III). - P. 236.

7. Т.Я. Никитина, M.C. Бекбосынова, С.П. Голицын, Д.С. Новикова, Н.В. Лоладзе, А.Г. Тоневицкий / Спектральные показатели вариабельности ритма сердца и частота выявления аутоантител к ргадренорецепторам у больных с тахиаритмиями: идиопатическими и на фоне первичных заболеваний миокарда // Кардиология. -2006.- №4. - С.13-19.

8. М.С. Бекбосынова, Т.Я. Никитина, С.П. Голицын, Д.С. Новикова, Н.В. Лоладзе, А.Г. Тоневицкий, В.П. Масенко / Уровень СРБ и частота выявления аутоантител к Pi-адренорецепторам у больных с наджелудочковыми тахиаритмиями: идиопатическими, на фоне гипертонической болезни и первичных заболеваний миокарда // Кардиология. - 2006. - №7. - С. 60 - 66.

9. Н.В. Лоладзе, С.П. Голицын, Л.Е. Самойленко, М.С. Бекбосынова, Д.С. Новикова, Т.Я. Антидзе, В.Б. Сергиенко / Состояние симпатической иннервации миокарда по данным сцинтиграфии с Ш1 - метайодбензилгуанидином у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца // Кардиология. - 2006. - №5. - С. 27 - 32.

10. М.С. Бекбосынова, А.В. Пичугин, Д.С. Новикова, С.А. Габрусенко, Е.Ш. Кожемякина, Д.М. Атауллаханова, С.П. Голицын, Р.И. Атауллаханов / Иммунный статус больных с нарушениями ритма сердца: идиопатическими и на фоне первичных заболеваний миокарда // Терапевтический архив,- 2006. - №9. - С. 52 - 60.

11. Т.А. Панафидина, Т.В. Попкова, З.С. Алекберова, Э.С. Мач, Е.Н. Александрова, Д.С. Новикова, Л.Н. Кашникова., Е.Л. Насонов / Значение факторов риска и С-реактивного белка в развитии атеросклероза у женщин с системной красной волчанкой // Клиническая медицина. - 2006. - № 10. - С. 49 - 54.

12. Е.Н. Александрова, А.А. Новиков, Т.В. Попкова, Т.М. Решетняк, Д.С. Новикова, Н.Г. Клюквина, А.Е. Ильина, Э.С. Мач, А.В. Волков, Е.Л. Насонов / Растворимый лиганд CD40 при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме // Терапевтический архив. - 2006. - № 6. - С. 35 - 39.

13. А.Е. Ильина, Н. Г. Клюквина, Е.Н. Александрова, Т.В. Попкова, А.А. Новиков, Д.С. Новикова, Э.С. Мач, Е.Л. Насонов / Растворимые рецепторы фактора некроза опухоли-a: связь с атеросклеротическим поражением сосудов при системной красной волчанке у мужчин // Терапевтический архив. - 2006. - № 6. - С. 20 - 24.

14. E.L. Nasonov, T.V. Popkova, А.Е. Ilina, N.G. Klioukvina, T.A. Panafïdina, E.N. Alexandrova, A.A. Novikov, D.S. Novikova, E.S. Mach / Association between soluble CD40 ligand and subclinical atherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2006. - Vol. 65 (Suppl. II). - P. 462.

15. T.A. Panafïdina, T.V. Popkova, Z.S. Alekberova, E.S. Mach, D.S. Novikova, A.A. Novikov, E.N. Alexandrova, E.L. Nasonov / Inflammatory markers in women with sys-

temic lupus erythematosus // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2006. - Vol. 65 (Suppl. II) - P. 355.

16. T.A. Panafidina, T.V. Popkova, Z.S. Alekberova, E.S. Mach, D.S. Novikova, E.N. Ale-xandrova, E.L. Nasonov / Risk factors for coronary heart disease and atherosclerosis in women with Systemic lupus erythematosus // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2006. -Vol. 65 (Suppl. II). -P. 355.

