Безболевая ишемия миокарда и дисфункция эндотелия при нестабильной стенокардии

Плотникова, Марина Раилевна

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Безболевая ишемия миокарда и дисфункция эндотелия при нестабильной стенокардии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Плотникова, Марина Раилевна Челябинск 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Безболевая ишемия миокарда и дисфункция эндотелия при нестабильной стенокардии

На правах рукописи

□ □34 Г^^ин

ПЛОТНИКОВА МАРИНА РАИЛЕВНА

БЕЗБОЛЕВАЯ ИШЕМИЯ МИОКАРДА И ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКРАДИИ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

8 1110:1 2009

Челябинск- 2009

003473304

Работа выполнена на кафедре кардиологии с курсом функциональной диагностики Института последипломного образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», г.Уфа.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Закирова Нэлли Эриковна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Шапошник Игорь Иосифович

доктор медицинских наук,

профессор Сайфутдинов Рустам Ильхамович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет Росздрава», г.Казань.

Защита состоится _2009 г. в _ на заседании

диссертационного совета К.208.019.01 при ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 454021 г. Челябинск пр. Победы, 287.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 454021 г. Челябинск пр. Победы, 287.

Автореферат разослан «Л мая 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

А.И. Кузин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Нестабильная стенокардия - это период дестабилизации течения ИБС, характеризующийся высоким риском развития крупноочагового ИМ и внезапной смерти [Карпов Ю.А., 2008; Явелов И.С. 2008; Libby, 1999; Braunvald Е., Antman Е.М., 2002].

Экспериментальные и клинические исследования последних десятилетий свидетельствуют о важной роли в прогрессировании ИБС активации иммуновоспалительных реакций и дисфункции эндотелия [Закирова Н.Э., 2006; Harrison D.G, 1997; Davignon J., 2004], которая относится к ранним маркерам сосудистых нарушений и представляется существенным фактором развития атеротромбоза. Основным веществом, продуцируемым эндотелием, является естественный вазодилататор - оксид азота (NO), который угнетает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и препятствует выделению тканевых субстанций, повышающих вероятность тромбообразования [Vanhoutte P.M., 2003]. Эндотелий служит источником и вазоконстрикторных факторов, важнейшим из которых представляется ЭТ-1, способствующий атеросклеротическому поражению сосудов, развитию легочной и системной гипертензии, ишемическим повреждением сердца и мозга [Teerlink J.R., 2005]

К ранним признакам эндотелиальной активности относится повышенная секреция селектинов (Е-селектин, Р-селектин) и молекул межклеточной адгезии (JCAM-1, VCAM-1), которая имеет непосредственные отношение к процессу атеросклеротического повреждения сосудов [Oliveira G.H., 2005].

В литературе имеются данные о нарушении функции эндотелия при экспериментальном атеросклерозе [Landmesser N., Hornig В, 2004] и у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией [Ковалев И.А., 2004], при ряде сердечно-сосудистых заболеваний [Ситникова М.Ю, 2000., Соболева Г.Н., Погорелова О.А, 2007, Rich S, 2003], но недостаточно сведений о состоянии вазодилатирующей, вазоконстрикторной и адгезивной функции эндотелия при стабильном и нестабильном течении ИБС.

Концепция безболевой ишемии миокарда (БИМ) получила широкое распространение при Стабильной стенокардии и остром ИМ [Мартынов А.И., 2001, Фомина И.Г., 2005]. Между тем до настоящего времени остаются разногласия во взглядах на клиническое течение БИМ, недостаточно исследованы ее частота и продолжительность, выраженность смещения сегмента ST и распределения эпизодов ишемии в течение суток у больных НС. Отсутствуют комплексные работы по оценке выраженности БИМ во взаимосвязи с параметрами функционального состояния эндотелия при дестабилизации течения ИБС и развитии НС. Не определена прогностическая значимость БИМ и показателей, характеризующих вазодилатирующую, вазоконстрикторную и адгезивную функции эндотелия, у больных НС при длительном проспективном наблюдении.. ■ . ■

В связи с этим, комплексная оценка состояния вазодилатирующей, вазоконстрикторной и адгезивной функции эндотелия, выраженности БИМ у больных ИБС с различным течением стенокардии представляется актуальной.

Цель исследования: установить роль дисфункции эндотелия и безболевой ишемии миокарда в формировании клинического течения и прогрессировании ИБС на основе оценки функционального состояния эндотелия и выраженности ишемии миокарда при различном течении стенокардии.

Задачи исследования.

1. Исследовать состояние вазодилатирующей и вазоконстрикторной функции эндотелия у больных стабильной и нестабильной стенокардией на основе определения показателей ЭЗВД и ЭНЗВД плечевой артерии, уровня ЭТ-1.

2. Оценить адгезивную функцию эндотелия на основе анализа уровня молекул межклеточной адгезии (Е-селектин, JCAM-1, VCAM-1) при стабильном и нестабильном течении стенокардии.

3. Установить частоту, продолжительность и выраженность депрессии сегмента ST при безболевых и болевых эпизодах ишемии миокарда у больных ИБС в зависимости от тяжести стенокардии.

4. Определить диагностическую значимость эпизодов БИМ и параметров, характеризующих дисфункцию эндотелия, при стабильной и нестабильной стенокардии. .

5. Выявить прогностическую значимость эпизодов БИМ и дисфункции эндотелия у больных НС при длительном проспективном наблюдении.

6. Установить взаимосвязи между показателями функционального состояния эндотелия и выраженностью ишемии миокарда для определения вклада дисфункции эндотелия в формирование клинического течения и прогрессирование ИБС.

Научная новизна. Впервые установлено, что формирование клинического течения ИБС взаимосвязано с нарушением вазодилатирующей функции эндотелия и повышенной выработкой ЭТ-1, наиболее существенное снижение параметров ЭЗВД и ЭНЗВД сосудов, гиперсекреция ЭТ-1 зарегистрированы у больных HC II - III классов.

Впервые выявлено, что дестабилизация течения ИБС и развитие НС ассоциируется с гиперэкспрессией молекул межклеточной адгезии Е-селектина, JCAM-1, VCAM-1, сопровождается ингибированием вазодилатирующей способности эндотелия и избыточной продукцией ЭТ-1.

Установлено, что течение HC II - III классов сопряжено с высокой частотой и продолжительностью эпизодов БИМ, выраженной депрессией сегмента ST, которые при мониторировании ЭКГ выявляются преимущественно в утренние часы.

Показано, что осложненное течение НС и неблагоприятный исход заболевания ассоциируются с высокой частотой и продолжительностью БИМ, гиперэкспрессией молекул межклеточной адгезии, избыточной продукцией ЭТ-1,которые развиваются на фоне нарушений вазодилатирующей функции эндотелия.

Практическая значимость. Результаты исследования, указывающие на связь показателей эндотелиальной функции с тяжестью течения стенокардии и выраженностью БИМ, обосновывают целесообразность определения параметров дисфункции эндотелия в качестве информативных диагностических и прогностических тестов, а также критериев оценки тяжести течения стенокардии. Изучение частоты эпизодов БИМ и суточной ишемии миокарда по данным холтеровского мониторирования ЭКГ способствует правильной оценке функционального состояния миокарда при различном течении стенокардии у больных ИБС.

