Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Особенности развития и течения безболевой ишемии миокарда у больных ревматоидным артритом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности развития и течения безболевой ишемии миокарда у больных ревматоидным артритом
На правах рукописи УДК 616.127-005.4:616-002.77
ЛЕОНОВА ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА
ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ И ТЕЧЕНИЯ БЕЗБОЛЕВОЙ ИШЕМИИ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
14.00. 06. - «Кардиология»
2 2 0К7 20С0
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва-2009
003480886
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский медико-стоматологический университет Росздрава»
государственный
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Стрюк Раиса Ивановна Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Ольхин Валерий Александрович Доктор медицинских наук, профессор Струтынский Андрей Владиславович
Ведущая организация: Московская медицинская академия
диссертационного совета Д208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127473, г.Москва, ул.Делегатская, д.20/1
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а).
им. ИМ.Сеченова
Защита состоится
,2009 г. в. ________з на заседании
Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор
Е.Н. Ющук
Актуальность
В последние годы большое внимание уделяется проблеме кардиоваскулярной патологии при ревматических заболеваниях. Атеросклероз коронарных артерий и связанные с ним осложнения определяют в значительной степени течение и прогноз ряда ревматических заболеваний [Насонов Е.Л., 2007; Kitas G. et al., 2001].
Самым частым аутоиммунным заболеванием человека является ревматоидный артрит (РА), распространенность которого в популяции колеблется от 0,5 до 1 % [Harris E.D., 1990]. Хотя РА редко фигурирует среди официальных причин летальных исходов, прогноз жизни у 1/3 больных столь же неблагоприятен, как при таких тяжелых заболеваниях, как сахарный диабет 2 типа, тяжелый коронарный атеросклероз и мозговой инсульт [Pincus Т. et al., 2003]. Кардиоваскулярная патология развивается у больных РА значительно раньше, чем в популяции и патогенетически связана как с неконтролируемым ревматоидным воспалением, так и с токсичностью противоревматических лекарственных средств [Насонов Е. Л., 2002]. Исследователи отмечают, что частота инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и внезапной коронарной смерти значительной выше у больных РА, чем в общей популяции [Libby Р., 2000; Del Rincón I., 2001; Goodson N., 2002; Kitas G.D.et al., 2003]. В течение 10-15 лет от начала болезни кардиоваскулярные осложнения развиваются более чем у 1/3 больных РА и у многих сразу приводят к летальному исходу [Насонов Е. Л., 2003; Myllykangas-Lousujarvi R. et al., 1995].
По современным представлениям, в основе атеросклероза лежат два взаимосвязанных процесса: нарушение метаболизма липидов и воспаление сосудистой стенки [Тутунов B.C. с соавт., 2008; Ross R., 1999; Glass C.K. et al., 2001], связанное с аутоиммунными механизмами [Рагино Ю.И. с соавт., 2007; Libby Р., 2000; Shoenfeld Y., 2001; Hahn В.Н. et al., 2008,]. Увеличение сывороточного уровня многих маркеров, которые традиционно используются
для оценки активности воспаления при ревматических заболеваниях, является «предиктором» риска кардиоваскулярных катастроф [Насонов Е. JI. 2004; Blake G.J., 2001].
Большой интерес вызывает такая форма ишемической болезни сердца (ИБС), как безболевая ишемия миокарда (ББИМ), которая выявляется при холтеровском мониторировании ЭКГ (ХМТ ЭКГ) и при нагрузочных пробах. Бессимптомное течение атеросклероза коронарных артерий было подтверждено данными коронароангиографии, эхокардиографических, радиоизотопных и других методов исследований. Вероятнее всего, что у больных, у которых первым проявлением ИБС явился инфаркт миокарда или внезапная смерть, в течение определенного времени имелась ББИМ [Сыркин А.Л., 2007; Кондратьев В.В. с соавт., 1997].
Имеются немногочисленные данные, что у половины пациентов с РА имеется немая ишемия по данным ХМТ ЭКГ [Wislowska М. et al., 1998.], у 1/5 острый коронарный синдром развивается в безболевой форме [Banks M.J., 2001; Kitas G.D.; 2003; Libby P., 2002]. До сих пор окончательно не выяснено клиническое и прогностическое значение безболевой ишемии миокарда у больных ревматоидным артритом.
Растет количество данных об участии симпатико-адреналовых механизмов вегетативной нервной системы в иммунно - фармакологических феноменах, в патогенезе ИБС и многих других кардиоваскулярных заболеваний [Madden К. S., 1994; Weigent В., 2000; Стрюк Р.И. с соавт., 2003; Суворова И.А. с соавт., 2008; Ульянинский JI.C., 1994]. Хроническая гиперсимпатикотония приводит к патологическим изменениям сердечно-сосудистой системы и ее ускоренному ремоделированию. Вместе с тем, до конца не изученным остается взаимосвязь между состоянием САС у больных РА с различной стадией и степенью активности воспалительного процесса, а также с наличием различных клинических вариантов ИБС, в том числе ББИМ.
Цель исследования
Усовершенствование диагностики ишемической болезни сердца у больных ревматоидным артритом и оценка вклада симпатико-адреналовой системы в развитие и прогрессировать безболевой ишемии миокарда у этой категории пациентов.
Задачи исследования
1. Исследовать состояние липидного обмена у больных ревматоидным артритом с различной степенью активности и стадией процесса.
2. Оценить показатели холтеровского мониторирования ЭКГ у больных ревматоидным артритом с различной степенью активности и стадией процесса.
3. Исследовать активность симпатико-адреналовой системы по величине 0-адренорецепции мембран эритроцитов (Р-АРМ) у больных ревматоидным артритом с различной степенью активности и стадией процесса.
4. Оценить взаимосвязь адренореактивности организма, определяемой по величине Р-АРМ, с показателями липидного обмена и данными холтеровского мониторирования ЭКГ у этих пациентов.
5. Исследовать влияние базисной противовоспалительной терапии ревматоидного артрита на течение ББИМ, состояние липидного обмена и адренореактивность организма по величине р-АРМ у больных ревматоидным артритом.
Научная новизна работы
Впервые на основании комплексного клинико-инструментального обследования больных ревматоидным артритом без клинических проявлений ИБС установлены особенности течения кардиоваскулярной патологии, проявляющиеся у 48% больных ББИМ. Впервые показано, что развитие ББИМ коррелирует с длительностью и активностью ревматоидного артрита.
Впервые у больных ревматоидным артритом изучено состояние симпатико-адреналовой системы по величине Р-адренорецепции мембран эритроцитов (р-АРМ) и установлено, что высокие величины этого показателя
ассоциируются с высокой активностью заболевания, внесуставными
проявлениями иммуновоспалительного процесса, нарушениями сердечного ритма и увеличением частоты ББИМ. Установлено, что базисная противовоспалительная терапия РА сопровождается не только улучшением клинического состояния и снижением активности основного заболевания, но и у части больных приводит к достоверному уменьшению эпизодов безболевой ишемии миокарда.
Практическая значимость работы
В работе обоснована необходимость мониторирования комплекса параметров, отражающих структурно-функциональное состояние сердечнососудистой системы, липидный спектр и активность симпатико-адреналовой системы по величине Р-адренорецепции мембран эритроцитов у больных ревматоидным артритом с целью раннего выявления ИБС и, как одного из ее вариантов, безболевой ишемии миокарда.
Показано, что холтеровское мониторирование ЭКГ у больных ревматоидным артритом позволяет не только своевременно диагностировать ББИМ, но может рассматриваться в качестве дополнительного инструментального метода оценки эффективности базисной противовоспалительной терапии ревматоидного артрита в отношении влияния на частоту ББИМ как одного из проявлений иммунокомплексного воспаления.
Внедрение в практику здравоохранения
Вследствие внедрения результатов работы в практику ревматологического отделения МУЗ городской больницы № 4 г. Тольятти, была усовершенствована система обследования больных ревматоидным артритом, обеспечивающая раннее выявление различных вариантов ИБС, в том числе ББИМ и мониторинг оценки влияния заболевания на течение ББИМ.
Результаты исследования включены в педагогический процесс на кафедре внутренних болезней стоматологического факультета Московского государственного медико-стоматологического университета.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У больных ревматоидным артритом без клинических проявлений ИБС одной из форм кардиоваскулярной патологии является ББИМ, частота и выраженность которой зависят от длительности, степени активности и стадии заболевания.
2. Факторами, способствующими развитию и прогрессированию ББИМ у больных ревматоидным артритом, является атерогенная дислипидемия, повышенная активность симпатико-адреналовой системы и специфические механизмы иммунокомплексного воспаления.
3. Базисная противовоспалительная терапия ревматоидного артрита приводит к клинико-лабораторному улучшению и уменьшению числа больных с ББИМ.
Личное участие соискателя в разработке проблемы Автором лично проведено наблюдение всех включенных в исследование больных, соответствующих критериям включения/невключения. В ходе сбора клинического материала самостоятельно проводилось их обследование с использованием суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру и расшифровка его результатов. Автор самостоятельно провела статистическую обработку и анализ полученных результатов исследования.
Апробация диссертации Основные положения диссертации доложены и обсуждены на III Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008 г.). Апробация диссертационной работы состоялась 17 июня 2009 на совместном заседании кафедр внутренних болезней стоматологического факультета, терапии №1 ФПДО, госпитальной терапии №2 МГМСУ и врачей ГКБ №71 Департамента здравоохранения г. Москвы. Диссертация рекомендована к защите.
Публикации по материалам диссертации По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 133 стр. компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, содержащих изложение материалов и методов, результатов исследования, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 222 работы (77 отечественных и 145 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 30 таблицами, 11 рисунками, 3 клиническими примерами.
Материалы и методы
В исследование было включено 107 больных достоверным РА, находившихся на стационарном обследовании и лечении в ревматологическом отделении МУЗ ГБ 4 г. Тольятти. В качестве группы сравнения обследовано 20 больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом. Между группами не было статистически значимых различий по основным клинико-демографическим показателям.
Критериями невключения в исследование являлись клинические проявления атеросклероза (инфаркт миокарда или стенокардия II-IV Ф.К., инсульт в анамнезе, клинические симптомы атеросклероза нижних конечностей), умеренная и тяжелая артериальная гипертония, сахарный диабет. Для исключения наличия у больных ИБС, стенокардии напряжения использовали опросник Rose [G.F. Rose et al., 1968].
Среди включенных в исследование больных отмечалось значительное преобладание женщин (94 чел., 87,8%) по сравнению с мужчинами (13 чел., 12,2%), соотношение 1:7,2, что соответствует статистическим данным по эпидемиологии РА. Большинство больных были в трудоспособном возрасте (54,8±8,0 лет), средний возраст мужчин (53,8 ±7,6 г.) и женщин (54,8 ± 7,8 г.) был одинаков. Средняя длительность болезни составила 6,5±5,0 лет.
Диагноз РА ставили на основании критериев Американской ревматологической ассоциации 1987 г. [Насонова В.А, Бунчук Н.В., 1997].
Оценку степени активности заболевания осуществляли по критериям АКР [Felson D.T. et al., 1993] и DAS [Ritchie D.M., 1998; van Gestel A.M,. 1998].
Всем больным применяли стандартные методы: физикальное обследование; определение показателей суставного статуса; стандартную рентгенографию кистей и стоп; исследование лабораторных (клинических, биохимических и иммунологических) показателей. Исследовали липиды плазмы ферментативными методами с использованием тест - наборов фирм «Lachema» (Чехия) и «Vital Diagnostics» (г. Санкт-Петербург).
Из иммунологических показателей определяли: ревматоидный фактор методом латекс-агглютинации, уровень С-реактивного белка (С-РБ) полуколичественным методом преципитации с антисывороткой в стеклянных капиллярах с помощью лазерной нефелометрии.