17. Т.Я. Никитина, С.П. Голицын, M.C. Бекбосынова, Д.С. Новикова, Н.В. Лоладзе, А.Г. Тоневицкий / Состояние нейро-вегетативной регуляции хронотропной функции сердца и частота выявления аутоантител к ßi-адренорецепторам у больных с тахиаритмиями // Тезисы, Научно-практическая конференция «Актуальные проблемы электрокардиостимуляции». - Томск, 2006. — С.68.

18. Т.В. Попкова, А.Н. Хелковская, Э.С. Мач, E.H. Александрова, A.A. Новиков, Д.С. Новикова, Е.Л. Насонов / Сердечно-сосудистые заболевания при ревматоидном артрите // Терапевтический архив. - 2007. - № 5. - С. 9 - 14.

19. С.Ш. Шабанова, Л.П. Ананьева, Т.В. Попкова, Э.С. Мач, Д.С. Новикова / Традиционные кардиоваскулярные факторы риска у больных системной склеродермией // Научно-практическая ревматология. - 2007. - № 4. - 24 - 30.

20. E.H. Александрова, A.A. Новиков, Т.М. Решетняк, Т.В. Попкова, З.С. Алекберова, Н.В. Середавкина, Н.Г. Клюквина, Д.С. Новикова, Э.С. Мач, Л.Н. Денисов, Е.Л. Насонов / Клинико-иммунологическая оценка высокочувствительного метода определения С-реактивного белка при антифосфолипидном синдроме // Научно-практическая ревматология. - 2007. - №1. - С. 9 — 14.

21. Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, A.A. Новиков, E.H. Александрова, Э.С. Мач, Т.Н. Гавва, A.B. Мазова, Л.А. Грачева, A.A. Бологов, Е.Л. Насонов / Роль нарушений в системе транспорта холестерина крови в развитии атеросклероза при ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. - 2007. - № 5. - С. 4 - 10.

22. Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, Т.А. Панафидина, А.Е. Ильина, Н.Г. Клюквина, Е.И. Маркелова, A.A. Новиков, E.H. Александрова, A.B. Волков, Л.Н. Денисов, Л.Н. Кашникова, Э.С. Мач, З.С. Алекберова, E.JI. Насонов / Клиническое значение оценки вариабельности ритма сердца у больных системной красной волчанкой // Терапевтический архив. - 2008. - № 9. - С. 68 - 72.

23. Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, Т.А. Панафидина, Е.И. Маркелова, Ю.О. Корсакова, A.A. Новиков, E.H. Александрова, З.С. Алекберова, Э.С. Мач, Е.Л. Насонов / Роль воспаления в развитии в развитии кардиальной автономной дисфункции при системной красной волчанке // Научно-практическая ревматология. - 2008. - № 6. -С. 4-10.

24. Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е.В. Герасимова, E.H. Александрова, A.A. Новиков, Э.С. Мач, З.С. Алекберова, Е.Л. Насонов / Метаболический синдром у больных системной красной волчанкой // Научно-практическая ревматология. - 2008. - №4. -С. 14-20.

25. B.C. Тутунов, Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е.Л. Насонов, В.В. Кухарчук / Сравнительная оценка противовоспалительного действия аторвастатина при ишемиче-ской болезни сердца и ревматоидном артрите // Кардиология. - 2008. - № 9. - С. 4 -8.

26. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Насонов Е.Л / Атеротромбоз при аутоиммунных заболеваниях: современное состояние проблемы // Consilium medicum. - 2008. - 10 (11).-С. 128- 135.

27. Т.В. Попкова, Т.А. Панафидина, Е.Н. Александрова, Д.С. Новикова, А.А. Новиков, З.С. Алекберова, Э.С. Мач, E.JI. Насонов / Растворимый СБ40-лиганд при системной красной волчанке: связь с атеросклеротическим поражением сосудов // Терапевтический архив. - 2008. - № 5. - С. 37-41.

28. Т.Н. Гавва, Т.В. Попкова, А.В. Смирнов, Э.С. Мач, Д.С. Новикова, Е.Н. Александрова, А.А. Новиков, Н.В. Демин, E.JI. Насонов / Связь между концентрацией С-реактивного белка, минеральной плотностью костной ткани и кардиоваскулярны-ми нарушениями у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология // 2008. - № 3. - С. 30 - 38.