Определены маркеры благоприятного и неблагоприятного исхода при НС на основе установления прогностической значимости параметров эндотелиальной функции и выраженности БИМ при длительном наблюдении.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Формирование клинического течения ИБС взаимосвязано с нарушениями вазодилатирующей, вазоконстрикторной и адгезивной функций эндотелия, которые наиболее существенны при HC II - III классов, характеризуется гиперэкспрессией молекул межклеточной адгезии, гиперсекрецией ЭТ-1 и ингибированием ЭЗВД сосудов.

2. Выраженность ишемии миокарда зависит от тяжести течения стенокардии и наиболее значима при HC II - III классов, при которой регистрируются высокая частота и продолжительность эпизодов БИМ, выраженная депрессия сегмента ST на ЭКГ.

3. У больных НС существует зависимость показателей функционального состояния эндотелия от тяжести течения стенокардии и выраженности БИМ.

4. Высокая частота эпизодов БИМ, шперэкспрессия молекул межклеточной адгезии, избыточная продукция ЭТ-1 на фоне существенного снижения ЭЗВД плечевой артерии ассоциируются с осложненным течением НС и предсказывают неблагоприятный исход.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в диагностическую и лечебную работу кардиологических отделений и поликлиники Республиканского кардиологического диспансера г.Уфы. Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре кардиологии с курсом функциональной диагностики Института последипломного образования ; ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава».

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на Российском форуме «Кардиология-2008» (Москва, 2008), III съезде кардиологов Уральского федерального округа (Тюмень, 2008), И-м съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Саратов, 2008).

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр кардиологии с курсом; функциональной диагностики, терапии ИПО, факультетской терапии, госпитальной терапии № 1, мобилизационной подготовки здравоохранения и медицины катастроф, клинической фармакологии ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава (3 апреля 2009 г., г.Уфа).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 2- в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 81 отечественных и 133 зарубежных источников. Работа изложена на 127 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 16 таблицами, 20 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Клиническая характеристика больных. Настоящая работа основана на результатах комплексного обследования 114 мужчин, больных ИБС с различным течением стенокардии (средний возраст 54,6±3,8 Лет), находившихся на лечении в кардиологических отделениях Республиканского кардиологического диспансера г.Уфы (главный врач - доцент И.М.Карамова). Под наблюдением находились 40 (35,1%) больных со стабильной стенокардией и 74 (64,9%) пациента с НС. Диагноз ИБС устанавливала на основании клинико-инструментальных и биохимических данных. Обращалось внимание на типичность ангинозного синдрома, анамнестические данные (перенесенный ИМ), специфичность изменений ЭКГ-показателей в покое, суточном мониторировании ЭКГ и при нагрузке на ВЭМ. Больные с АГ 3 степени, ХСН, сложными нарушениями ритма сердца, тяжелыми заболеваниями печени, почек, легких, крови, сахарным диабетом в исследование не включались.

Больные НС по классификации Braunvald Е (1994) были разделены на 2 группы: 36 (31,6%) человек с HC I класса и 38 (33,3%) пациентов - с HC II -III классов тяжести. Критериями включения больных НС в исследование явились: клиника НС при поступлении в блок интенсивной терапии в форме стенокардии покоя (длительность более 10, но менее 30 минут); стенокардии напряжения (при нагрузке, которая ранее не вызывала стенокардию); учащения приступов стенокардии в сочетании с преходящими изменениями на ЭКГ в виде депрессии сегмента ST (более 0,1 мВ) и/или инверсии зубца Т в двух и более отведениях без появления новых зубцов Q на ЭКГ.

В группу больных HC I класса вошли 36 пациентов с прогрессирующей стенокардией напряжения, группу больных HC II-III классов составили 20 человек с HC II класса и 18 - с HC III классов. К III классу НС были

отнесены пациенты со стенокардией покоя, острой, которая развивалась на протяжении последних 48 часов. В группу больных HC II класса вошли больные со стенокардией покоя, подострой, которая возникала в покое в течение предшествующего месяца. 40 больных стабильной стенокардией напряжения НФК составили группу сравнения.

Проспективное наблюдение за больными НС осуществлялось в течение 12 месяцев в рамках международного исследования «REACH». Конечными точками считали смерть больного, развитие крупноочагового ИМ, повторную госпитализацию с НС, операции по реваскуляризации миокарда. По результатам наблюдения 56 больных НС были разделены на 2 группы: с осложненным течением и неблагоприятным исходом (п=16), легким течением и благоприятным исходом (п=40). ИМ развился у 4 (7,2%) больных, у 2-х (3,8%) установлена коронарная смерть, 5 (8,9%) больных перенесли операции по реваскуляризации миокарда, с эпизодами нестабильности были госпитализированы 5 (8,9%) пациентов. Причину смерти устанавливали по данным паталогоанатомического исследования.

Базисная терапия при стабильной стенокардии включала антиагреганты, статины, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, по показаниям -нитраты и ИАПФ. У больных НС дополнительно применяли антикоагулянты. Контрольную группу составили 17 мужчин- добровольцев (средний возраст -51,2±5,3 лет), у которых выполнены ВЭМ для исключения ИБС, ЭХОКГ -для исключения поражения миокарда, исследование липидов крови.

Методы обследования. Для верификации диагноза ИБС проводили ВЭМ по методу непрерывно возрастающей нагрузки [Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2007]. Для регистрации эпизодов ишемии миокарда осуществлялось ХМ ЭКГ на автоматизированной системе «Cardiosoft Holter System» в течение 24 часов. При анализе результатов ХМ ЭКГ учитывали эпизоды транзиторной ишемии миокарда, проявляющиеся депрессией сегмента ST ниже изолинии на 1,0 мм и более горизонтального или косонисходящего типа, продолжительностью не менее 1 минуты. Определялись следующие показатели: количество ишемических эпизодов (болевых и безболевых) в течение суток, глубину болевого и безболевого смещения сегмента ST, среднюю продолжительность одного ишемического эпизода (болевого и безболевого), продолжительность суточной ишемии миокарда, учитывали также время суток развития ишемического эпизода.

Исследование внутрисердечной гемодинамики выполнено на аппарате HDI -5000 фирмы ATL (США) в B-режиме с определением линейных и объемных параметров, фракции выброса, массы миокарда левого желудочка по методике, рекомендованной Американской ассоциацией эхокардиографистов.

Вазодилатирующую функцию эндотелия оценивали с использованием ультразвука высокого разрешения с помощью системы «Fhillips iE 33» фирмы FHILIPS MEDICAL SVSTEM (Голландия) линейным датчиком 10 МГц. В режиме двухмерного ультразвукового сканирования фиксировали изменения кровотока при проведении пробы с реактивной гиперемией

(ЭЗВД) и в ответ на сублингвальный прием 500 мкг нитроглицерина (ЭНЗВД). Реакцию эндотелия плечевой артерии оценивали как разницу между ее диаметром в покое и при гиперемии, соотнесенную к диаметру в покое, выражали в процентах.