Инструментальное обследование включало ЭКГ, эхокардиографию на аппарате «Acuson//ASPEN, США» в двухмерном режиме с проведением цветного допплеровского картирования, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру с помощью портативного кардиорегистратора с записью на твердотельный накопитель с последующей обработкой персональном компьютере IBM PC/AT.
Адренореактивность организма оценивали по величине ß-дренорецепции мембран эритроцитов (ß-APM) по методу Стрюк Р. И., Длусской И.Г., 1995 г., основанном на изменении степени гемолиза эритроцитов в присутствии адренореактивного вещества, с использованием диагностического набора реактивов «АРМ-АГАТ» (ООО «АГАТ-МЕД», Москва).
Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета статистических компьютерных программ «Exel 7,0» для Microsoft, программы для статистического анализа данных в среде «Windows SPSS 11», с использованием стандартных методов вариационной статистики и критерия Стьюдента для оценки различий при парных измерениях показателей. Различия считались достоверными при р< 0,05.
9
Коррелляционный анализ выполняли по методу Пирсона. Характер и тесноту связи различных показателей определяли с помощью вычисления коэффициента коррелляции (г) для простых вариационных рядов.
Результаты исследований и их обсуждение
Все больные РА были госпитализированы по поводу обострения заболевания. У большинства пациентов отмечалась II (51чел., 47,7%) и 111(46 чел., 43%) степень активности PA, I степень диагностирована лишь у 10 чел. (9,3%). Рентгенологические изменения суставов по классификации Штейнброкера чаще всего соответствовали Пет. (72 чел, 67,3%), реже III ст. (15 чел., 14,0%) и IV ст. (9 чел., 8,4%) заболевания, у 11(10,3%) больных изменения были характерны для I стадии. При обследовании по степени нарушения функции суставов (НФС) преобладали больные с I (70 чел., 65,4%) и II степенью НФС (31чел., 29%). Следует отметить, что II и III рентгенологические стадии по Штейнброкеру, а также II и III степень НФС относились преимущественно к суставам верхних конечностей, что не являлось препятствием к проведению ХМТ ЭКГ. У 93 (89,6%) больных в сыворотке крови определялся ревматоидный фактор. Внесуставные (системные) проявления заболевания выявлены у 36 (33,6%) больных, преимущественно в виде субфебрильной лихорадки (29,9%), анемии (23,4%), лимфоаденопатии (15,9%) и другие.
Показатели гемодинамики у всех пациентов РА, включенных в исследование, не выходили за пределы физиологической нормы и статистически не различались от контрольной группы.
Подтверждением активности РА помимо клинических симптомов явились лабораторные показатели. В группе больных РА по сравнению с группой контроля отмечаются: анемия хронического воспаления, ускорение СОЭ (35,3 ± 15,5 мм в час), повышение уровня С-РБ (34,6 ± 20,6 мг/л). Среднее значение DAS 28 в группе больных РА - 6,43 ± 0,76.
Среднее значение холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) у больных РА находилось на нижней границе физиологической нормы
(0,97 ± 0,2 ммоль/л), но было достоверно выше по сравнению с группой контроля (0,8 ± 0,2 ммоль/л, р=0,007). Триглицериды (ТГ) и коэффициент атерогенности (КА) были достоверно выше у больных ИБС, хотя значения КА у больных РА превышали физиологическую норму (табл.1).
Таблица 1
Показатели липидного обмена у больных РА и ИБС, (М ± ББ)
Показатели Больные РА (п = 107) Больные ИБС (п = 20) Р А %
ОХС, ммоль/л 5,3 ± 1,0 5,6 ±0,8 0,24 -5,4
ХСЛПНП, ммоль/л 3,6±0,9 3,7 ±0,8 0,46 -2,7
ХС ЛПВП, ммоль/л 0,97 ±0,2 0,8 ± 0,2 0,007 +21,2
ТГ, ммоль/л 1,7 ±0,6 2,3 ± 1,2 0,0008 -26,1
КА 4,6 ±1,4 6,0 ±1,7 0,00009 -23,3
При анализе показателей липидного обмена у больных РА в зависимости от степени активности заболевания, статистически значимые изменения получены только для средних значений общего холестерина (ОХС), ТГ и ХС ЛПВП. Оказалось, что у больных с III степенью активности эти параметры липидного обмена были самыми низкими по сравнению с группами больных с I и II степенью активности воспалительного процесса (табл.2).
Таблица 2
Показатели липидного обмена у больных РА с различной степенью активности, (М ± 8Р)__
Показатели Степень активности РА Р
I (п=10) II (п=51) III (п=46) РгРц РгРш Рп-Рш
ОХС, ммоль/л 5,9± 1,4 5,4 ± 1,0 5,0 ±0,9 0,23 0,02 0,07
ХС ЛПНП, ммоль/л 3,8± 1,4 3,7 ±1,0 3,4 ±0,8 0,6 0,24 0,32
КС ЛПВП, ммоль/л 1,1 ±0,2 1,0 ±0,2 0,9 ±0,2 0,4 0,05 0,14
ГГ, ммоль/л 2,0± 0,9 1,7 ±0,6 1,6 ±0,6 0,14 0,08 0,6
:СА 4,6± 1,4 4,7 ± 1,5 4,5 ±1,1 0,9 0,82 0,6
При оценке показателей липидного обмена у больных РА с различной стадией заболевания установлено, что средние значения ОХС у всех больных не превышали физиологическую норму, в то время как холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) при всех стадиях процесса выше физиологической нормы.
Одновременно выявлена тенденция к повышению данных показателей липидного обмена по мере прогрессирования заболевания, но статистически значимое у больных со II (3,6 ± 0,9 ммоль/л) и III (3,6 ± 0, 6 ммоль/л ) стадией в сравнении с I стадией (3,1 ± 0,9 ммоль/л, р=0,03 и р=0,049, соответстенно). Остальные параметры липидного обмена, а также КА не имели достоверной зависимости от стадии РА (рис. 1).
Рис.1. Показатели липидного обмена у больных РА с различной стадией заболевания
гп ____д......о.....и - а - хс
-. — - -О ----О- — — Л - ..... -О- ЛПНП - лпвп —X—тг
4. .
Стадия РА
По данным ЭхоКГ были выявлены изменения, как в группе больных РА, так и у больных ИБС. В большинстве случаев они проявлялись уплотнением аорты (66,0% и 88,9% соответственно, р=0,14), а также дегенеративными изменениями аортального(48% и 66,7% соответственно, р=0,3) и митрального (22,0% и 44,0% соответственно, р=0,14) клапана. У больных ИБС достоверно чаще встречалась гипертрофия левого желудочка (44,0% против 12,0%, р=0,04) и нарушение локальной сократительной способности миокарда. Выпотной перикардит (8,0%) и признаки лёгочной гипертензии (6,0%) выявлялись только у больных РА, свидетельствуя о наличии специфического для данного заболевания иммунокомплексного воспалительного процесса.
По данным ХМТ ЭКГ ишемическая депрессия сегмента БТ более 1,5 мм в виде ББИМ зарегистрирована у 52 (48,6 %) больных основной группы и у 10
(50%) больных ИБС. Различные нарушения сердечного ритма выявлены у 80 (76,6 %) больных РА и у 12 чел. (60,0 %) контрольной группы (р=0,13).
Обращает внимание тот факт, что у больных РА достоверно чаще регистрировалась суправентрикулярная экстрасистолия (65,4% против 35,0%, р=0,01), в то время как у больных ИБС преобладала желудочковая экстрасистолия (55,0% против 28,0%, р= 0,02). Характер нарушений сердечного ритма у обследованных больных представлен в табл. 3.
Таблица 3
Показатели ХМТ ЭКГ у больных РА и ИБС
Показатели Больные Больные РА Р
ИБС (п= 20) (п=107)
Кол- % Кол- %
во во
Депрессия сегмента 8Т больше I мм 10 50,0 52 48,6 0,89
Суправентрикулярные нарушения ритма, 12 60,0 78 72,9 0,29
в том числе:
Суправентрикулярная экстрасистолия, в 7 35,0 70 65,4 0,011
том числе:
-спаренные и групповые 2 10,0 38 35,5 0,016
Суправентрикулярная пароксизмальная 5 25,0 42 39,3 0,21
тахикардия (ФП)
Желудочковая экстрасистолия 11 55,0 30 28,0 0,02
в том числе: -до 30 в час 8 40,0 24 22,4 0,1
-больше 30 в час 3 15,0 6 5,6 0,13
-аллоритмия 2 10,0 2 1,9 0,02
-парная 1 5,0 3 2,8 0,47
-групповая 4 3,7 0,41
СА - блокада II степени 2 1,8 0,64
При сравнении данных ХМТ ЭКГ у больных РА с различной степенью активности заболевания статистически значимые различия получены только в отношении ишемической депрессии сегмента БТ, которая при III степени активности РА регистрировалась более чем у половины больных (28 чел.,
60,8%) и была достоверно чаще в сравнении с больными со II степенью активности (19 чел., 37,2%, р =0,03).
На основании данных ХМТ ЭКГ больные РА были разделены на две группы: 1-я группа - больные РА с наличием депрессии сегмента БТ (п= 52); 2-я группа - больные РА с отсутствием депрессии сегмента БТ (п=55). Контрольную группу составили больные ИБС (п=20). Обе группы больных РА были сопоставимы по возрасту, полу, длительности заболевания. В обеих группах преобладали больные со II и III степенью активности, при этом в группе больных с ББИМ достоверно больше было больных с III степенью активности - 29 чел., 55,8% против 18 чел., 32,7%, (р=0,03) в группе больных без ББИМ. Серопозитивный РА с одинаковой частотой регистрировался как у больных с ББИМ, так и у больных без ББИМ (табл.4).
Таблица 4
Клиническая характеристика больных РА с ББИМ (1-я группа) и без ББИМ (2-я группа)___^_1
Показатель 1 группа 2 группа (п=55) Р
(п=52)
Кол-во % Кол-во %
1 Пол: муж. 9 17,3 6 10,9 0,34
жен. 43 82,7 49 89,1 0,34
2 Возраст, г., (М ± ББ) 54,5±7,1 53,7±8,6 0,6
3 Длительность болезни, г.,
(М±ЭО) 6,5±4,4 5,8±4,3 0,44
4 Степень активности: I 4 7,7 5 9,1 0,93
II 19 36,5 32 58,2 0,04
III 29 55,8 18 32,7 0,03
5 Рентгенологическая стадия: I 6 11,5 6 10,9 0,95
II 35 67,3 33 60,0 0,43
III 6 11,5 12 21,8 0,24
IV 5 9,7 4 7,3 0,92
6 НФС: 0 0 63,4 2 3,6 0,5
1 33 34,6 37 67,3 0,68
2 18 2,0 14 25,5 0,41
3 1 2 3,6 0,96
7 Ревматоидный фактор: -
отрицательный 8 15,4 6 10,9 0,49
положительный 44 84,6 49 89,1 0,49
По данным лабораторных методов исследования отмечается наличие анемии, выраженной в одинаковой степени, как у больных с ББИМ, так и у больных РА без ББИМ (рис. 2).
Рис 2. Показатели НВ у больных ИБС и РА с ББИМ (1 гр.) и без ББИМ (2 гр.)
109,6"* 106,0*** ШЯ 132,5
в я >
«¡¡¡й ц. ту»у
1 гр. РА 2 ф. РА ИБС
***-р<0,05 в сравнении с группой ИБС
Такие иммунологические показатели воспалительного процесса как СРБ и РФ были достоверно повышенными у больных РА с ББИМ в сравнении с группой больных РА без ББИМ (табл. 5).