29. T.V. Popkova, D.S. Novikova, А.А. Novikov, E.N. Alexandrova, E.S. Mach, T.N. Gav-va, L.A. Gracheva, E.L. Nasonov / Lp (a) Lipoprotein and lipids in patients with rheumatoid arthritis: serum levels and relationship to atherosclerosis // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2008. - Vol. 67 (Suppl. II). - P. 602.

30. S.S. Shabanova, T.V. Popkova, T.A. Panafidina, Z.S. Alekberova, D.S. Novikova, E.S. Mach, E.L. Nasonov / Follow-up assessment of atherosclerosis in women with systemic lupus erythematosus // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2008. - Vol. 67 (Suppl. II). -P. 616.

31. D.S. Novikova, T.V. Popkova, T.N.Gawa, E.I. Markelova, A.A. Novikov, E.N. Alexandrova, L.N. Denisov, E.L. Nasonov / Comparative evaluations of heart rate variability parameters, disease activity and markers of inflammation in patients with rheumatoid arthritis // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2008. - Vol. 67 (suppl II). -P. 308.

32. D. Novikova, T. Korotaeva, E. Loginova, E. Markelova, T.Popkova, A. Novikov, E. Alexandrova, E. Nasonov / Heart rate variability in patients with psoriatic arthritis // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2008. - vol. 67 (suppl II). - P. 529.

33. T.N. Gawa, T.V. Popkova, A.V. Smirnov, D.S. Novikova / Relationship between low BMD, fractures and cardiovascular disease in women with rheumatoid arthritis // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2008. - Vol. 67 (suppl II). - P. 166.

34. T.V.Korotaeva, D.S. Novikova, E.Y. Loginova, E.I. Markelova, K.V. Esakova, N.V. Klimova, E.S. Mach, E.L. Nasonov / Rheological properties of blood and heart rate variability in psoriatic arthritis // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2008. - Vol. 67 (suppl II). - P. 628.

35. ЛИ. Алексеева, A.E. Каратеев, Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е.П. Шарапова, Е.И. Маркелова, Е.Л. Насонов / Эффективность и безопасность длительного применения нимесулида у больных остеоартрозом: результаты 12-ти месячного открытого контролируемого исследования ДИНАМО (Длительное Использование Нимесулида при Артрозе Многофакторная Оценка) // Научно-практическая ревматология. -2009. -№4.-С. 64-71.

36. Т.А. Лисицина, Д.Ю. Вельтищев, О.Ф. Серавина, О.Б. Ковалевская, А.С. Марченко, Д.С. Новикова, А.А. Новиков, Е.Н. Александрова, Е.Л. Насонов / Распространенность психических нарушений у больных системной красной волчанкой: связь с активностью заболевания и сопутствующими хроническими расстройствами // Терапевтический архив. - 2009. - № 6. - С. 10 - 16.

37. T.B. Попкова, Д.С. Новикова, B.B. Писарев, Э.С. Мач, E.JI. Насонов / Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний при ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. — 2009. - № 3. - С. 4 — 11.

38. Д,С. Новикова, Т.В. Попкова, Э.С. Мач, E.JL Насонов / Определение кальция в коронарных артериях: новые возможности стратификации риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с аутоиммунными заболеваниями // Научно-практическая ревматология. - 2009. - № 3. - С. 60 - 66.

39. Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, Е.И. Маркелова, A.A. Новиков, Э.С. Мач, Е.Л. Насонов / Клиническое значение оценки вариабельности ритма сердца у больных ревматоидным артритом //Клиническая медицина. - 2009. - № 1. - С. 27 - 32.

40. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний при ревматоидном артрите / Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, E.JI. Насонов // Терапевтический архив. - 2009. -№5.-С. 88-96.

41. Д.С. Новикова Т.В Коротаева., Е.Ю. Логинова, Т.В. Попкова, Е.И. Маркелова, A.A. Новиков, E.H. Александрова, Э.С. Мач, Е. Л. Насонов / Клиническое значение оценки вариабельности ритма сердца у больных псориатическим артритом // Терапевтический архив. - 2009. - № 6. - С. 47 - 52.

42. Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, A.A. Новиков, E.H. Александрова, Е В. Герасимова, Э.С. Мач, Е.Л. Насонов / Роль системного воспаления в развитии сердечнососудистых осложнений при ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. - 2009 (приложение к №3). - С 61 - 70.

43. Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, Э.С. Мач, Е.Л. Насонов / Ригидность артерий - интегральный показатель сердечно-сосудистого риска у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. - 2009. - № 5. - 38 - 48.

44. Т.В. Коротаева, Е.Ю. Логинова, Д.С. Новикова, К.В. Исакова, Н.В. Климова, A.A. Новиков, E.H. Александрова, Е.Л. Насонов, H.H. Фирсов / Реологические свойства крови как маркер воспаления и кардиоваскулярного риска при псориати-ческом артрите // Научно-практическая ревматология. - 2009. - № 5. - С. 13 -17.

45. Е.В. Герасимова, З.С. Алекберова, Т.В. Попкова, Э.С. Мач, Д.С. Новикова, Е.Л. Насонов / Плаквенил и атеросклеротическое поражение сосудов при СКВ // Сборник материалов V съезда ревматологов России. - 2009. - С. 30.

46. О.Г. Линева, Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Г.В. Лукина, Э.С. Мач, E.H. Александрова, A.A. Новиков, З.С. Алекберова, Е.Л. Насонов / Влияние ритуксимаба на сердечно-сосудистую систему у пациентов с ревматоидным артритом // Сборник материалов V съезда ревматологов России. - 2009. - С. 64.

47. Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е.В. Герасимова, А.А.Новиков, З.С. Алекберова, Е.Л. Насонов / Значение факторов риска в прогнозировании клинических проявлений атеросклероза при СКВ и РА // Сборник материалов V съезда ревматологов России. - 2009. - С. 91.

48. С.Ш. Шабанова, Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, З.С. Алекберова, A.B. Волков, Э.С. Мач, A.B. Торгашина, Е.Л. Насонов / Влияние терапии ритуксимабом на состояние сердечно-сосудистой системы больных СКВ // Сборник материалов V съезда ревматологов России. - 2009. - С. 127.

49. T.V. Korotaeva, E.Y. Loginova, D.S. Novikova, O.Y. Vakulenko, N.V. Klimova, E.I. Markelova, E.S. Mach, A.A. Novikov, E.N. Alexandrova, E.L. Nasonov, N.N. Firsov / Disease duration of psoriatic arthritis, increase of red blood cell aggregation and in-

flammation are risk factors for increased carotid intima-media thickness // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2009. - Vol. 68 (Suppl 3). - P. 662.

50. D.S. Novikova, T.V. Popkova, T.N. Gawa, E.I. Markelova, Y.O. Korsakova, A.A. Novikov, E.N. Alexandrova, E.S. Mach, E.L. Nasonov / The role of autoimmune disturbances and inflammation in the development of arterial hypertension and atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2009. -Vol. 68 (suppl 3). - P. 729.

51. S.S. Shabanova, T.V. Popkova, Z.S. Alekberova, D.S. Novikova, A.V. Volkov, E.S. Mach, S.K. Soloviev, A.V. Torgashina, E.L. Nasonov / Effect of rituximab on cardiovascular system in SLE patients // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2009. - vol. 68 (Suppl 3).-P. 743.

52. D.S. Novikova, T.V. Popkova, O.G. Lineva, S.S. Shabanova, A.V. Torgashina, E.I. Markelova, G.V. Lukina, S.K. Soloviev, A.A. Novikov, E.N. Alexandrova, E.S. Mach, E.L. Nasonov / Effect of rituximab treatment on heart rate variability in patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2009. - Vol. 68 (Suppl 3). - P. 568.

53. D.S. Novikova, T.V. Popkova, T.A. Panafidina, E.I. Markelova, Y.O. Korsakova, A.A. Novikov, E.N. Alexandrova, Z.S. Alekberova, E.S. Mach, E.L. Nasonov / Comparative evaluations of heart rate variability parameters and markers of inflammation in patients with systemic lupus erythematosus // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2009. -Vol. 68 (Suppl 3). - P. 205.

54. Д.С. Новикова, T.B. Попкова, E.H. Александрова Э.С. Мач / Роль антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ) в развитии атеросклеротического поражения сосудов при ревматоидном артрите (РА) // Сборник материалов V съезда ревматологов России. - 2009. - С. 81.