■ Для определения вазоконстрикторной функции эндотелия исследовали уровень ЭТ-1 в плазме иммуноферментным методом с использованием тест-систем фирмы «Biomedica» (Австрия). Об адгезивной функции эндотелия судили по концентрации молекул межклеточной адгезии (JCAM-1, VCAM-1, Е-селектина), которые определяли иммуноферментным методом с применением тест-систем Bender Medsystems (Австрия).

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программ «Statictica for Windows 6,0». Статистические данные представляли в виде среднеарифметического значения и общего среднего (М±ш). При нормальном распределении выборок достоверность различий определяли по критерию Стьюдента, при несоответствии эмпирического распределения нормальным законам применяли непараметрический парный метод по Вилкоксону. Корреляционный анализ количественных величин проводили с использованием коэффициента корреляции Пирсона. Достоверным считали уровень значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. Функциональное состояние эндотелия при стабильной и нестабильной стенокардии. С целью выявления роли дисфункции эндотелия в прогрессировании ИБС анализированы изменения показателей ЭЗВД и ЭНЗВД плечевой артерии, ЭТ-1 и уровней молекул межклеточной адгезии у больных ИБС с различным течением стенокардии, определена их взаимосвязь с выраженностью ишемии миокарда по данным ХМ ЭКГ.

Установлено, что параметры ЭЗВД и ЭНЗВД плечевой артерии, отражающие синтез N0, у больных стабильной стенокардией II ФК имели тенденцию к снижению по сравнению с контролем (10,3; 12%), однако эти различия не были существенными (р>0,05) (табл.1). В то же время уровень мощного вазоконстриктора-ЭТ-1 при стабильной стенокардии был значимо увеличен при сопоставлении с данными здоровых лиц (35,4%; р<0,01).

Таблица 1. Показатели вазодилатирующей и вазоконстрикторной функции эндотелия при стабильной стенокардии (М+т)_

Показатели Контроль Стабильная стенокардия

(п=17) II ФК (п=40)

ЭЗВД, % 12,7 + 0,85 11,4 ± 0,81

ЭНЗВД, % 18,4 ±1,21 16,2+1,30

ЭТ-1, нг/мл 4,8 ±0,39 6,5 ±0,51"

Примечание: а - р<0,05 при сравнении с контролем.

Известно, что функциональная активность эндотелия во многом зависит от клеточных молекул адгезии [Лутай М.И.; 2002; Price D, 1999; Oliveira G.H,

2005], гиперэкспрессия которых на мембранах эндотелиальных клеток отражает процесс активации эндотелия. В настоящее время установлено, что эндотелиалъные клетки экспрсссируют Е-селектин, ЛСАМ-1, УСАМ-1, а модулируют их активность провоспалигельные цитокины ИЛ-1р и ФНО - а .

Следовательно, ряд молекул межклеточной адгезии (1САМ-1, УСАМ-1, Е-селектин) имеет эндотелиальное происхождение, что позволяет их рассматривать в качестве показателей, характеризующих адгезивную функцию эндотелия.

Нами выявлено, что уровень ДСАМ-1 при стабильной стенокардии был существенно увеличен на 23,8% по сравнению с контролем (р<0,05). (табл.2).

Таблица 2. Показатели адгезивной функции эндотелия при стабильной стенокардии (М+ш) _

Показатели Контроль Стабильная стенокардия

(п=17) И ФК (п=40)

JCAM-1 203,2+ 13,34 251,5+ 16,17"

пг/мл

VCAM-1 271,2 ±20,63 340,0 ± 27,39а :

пг/мг

Е-селектин 18,2 ±1,33 23,8± 1,75а

пг/мг

Примечание: а - р<0,05 при сравнении с контролем.

Полученные результаты, согласуются с данными работы [Волков В.И., Серик С.А.; 2002], в которой показано возрастание концентраций JCAM-1 у больных ИБС. При оценке показателей сосудистой молекулы адгезии VCAM-1 установлено повышение его уровня при стабильной стенокардии при сопоставлении с данными здоровых лиц (25,4%; р<0,05). При экспериментальном атеросклерозе установлено, что экспрессия VCAM-1 предшествует субэндотелиальной аккумуляции моноцитов, что предполагает значимую роль VCAM-1 на ранних стадиях повреждения сосудов [Libby Р., Ross R., 1996]. Е-селектин - эндотелиальная адгезивная молекула, его синтез строго специфичен для эндотелиальных клеток [Price D.F., 1999]. В нашей работе установлено существенное повышение активности Е-селектина на 30,8% по сравнению с контролем (р<0,01).

Следовательно, у больных ИБС уже на стадии стабильной стенокардии значительно страдает вазоконстрикторная и адгезивная эндотелиальная функция, связанная как с повышенной продукцией биологически активных веществ, обладающих вазбспастическими свойствами (ЭТ-1), так и возрастанием экспрессии молекул межклеточной адгезии (JCAM-1, VCAM-1, Е-селектин).

В настоящее время, эндотелиальная дисфункция рассматривается как ключевое событие в формировании нестабильной атеросклеротической бляшки и развитии острых коронарных катастроф [Лутай, М.И., 2002; Насонов E.JL, 2002]. Нами установлено, что течение НС сопровождалось

существенными нарушениями вазодилатирующей функции эндотелия, которые проявлялась ингибированием ЭЗВД и ЭНЗВД сосудов (табл.3).

Таблица 3. Показатели адгезивной функции эндотелия при

нестабильной стенокардии (М+т)

Показатели ЭЗВД, % ЭНЗВД, % ЭТ-1, нг/мл

Контроль (п-17) 12,7 ± 10,85 8,4± 1,21 4,8+0,39

Нестабильная стенокардия (п=74) б,7± 0,51я 11,8 + 0,95" 9,9 ±0,81"

HC I класс (п=36) 7,8 ±0,69" 13,0+ 1,22а 8,3 ±0,70"

HC II-III класс (п=38) 5,6±0,48ав 10,6+0,85а 11,5+1,05*"

Примечание: а -различия с контролем; в-между IICI и И - Ш классами при р<0,05.

Показатели ЭЗВД сосудов у больных НС (общая группа) были почти в 2 раза, а ЭНЗВД на 35,9% ниже данных здоровых лиц (р<0,01). Вазодилатирующая функция эндотелия была существенно нарушена, как у пациентов HC I класса, так и у больных HC II-III классов, что подтверждается значимым снижением показателей ЭЗВД и ЭНЗВД сосудов. Наиболее низкие величины ЭЗВД определены у больных HC II-III классов, эти параметры были в 2,3 раза меньше контроля и в 2 раза ниже данных стабильной стенокардии (р<0,01). Отмечено существенное снижение при НС II-III классов и параметров ЭНЗВД, которые значимо отличались от данных здоровых и больных стабильной стенокардией. При сравнительной оценке ЭЗВД у больных с различным течением НС установлено, что прогрессирование ИБС с развитием HC II - III классов характеризуется существенным его ингибированием по сравнению с данными HC I класса (28,2%;р<0,01).