Таблица 5
Лабораторные показатели у больных ИБС и РА с ББИМ (1 гр.) и без ББИМ (2 гр.), (М ± 8Р)__(__
Показатель Больные РА (п = 107) Больные ИБС (к) (п = 20) Достоверность
1 группа (п = 52) 2 группа (п= 55) РгРг Рг Рк Рг-Рк
Эритроциты 1012 3,7 ±0,5 3,8 ± 0,5 4,4 ±0,7 0,32 0,001 0,001
Лейкоциты 109 7,2± 2,4 7,5 ±2,6 7,1 ±2,2 0,75 0,8 0,65
СОЭ мм в час 37,5± 14,2 35,3±16,0 9,2 ±7,6 0,35 0,001 0,001
Фибриноген г/л 5,4 ± 1,6 5,2 ±1,9 4,2 ± 0,9 0,6 0,02 0,051
СРБ мг/л 42,5±6,6 28,3±4,4 4,2±0,7 0,027 0,001 0,001
РФ 566 ±35,3 472± 37,5 0,05
Средние значения ОХС у больных РА 1 и 2 групп не выходили за границы физиологической нормы. Вместе с тем, в 1 группе больных РА
15
средние значения ОХС и ХС ЛПНП было достоверно выше по сравнению со 2 группой и одновременно отсутствовали достоверные различия с контрольной группой. В тоже время в контрольной группе средние значения ХС ЛПВП были достоверно меньше, а ТГ и КА выше по сравнению с обеими группами больных РА (табл.6).
Таблица 6
Показатели липидного обмена у больных ИБС и РА с ББИМ (1 гр.) и без
ББИМ (2 гр.), (М±ЯР)
Липиды Больные РА (1 гр.) Больные РА (2 гр.) Больные ИБС (к) Р
п = 52 п = 55 п=20 Р1-Р2 Р1 -Рк Р2" Рк
ОХС, ммоль/л 5,5 ± 1,1 5,0 ±0,9 5,6 ±0,8 0,045 0,67 0,02
ЛПНП, ммоль/л 3,8 ± 1,0 3,3 ± 0,8 3,7 ±0,8 0,02 0,93 0,05
ЛПВП, ммоль/л 0,99 ±0,2 0,97 ±0,2 0,82 ±0,2 0,63 0,005 0,018
ТГ, ммоль/л 1,64, ±0,6 1,65 ±0,6 2,3 ±1,2 0,97 0,0017 0,0017
КА 4,7 ±1,4 4,4 ±1,4 6,0 ±1,7 0,35 0,001 0,0001
По данным ХМТ ЭКГ в обеих группах больных РА преобладали суправентрикулярные нарушения ритм сердца, без статистически достоверных различий по их частоте между группами, в то же время у больных 1 группы частота суправентрикулярной экстрасистолии (69,5% больных) в сравнении с контрольной группой (35,0% больных, р=0,017) достоверно выше.
Исследование адренореактивности по величине р-адренорецепции мембран эритроцитов ф-АРМ) проведено у всех больных РА и ИБС. Индивидуальные значения показателя р - АРМ у больных РА находились в диапазоне от 4 до 65 усл.ед., средняя величина составила 31,8 ± 13,6 усл. ед., что оказалось достоверно выше по сравнению с контрольной группой (25,0 ± 6,8 усл. ед.,р = 0,03) (рис. 3).
Рис.3. Показатели адренореактивности (В-АРМ) у больных РА и ИБС
У больных РА с наличием системных проявлений заболевания среднее значение показателя (3-АРМ было достоверно повышенным (35,9± 13,8 усл. ед. против 29,9 ± 13,2 усл. ед., р=0,03), по сравнению с группой больных без наличия системных проявлений.
Независимо от степени активности процесса с одинаковой частотой в группах больных РА регистрировался весь диапазон показателя Р - АРМ - от физиологических значений (2 - 20 усл. ед.) до величин, характеризующих гиперсимпатикотонию и сниженную адренореактивность организма (больше 20 усл. ед.). Аналогичные результаты были получены и в группах больных РА с различной стадией заболевания.
Имеется тенденция к росту средних значений величины (3 - АРМ по мере прогрессирования РА, а при сравнении величин Р - АРМ у больных с I стадией (27,2±10,5 усл. ед.) и IV стадии РА (37,0±12,0 усл.ед.), это различие статистически достоверно (р =0,05).
Выявлена тенденция к увеличению ишемической депрессии сегмента БТ и статистически достоверное увеличение частоты суправентрикулярной экстрасистолии при величине р-АРМ 41-65 усл.ед. (92,8% больных) в сравнении с нормальными (75,0% больных, р= 0,02) и умеренно сниженным и величинами адренореактивности (67,2% больных, р=0,01).
В отношении желудочковых нарушений ритма зависимости их частоты от величины ß-APM не выявлено. Средние значения величины ß-APM у больных РА с ББИМ и без ББИМ достоверно не различались между собой.
Клинико-лабораторное и инструментальное обследование в динамике было проведено у 50 больных РА (43 женщины и 7 мужчин). Длительность наблюдения от 6 месяцев до 2-х лет, составив в среднем 1,5 ± 0,7 г.
На момент повторного обследования больных РА жалобы на сердцебиение и перебои в работе сердца сохранялись у (4 чел., 8,0%), боли в области сердца типа кардиалгии появились еще у 5 больных (10,0%), а также у 1 (2,0%) больного через 9 месяцев после первичного обследования появились типичные приступы стенокардии напряжения IIФК.
Показатели гемодинамики у всех обследованных не выходили за пределы физиологической нормы и существенно не различались от данных первичного обследования.
Следует отметить положительную динамику в течение РА. Так, отмечено достоверное увеличение количества больных с I степенью активности с 6,0% до 30,0 % (р =0,02) и уменьшение больных с III степенью активности с 46,0% до 28,0% (р =0,048). Статистически значимых различий по стадии РА исходно и процессе наблюдения не выявлено.
Улучшение клинического состояния сопровождалось положительной динамикой лабораторных показателей. Так, наряду с достоверным улучшением показателей красной крови снизились параметры воспалительного процесса в виде достоверного уменьшения СОЭ и уменьшилось индекса DAS 28 в 1,52 . Достоверных изменений величины ß -АРМ не выявлено, хотя имеется тенденция к увеличению значений ß -АРМ (на 11,2%).
Уровень холестерина и показатели липидного профиля практически не изменились за исключением достоверного снижения антиатерогенной фракции липопротеидов - ХС ЛПВП и, вследствие этого, повышения КА, таблица 7.
Таблица 7
Лабораторные показатели у больных РА при повторном обследовании, (М± 8Р)____
Показатель Исходно В динамике Р
п = 50 п = 50
Эритроциты 10 12 3,68 ±0,41 3,71 ± 0,46 0,89
Гемоглобин, г/л 106,2± 14,2 112,4± 15,3 0,039
СОЭ, мм в час 37,0 ± 15,1 29,7 ±15,6 0,02
СРБ, мг/л 33,9 ±5,2 27,8 ±3,9 0,51
ОХС ммоль/л 5,1 ±0,9 5,3 ± 0,9 0,28
ЛПНП ммоль/л 3,46 ±0,8 3,7 ± 0,8 0,12
ЛПВП ммоль/л 0,94 ±0,25 0,85 ± 0,24 0,09
ТГ ммоль/л 1,6 ±0,6 1,7, ±0,9 0,41
КА 4,8 ±1,4 5,6 ±1,7 0,008
Р - АРМ, усл. ед. 33,1 ± 15,3 36,8 ± 12,8 0,19
Холтеровское мониторирование ЭКГ в динамике проведено 50 больным РА. ББИМ была выявлена у 25 (50%) больных против 27 (54%) больных исходно. В динамике отмечено достоверное уменьшение количества суправентрикулярных нарушений ритма с 68% больных до 58% (р=0,043). Частота желудочковых нарушений ритма в виде желудочковой экстрасистолии сохранялась на прежнем уровне - 10 чел. (20%).
С целью выявления возможных причин развития ББИМ было сформировано 3 группы: группа «А» (п = 18) - больные, у которых в процессе наблюдения сохранялась депрессия сегмента БТ; группа «В» (п = 7) - у которых в динамике появилась депрессия сегмента БТ (у одной больной этой группы возникли типичные стенокардитические боли) и группа «С» (п = 6) - больные, у которых в процессе наблюдения исчезла депрессия сегмента БТ.
Анализируемые группы больных сопоставимы по возрасту, а больные групп «А» и «В» также по длительности заболевания и срокам наблюдения, в то время как в группе «С» в сравнении с группами «А» и «В» достоверно меньше длительность заболевания и сроки наблюдения. Наиболее низкие показатели активности процесса исходно были в группе «В» (DAS 28 - 5,6 ± 0,6), наиболее высокие с наличием системных проявлений в группе «С» (DAS 28 - 6,6 ± 2,8), в группе «А» DAS 28 - 6,0 ± 1,0. Наибольшее уменьшение активности РА в процессе наблюдения отмечено в группах «А» (снижение DAS 28 в 1,42) и «В» (снижение DAS 28 в 1,3), наименьшее в группе «С» (снижение DAS 28 на 1,1).
По показателям липидного спектра все 3 группы больных РА в исходном состоянии были сопоставимы и характеризовались наличием атерогенной дислипидемии. В динамике отмечено достоверное увеличение ОХС и ХС ЛПНП у больных группы «В» по сравнению группами «А» и «С» и снижение ХС ЛПВП в группах «В» и «С». КА достоверно увеличился лишь в группе «В» (табл. 8).
Таблица 8
Динамика липидного обмена у больных РА, группы «А», «В», « С», (M±SD)___
Показатели Группы больных РА Р
«А» (п=18) «В» (п=7) «С» (п=6) Ра-Рв Ра-Рс Рв-Рс
ХС, ммоль/л Исходно 5,0 ±0,9 5,4 ±0,8 5,0 ± 1,4 0,5 0,91 0,6
Динамика 5,2 ±0,7 5,9 ±0,3 4,8 ± 0,6 0,04 0,53 0,01
ХС ЛПНП, ммоль/л Исходно 3,4 ±0,8 3,4 ±1,0 3,4 ± 1,1 0,8 0,83 0,99
Динамика 3,8 ± 0,8 4,5±0,5* 3,2 ± 0,3 0,07 0,18 0,002
ХС ЛПВП, ммоль/л Исходно 0,9 ±0,1 1,1 ±0,4 0,9 ±0,2 0,12 0,87 0,23
Динамика 0,83±0,2 0,8±0,1* 0,76 ±0,2* 0,8 0,61 0,78
ТГ, ммоль/л Исходно 1,5 ±0,5 1,7 ±0,6 1,5 ±0,3 0,29 0,71 0,53
Динамика 1,5 ±1,0 1,4 ±0,3 1,6 ±0,5 0,21 0,8 0,43
КА Исходно 4,7± 1,1 4,0 ±1,2 4,5 ±1,3 0,26 0,96 0,4
Динамика 5,7± 2,1 6,5±1,2* 5,8 ±1,8 0,37 0,88 0,46
Примечание: * - р < 0,05 в группе больных в динамике.
Уровень адренореактивности в динамике во всех группах практически е изменился (рис. 4).
Рис. 4. Динамика значений В-АРМ у больных РА
групп "А", "В", "С".
гр. "А" гр. "В" гр."С"
Выводы
У больных ревматоидным артритом по сравнению с больными ишемической болезнью сердца достоверных изменений в уровне общего холестерина и его атерогенной фракции ЛПНП не выявлено, но отмечено достоверное повышение уровня ЛПВП. По мере увеличения стадии ревматоидного артрита наблюдалось достоверное нарастание общего холестерина и ЛПНП. Показатели липидного обмена не зависели от степени активности воспалительного процесса.
2. По результатам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру у 48%
больных ревматоидным артритом без клинических признаков кардиоваскулярной патологии выявлена ишемическая депрессия сегмента БТ, что классифицировано как безболевая ишемия миокарда. Частота безболевой ишемии миокарда зависела от степени активности и наличия внесуставных проявлений заболевания и не менялась у больных с различной стадией воспалительного процесса.