55. Т.В. Коротаева, Е.Ю. Логинова, Д.С. Новикова / Суспензионная стабильность крови как биомаркер воспаления и кардиоваскулярного риска при псориатическом артрите // Материалы 7 Международной Конференции «Гемореология и Микроциркуляция (от функциональных механизмов в клинику)». - Ярославль, 2009. - С. 120.

56. Т.В. Коротаева, Е Ю. Логинова, Д.С. Новикова / Влияние адалимумаба (ингибитор фактора некроза опухоли-а) на толщину комплекса интима-медиа общих сонных артерий и микрореологические параметры крови у больных псориатическим артритом // Материалы 7 Международной Конференции «Гемореология и Микроциркуляция (от функциональных механизмов в клинику)». - Ярославль, 2009. — С. 121.

57. T.V. Korotaeva, E.Y. Loginova, D.S. Novikova / Rheological properties of blood as marker of inflammation and cardiovascular risk in psoriatic arthritis // 2nd World Psoria-sis& Psoriatic Arthritis Conference 2009, «Psoriasis-Skin and Beyond». - Stockholm, 2009.-P. 12.

58. D.S. Novikova, T.V. Korotaeva, E.Y. Loginova / Disease duration of psoriatic arthritis is an important risk factor for reduced heart rate variability // 2nd World Psoriasis& Psoriatic Arthritis Conference 2009, «Psoriasis-Skin and Beyond». - Stockholm, 2009. - P. 15.

59. О.Г.Линева, Т.В.Попкова, Д.С.Новикова, Е.Л.Насонов / Ингибиторы ФНО-а и их влияние на факторы риска поражения сердечно-сосудистой системы у пациентов с

ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 1. - С. 15-19.

60. Т.В.Попкова, Д.С.Новикова, Е.Л.Насонов / Кардиоваскулярные факторы риска при ревматических заболеваниях: связь с воспалением // Consilium Medicum (неврология и ревматология). - 2010. - №2 (том 12). - С. 112 - 118.

61. Т.В.Попкова, Д.С.Новикова, О.Г.Линева, А.А.Новиков, Е.Н.Александрова, Е Л.Насонов / Влияние ритуксимаба на систему транспорта холестерина крови у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. - 2010. -№4. - С. 26-31.

62. Д. С. Новикова, Т. В. Попкова, Т. А. Лисицына, Е. Л. Насонов / Перспективы определения вариабельности ритма сердца при ревматоидном артрите и системной красной волчанке // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2010. -№9. - С. 23 - 34.

63. Д. С. Новикова, Т. В. Попкова, Т. А. Лисицына, Е. Л. Насонов / Перспективы определения вариабельности ритма сердца и длительности интервала QT при ревматоидном артрите и системной красной волчанке // Научно-практическая ревматология. - 2010. -№5. - С. 54 - 67.

64. Н.В. Середавкина, Т.М. Решетняк, Е.Н. Александрова, А.А. Новиков, Э.С. Мач, Д.С. Новикова, М.А. Диатроптова, Е.Л. Насонов / Маркеры воспаления у больных с антифосфолипидным синдромом с кардиоваскулярной патологией // Научно-практическая ревматология. - 2010. - №5. - С. 37 - 43.

65. Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е.Л. Насонов / Рекомендации по снижению кардио-васкулярного риска у пациентов с воспалительными артритами (по материалам рекомендаций Европейской антиревматической лиги) // Современная ревматология. -2010. - №1.-С. 7 -12.

66. Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, Е.Л. Насонов / Снижение кардиоваскулярного риска при ревматоидном артрите: двойная польза статинов //. Научно-практическая ревматология. - 2010. - №6. - С. 61 - 72.

67. Т. В. Коротаева, Е. Ю. Логинова, Д. С. Новикова, Л.Н. Денисов, Э.С. Мач, Н.В. Климова, А.А. Новиков, Ш.Ф. Эрдес, Н.Н. Фирсов / Влияние ингибитора фактора некроза опухоли-альфа на клиническую активность, реологические свойства крови и состояние артериальной стенки при псориатическом артрите // Научно-практическая ревматология. - 2010. - №3. - С.36-41.