Таким образом, развитие НС характеризуется существенными нарушениями вазодилатирующей функции эндотелия, выраженность этих сдвигов соответствует тяжести течения НС и наиболее значима при HC II - III классов.

В исследованиях последних лет показана взаимосвязь эндотелиальной дисфункции коронарных и периферических артерий, а также выявлена зависимость дисфункции эндотелия от выраженности ИБС. [Соболева Г.Н., 2007; Celermajer D.S., 1992]. Эти факты позволяют считать ЭЗВД плечевой артерии косвенным показателем коронарной эндотелиальной функции, которая, по-видимому, существенно снижается при НС.

Мощным вазоконстриктором и важнейшим регулятором сосудистого эндотелия является ЭТ-1, образование которого происходит в эндотелиальных клетках, а также на поверхности гладкомышечных клеток [Гомазков O.A., 2001]. Нами установлено, что у больных НС (общая группа)

уровень ЭТ-1 в 2 раза превышал данные здоровых лиц. Содержание ЭТ-1 существенно возрастало по мере прогрессирования острого коронарного синдрома и достигало максимума при HC II - III классов. Важно отметить, что уровень ЭТ-1 при НС тяжелого течения не только более, чем в 2 раза был выше контроля, но и существенно превышал данные стабильной и прогрессирующей стенокардии (HC I класса) (в 1,8 раза; 27,8%; р<0,01).

Гиперсекреция ЭТ-1, по-видимому, является одним из основных патогенетических звеньев в развитии острых коронарных катастроф, поскольку известно, что главными стимулами продукции ЭТ-1 являются ишемия, гипоксия и острый стресс [Гомазков O.A., 2001].

При корреляционном анализе, проведенном у больных НС, выявлены обратные-зависимости между активностью ЭТ-1 и ЭЗВД (г=-0,69; р<0,01). Нами показано и существование взаимосвязей между ЭЗВД и частотой эпизодов БИМ (г=-0,51; р<0,01), глубиной депрессии сегмента ST (г=-43; р<0,01). Корреляционные взаимоотношения определены между уровнем ЭТ-1 и частотой эпизодов БИМ (т=0,48; р<0,01), суточной БИМ (г=0,52; р<0,01).

Таким образом, формирование клинического течения ИБС взаимосвязано с нарушениями вазодилатирующей и вазоконстрикторной функций эндотелия, как при компенсированном течении ИБС- стабильной стенокардии, так и при дестабилизации течения заболевания - развитии НС. Прогрессировать ИБС сопровождается дисбалансом в системе вазодилатирующих и вазоконстрикторных факторов, определяющих тонус гладкомышечных клеток сосудов и играющих важную роль в формировании клинического течения ИБС, причем особое значение приобретают взаимоотношения N0 и ЭТ-1.

Молекулы межклеточной адгезии, отражающие адгезивную функцию эндотелия, играют важную роль в межклеточном взаимодействии клеток эндотелия, моноцитов, гладкомышечных клеток и тромбоцитов, а также взаимодействии лейкоцитов, тромбоцитов и фибробластов с внеклеточным матриксом [Oliveira G.H., 2005]. Ранее изучение активности молекул межклеточной адгезии при остром коронарном синдроме было выполнено в эксперименте и отдельных клинических работах [Muelvhie N., 2000].

Нами выявлено, что содержание JCAM-1, VCAM-1 и Е-селектина у больных НС (общая группа) было существенно увеличено по сравнению с контролем и данными стабильной стенокардии (табл. 4).

Уровень JCAM-1 был значимо увеличен по сравнению с контролем у больных НС, как I, так и II - III классов (44,9%; 83,8; р<0,01). Наиболее высокие параметры JCÄM-1 определены у пациентов HC II -III классов, его значения существенно превышали данные контроля, стабильной и прогрессирующей стенокардии (в1,8 раза; 32,7%; 21,2%; р<0,05). -

При сравнительной оценке активности VC А М-1 у больных, в зависимости от тяжести НС установлен прогрессирующий подъем экспрессии сосудистой молекулы адгезии по мере возрастания тяжести НС. Уровень VCAM-1 у пациентов HC II - III классов не только был выше

данных контроля (74,3%; р<0,05), но и значимо превышал его концентрацию у больных НС I класса (17,8%; р<0,05).

Таблица 4. Содержание молекул межклеточной адгезии у больных НС (М+т)_____

Показатели JCAM-1, пг/мл VCAM-1, пг/мл Е-селектин, пг/мл

Контроль (п=17) 203,2 ±13,34 271,2 + 20,63 18,2± 1,33

Нестабильная стенокардия (п=74) 330,8+28,19" 425,5± 30,13" 31,6±2,64а

HC I класс (п=36) 294,5 + 24,18а 388,4 + 28,09" 27,7 + 2,21"

HC II - III класс (п=38) 373,5 + 31,22"° 472,7 +31,05as 35,4 +2,77""

Примечание: а-различия с контролем; в-между HC I и II - III классами при р<0,05.

Следовательно, тяжелое течение НС ассоциируется с повышенной продукцией сосудистой молекулы VCAM-1, что согласуется с результатами исследования [Hwang S.J., 1997], в котором показана взаимосвязь показателей VCAM-1 с распространенностью коронарного атеросклероза (по данным коронарографии) и толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий.

Е-селектин - это адгезивная молекула, выявляемая на эндотелиальных клетках. Его гиперэкспрессия характерна только для активированного эндотелия. Нами установлено, что степень экспрессии Е-селектина взаимосвязана с тяжестью течения ИБС. Умеренное повышение его уровня отмечено при стабильной стенокардии, гиперэкспрессия Е-селектина зарегистрирована при НС II - III классов. Показатели Е-селектина у больных НС II-III классов значимо превышали данные контроля, стабильной и НС I класса (в 1,9 раза; 32,8; 21,8%; р<0,05). Полученные результаты согласуются с данными турецких кардиологов, которые выявили у пациентов НС повышение уровня трех молекул адгезии Е, Р и L-селектинов, при этом повышенная экспрессия Е-селектина, по мнению ученых, свидетельствовала о разрыве атеросклеротической бляшки [Atulin Е., 2004].

При корреляционном анализе, проведенном у больных НС, выявлены прямые взаимосвязи между уровнем ЭТ-1 и Е-селектина (г=0,58; р<0,01), обратные зависимости определены между концентрацией Е-селектина и ЭЗВД сосудов (г=-0,39; р<0,05). У больных НС установлены также корреляционные зависимости между показателями функционального состояния эндотелия и выраженностью ишемии миокарда.

Умеренные прямые зависимости обнаружены между частотой эпизодов БИМ и уровнем JCAM-1, VCAM-1 ((г=0,38; 0,41; р<0,05). Показатель Е-селектина положительно коррелировал с частотой эпизодов БИМ и глубиной депрессии сегмента ST (г=0,46; 39; р<0,05).