3. При исследовании адренореакгивности организма и величине Р-адренорецепции мембран эритроцитов (Р-АРМ) у 76,6% больны) ревматоидным артритом отмечены величины р-АРМ, превышающие 30 усл.ед., что свидетельствует о гиперсимпатикотонии. Гиперсимпатикотония была более значимой у больных с высокой степенью активности, системными проявлениями заболевания и наличием безболевой ишемии миокарда. Достоверных изменений величины Р-АРМ у больных ревматоидным артритом с различной стадией не выявлено.
4. При длительном полуторогодовом наблюдении и лечении базисными противовоспалительными препаратами у больных ревматоидным артритом наряду с клиническим улучшением, уменьшением степени активности заболевания, снижением признаков анемии и лабораторных параметров иммунокомплексного воспаления, у 12,0% больных отмечено исчезновение безболевой ишемии миокарда и достоверное снижение количества суправентрикулярных экстрасистол.
5. По данным суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру в среднем через полтора года от начала наблюдения у 36% больных ревматоидным артритом с ранее выявленной безболевой ишемией миокарда она сохранялась, у 14 % больных была диагностирована впервые и у 12% больных, с ранее выявленной безболевой ишемией миокарда, она не определялась. Впервые выявленная безболевая ишемия миокарда у больных ревматоидным артритом ассоциируется с развитием атерогенных изменений, проявляющихся достоверным увеличением холестерина, ЛПНП.
Практические рекомендации
1. В комплексное обследование больных ревматоидным артритом необходимо включать холтеровское мониторирование ЭКГ, исследование уровня холестерина и липидного профиля с целью раннего выявления кардиоваскулярной патологии, в том числе, безболевой ишемии миокарда.
Исследование уровня адренореактивности организма по величине ß-адренорецепции мембран эритроцитов позволит выделить группы риска развития безболевой ишемии миокарда у больных ревматоидньм артритом без клинических признаков кардиоваскулярной патологии для своевременного проведения превентивных немедикаментозных и, в случае необходимости, медикаментозных мероприятий.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Стрюк Р.И., Леонова Е.А., Гостева О.В., Тедикова Н.С. Атерогенная дислипидемия - фактор риска сердечно-сосудистых катастроф у больных ревматоидным артритом. // Вторая научно-практическая конференция «Проблемы современной ревматологии», Главный клинический госпиталь МВД РФ г. Москва.-2005.-С. 17-21.
2. Стрюк Р.И., Леонова Е.А., Гостева О.В., Тедикова Н.С. Адренореактивность организма как прогностический фактор кардиоваскулярной патологии у больных ревматоидным артритом артритом. // Вторая научно-практическая конференция « Проблемы современной ревматологии». Главный клинический госпиталь МВД РФ г. Москва. - 2006.-С.111 - 115.
3. Стрюк Р.И., Леонова Е.А., Чернуха Т.Ю., Гостева О.В., Тедикова Н.С. Безболевая ишемия миокарда и липидный обмен у больных ревматоидным артритом пожилого возраста. // Клиническая геронтология. - 2008. - № 2. -С.10-13.
4. Стрюк Р.И., Леонова Е.А., Гостева О.В., Тедикова Н.С. Безболевая ишемия миокарда у больных ревматоидным артритом. // Терапевтический архив. -2008. - № 5. - С.16-20.
5. Леонова Е.А., Стрюк Р.И., Тедикова Н.С. Нарушения ритма сердца у больных ревматоидным артритом. // Сборник материалов III Национального конгресса терапевтов, Москва. - 2008. - С. 143-144.
6. Стрюк Р.И., Леонова Е.А., Гостева О.В. Оценка адренореактивности у больных ревматоидным артритом артритом. // Сборник материалов III Национального конгресса терапевтов, Москва. - 2008. - С. 144.
7. Стрюк Р.И., Леонова Е.А., Гостева О.В. Оценка динамики липидного обмена у больных ревматоидным артритом. // Сборник материалов III Национального конгресса терапевтов, Москва. - 2008. - С.31-32.
8. Леонова Е.А.,Стрюк Р.И. Влияние базисной противовоспалительной терапии на состояние липидного у больных ревматоидным артритом. // Сборник материалов V Национального конгресса ревматологов России, Москва. - 2009. - С.64.
Заказ № 287. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.
Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru
Оглавление диссертации Леонова, Елена Александровна :: 2009 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1 Основные иммунопатогенетические механизмы развития ревматоидного артрита.
1.2. Роль клеточных и гуморальных механизмов в формировании аутоиммунного синдрома у больных ревматоидным артритом.
1.3. Роль клеток микроокружения и цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита.
1.4. Механизмы апоптоза и их патогенетическое значение в развитии ревматоидного артрита.
1.5. Факторы риска развития ишемической болезни сердца при ревматоидном артрите.
1.6. Иммуновоспалительные аспекты развития атеросклероза.
1.7. Безболевая ишемия миокарда как один из вариантов течения ишемической болезни сердца.
1.8. Роль нейро-вегетативной дисфункции при ревматоидном артрите и ишемической болезни сердца.
ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Клиническая характеристика больных, принципы включения в исследование.
2.2. Дизайн исследования.
2.3. Методы обследования больных ревматоидным артритом.
2.3.1. Общеклинические методы обследования.
2.3.2. Лабораторные методы исследования.
2.3.3. Инструментальные методы исследования.
2.3.4. Специальные методы исследования.
2.4. Методы обследования пациентов контрольной группы.
2.5. Статистическая обработка результатов исследования.
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1. Клинико-лабораторные показатели больных у ревматоидным артритом.
3.2. Состояние липидного обмена у больных ревматоидным артритом и ишемической болезнью сердца.
3.3. Анализ данных инструментальных методов обследования у больных ревматоидным артритом и ишемической болезнью сердца.
3.3.1. Результаты эхокардиографического обследования больных ревматоидным артритом и ишемической болезнью сердца.
3.3.2. Результаты исследования ЭКГ и суточного мониторирования
ЭКГ по Холтеру у больных ревматоидным артритом.
3.4. Данные лабораторных методов исследования в группах больных ревматоидным артритом с безболевой ишемией миокарда и без безболевой ишемии миокарда.
3.5. Данные холтеровского мониторирования ЭКГ в группах больных ревматоидным артритом с безболевой ишемией миокарда и без безболевой ишемии миокарда.
3.6. Адренореактивность у больных ревматоидным артритом.
ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОГО И ИНСТРУМЕНТАЛЬНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ В ДИНАМИКЕ.
4.1. Клиническое состояние больных ревматоидным артритом в динамике.
4.2. Результаты холтеровского мониторирования ЭКГ у больных ревматоидным артритом в динамике.
ГЛАВА V. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ.
ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Леонова, Елена Александровна, автореферат
Актуальность исследования
Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным воспалительным поражением внутренних органов. Заболевание диагностируют примерно у 0,5-2% населения (у женщин 65 лет около 5%) [124]. Поражаются все возрастные группы, включая детей и лиц пожилого возраста. Пик начала заболевания приходится на возраст 30-55 лет.
Важная проблема РА — высокая частота сопутствующих заболеваний, в первую очередь, ускоренного атеросклеросклеротического поражения сосудов и артериальной гипертонии [38]. Хотя РА редко фигурирует среди официальных причин летальных исходов, прогноз жизни у 1/3 пациентов столь же неблагоприятен, как при таких тяжелых заболеваниях, как сахарный диабет 2 типа, стенозирующий коронарный атеросклероз и мозговой инсульт [50,51,155].
Кардиоваскулярная патология развивается у больных РА значительно раньше, чем в популяции, и патогенетически связана как с неконтролируемым ревматоидным воспалением [37,99], так и с токсичностью противоревматических лекарственных средств (нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероиды, цитостатики) [15,38,39,55,168]. Частота инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и внезапной коронарной смерти значительной выше у больных РА, чем в общей популяции [99,116,136, 147]. В течение 10-15 лет от начала болезни кардиоваскулярные осложнения развиваются более чем у 1/3 больных РА и у многих сразу же приводят к летальному исходу [39,154].
По современным представлениям в основе атеросклероза лежат два взаимосвязанных процесса: нарушение метаболизма липидов и воспаление сосудистой стенки [36,38,62,113], связанное, в том числе, с аутоиммунными механизмами [75,140,150,180]. Увеличение сывороточного уровня многих маркеров, в первую очередь С-реактивного белка и ряда провоспалительньо^ цитокинов, которые традиционно используются для оценки активносх^^ воспаления при ревматических заболеваниях, в настоящее врехусзэ; рассматривают в качестве «предикторов» риска кардиоваскулярных катастроф» [12,32,36,85,120]. Одним из самых «ранних» маркеров атеросклероза являете^ дисфункция эндотелия, развитие которой характерно и для больных РА [33, = 164,165].
Большой интерес вызывает такая форма ишемической болезни сердцу (ИБС), как безболевая ишемия миокарда (ББИМ), которая выявляется nppj холтеровском мониторировании ЭКГ (ХМТ ЭКГ) и при нагрузочных пробах^ Бессимптомное течение атеросклероза коронарных артерий подтверждаете^ при коронарографии и морфологически. Полагают, что у больных, у которые первым проявлением ИБС явился инфаркт миокарда или внезапная смерть, ^ течение определенного времени имелась ББИМ [10,24,61]. Имеются немногочисленные данные о том, что у половины пациентов с РА без клинических проявлений ИБС по результатам холтеровского мониторирования ЭКГ выявляется ББИМ, а у 1/5 больных острый коронарный синдром* развивается в безболевой форме [78,121,136,140,216].
Большую роль в развитии кардиоваскулярной патологии у больных РА. отводят комплексу нейрогуморальных факторов, способных инициировать заболевание и вызывать его прогрессирование [58,73,84,102]. Растет также количество публикаций об участии симпатико-адреналовой системы (САС) в иммунофармакологических феноменах [145,216]. Хроническая гиперсимпатикотония наряду с другими нейрогуморальными факторами приводит к патологическим изменениям сердечно-сосудистой системы и ее ремоделированию. Абсолютный или относительный избыток катехоламинов играет роль трофического фактора, индуцирующее развитие системных или органных изменений, гипертрофию левого желудочка, аритмии, нарушения углеводного и липидного обмена [4]. Вместе с тем, мы не нашли в доступной литературе исследований, посвященных изучению характера ББИМ у больных РА, ее взаимосвязи с длительностью и активностью болезни, влиянию базисной терапии РА на течение ББИМ и прогностическому значению этой формы ИБС. Представляет интерес изучение взаимосвязи ББИМ с состоянием САС как ведущего нейрогуморального фактора развития и прогрессирования ИБС у больных РА.
Цель исследования
Усовершенствование диагностики ишемической болезни сердца у больных ревматоидным артритом и оценка вклада симпатико-адреналовой системы в развитие и прогрессирование безболевой ишемии миокарда у этой категории пациентов.
Задачи исследования
1. Исследовать состояние липидного обмена у больных ревматоидным артритом с различной степенью активности и стадией процесса.
2. Оценить показатели суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру у больных ревматоидным артритом с различной степенью активности и стадией процесса.
3. Исследовать активность симпатико-адреналовой системы по величине р~ адренорецепции мембран эритроцитов ф-АРМ) у больных ревматоидным артритом с различной степенью активности и стадией процесса.
4. Оценить взаимосвязь адренореактивности организма, определяемой по величине р-АРМ с показателями липидного обмена и данными холтеровского мониторирования ЭКГ у этих пациентов.
5. Исследовать влияние базисной терапии ревматоидного артрита на течение безболевой ишемии миокарда, состояние липидного обмена и адренореактивность организма по величине р-АРМ у больных ревматоидным артритом.
Научная новизна работы
Впервые на основании комплексного клинико-инструментального обследования больных ревматоидным артритом без клинических проявлений ишемической болезни сердца установлены особенности течения кардиоваскулярной патологии, проявляющиеся у 48% больных безболевой ишемией миокарда.