68. Н. Gerasimova, Т. Popkova, D. Novikova, Н. Alexandrova, Z. Alekberova, E. Nasonov / 10-year risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis on atp-iii and reynolds risk score // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2010. — Vol. 69 (Suppl3). -P. 676.

69. D. Novikova, T. Popkova, O. Lineva, E. Markelova, A. Novikov, E. Alexandrova, E. Nasonov / Effect of rituximab treatment on heart rate variability and arterial stiffness in patients with rheumatoid arthritis // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2010. - Vol. 69 (Suppl3). - P. 537

70. O. Lineva, T. Popkova, D. Novikova, A. Volkov, E. Alexandrova, A. Novikov, G. Lukina, J. Sigidin, E. Nasonov / Effects of rituximab on the cardiovascular risk factors in patients with rheumatoid arthritis // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2010. - Vol. 69 (Suppl3).-P. 683.

71. D. Novikova, T. Korotaeva, E. Loginova, E. Markelova, T. Popkova, A. Novikov, E. Alexandrova, E. Nasonov / A comparative study of arterial stiffness and heart rate varia-

bility in psoriatic arthtritis // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2010. - Vol. 69 (Suppl3). - P. 581.

72. T. Korotaeva, E. Loginova, D. Novikova, L. Denisov, N. Klimova, S. Erdes, N. Firsov / Short-term anti-tumor necrosis factor-alpha treatment improves disease activity, rheo-logical properties of blood and arterial stiffness in psoriatic arthritis // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2010. - Vol. 69 (Suppl3). - P. 700.

73. V. Tutunov, T.V. Popkova, D.S. Novikova, P.P. Malyshev, E.L. Nasonov, V.V. Ku-kharchuk / Anti-inflammatory effects of low- and high-dose atorvastatin therapy in patients with coronary heart disease and rheumatoid arthritis // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2010. - Vol. 69 (Suppl3). - P. 685.

74. T. Lisitsyna, D. Veltishchev, O. Seravina, O. Kovalevskaya, A. Zeltyn, J. Fofanova, D. Novikova, T. Popkova, E. Nasonov / Depression and heart rate variability in rheumatoid arthritis patients // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2010. - Vol. 69 (Suppl3). - P. 512.

75. T.B. Попкова, Д.С. Новикова, E.JI. Насонов / Атеросклероз при ревматических заболеваниях // Ревматология: клинические рекомендации / Под ред. E.JI. Насонова, В.А. Насоновой. - М.: ГЭОТАР-МЕДИА. - 2010. - С. 678-702.

76. Е В. Герасимова, Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е.Н. Александрова, А.А. Новиков, E.JI. Насонов / Десятилетний риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ревматоидным артритом // Терапевтический архив. - 2011. - №83 (5). - С. 14-19.

77. Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, E.JI. Насонов / Статины как основа профилактики сердечно-сосудистых осложнений при ревматоидном артрите // Клиническая фармакология и терапия. - 2011. - №20 (1). — С. 65 - 73.

78. Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, E.JI. Насонов / Современные представления о патогенезе и особенности лечения артериальной гипертензии при ревматоидном артрите // Терапевтический архив. - 2011. - №83 (5). - С. 24 - 33.

79. D.S. Novikova, T.V. Popkova, E.V. Udachkina, T.N. Gawa, A.A. Novikov, E.N. Ale-xandrova, A.V. Volkov, E.L. Nasonov / Comparative evaluations of heart rate variability parameters, traditional cardiovascular risk factors and disease severity in patients with rheumatoid arthritis // Book of abstracts 14th Congress of the international society for holter and noninvasive electrocardiology, M.: PH «MEDPRACTICA-M». - 2011. - P. 39.

80. D.S. Novikova, T.V. Popkova, E.V. Udachkina, T.N.Gavva, A.A. Novikov, E.N. Ale-xandrova, A.V. Volkov, E.L. Nasonov / Disease duration and severity as important risk factors of QTc interval prolongation in patients with rheumatoid arthritis // Book of abstracts 14th Congress of the international society for holter and noninvasive electrocardiology, M.: PH «MEDPRACTICA-M». - 2011. - P. 12.