Таким образом, выявлено относительное повышение содержания JCAM-1, VCAM-1 и Е-селектина на ранних этапах ИБС - при стабильной стенокардии и зарегистрирован дальнейший подъем их активности при НС. Установленные закономерности изменений вазодилатирующей, вазоконстрикторной и адгезизной функций эндотелия у больных с различным клиническим течением ИБС, а также данные корреляционного анализа, по-видимому, свидетельствуют о патогенетической значимости нарушений гуморального и вазорегуляторного ответа эндотелия в формировании клинического течения и дестабилизации ИБС. Следует полагать, что показатели ЭЗВД и ЭТ-1, параметры молекул межклеточной адгезии можно рассматривать не только в качестве маркеров, отражающих выраженность дисфункции эндотелия, но и в качестве информативных диагностических тестов оценки тяжести течения и дестабилизации ИБС.

Безболевая ишемия миокарда при нестабильной стенокардии. Для

оценки выраженности ишемии миокарда у больных с различным течением ИБС было проведено сравнительное исследование параметров болевой и безболевой ишемии миокарда у пациентов стабильной и нестабильной стенокардией.

БИМ выявлена у подавляющего большинства больных НС: у 89,5% пациентов с HC II-III классов и 61,1% - с прогрессирующей стенокардией (HC I класс). Среди пациентов стабильной стенокардией ПФК БИМ выявлена только у 6 из 40 (15%). Частота эпизодов ишемии миокарда как безболевых, так и болевых, прогрессивно увеличивались по мере нарастания тяжести стенокардии (табл.5). У больных HC I класса количество эпизодов БИМ в 2,4 раза превышало данные стабильной стенокардии. Однако максимальная частота эпизодов БИМ зарегистрирована при HC II-III классов, их значения были в 3,8 раза выше параметров стабильной стенокардии.

Сравнительная оценка выраженности БИМ при различной тяжести НС выявила, что «немая» ишемия на 54,5% чаще встречалась при наиболее тяжелом течении HC (II-III класс).

Частота эпизодов болевой ишемии миокарда при НС была значимо больше, чем при стабильной стенокардии, причем эпизоды БИМ у больных HC II-III классов наблюдались в 2 раза чаще, чем болевые (р<0,001). В то же время при прогрессирующей стенокардии (HC I класс) эпизоды безболевой и болевой ишемии миокарда встречались с одинаковой частотой.

Этот факт, по-видимому, объясняется тем, что прогрессирующая стенокардия напряжения характеризуется усилением интенсивности, длительности й частоты приступов стенокардии, сопровождающихся транзиторной как болевой, так и безболевой ишемией миокарда, что и зарегистрировано нами при ХМ ЭКГ.

Средняя продолжительность одного эпизода ишемии, как безболевого, так и болевого, также увеличивалась по мере усиления тяжести стенокардии И была наиболее существенной у больных HC II-III классов. Между тем, продолжительность болевого эпизода ишемии превышала длительность БИМ,

как у пациентов НС 1 класса, так и при НС Н-Ш классов (39,5; 29,3%; р<0,05). Полученные данные соответствуют литературным [Орлов В.Л., Урасбиева Д.М.,2003].

Таблица 5. Выраженность эпизодов ишемии миокарда при различном течении стенокардии (М+т). _

Показатели Стабильная стенокардия (п=40) Нестабильная стенокардия

I класс (п=36) II класс (п=38)

Частота эпизодов ишемии безболсвые 1,8 + 0,43 4,4± 0,33а 6,8 ± 0,56"*°

болевые 1,1 ±0,28 3,7 + 0,23" 3,4+0,52"

Продолжительность 1 эпизода ишемии, мин без болевые 4,9 ±0,42 8,6±0,51ас 10,9±0,78ао

болевые 6,1 ±0,52 12,0+ 0,81а 14,1 + 0,98"

Суточная ишемия миокарда, мин безболевые 9,5 ±2,01 38,4+ 1,96" 58,3±4,47авс

болевые 6,4 ±0,98 46,5 ±4,23" 60,1 + 3,84"

Глубина смещения сегмента ЯТ, мм безболевые 1,2 + 0,14 1,8 + 0,10" 2,6 + 0ДЗа"

болевые 1,3 ± 0,09ав 2,0 ±0,28" 3,2±0,3ав

Примечание: а - различия с СС; в - HC I класса; с - мевду безболевой и болевой ишемией миокарда при р<0,05.

Суточная продолжительность как безболевой, так и болевой ишемии миокарда была значимо больше у больных НС по сравнению с параметрами стабильной стенокардии. Максимальные величины суточной продолжительности БИМ зарегистрированы при HC II-III классов, эти показатели в 6,1 раза превышали данные стабильной стенокардии и 1,5 раза-НС I класса (р<0,01). У больных HC II-III классов суточная продолжительность БИМ была сопоставима с суточной болевой ишемией миокарда, а при прогрессирующей стенокардии эти различия также не были выявлены. Глубина смещения сегмента при болевых и безболевых эпизодах ишемии существенно возрастала по мере усиления тяжести стенокардии и была наиболее значимой у больных с тяжелым течением НС. При HC II-III классов выраженность безболевой депрессии сегмента ST была в 2,2 раза больше, чем при стабильной стенокардии и на 1,4 раза превышала параметры прогрессирующей стенокардии (р<0,05).

Представляют интерес данные о том, что среди пациентов, имевших депрессию сегмента ST в пределах 1,0-1,9 мм ■ (болевую , и безболевую), преобладали больные HC I класса (66,7%). Больные с депрессией ST от 2,0 до 2,5 мм одинаково часто встречались среди пациентов I и II-III классов (50%). Важно отметить, что среди больных, у которых зарегистрировано смещение ST в пределах 2,6-3.0 мм и более преобладали больные HC II-III классов (34,7%).

При анализе показателей продолжительности 1 эпизода болевой и БИМ у больных HC II-III классов выявлены значимые различия, а при оценке

глубины смещения сегмента ST имелась тенденция к уменьшению их значений при отсутствии болевого синдрома. Выявлены также различия в длительности болевых и безболевых ишемических изменений, имеющих значительную (более 3 мм) глубину смещения сегмента ST. Полученные данные согласуются с литературными [Сырцова М.В., Фомина И.Г., 2002], в которых показано, что у лиц с болевой ишемией имеется более низкий порог выявления ишемии, выявлены большая зона асинергии, большая степень и продолжительность депрессии сегмента ST. Следует полагать, что безболевые изменения ЭКГ могут возникать за счет меньшей выраженности и длительности миокардиальной ишемии в отсутствии стенокардии.

Анализ распределения эпизодов ишемии в течение суток выявил, что максимальное их количество было зарегистрировано в утренние часы (от 7 до 12 часов) - 36,8%, причем эпизоды БИМ были превалирующими (24,6%). У больных НС эпизоды БИМ также чаще определялись в утренние часы и составили 17% - при HC I класса и 44,7% при HC II-III классов.

Таким образом, выраженность болевой и безболевой ишемии миокарда у больных ИБС находится в прямой зависимости от тяжести стенокардии. БИМ редко выявляется при стабильной стенокардии, ее эпизоды непродолжительны, глубина смещения сегмента ST умеренная. Тяжелое течение острого коронарного синдрома - HC II-III классов характеризуется максимальной частотой и продолжительность эпизодов безболевой и болевой ишемии миокарда, выраженной депрессией сегмента ST.