Впервые показано, что развитие безболевой ишемии миокарда коррелирует с длительностью и активностью ревматоидного артрита.
Впервые у больных ревматоидным артритом изучено состояние симпатико-адреналовой системы по величине |3-адренорецепции мембран эритроцитов ф-АРМ) и установлено, что высокие величины этого показателя ассоциируются с высокой активностью заболевания, внесуставными проявлениями иммуновоспалительного процесса, нарушениями сердечного ритма и увеличением частоты безболевой ишемии миокарда.
Установлено, что базисная противовоспалительная терапия ревматоидного артрита сопровождается не только улучшением клинического состояния и снижением активности основного заболевания, но и у части больных приводит к достоверному уменьшению эпизодов безболевой ишемии миокарда.
Практическая значимость работы
В работе обоснована необходимость мониторирования комплекса параметров, отражающих структурно-функциональное состояние сердечнососудистой системы, липидный спектр и активность симпатико-адреналовой системы по величине (З-адренорецепции мембран эритроцитов ф-АРМ) у больных ревматоидным артритом с целью раннего выявления ИБС и, как одного из ее вариантов, безболевой ишемии миокарда.
Показано, что холтеровское мониторирование ЭКГ у больных ревматоидным артритом позволяет не только своевременно диагностировать безболевую ишемию миокарда, но является методом оценки эффективности базисной противовоспалительной терапии ревматоидного артрита в отношении влияния на частоту безболевой ишемии миокарда как одного из проявлений иммунокомплексного воспаления.
Внедрение в практику здравоохранения Вследствие внедрения результатов работы в практику ревматологического отделения МУЗ городской больницы № 4 г. Тольятти, была усовершенствована система обследования больных ревматоидным артритом, обеспечивающая раннее выявление различных вариантов ишемической болезни сердца, в том числе безболевой ишемии миокарда и мониторинг оценки влияния заболевания на течение безболевой ишемии миокарда.
Результаты исследования включены в педагогический процесс на кафедре внутренних болезней стоматологического факультета Московского государственного медико-стоматологического университета.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У больных ревматоидным артритом без клинических проявлений ишемической болезни сердца одной из форм кардиоваскулярной патологии является безболевая ишемия миокарда, частота и выраженность которой зависят от длительности, степени активности и стадии заболевания.
2. Факторами, способствующими развитию и прогрессированию безболевой ишемии миокарда у больных ревматоидным артритом, является атерогенная дислипидемия, повышенная активность симпатико-адреналовой системы и специфические механизмы иммунокомплексного воспаления.
3. Базисная противовоспалительная терапия ревматоидного артрита приводит к клинико-лабораторному улучшению и уменьшению числа больных с безболевой ишемией миокарда.
Личное участие соискателя в разработке проблемы Автором лично проведено наблюдение всех включенных в исследование больных, соответствующих критериям включения/невключения. В ходе сбора клинического материала самостоятельно проводилось их обследование с использованием суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру и расшифровка его результатов. Автор самостоятельно провела статистическую обработку и анализ полученных результатов исследования.
Апробация диссертации Основные положения диссертации доложены и обсуждены на III Национальном конгрессе терапевтов (г. Москва, 2008 г.).
Апробация диссертационной работы состоялась 17 июня 2009 г. на совместном заседании кафедры внутренних болезней стоматологического факультета МГМСУ и кафедры госпитальной терапии №1 ФПДО МГМСУ, врачей ГКБ №71 Департамента здравоохранения г. Москвы. Диссертация рекомендована к защите.
Публикации по материалам диссертации
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных перечнем ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура работы Диссертация изложена на 133 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, содержащих изложение материалов и методов, результатов исследования, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 222 работы (77 отечественных и 145 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 30 таблицами, 11 рисунками, 3 клиническими примерами.
Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности развития и течения безболевой ишемии миокарда у больных ревматоидным артритом"
ВЫВОДЫ
1. У больных ревматоидным артритом по сравнению с больными ишемической болезнью сердца достоверных изменений в уровне общего холестерина и его атерогенной фракции ЛПНП не выявлено, но отмечено достоверное повышение уровня ЛПВП. По мере увеличения стадии ревматоидного артрита наблюдалось достоверное нарастание общего холестерина и ЛПНП. Показатели липидного обмена не зависели от степени активности воспалительного процесса.
2. По результатам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру у 48% больных ревматоидным артритом без клинических признаков кардиоваскулярной патологии выявлена ишемическая депрессия сегмента ST, что классифицировано как безболевая ишемия миокарда. Частота безболевой ишемии миокарда зависела от степени активности и наличия внесуставных проявлений заболевания и не менялась у больных с различной стадией воспалительного процесса.
3. При исследовании адренореактивности организма по величине Р-адренорецепции мембран эритроцитов (Р-АРМ) у 76,6% больных ревматоидным артритом отмечены величины р-АРМ, превышающие 30 усл.ед., что свидетельствует о гиперсимпатикотонии. Гиперсимпатикотония была более значимой у больных с высокой степенью активности, системными проявлениями заболевания и наличием безболевой ишемии миокарда. Достоверных изменений величины Р-АРМ у больных ревматоидным артритом с различной стадией не выявлено.
4. При длительном полуторогодовом наблюдении и лечении базисными противовоспалительными препаратами у больных ревматоидным артритом наряду с клиническим улучшением, уменьшением степени активности заболевания, снижением признаков анемии и лабораторных параметров иммунокомплексного воспаления, у 12,0% больных отмечено исчезновение безболевой ишемии миокарда и достоверное снижение количества су правентрикулярных экстрасистол.
5. По данным суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру в среднем через полтора года от начала наблюдения у 36% больных ревматоидным артритом с ранее выявленной безболевой ишемией миокарда она сохранялась, у 14 % больных была диагностирована впервые и у 12% больных, с ранее выявленной безболевой ишемией миокарда, она не определялась. Впервые выявленная безболевая ишемия миокарда у больных ревматоидным артритом ассоциируется с развитием атерогенных изменений, проявляющихся достоверным увеличением холестерина, ЛПНП.
Ill
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В комплексное обследование больных ревматоидным артгритом необходимо включать холтеровское мониторирование ЭКГ, исследование уровня холестерина и липидного профиля с целью раннего выявления кардиоваскулярной патологии, в том числе, безболевой ишемии миокарда.
2. Исследование уровня адренореактивности организма по величине р~ адренорецепции мембран эритроцитов позволит выделить группы риска развития безболевой ишемии миокарда у больных ревматоидным артритом без клинических признаков кардиоваскулярной патологии для своевременного проведения превентивных немедикаментозных и, в случае необходимости медикаментозных мероприятий.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Леонова, Елена Александровна
1. Адамян К.Г, Айрапетян Г.Г, Тер-Григорян В.Р, Бадалян Н.Г. Безболевая ишемия миокарда в раннем постинфарктном периоде: клиническое и прогностическое значение. //Кардиология. -1996.- №10. С. 22- 25.
2. Алексеева Е.А., Голиков П.П. Адренорецепторы тромбоцитов. // Гематол. и трасфузиол. 1989. - №2. — С. 54- 57.
3. Алехин М.Н., Божьев A.M., Морозова Ю.А., Седов В.П. с соавт. Возможности стресс-эхокардиографии с тредмилом в оценке безболевой ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца. //Кардиология. -2000. -№11. С. 13-16.
4. Аметов А.С., Демидова Т.Д., Смагина JI.B. Роль гиперсимпатикотонии в развитии артериальной гипертонии у пациентов с метаболическим синдромом: возможности патогенетически обоснованной терапии. //Тер. архив. -2004.-№12.-С. 27- 32.
5. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит с системными проявлениями. Автореф. дисс. д.м.н. Москва, 1990.
6. Балабокин М.И., Чернышева Т.Е. Функциональное состояние симпатикоадреналовой системы на этапах формирования поздних осложнений сахарного диабета. //Тер.архив. 2003. - №10. - С. 12.
7. Богданов А.Н., Камилова Т.А., Цыган В.Н., Цыган Е.Н. Роль апоптоза в патогенезе ревматоидного артрита. //Научно-практ. ревматол. 2005. - №6. - С. 56- 62.
8. Вежиньска Б., Токарева Е.А. Значение суточного холтеровского мониторирования ЭКГ в оценке безболевых эпизодов снижения сегмента ST у больных ишемической болезнью сердца. //Кардиология. 1990. -№ 4. -С. 57-60.
9. Вейн A.M. Вегетативные расстройства. Клиника, диагностика, лечение. //М. 2000.
10. Верткин A.JL, Мартынов И.В., Гасилин B.C. и др. Безболевая ишемия миокарда. // М. -1995. С.31.
11. Виноградова И.Б. Нарушения ритма сердца у больных ревматоидным артритом: Атореф. дис. канд. мед. наук. Москва, 1998.
12. Гусев Д.Е., Пономарь Е.Г. Роль С-реактивного белка и других маркеров острой фазы воспаления при атеросклерозе. //Клиническая медицина. 2006.-№ 5. - С. 25- 30.
13. Гусева Н.Г., Грицман Н.Н., Сысоев В.Ф. Патогенетические механизмы нарушений микроциркуляции при ревматических заболеваниях. //Тер.архив. -1983.-№ 7.-С. 7-11.
14. Давыдовский И.В. Атеросклероз как проблема возраста. //Труды IV Всесоюзного съезда патологоанатомов. М., 1967. - С.10-15.
15. Демина А.Б., Раденска-Лоповок С.Г., Фаломеева О.М., Эрдес Ш. Причины смерти больных с ревматическими заболеваниями в г. Москве. //Тер. архив. -2005. № 4. С. 77-83.
16. Доренко Э.А., Юпатов Г.И., Чиркин А.А. Холестерин и липопротеины низкой плотности как эндогенные иммуномодуляторы. //Клин, иммуннопатол. -2001. -№3. С. 6-14.
17. Дряженкова И.В. Вегето-сосудистый синдром при системной красной волчанке, системной склеродермии и системных васкулитах: Автореф. дис.канд. мед. наук.-Ярославль, 1996.
18. Жданов B.C., Дробкова И.П., Черпаченко Н.М., Сироткин В.Н. Изучение роли популяции тучных клеток интимы аорты в развитии атеросклероза у человека. //Кардиология. 2002. - №11. - С. 4- 8.
19. Жемайтите Д.И. Вегетативная регуляция и развитие осложнений ишемической болезни сердца. //Физиология человека. 1989. -№2. - С.З- 13.
20. Зорин А.В., Ноева В. А., Хасекова Н. Б. и др. Нарушения вегетативной регуляции при ишемии миокарда. //Тер. архив. 1999. -№9. - С.57-61.
21. Ежов М.В., Афанасьева О.И., Камбегова А.А., Афанасьева М.И. и др. Роль факторов риска атеросклероза в развитии ишемической болезни сердца у мужчин молодого возраста. //Тер. архив. 2009. - №5. - С. 50-54.
22. Илюхин О.В., Илюхина М.В., Калганова Е.Л., Лопатин Ю.М. Концентрация С-реактивноего белка и показатели эластичности магистральных артерий у больных ишемической болезнью сердца. //Тер. архив. 2007. -№1 - С. 56 - 58.
23. Каратеев А.Е. Использование целекоксиба в ревматологии, кардиологии и онкологии. //Рос. мед. журн. 2007. -№ 22. - С. 1160- 1168.
24. Кондратьев В.В., Бочкарева Е.В., Кокурина Е.В. Безболевая ишемия миокарда. Современное состояние проблемы и клинически значимые аспекты ее развития. // Кардиология. -1997. -№2. С. 90- 97.
25. Коркушко В., Мороз Г.З. Адренорецепторы в сердечно-сосудистой системе. //Кардиология. 1989. - Т.7. - С. 124-128.