81. D.S. Novikova, T.V. Popkova, E.V. Udachkina, T.N.Gavva, Y.O. Korsakova, A.A. Novikov, E.N. Alexandrova, A.V. Volkov, E.L. Nasonov / Heart rate variability and QT interval parameters as indicators of cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2011. - Vol. 70 (Suppl3). - P. 446.

82. D.S. Novikova, T.V. Popkova, O.G. Lineva, E.V. Udachkina, E.I. Markelova, A.V. Volkov, G.V. Lukina, A.A. Novikov, E.N. Alexandrova, E.L. Nasonov / Improvement of heart rate variability but not QT-interval parameters in patients with rheumatoid arthritis on the rituximab treatment // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2011. - Vol. 70 (Suppl3). - P. 460.

83. T.A. Panafidina, T.V. Popkova,- D.S. Novikova, E.N. Alexandrova, E.V. Gerasimova, Z.S. Alekberova, E.L. Nasonov / Annals of the Rheumatic Diseases. - 2012. - Vol. 71 (Suppl3). - P. 680.

84. T.A. Lisitsyna, O. Seravina, O. Kovalevskaya, D. Veltischchev, A. Zeltyn, D. Novikova, T. Popkova, A. Novikov, E. Alexandrova, E. Nasonov / Fatigue in rheumatoid arthritis patients: the impact of disease activity, pain, disability and depressive disorders // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2012. - Vol. 71 (Suppl3). - P. 179.

85. T. Popkova, D. Novikova, E.V. Udachkina, E. Panasuk, A. Avdeeva, E. Alexandrova, A. Novikov, A. Volkov, E. Nasonov / Tocilizumab influence on the serum lipid profiles and rapid progression of intima-media thickness in patients with rheumatoid arthritis // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2012. - Vol. 71 (Suppl3). - P. 671.

86. D. S. Novikova, T. Popkova, E. Udachkina, T. Lisitsyna, A. Novikov, E. Alexandrova, A. Volkov, E. Nasonov / Duration and severity of the disease is important risk factor for cardiac autonomic neuropathy and arterial stiffness in women with rheumatoid arthritis // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2012. - Vol. 71 (Suppl3). - P. 170.

87. T.B. Попкова, Д.С. Новикова, T.A. Панафидина, E.JI. Насонов / Деплеция В-клеток: новые возможности в лечении атеросклероза при ревматоидном артрите? // Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. Монография / Под ред. акад. Е.Л. Насонова. - М.: ИМА-ПРЕСС, 2012. - 344 с.

88. Е.В. Удачкина, Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, Е.Л. Насонов / Ревматоидный артрит и атеросклероз: роль интерлейкина-6 // Клиническая фармакология и терапия, 2012. -№21(1).-С. 86-92.

89. Т.В. Попкова, Е.В. Герасимова, Д.С. Новикова, Е.Л. Насонов / Метотрексат и риск сердечно-сосудистых осложнений при ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. - 2012. - №6. - С. 70 - 80.

90. Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е Ю. Панасюк, А.С. Авдеева, Е.В. Удачкина, Е.Н. Александрова, А.А. Новиков, А.В. Волков, Е.Л. Насонов / Влияние тоцилизумаба на систему транспорта холестерина крови и ранние проявления атеросклероза у больных ревматоидным артритом // Терапевтический архив. - 2012. - №5. - С. 9 -18.

91. D.S. Novikova, T.V. Popkova, E.L. Nasonov / The effect of anti-B-cell therapy on the development of atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis // Current Pharmaceutical Design.-2012.-Vol. 18. -C. 1512-1518.

92. Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, A.H. Герасимов, А.В. Волков, Е.Л. Насонов / Высокая частота сердечных сокращений как потенциальный фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с ревматоидным артритом // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2012. - № 8 (5). - С. 636 - 646.

93. Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, А.Н. Герасимов, А.В. Волков, Е.Л. Насонов / Взаимосвязь кардиоваскулярных факторов риска с ригидностью артериальной стенки у женщин с высокой активностью ревматоидного артрита // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2012. - № 8 (6). - С. 756 - 765.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

АНС автономная нервная система

АР артериальная ригидность

АРА антагонисты рецепторов ангиотензина II

АС атеросклероз

АСБ атеросклеротическая бляшка

АЦЦП антитела к циклическому цитруллинированному пептиду

БАБ бета-адреноблокаторы

ББИМ безболевая ишемия миокарда

БМЮС блокаторы медленных кальциевых каналов

БПВП базисные противовоспалительные препараты

ВАШ визуальная аналоговая шкала боли

ВРС вариабельность ритма сердца

ВРСп показатели ВРС, нормированные по возрасту и средней ЧСС

ВСС внезапная сердечная смерть

ГИБП генно-инженерные биологические препараты

ГК глюкокортикоиды

ГЛЖ гипертрофия миокарда левого желудочка

ДАД диастолическое артериальное давление

ДЦФЛЖ диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка

ДИ доверительный интервал

ЖЭС желудочковая экстрасистолия

ИА индекс атерогенности

ИАПФ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

иммлж индекс массы миокарда левого желудочка

имт индекс массы тела

ИНФ инфликсимаб

КМА клеточные молекулы адгезии

лж левый желудочек

МС метаболический синдром

НЖЭС наджелудочковая экстрасистолия

ПАД пульсовое артериальное давление

ПНЖЭС парные НЖЭС

ПНС парасимпатическая нервная система

ППК площадь под кривой

НЖТ наджелудочковая тахикардия

нпвп нестероидные противовоспалительные препараты

НРС нарушения ритма сердца

ОР относительный риск

от объем талии

РА ревматоидный артрит

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РТМ ритуксимаб

РФ ревматоидный фактор

САД систолическое артериальное давление

СНС симпатическая нервная система

СРБ С-реактивный белок

ССЗ сердечно-сосудистые заболевания

ССО сердечно-сосудистые осложнения

ТГ триглицериды

ТЗСЛЖ толщина задней стенки левого желудочка

ТИМ толщина комплекса интима-медиа

ТМЖП толщина межжелудочковой перегородки

ТФР традиционные факторы риска

УЗДГ ультразвуковое дуплексное сканирование

ФНО-а фактор некроза опухолей-а

ХМ-ЭКГ холтеровское мониторирование ЭКГ

ОХС общий холестерин

ХС ЛВП холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛНП холестерин липопротеидов низкой плотности

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЧСС частота сердечных сокращений

ЧССмакс максимальная ЧСС за сутки

ЧССмин минимальная ЧСС за сутки

ЧССср средняя ЧСС за сутки

ЭКГ электрокардиограмма

ЭХО-КГ эхокардиография

МСКТ мультиспиральная компьютерная томография

DAS 28 Disease Activity Score - индекс активности РА

HAQ индекс Health Assessment Questionnaire - опросник оценки здоровья

Mean NN среднее значение интервалов RR синусового происхождения

RI индекс отражения

SI индекс ригидности

QTc корригированный интервал QT

SDNN стандартное отклонение интервалов NN

SDANN стандартное отклонение средних NN в 5-тиминут. отрезках времени

SDNNi среднее за 24 часа значение стандартных отклонений NN в 5-тиминутных отрезках времени

RMSSD корень квадратный из суммы квадратов разностей смежных NN интервалов за 24-часовой период

pNN50% количество интервалов NN, отличающееся от предыдущих по модулю более чем на 50 мс, выраженное в процентах к общему числу интервалов NN

TP общая мощность спектра (в диапазоне 1,15х10"5-0,40 Гц)

ULFP мощность колебаний NN в диапазоне ультранизких частот (1,15х10'5-0,0033 Гц)

VLFP мощность колебаний NN в диапазоне очень низких частот (0,0033-0,04 Гц)

LFP мощность колебаний NN в диапазоне низких частот (0,04 - 0,15 Гц)

HFP мощность колебаний NN в диапазоне высоких частот (0,15 - 0,40 Гц)

НОВИКОВА Диана Сергеевна

БЕЗБОЛЕВАЯ ИШЕМИЯ МИОКАРДА, НАРУШЕНИЯ ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ СЕРДЕЧНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ И ЭЛАСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ АРТЕРИЙ У ЖЕНЩИН С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 20.03.13 Формат 60x84/16. Бумага офисная «Зуе1:оСору». Тираж 100 экз. Заказ №197

Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское ш., 24