Выраженность ишемических изменений у больных ИБС с БИМ, по-видимому, обусловлена нарушением восприятия боли и наличием «дефектной предупреждающей болевой системы», а также «ишемическим каскадом» [Верткин A.JI., Мартынов А.И., 2000; Delberg R., 1995].

Снижение болевой чувствительности при БИМ может быть также связано с повышением уровня ß-эндорфинов в крови [Фомина И.Г., 2004; Falcone F, 1993].

Прогностическая значимость безболсвой ишемии миокарда и дисфункции эндотелия у больных НС при длительном наблюдении.

Несмотря на внедрение в клиническую практику новых медикаментозных и инвазивных способов лечения риск возникновения крупноочагового ИМ и внезапной смерти у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в течение следующего года после развития НС остается высоким. Представляется актуальным выделение среди этих лиц пациентов с неблагоприятным исходом заболевания для проведения наиболее активных вмешательств и снижения риска сердечно-сосудистых осложнений.

Нами проведена оценка прогностической значимости эпизодов БИМ и дисфункции эндотелия у больных НС при длительном проспективном наблюдении в течение 12 месяцев. В зависимости от исхода заболевания больные НС распределены на 2 группы. Нами установлено, что у 31,4% больных НС имелось легкое течение заболевания, а неблагоприятный исход зарегистрирован у 28,6% пациентов.

Установлено, что количество эпизодов ишемии миокарда как безболевых, так и болевых в группе больных с неблагоприятными исходом заболевания было значимо в 2,9 и 3,3 раза больше, чем при стабильном течении заболевания (рис.1).

Рис. 171 (рогностн ческа я значимость эпизодов БИМ у больных НС при длительном проспективном наблюдении.

Продолжительность безболевых и болевых эпизодов ишемии у пациентов с осложненным течением НС существенно в 4 и 5 раз превышала ишемические изменения на ЭКГ у лиц с благоприятным исходом заболевания. Суточная ишемия миокарда при неблагоприятном исходе в 4 раза была продолжительнее, чем его значения у больных с благоприятным течением заболевания. Максимальная глубина эпизодов ишемии миокарда со смещением сегмента 8Т на 2,0-3,0 мм и более отмечена у 7 (77,8%) больных НС П-Ш классов и у 3 (75%) из 4 пациентов НС I класса, у которых установлен неблагоприятный исход заболевания.

При оценке прогностической значимости эпизодов БИМ у больных НС при длительном наблюдении установлено, что наиболее высокий риск развития кардиальных событий на протяжении 12 месяцев имеется у больных НС, у которых зарегистрировано наличие суточной БИМ продолжительностью 50 минут (и более) и смещение сегмента 8Т на 3 мм (и более). У таких пациентов осложненное течение заболевания и неблагоприятный исход выявлены в 87,5% случаев.

Низкий риск сердечно-сосудистых осложнений и благоприятный исход ' у больных НС можно предполагать при наличии депрессии сегмента БТ на ЭКГ менее 2 мм, регистрации кратковременных (суточная ишемия менее 30 минут) болевых эпизодов ишемии миокарда при отсутствии БИМ.

Данные литературы [Фомина И.Г., 2004; Люсов В.А., 2007] указывают, что наличие БИМ у больных ИБС неблагоприятно сказывается на исходе заболевания: у больных с «немой» ишемией осложнения встречаются в 4-5

раз чаще, в 50% случаев БИМ предшествует ИМ, в 2/3 случаев - внезапной смерти. Эти данные получили подтверждение и в результатах нашего проспективного исследования.

При оценке прогностической значимости показателей функциональной активности эндотелия у больных НС при длительном проспективном наблюдении установлено, что тяжелое течение НС и неблагоприятный исход развиваются на фоне угнетения вазодилатирующей функции эндотелия (рис.2).

Показатели ЭЗВД и ЭНЗВД сосудов при неблагоприятном исходе были значимо на 41,2 и 24,8% ниже их значений при легком течении НС, существенно отличались от показателей стабильной стенокардии и здоровых лиц. Для неблагоприятного исхода НС было также характерно высокое содержание ЭТ-1, величины которого в 1,8 и 2 раза превышали данные НС с легким течением заболевания и стабильной стенокардией. При неосложненном течении НС и благоприятном исходе регистрируются умеренные вазоконсгрикторные реакции и относительное снижение ЭЗВД сосудов, значения которых сопоставимы с данными стабильной стенокардии.

Таким образом, тяжелое течение НС характеризуется дисбалансом между депрессорными и прессорными реакциями эндотелия, проявляется нарушением равновесия между вазодилатирующими и вазоконстрикторными факторами в сторону преобладания констрикторного компонента, наличие которых свидетельствует о существенном снижении способности к защите от внутрисосудистого тромбоза, указывает на дестабилизацию течения ИБС и предвещает неблагоприятный исход. .

При оценке прогностической значимости молекул межклеточной адгезии у больных НС установлено, что уровень .1САМ-1 у больных НС с осложненным течением заболевания и неблагоприятным исходом был

Рис.2. Прогностическая значимость показателей функции эндотелия у больных НС при длительном проспективном наблюдении.

В благоприятны

и исход □ небллгоприпт ный »ехид

нг/мл

пг/мл

ЛСЛМ!

УСАМ-1

Е- селектин

пг/мл

чрезвычайно высоким и значимо отличался от показателей контроля (97,8%) и стабильной стенокардии (56%), а также превышал данные пациентов НС с благоприятным исходом (54,5%; р<0,001). У больных НС с тяжелым течением заболевания, у которых исходом болезни при длительном наблюдении явились нефатальный ИМ и смерть, также зарегистрированы максимальные показатели молекулы сосудистой адгезии VCAM-1, Величины VCAM-1 значимо превышали их значения в группе больных с легким течением НС (41%; р<0,05), а также существенно в 1,8 и 1,5 раза отличались от параметров здоровых и больных стабильной стенокардией. При неосложненном течении заболевания показатели JCAM-1 и VCAM-1 были сопоставимы с данными стабильной стенокардии, что в определенной мере, объясняет благоприятный исход болезни у этих пациентов.

Уровень Е-селектина был существенно выше контрольных величин, как при благоприятном (38,5%; р<0,05), так и неблагоприятном исходе заболевания, показатели последних в 2 и 1,7 раза превышали их значения у здоровых и больных стабильной стенокардией. Максимальные величины Е-селектина, значимо превышающие показатели пациентов - НС со стабильным течением заболевания, обнаружены при неблагоприятном исходе НС.

Полученные результаты согласуются с данными работы, в которой показана прогностическая значимость молекул адгезии у здоровых мужчин: увеличение уровней Е-селектина, JCAM-1, VCAM-1 и Р-селектина коррелировало с риском развития сосудистых событий [Malik J.C., 2000].