26. Кухарчук В.В. Спорные и нерешенные вопросы в проблеме атеросклероза в первой декаде XXI века. //Тер. архив. 2009. -№ 5. - С. 14- 20.
27. Кухтина Н.Б., Арефьева Т.И., Арефьева A.M. и др. Экспрессия хемокинов и цитокинов в атеросклеротических бляшках и внутренней оболочке артерий у больных ИБС. //Тер. архив . -2008. -№ 4. С. 63- 89.
28. Мазур В.И., Лила A.M. Ревматоидный артрит. //Мед. Масс. Медиа. -2000.-С. 6-11.
29. Малышева О.А., Труфакин С.В., Ширинский B.C. Изучение нервной регуляции сердечного ритма у больных ревматоидным артритом и рассеянным склерозом. //Тер.архив. -2002. -№10. С. 48-51.
30. Мач. Э.С. Особенности поражения сосудов при РА, влияние возраста, течения. //Клин, ревматол. -1994. -№2. С.19-21.
31. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессовых и ишемических повреждений сердца. //М. Медицина, 1984. С. 272.
32. Нагорнев В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атерогенез. //Успехи соврем, биол. 1996. - Т. 116. -№ 3. - С. 320-331.
33. Насонов Е. Л. Атеротромбоз при ревматических заболеваниях: анализ патогенеза. //Тер. архив. -1998. -№ 9. С. 92-95.
34. Насонов E.J1., Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания и функционального состояния больных ревматоидным артритом. //Методическое пособие для врачей. Москва, 2001. С. 32.
35. Насонов Е.Л. Современные направления иммуннологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека. //Тер. архив. -2001. -№ 8. С. 43-46.
36. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза. //Тер. архив. -2002. -№ 5. -С. 80-85.
37. Насонов Е. Л. С -реактивный белок маркер воспаления при атеросклерозе. //Кардиология. - 2002. -№ 7. - С. 53-59.
38. Насонов Е. Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. //Вести. РАМН. 2003. - №7. - С. 6-10.
39. Насонов Е. Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема. // Тер. архив. -2004. №5. - С. 5-6.
40. Насонов Е.Л. Патогенетическое и клиническое обоснование применения статинов при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме. //Клин, фармакол. 2004. - Т. 13(1). - С. 82-89.
41. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревматические болезни. Руководство для врачей. ИМ. Медицина, 1997. С. 520.
42. Новикова Д.С., Попкова Т.В., Насонов Е.Л. Профилактика сердечнососудистых заболеваний при ревматоидном артрите. //Тер. архив. 2009. - №5. -С. 88- 96.
43. Огачева И.В., Казанцева М.О. Иммунновоспалительные факторы при нестабильной стенокардии, возможность влияния аторвастатина. //Кардиология. -2007. -№ 6. С. 15-19.
44. Орбели Л.А. Избранные труды. //М.; Л.: Изд-во АН СССР. 1962. - Т. 46.- С. 147-149.
45. Панюгова Е.В., Александрова Е.Н., Насонов Е.Л., Карпов Ю.А.
46. Атеросклеротическое поражение сосудов у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца: связь с С -реактивным белком. //Кардиология. -2009. -№ 4. С. 40-45.
47. Покровский С.Н. Роль факторов риска атеросклероза в развитии ишемической болезни сердца у мужчин молодого возраста. //Тер. архив. 2009. -№ 5. - С. 50-54.
48. Рагино Ю.И. Чернявский A.M., Полонская Я.В. и др. Активность воспалительно-деструктивных изменений в процессе формирования нестабильной атеросклеротической бляшки. //Кардиология. 2007. -№9. - С. 6261.
49. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В. Внутренние болезни. Сердечнососудистая система. //М.: Изд. БИНОМ, 2003. С. 856.
50. Саложин К. В., Насонов Е. Л., Беленков Ю. Н. Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии. // Тер. арх. 1992. - №3. - С.150-157.
51. Салтыбаев A.M., Акимова Т.Ф., Касумова К.А. Влияет ли ревматоидный артрит на летальность. Причины смерти больных ревматоидным артритом пожилого возраста. //Сб. научных трудов: актульные проблемы современной ревматологии. 2007. - С. 94-95.
52. Салтыбаев A.M., Акимова Т.Ф. Ревматоидный артрит: преждевременная смерность и пути ее снижения. //Научно-практич. ревмат. -2008. № 2. - С. 35 -45.
53. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. //М. Волгоград, 1999. - С. 63.
54. Сергиенко И.В., Алексеева И.А., Камбетова А.А. и др. Нарушения вегетативной иннервации миокарда у больных ИБС. //Кардиология. 2004. -№8. - С. 82-87.
55. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Новые подходы к анализу патогенеза и патогенетической терапии ревматоидного артрита. //Научно-практ. ревмат. -2001. -№ 5. С. 4-11.
56. Сороцкая В.Н. Распространенность и причины летальных исходов ревматических заболеваний на модели Тульской области. Автореф. дисс. д.м.н. Тула, 2005. - С. 1-33.
57. Сперанский А. И., Иванова С. М. Аутоиммунные болезни (клинические и теоретические аспекты). //Аллергол. и иммунол. -2002. -№ 3 (1). -С 62-83.
58. Стрюк Р.И., Длусская И.Г. Адренореактивность и сердечнососудистая система. //М., Медицина, 2003.- С. 12-35.
59. Суворова И.А., Говорин Д.Н., Зайцев Д.Н. Вегетативные нарушения и дисфункция эндотелия у больных постинфарктным кардиосклерозом. //Кардиология. 2008. -№10. - С.10-12.
60. Сучков С. В. Механизмы цитотоксичности анти-ДНК-аутоантител. //Бюл. экспер. биол. 2001. -Т. 131 - №5. - С. 560-563.
61. Сучков С.В., Хитров А.Н., Наумова Т.Е., Огнева Е.А. и др. Современная модель патогенеза ревматоидного артрита и ее место клинической практике. //Тер. архив. -2004. -№12. С. 83-86.
62. Сыркин A.JI. Бессимптомная ишемическая болезнь сердца. //Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. -2007. Т. 1. - №1. - С. 608.
63. Тутунов B.C., Попкова Д.С., Новикова E.JL, Насонов E.JI. и др. Сравнительная оценка противовоспалительного действия аторвастатина при ишемической болезни сердца и ревматоидном артрите. //Кардиология. 2008. -№ 9. - С. 4-8.
64. Ульянинский JI.C. Эмоциональный стресс и экстракардиальная регуляция. //Физиол. журн. -1994. Т. 80. -№ 2. - С. 23-33.
65. Халфен Э.Ш., Темкин Б.М. Клиническое значение исследования энтропии сердечного ритма у больных инфарктом миокарда.//Кардиология. -1983.-№ 9.-С. 37-41.
66. Цурко В.В., Котельникова С.Н., Раденска-Лоповок С.Г. Поражение сердца и сосудов при ревматоидном артрите. //Леч. врач. -2003. -№ 3. С.75-77.
67. Чазов Е.И. Лечение ишемической болезни сердца. //Tp.Vll Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М., 2ООО. С. 149-157.
68. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А. и др. Воспалительные реакции у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующими ожирением и сахарным диабетом 2-го типа. //Клин, медицина. 2008. -№1. - С. 27-30.
69. Шилкина Н.П., Дряженкова И.В. Системные васкулиты и атеросклероз. //Тер. архив. 2007. - №5. - С. 84-92.
70. Юренев А.П., Титов В.Н., Гуляев В.П., Кузьмин А.И. и др. Немая ишемия миокарда и активность симпатико-адреналовой системы у больных гипертонической болезнью. //Тер архив. -1991. -№9. С. 83-86.
71. Юстинианова Б., Данев С.Б., Златоров И. Вариабельность сердечного ритма у детей с первичной артериальной гипертонией. //Гиг. и здравоохр. -1992.-№4.-С. 14-16.
72. Ярилин. А.А. Основы иммунологии. //М., Медицина, 1999.
73. Ярилин А.А. Роль молекул адгезии в патогенезе ревматоидного артрита. //Научно-практич. ревматол. -2000. № 1. - С. 61-69.
74. Ader R., Cohen N., Feiten D. Psychoneuroimmunology: interactions between the nervous system and the immune system. //Lancet . 1995. —Vol. 345. -P. 99- 103.
75. Baier A., Meineckel I., Gay S., Pap T. Apoptosis in rheumatoid arthritis. //Curr. Opin. Rheumatol. 2003. - Vol. 15 (3). - P. 274 - 279.
76. Blake G.J., Ridker P.M. Novel clinical markers of vascularwall inflammation. //Circulation Res. 2001. - Vol. 89. - P. 763- 771.
77. Ballon S.P., Kushner I. C-reactive protein and the acute phase response. //Adv. Intern. Med. J. 1992. - Vol. 37. - P. 313 - 336.
78. Banks M.J., Pace A., Kitas G.D. Acute coronary: syndromes present atyplcally and recur more frequently in rheumatoid arthritis than matched controls // Arthritis Rheum. 2001. - Vol. 44. - P. 53.
79. Bataille R., Klein B. C-reactive protein levels as a direct indicator of interleukin-6 levels in humans in vivo. //Arthritis Rheum. 1992. -Vol 35. - P. 282283.
80. Baugh J. A., Bucala R. Mechanisms for modulating TNF alphain immune and inflammatory disease. //Curr. Opin. Drug. Discov. Dev. 2001. - Vol. 4 (5). - P. 635-650.
81. Benoist C., Mathis D. Autoimmunity provoked dy infection: how good is the case for t cell epitope mimicry? //Nature Immunol. -2001. Vol. 2(9). - P. 797801.
82. Biasucci I.M., Vitelli A., Liuzzo G. Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina. //Circulation. 1996. - Vol .94. - P.874.
83. Bili A., Moss A. J., Francis C. W. et al. Anticardiolipin antibodies and recurrent coronary events. A prospective study of 1150 patients. //Circulation. — 2000. Vol. 102. - P. 1258-1263.
84. Blalock J. E. Proopiomelanocortin and the immune-neuroen-docrine connection. //Ann. N. Y. Acad. Sci. 1999. - Vol. 885. - P. 161- 172.
85. Blake G.J., Ridker P.M. Novel clinical markers of vascular wall inflammation. //Circulation Res. 2001. - Vol.89. - P. 763- 771.
86. Boers M., Nurmohamed M. Т., Doleman C. J. et al. Influence of glucocorticoids and disease activity on total and high density lipoprotein cholesterol in patients with rheumatoid arthritis. //Ann. Rheum. Dis. 2003. - Vol. 62 (9). - P. 842-845.
87. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial dysfunction.A marker of atherosclerotic risk. //Arteriol.Thromb.Vase. Biol. 2003. - Vol. 23. - P.168-175.
88. Bounhoure J., Puel J., Galinier M. et al. Prognosis of silent myocardial isc hernia //Bull. Acad. Nat. Med. 1997. - Vol. 178. - P. 117- 121.
89. Brennan F. M., Chantry D., Jackson A. et al. Inhibitory effect of TNF-a antibodies on synovial cell interleukin-1 production in rheumatoid arthritis. //Lancet.- 2001. Vol. 2. - P. 244-247.
90. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L. et al. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1975. - Vol. 72. -P. 3666-3670.
91. Chae C.U., Lee R.X., Rifal N., Ridker P.M. Blood pressure and inflammation in apparently healthy men //Hypertension. 2001 - Vol. 38. - P. 399403.
92. Cohn P.F. Silent myocardial ischemia in patienys with a defective anginal warning system. //Am J. Cardiol. -1980. Vol. 45. - P. 697-702.
93. Cohn P.F. Silent myocardial ischemia classification? Prevaluce and prognosis. //Am J. Med. 1985. - Vol .79. - P. 2 - 6.
94. Danesh J., Collins R., Appleby P., Peto R. Association of fibrinogen, C-eactivc protein, albumin or leukocyte count with coronary heart disease: metaanalysis of prospective studies. //JAMA. 1998. - Vol. 279. - P. 1477- 1482.
95. Davidson A., Diamond B. Autoimmune diseases. //N. Engi. J. Med. -.2001.- Vol. 345(5). P. 340 - 350.
96. Dayer J. M. The pivotal role of interleukin-1 in the clinical manifestations of rheumatoid arthritis. //Rheumatology. 2003. - Vol.42. - P. 3-10.
97. D'Cruz D. Testing for autoimmunity in humans. // Toxicol. Lett. 2002. -Vol. 127(1-3).-P. 3 - 100.
98. Dechanet J., Merville P., Durand I. et al. The ability of synoviocytes to support terminal differentiation of activated В cells may explain plasma cell accumulation in rheumatoid synovium. //J.Clin. Invest. 1995. - Vol. 95. - P. 456 -460.
99. Del Rincon I., Williams K., Stern M.P. et al. High inci ence ofcardiovascular events in a rheumatoid arthri tis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. //Arthr. Rheum. 2001. - Vol. 44. - P. 2737 - 2745.
100. Del Rincon 1., Williams K., Stern M.P. et al. Association between carotid atherosclerosis and markers of inflammation in rheumatoid arthritis patients and healthy subjects. //Arthr. Rheum. 2003. - Vol. 48. - P. 1833-1840
101. Dessein P.H., Jofe B.I., Stanwix A.E. Inflammamation, insulin resistence? And aberrant lipid metabolism as cardiovascular risk factors in rheumathoid arthritis. //J. Rheumatol. 2003. - Vol. 30. - P. 1403-1405.
102. Esforzado A. N., Bertran J., Cases A. et al. Autonomic nervous system and adrenergic receptors in chronic hypotensive haemodialysis patients. //Nephrol. Dial. Transplant. 1997. - Vol. 12(5). - P. 939 - 944.
103. Falk E., Shah P.K., Fuster V., Coronary plaque disruption. //Ibid. 1995. -Vol. 92.-P. 114-120.
104. Fetnandez-Real J.M., Ricart W. Insulin resistenee and chronic cardiovascular inflammatory syndrome. //Endocrinol. Rev. 2003. - Vol. 24. -P. 278 -301.
105. Firestein G.S., Ewoplwing concepts of rheumatoid artrhritis. //Nature. -2003. Vol. 423(6937). - P. 356-361.
106. FitzGerald G., Robertson D., Wood A. Biphasic regulation of p2-adrenoceptor density by epinephrine and norepinephrine infusion in man. //Clin. Pharmacol, flier. 1982. - Vol .31. - P. 225.
107. Garay R. P., Dagher G. Erythrocyte Na and К transport in essential hypertension Intracellular electrolytes and arterial hypertension. //Stuttgart. 1980. -P. 69-76.
108. Garg U. C., Hassid A. NO and 8-bromo-cyclic GMP inhibit mitogenesisand proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells. //J. Clin. Invest. -1989.-Vol.3.-P. 1974.
109. Giles J.T., Post W., Blumenthal R.S. et al. Therapy insight: managing cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis. //Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 2006. - Vol. 6. - P. 320 - 329.
110. Glass C.K., Witztum J.L. Atherosclerosis: the road ahead. //Cell.-2001.-Vol. 104.-P. 503-516.
111. Gohlke H., Peters K., Betz P. et al. Angiography in patients with recent myocardial infraction. In: Silent Myocardial ischemia. //Berlin: Springer-Verlag. -1984. P. 138-143.
112. Gonzalez-Juanatey C., Testa A., Garcia-Castelo A. et al. Echcardiographic and Doppler findings in long-term treated rheumatoid arthritis patients without clinically evident cardiovascular disease. //Semin. Arthr. Rheum. 2004. - Vol.33 (4).-P. 231-238.
113. Goldring S. R., Gravallese E. M. Mechanisms of bone loss in inflammatory arthritis: diagnosis and therapeutic implications. //Arthr. Res. Ther. -2000. Vol. 2. - P. 33-37.
114. Goodson N. Coronary artery disease and rheumatoid arthritis.//Curr. Opin. Rheumatol. 2002. - Vol. 4. - P. 115-120.
115. Goronzy J. J., Weyand С. M. Ageing, autoimmunity and arthritis T-cell senescence and contraction of T-cell repertoire diversity — catalysts of autoimmunity and chronic inflammation. //Arthr. Res. Ther. 2003. - Vol. 5. - P. 225 - 234.
116. Grade J. A. ct al. A proinflammatory role for 1L-18 in rheu matoid arthritis. // J. Clin. Invest. 1999. - Vol.104. - P. 1393- 1401.
117. Grom A. A. Natural killer cell dysfunction: A common pathway insystemic-onset juvenile rheumatoid arthritis, macrophageactivation syndrome, and hemophagocytic lymphohistiocytosis? //Arthr. and Rheum.- 2004. Vol. 50 (3). - P. 689 - 698.
118. Hameed K., Bowman S., Kondeatis E. et al. The association of HLA-DRB genes and the shared epitope with rheumatoid arthri tis in Pakistan. // Br. J. Rheumatol. 1997. - Vol. 36 (11). - P. 1184 - 1188.
119. Hague S., Willes N.J., Lunt N.C. Atherosclerosis in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. // Curr. Opin. Lipidol. 2008. - Vol. 19. - P. 338 -343.
120. Hansson G.K., Libby P., Schonbeck U. et al. Innateand adaptive immunity in the pathogenesis of atherosclerosis. //Ciroul. Res. 2002. - Vol. 91. - P. 281-291.
121. Harris E.D. J.R. Rheumatoid arthritis: pathophysiology and implications for therapy. //N. Engl. J. Med. 1990. -Vol. 322. - P. 1277-1289.
122. Haverkate F., Thompson S.G., Руке S.D. et al. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. //Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 462-466.
123. Hayashida K., Shimaoka Y, Ochi T. et al. Rheumatoid arthritis synovial stromal cells inhibit apoptosis and up-regulate Bcl-xL expression by В cells in a CD49/CD29-CD106-dependent mechanism. //J. Immunol. 2000. - Vol. 164. - P. 1110-1116.
124. Heeschen C., Hatt C. W., Bruemmer J. et al. Predictive value of C-reactive protein and troponin in patients with unstable angina: a comparative analysis. //Am J. Coll. Cardiol. 2000. - Vol. 35. - P. 535-1542.
125. Heinisch R.H., Zanetti C.R., Comin F. et al. Inflammatory cytokines predicts one-year outcome of patients with acute coronary syndromes but not instable angina. //Eur. Heart. J. 2001. - Vol. 22. - P. 518.
126. Hirschl M.M., Gwechenberger M., Binder T. et al. Assessment of myocardial injury by serum tumour necrosis factor alpha measurements in acute myocardial infarction. //Eur. Heart. J. 1996. - Vol. 17. - P. 1852 - 1859.
127. Hong G.H., Park M.H., Takeuchi F. et al. Association of specific aminoacid sequence of HLA-DR with rheumatoid arthritis in Koreans and its diagnostic value. //J. Rheumatol. -1996. -Vol. 23(10).- P. 1699-1703.
128. Horga J. F., Gisbert J., Agustin J. C. et al. A beta-2-adrenergic receptor activates adenilate-cyclase in human erythrocyte membranes at physiological calcium plasma concentartions // Blood. Cells Mol. Dis. 2000. - Vol. 3. - P. 223 - 228.
129. Hutchinson D., Shepstone L., Moots R. et al. Heavy cigarette smoking is strongly associated with rheumatoid arthritis (RA), particularly in patients without a family history ofRA. //Ann. Rheum. Dis. 2001. -Vol. 60. - P. 223-227.
130. Imamura F. et al. Monoclonal expansion of synoviocytes in rheumatoid arthritis. //Arthr. and Rheum. 1998. - Vol.41. - P. 1979-1986.
131. Jost J., Weiss M., Weicker H. Sympathoadrenergic regulation and the adrenoceptor system. //J. appl. Physiol. 1990. - Vol. 68. - P. 897 - 904.
132. Kirwan J. R. The synovium in rheumatoid arthritis: evidence for (at least) two pathologies. //Arthr. and Rheum. 2004. -Vol. 50 (1). - P. 1-4.
133. Kitas G.D., Erb N. Tackling Ischaemlc heart disease in rheumatoid arthritis. //Rheumatology. 2003. - Vol. 42. - P. 607-613.
134. Leuven S.I., Franssen R. et al. Systemic inflammation as a risk factor for atherotrombosis. //Rheumatology. 2008. - Vol.47. - P. 3 - 7
135. Libby P. Molecular basis of thc-adfte uiioiift/'syrafetefe'eitttfafen. //Am. J. Cardiol. -1995. Vol. 91 (2). - P. 2844 - 2850.
136. Libby P. Coronary artery injury and the biology of atherosclerosis: inflammation, thrombosis, and stabilization. //Am J. Cardiol. 2000. - Vol.6. - P. 3J-93.
137. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis //Circulation. 2002. -Vol. 105. - P. 1135 -1143.
138. Libby P. Vascular biology and atherosclerosis: overview andstate of art. //Am. J. Cardiol. 2003. - Vol. 91. - P. ЗА- 6A.
139. Lubberts E. The role of IL-17 and family members in the pathogenesis of arthritis. //Curr. Opin. Invest. Drugs. 2003. - Vol. 4 (5). - P. 572 - 577.
140. Mac Manus J., Whithfield J., Youdale T. Stimulation b> epinephrine of adenil cyclase activity Cyclic AMP formation. DNA syntesis and cell prolifaration in population of rat thymic lymphocytes. //J.Cell. Physiol. 1971. - Vol.77. - P.103-115.
141. Madden K. S., Feiten K. S., Feiten D. Z. et al. Sympathetic nervous system modulation of the immune system. Induction of lymphocyte proliferation and migration in vivo by chemical sympathectomy. //J.Neuroimmunol. 1994. -Vol. 49 (1-2). -P. 67-75.
142. Metsios G.S., Stavropoulos-Kalinoglou A., Douglas K.M., Koutedakis Y. et al. Blockade of TNF-alpha in rhuematoid arthritis: the effects on components of rheumatoid cachexia. //Rheumatology (Oxford). 2007. - Vol.46. - P. 1824 - 1827.
143. Mandell B.R., Hoffman G.S. Rheumatic disease and cardiovas-cularsystem. //Heart Disease: a Textbook of Cardiovascular Medicine Philadelphia. 2001. - Vol. 67. - P. 2203- 2204.
144. Manzi S. Systemic lupus erythematosus: a model foratherogenesis. //Rheumatology. 2000. - Vol. 39. - P. 353 - 359.
145. Maseri A. Inflammation, atherosclerosis, and ischemia events —exploring the hidden side of the moon. //N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336. - P. 1014-1016.
146. Mehta J.L., Saldeen T.G., Rand K. Interactive role of infection, inflammation and traditional risk factors in atherosclerosis and coronary disease. //J. Am Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 31. - P. 1217-1225.
147. Manna D.L., Young J.B. Bascia mechanisms in congestive heartfailure. Recognising the role proinglammatory cytokines. //Chest. 1994. - Vol. 10. - P. 897904.
148. Mendall M.A., Strachman D.P., ButlandB.K. et al. C-reactive proteinirelation to total mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular risk factors in man. //Eur.Heart J. 2000. - Vol. 21. - P. 1584- 1590.
149. Myllykangas-Lousujarvi R., Aho K., Kautiainen H., Isomaki H. Mortality in rheumatoid arthritis. //Semin. Arthr. Rheum. -1995. Vol. 2. - P. 193202.
150. Naz SM., Symmons D.F. Mortality in established rheumatoid arthritis. //Best Pract. Res. clin. Rheumatol. -2007. Vol.21. - P. 871- 883.