Следовательно, гиперэкспрессия молекул межклеточной ' адгезии и гиперсекреция ЭТ-1 на фоне ингибирования ЭЗВД сосудов ассоциируется с тяжестью течения НС и коррелирует с риском развития сердечно-сосудистых событий и смерти, что указывает на важную роль нарушений вазодилатирующей, вазоконстрикторной и адгезивной функции эндотелия в дестабилизации течения ИБС. Высокая частота эпизодов БИМ, гиперэкспресия молекул межклеточной адгезий и гиперсекреция ЭТ-1 на фоне снижения ЭЗВД плечевой артерий сопряжены с осложненным течением НС и предсказывают неблагоприятный исход заболевания.

ВЫВОДЫ

1. При ИБС установлены существенные нарушения вазодилатирующей и вазоконстрикторной функции эндотелия, выраженность которых сопряжена с тяжестью течения стенокардии. Наиболее существенное снижение эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации сосудов, гиперсекреция эндотелина-1 выявлены при нестабильной стенокардии II - III классов.

2. Дестабилизация течения ИБС характеризуется повышением экспрессии : молекул межклеточной адгезии, сопровождается ингибированием

вазодилатирующей функции эндотелия и избыточной продукцией эндотелина-1. Максимальные показатели Е-селектина, JCAM-1, VCAM-1

обнаружены при нестабильной стенокардии II - III классов, минимальные иммунологические сдвиги отмечены при стабильной стенокардии.

3. Нестабильная стенокардия II - III классов проявляется высокой частотой эпизодов безболевой ишемии миокарда (89,5%), их продолжительностью, выраженным смещением сегмента ST на ЭКГ, которые наиболее часто определяются в утренние часы. При стабильной стенокардии безболевая ишемия миокарда выявляется редко (15%) и ее эпизоды непродолжительны.

4. Осложненное течение нестабильной стенокардии и неблагоприятный исход заболевания ассоциируются с высокой частотой эпизодов безболевой ишемии миокарда, гиперэкспрессией молекул межклеточной адгезии, гиперсекрецией эндотелина-1 на фоне ингибирования вазодилатирующей функции эндотелия.

5. Наличие безболевой ишемии миокарда по данным холтеровского мониторирования ЭКГ в сочетании с продолжительностью суточной ишемии миокарда 50 минут (и более) и глубиной смещения сегмента ST 3,0 мм (и более) указывает на осложненное течение нестабильной стенокардии и предсказывает неблагоприятный исход.

6. Установлены взаимосвязи между показателями эндотелиальной функции и выраженностью ишемии миокарда, указывающие на участие дисфункции эндотелия в формировании клинического течения и прогрессировании ИБС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Показатели эндотелина-1 и молекул межклеточной адгезии, параметры эндотелийзависимой вазодилатации сосудов могут быть использованы в качестве дополнительных информативных диагностических тестов и маркеров дестабилизации течения ИБС, а также предикторов развития сосудистых событий и неблагоприятного исхода у больных нестабильной стенокардией.

2. Анализ частоты и выраженности эпизодов безболевой ишемии миокарда по данным холтеровского мониторирования ЭКГ способствует правильной оценке функционального состояния миокарда, определению тяжести течения заболевания и прогноза у больных с нестабильной стенокардией.

3. Для ранней диагностики нарушений эндотелиальной функции при ИБС целесообразно исследование эндотелийзависимой вазодилатации сосудов, определение уровней эндотелина-1 и молекул межклеточной адгезии.

4. Оценка эндотелийзависимой вазодилатации сосудов с помощью ультразвука высокого разрешения представляется информативным и доступным методом выявления дисфункции эндотелия у больных ИБС.

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации

1. Иммуиовоспалительиые реакции при остром коронарном синдроме. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007. - № 5. - С. 1519. (Соавт. Оганов Р.Г., Закирова Н.Э., Закирова А.Н).

2. Дисфункция эндотелия при йшсмической болезни сердца. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. - № 4. - С. 2327. (Соавт. Закирова Н.Э., Оганов Р.Г., Закирова А.Н).

3. Про- и противовоспалительные цитокины и функция эндотелия при стабильной стенокардии. // Материалы 10-го форума «Кардиология-2008». Москва.- 2008-С.35. (Соавт; Закирова А.Н., Закирова Н.Э., Салахова Г.М).

4. Маркеры воспаления и эндотелиальная дисфункция при стабильной стенокардии. // Материалы III съезда кардиологов Уральского Федерального округа. - Тюмень. 2008 - С. 34. (Соавт. Закирова А.Н., Закирова Н.Э., Салахова Г.М).

5. Функциональное состояние эндотелия и экспрессия цитокинов при остром коронарном синдроме. // Материалы III съезда кардиологов Уральского Федерального округа. - Тюмень. 2008 - С. 35. (Соавт. Закирова А.Н., Закирова Н.Э., Салахова Г.М).

6. Безболевая ишемия миокарда и дисфункция эндотелия, влияние на прогноз при нестабильной стенокардии. // Материалы II съезда кардиологов Приволжского федерального округа. - Саратов.2008 - С.37. (Соавт. Закирова А.Н., Закирова Н.Э., Клочкова Г.Р).

7. Функциональное состояние эндотелия и цитокины при остром коронарном синдроме. // Материалы II съезда кардиологов Приволжского Федерального округа. - Саратов, 2008. - С.38. (Соавт. Закирова А.Н., Закирова Н.Э., Салахова Г.М).

Список сокращений АГ - артериальная гипертония БИМ - безболевая ишемия миокарда ВЭМ - велоэргометрия ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИМ - инфаркт миокарда

НС - нестабильная стенокардия

NO - оксид азота

СС - стабильная стенокардия

ФК - функциональнальный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХМ ЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНЗВД-эндотелийнезависимая вазодилатация

ЭТ-1 - эндотелии-1

ЭКГ - электрокардиография

ЭХОКГ - эхокардиография

ПЛОТНИКОВА МАРИНА РАИЛЕВНА

БЕЗБОЛЕВАЯ ИШЕМИЯ МИОКАРДА И ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКРАДИИ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подготовлено в печать 19.05.2009 г. Формат 60x84 1/16. Заказ № 89. Бумага офсетная. Объем 1 усл. п.л. Печать на ризографе. Тираж 100 экз. Отпечатано ООО ПКП «ДАР». 450106, г. Уфа, ул. Ст. Кувыкина, 94.

Оглавление диссертации Плотникова, Марина Раилевна :: 2009 :: Челябинск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ (

ГЛАВА 1. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ МИОКАРДА И ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Безболевая ишемия миокарда при ишемической болезни сердца

1.2 Функциональное состояние эндотелия при ишемической болезни сердца

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ МИОКАРДА

ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

3.1 Безболевая и болевая ишемия миокарда при стабильной и нестабильной стенокардии

3.2 Прогностическая значимость ишемии миокарда у больных нестабильной стенокардией при длительном проспективном наблюдении.