151. Naor D., Nedvetzki S. Cd44+ in rheumatoid arthritis. //Arthr. Res. Ther. -2003.-Vol. 5 (3).-P. 105 115.
152. Nepom G.T. et al. HLA genesassociated with rheumatolog arthritis dentification of susceptibility alleles usting specific oligonucliotide probes. // Arthr. And Rheum. 1989. - Vol. 32. - P. 15-21.
153. Nepom G.T., Wolfe F., Pincus T. HLA-DR 4 and rheumatoid arthritis. //Rheumatoid arthritis. 1994. - Vol. 14. - P.l 15-129.
154. Ohmori H. Mechanisms leading to autoantibodyproduction: link between inflammation and autoimmunity. //Curr. Drug. Targets Inflamm. Allerg. 2003. -Vol. 2(3).-P. 232-241.
155. Oppenheim J., Rossio J., Gearing A. J. Clinical applications of cytokines: Role in diagnosis, pathogenesis and therapy. //Oxford University Press. 1993.
156. Ottonello L., Cutolo M., Frumento G. et al. Synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis inhibits neutrophil apoptosis: role of adenosine andproinfla-mmatory cytokines. //Rheumatology (Oxford). 2002. - Vol. 41(11) - P. 1249-1260.
157. Panoulas V.F., Douglas K.M., Stavropoulos-Kalinoglou A. et al. Long-term exposure to medium-dose glucocorticoid therapy associates with hypertension in patients with rheumatoid arthritis. //Rheumatology (Oxford). 2008. - Vol. 47. - P.72 -75.
158. Panoulas V.F., Metsios G.S., Pace A.C., John H.J. et al. Hypertension in rheumatoid arthritis. // Rheumatology (Oxford). 2008. - Vol. 47 - P. 1286-1298.
159. Pasceri V., Yeh E. T. Tale of two diseases. Atherosclerosis and rheumatoid arthritis. //Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 2124-2126
160. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. //Circulation. 2000. -Vol.102. - P. 2165-2168.
161. Patterson R., Susuko M., Metzger W. et al. In vitro production of IgE by human peripheral blood lymphocytes: effect of cholera toxin and beta-adrenergic stimulationlmmunol. //Arthr. Rheum. 1997. - Vol. 17(1). - P. 97-101.
162. Perlman H., Pagliari L. J., Volin M. V. Regulation of apoptosis and cell cycle activity in rheumatoid arthritis. //Curr. Mol. Med. 2001. - Vol. 1 (5). - P. 597 -608.
163. Pincus Т., Smolen J. S. Early arthritis. //Clin. Exp. Rheumatol. 2003. -Vol.21.-P. 31.
164. Ponchel F., Wils.on K.E. et al. Rheumatoid arthritis synovial T cells regulate transcription of several genes associated with antigen-induced anergy. //J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 107(4). - P. 519 - 528.
165. Randen I., Mellbye O., Natvig J.B. The identification of germinal centersand follicular dendritic cell networks in rheumatoid synovial tissue. Scand. // J. Immunol. 1995. - Vol. 41. - P. 481-490.
166. Reduced joint counts in rheumatoid arthritis clinical trials. American college of heumatology Committee on Outcjme Measures Rheumatoid Arthritis Clinical Trials// Arthritis Rheum. 1994. - Vol. 37. -P. 463 - 464.
167. Ridker P.M., Glynn R.J. Hennekens C-reactive protein adds the predictive value of total and HDH cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. //Circulation. 1998. - Vol.99. - P. 2007-2011
168. Ritchie D.M., Boyle J.A., Mellness J.M., Jasani M.K. et al. Clinical studies with an articular index for the assessmen of joint tenderness in patients with rheumatoid arthritis. //Q. Med. 1998. - Vol. 37(2). - P. 393-406.
169. Pober J., Cotran R. Cytokines and endothelial cell biology. //Physiol. Rev. 1990.-Vol. 70.-P. 427- 451.
170. Roberts W.L., Sedrick R., Moulton L. et al. Evaluation of four automated high-sensitive C-reactive protein methods; implications for clinical and epidemiological applications. //Clin. Chem. 2000 - Vol. 46. - P. 461 - 468.
171. Romagncmi S., Rose N. R., Mackay I. R. et al. T-cell subsets (Thl, Th2) and cytokine in autoimmunnity disease. //San Diego: Academic Press. 1998. - P. 163.
172. Roman M.J., Shanker B.A., Davis A. et al. Prevalence and correlates of accelerated atherosclerosis in systemic lupuserythematosus. //New Engl. J. Med. -2003. Vol.349. - P. 2399-2406.
173. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. // N Engl. J. Med. -1999.-Vol. 340. - P.l 15- 126.
174. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990 s. //Nature. 1999. - Vol. 143. - P. 1-6.
175. Salmon M., Gaston J. S. The role of T-lymphocytes in rheumatoid arthritis. //Br. Med. Bull. 1995. - Vol. 51. - P. 332-345.
176. Sanders V. The role of adrenoceptor-mediated signals in the modulationof lymphocytes function Adv. //Neuroimmunol. 1995. -Vol. 5(3). - P. 283 - 298.
177. Sattar N., McCarey D.W., Capell H., Mclnnes I.B. Explaining how "highgrade" systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis. // Circulation. 2003. - Vol. 108. - P. 2957-2963.
178. Schuerwegh A. J., Dombrecht E. J., Stevens W. J. et al. Influence of proinflammatory (IL-l-alpha, IL-6, TNF-alpha, IFN-gamma) and antiinflammatory (IL-4) cytokines on chondrocyte function. //Osteoarthr. Cartilage. 2003. -Vol. 11(9). - P. 681-687.
179. Schultz D. R., Harrington W. J. Apoptosis: programmed cell death at a molecular level. // Semin. Arthr. Rheum. 2003. - Vol. 32 (6). - P. 345-369.
180. Sedwick J.D., Holt P.G., Turner K.G. Production histamine releasing lymphokine by antigen of mitogen-stimulated human peripheral T cells. // Clin. Exp. Immunol. 1981. - Vol. 45. - P. 409-418.
181. Seriolo В., Sulli A., Burroni A., Cutolo M. Rheumatoid arthritis and Atherosclerosis. //Reumatismo. 2003. - Vol. 55. - P. 140-146.
182. Shaw A. S., Dustin M. L. Making the T cell receptor go the distance: a topological view of T cell activation. //Immunity. 1997. - Vol. 6. - P. 361-369.
183. Shimaoka Y., Attrep J.F., Hirano T. et al. Nurse-like cells from bone marrow and synovium of patients with rheumatoid arthritis promote survival and enhance function of human В cells. //J. Clin. Invest. 1998. - Vol.102 (3). - P. 606618.
184. Shiozawa S., Shimizu К., Tanaka K., Hino K. Studies on the contribution of c-fos/AP-1 to arthritic joint destruction. //J. Clin. Invest. 1997. - Vol.99. - P. 1210-1216.
185. Shoenfeld Y., Harats D., Wick G. et al. Atherosclerosis and autoimmunity. //Amsterdam: Elsevier. 2001. - P. 309.
186. Sibbitt W. L. Oncogenes, growth factors, and autoimmune diseases (review). //Anticancer Res. 1991. - Vol. 1 (1). - P. 97-113.
187. Simone G., Greco R., Mureddu G.F. et al. Relation of left ventriculardiastolic properties * systolic ^ * — " «о, 2000.
188. Vol.101- P. 152-157 ^ ^ т ceu derived cytokines and
189. Smeets Т. I. et al tissue.//Clin.activation and proliferation markers m eariyathnl 1998 - Vol.88. - p. 84-90. „1.Л—hob ^^ CoIMnittee on International195. Smolen J.S. Report on
190. Clinical Studies Including Therapeutic Trial, //Rheumatol. Eu, .1. P. 37-39.
191. P Jlc influence of fibrinogen and C-reactive protein levels inunstable corona^ peptidoglycans in joints of patients with rheumatoid arthritis and other arthnt^.
192. Arthr. and Rheum.-2000.-Vol. 43.-P. 593 -598.
193. Van Doornum S., McColl G., Wicks I.P. Accelerated atherosclerosis: an extraarticular feature of rheumatoid arthritis? //Arthr. and Rheum.- 2001. Vol.246 (4).-P. 862-873.
194. Van Doornum S., McColl G., Jenkins A. et al. Screening for atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. //Arthr. and Rheum. 2003. -Vol. 48. - P. 72 - 80.
195. Van Gestel A.M., Haagsma C.J., van Riel P.L. Validation of rheumatoid arthritis improvement criteria that include simplified joint counts. //Arthritis Rheum.- 1998.- Vol. 41. P.1845-1850.
196. Van der Heijde D.M., van Riel F.M. et al. Prognostic factors for radiographic damage and physical disability in early rheumatoid arthritis: a prospective follow-up study of 147 patients. //Br. J. Rheumatol. 1992. - Vol. 31. - P. 519 -525.
197. Van Tits L., Michel M., Grosse-Wilde H. et al. Catecholamines increase lymphocytes j32~adrenergic receptors via ^-adrenergic Spleen-dependent process. //Am. J. Physiol. 1990. - Vol. 258. - P. 191-202.
198. Van Zeben D., Hazes J.M., Zwinderman A.H. et al. Factors predicting outcome of rheumatoid arthritis: results of a follow-up study. //J. Rheumatol. 1993. -Vol.20.-P. 1288-1296.
199. Vaudo G., Marchesi S., Gerli R. et al. Endothelial dysfubction in young patients with rheumatoid arthritis and lowdisease activity. //Ann. Rheum. Dis. 2004. -Vol.63. - P. 31-35.
200. Von der Thusen J.H., Luiper J., van Berkel T.J., Biessen B.A. Interleukins in atherosclerosis: molecular pathwaysand therapeutic potential. //Pharmacol. Rev. -2003.-Vol. 55.-P. 133-136.
201. Walsh D. A., Wade M., Mapp P., Blake D. R. Foeally regulated endothelial proliferation and cell death in human synovium. //Am. J. Pathol. 1998. -Vol. 152. - P. 691-702.
202. Wang J., Lindstedt L.M. et al. Mast cells granule remmants carry LDL into smooth cells of the synthetic phenotype and induce their conversion into foam cells. //Arterioscler. Thromb. Wasc. Biol. 1995. - Vol. 15. - P. 801-810.
203. Watson D.J., Rhodes I., Guess H.A. All-cause mortality and vascular events among patients with rheumatoid arthritis, osteoarthritis, or no arthritis in the UK General Practice Research Database. //J. Rheumatol. 2003. -Vol. 30. - P. 1196-1202.
204. Weigent В., Vines C., Long J. et al. Characterization of the promoter-directing expression of growth hormone in a monocyte cell line. //Neuroimmunomodtilation. 2000. - Vol. 7(3). - P. 126-134.
205. Weigent D. A., Blalock J. E. Production of peptide hormones and neurotransmitters by the immune system. //Chem. Immunology. 1997. - Vol. 69. -P. 1-30.
206. Wolfe R, Freundlich В., Straus W.L. Increase in cardiovascular and cerebrovascular disease prevalence in rheumatoid arthritis. //J. Rheumatol. 2003. -Vol. 30. - P. 36-40.
207. Woods A., Bnill D.J., Humphries S. E. , Montgomery H. E. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease" the central role of interleukin-6. //Eur. Heart J. 2000. - Vol. 21. - P. 1574-1583.
208. Zairis M.N., Manousakis S.J., Alexander S.S. et al. The possible involvement of C-reactive protein on the rapidly progressive coronary artery disease.)
209. Zhang M., Tracey K.J. Thompson. A.W. et al. Tumor necrosis factor. In: The cytokine hanbook,. //New York: Academic press. 1998. - Vol. 3. - P. 515-548.
210. Ziolkowska M., Maslinski W. Laboratory changes on anti tumor necrosis factor treatment in rheumatoid arthritis. //Curr. Opin. Rheumatol. 2003. - Vol. 15. -P. 267.