ГЛАВА 4. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

4.1 Функциональное состояние эндотелия при стабильной стенокардии

4.2 Функциональное состояние эндотелия при нестабильной стенокрадии

4.3 Прогностическая значимость показателей эндотелиальной функции у больных нестабильной стенокардией при длительном проспективном наблюдении.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Кардиология", Плотникова, Марина Раилевна, автореферат

Актуальность проблемы.

Нестабильная стенокардия - это период дестабилизации течения ИБС, характеризующийся высоким риском развития крупноочагового ИМ и внезапной смерти [16, 25, 26, 151, 152].

Экспериментальные и клинические исследования последних десятилетий свидетельствуют о важной роли в прогрессировании ИБС активации им-муновоспалительных реакций и дисфункции эндотелия [20, 122, 132, 137, 138], которая относится к ранним маркерам сосудистых нарушений и представляется существенным фактором развития атеротромбоза.

Основным веществом, продуцируемым эндотелием, является естественный вазодилататор — оксид азота (NO), который угнетает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и препятствует выделению тканевых субстанций, повышающих вероятность тромбообразования [21, 143, 144, 155, 175,206].

Эндотелий служит источником и вазоконстрикторных факторов, важнейшим из которых представляется ЭТ-1, способствующий атеросклеротиче-скому поражению сосудов, развитию легочной и системной гипертензии, ишемическим повреждением сердца и мозга [15, 186, 153, 154]

В литературе имеются данные о нарушении функции эндотелия при экспериментальном атеросклерозе [144, 147] и у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией [28], при ряде сердечно-сосудистых заболеваний [22, 23, 38, 41, 184], но недостаточно сведений о состоянии вазодилатирующей, вазоконстрикторной и адгезивной функции эндотелия при стабильном и нестабильном течении ИБС.

Концепция безболевой ишемии миокарда (БИМ) получила широкое распространение при стабильной стенокардии и остром ИМ [12, 18, 29, 40, 66]. Между тем до настоящего времени остаются разногласия во взглядах на клиническое течение БИМ, недостаточно исследованы ее частота и продолжительность, выраженность смещения сегмента ST и распределения эпизодов ишемии в течение суток у больных НС.

Отсутствуют комплексные работы по оценке выраженности БИМ во взаимосвязи с параметрами функционального состояния эндотелия при дестабилизации течения ИБС и развитии НС. Не определена прогностическая значимость БИМ и показателей, характеризующих вазодилатирующую, вазо-констрикторную и адгезивную функции эндотелия, у больных НС при длительном проспективном наблюдении.

В связи с этим, комплексная оценка состояния вазодилатирующей, ва-зоконстрикторной и адгезивной функции эндотелия, выраженности БИМ у больных ИБС с различным течением стенокардии представляется актуальным.

Цель исследования: установить роль дисфункции эндотелия и безболевой ишемии миокарда в формировании клинического течения и прогрессирова-нии ИБС на основе оценки функционального состояния эндотелия и выраженности ишемии миокарда при различном течении стенокардии.

Задачи исследования.

• " , / ■ ' ■' 8 '' . ' ■ • 3; Установить частоту, продолжительность и выраженность депрессии? сегмента- ST при безболевых и болевых эпизодах ишемии миокарда у больных ИБС в зависимости от тяжести стенокардии. . ,

4. Определить диагностическую значимость .эпизодов• БИМ и параметров,: характеризующих дисфункцию эндотелия, при стабильноi'i и нестабильной стенокардии.

5. Выявить прогностическую значимость эпизодов,БИМ и дисфункции эндо-• телия у больных НС при длительном проспективном наблюдении.

6; Установить взаимосвязи между показателями функционального; состояния эндотелия и выраженностью ишемии миокарда для определения вклада дисфункции эндотелия в формирование клинического течения и прогрес-сирование ИБС. •

Научная новизна.

Впервые установлено, что-формирование клинического течения ИБС взаимосвязано, с нарушением вазодилатирующей функции эндотелия и повышенной выработкой ЭТ-1, наиболее существенное снижение параметров: ЭЗВД и ЭНЗВД сосудов, гиперсекреция ЭТ-1 зарегистрированы у больных ПС II -III классов.

Выявлено, что дестабилизация течения Р1БС и развитие TIC ассоциируется с пшерэкспрессией молекул межклеточной адгезии Е-селектина^ JCAM-1, VCAM-1, сопровождаетсяшнгибированием вазодилатирующей способно-,сти эндотелия и избыточной продукцией ЭТ-1.

Установлено, что течение МС II - 111 классов сопряжено с высокой частотой: и, продолжительностью эпизодов БИМ, выраженной» депрессией: сегмента ST, которые.при мониторировании, ЭКГ выявляются преимущественно в утренние часы.

Показано, что осложненное течение НС, с неблагоприятным исходом заболевания ассоциируется с высокой частотой и продолжительностью БИМ; гиперэкспрессией молекул межклеточной-адгезии, избыточной продукцией

ЭТ-1,которые развиваются на фоне нарушений вазодилатирующей функции эндотелия.

Практическая значимость.

Результаты исследования, указывающие на связь показателей эндоте-лиальной функции с тяжестью течения стенокардии, выраженностью БИМ, обосновывают целесообразность определения параметров дисфункции эндотелия в качестве информативных диагностических и прогностических тестов, критериев оценки тяжести течения стенокардии.

Изучение суточной ишемии миокарда по данным холтеровского мони-торирования ЭКГ способствуют правильной оценке функционального состояния миокарда при различном течении стенокардии у больных ИБС.

Определены маркеры благоприятного и неблагоприятного исхода при НС на основе установления прогностической значимости параметров эндоте-лиальной функции и выраженности БИМ при длительном проспективном наблюдении.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в диагностическую и лечебную работу кардиологических отделений и поликлиники Республиканского-кардиологического диспансера. Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре кардиологии с курсом функциональной диагностики Института последипломного образования ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава».

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на Российском форуме «Кардиология-2008» (Москва, 2008), III съезде кардиологов Уральского федерального округа (Тюмень, 2008), П-м съезде кардио логов Приволжского федерального округа (Саратов, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 2в рецензируемых.журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка, литературы, включающего 88 отечественных и 133 зарубежных источника. Работа изложена на 127 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 16 таблицами, 20 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Безболевая ишемия миокарда и дисфункция эндотелия при нестабильной стенокардии"

ВЫВОДЫ

1; При ИБС установлены существенные нарушения вазодилатирующей и ва-зоконстрикторной функции эндотелия, выраженность которых сопряжена с тяжестью течения стенокардии. Наиболее существенное снижение эндо-телийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации сосудов, гипер. секреция эндотелина-1 выявлены при нестабильной стенокардии II - III классов.

2. Дестабилизация течения ИБС характеризуется повышением экспрессии молекул межклеточной адгезии, сопровождается ингибированием вазодилатирующей функции эндотелия и избыточной продукцией эндотелина-1. Максимальные показатели Е-селектина, JCAM-1, VCAM-1 обнаружены при нестабильной стенокардии II - III классов, минимальные иммунологические сдвиги отмечены при стабильной стенокардии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

3. Для ранней диагностики нарушений эндотелиальной функции при ИБС целесообразно исследование эндотелийзависимой вазодилатации сосудов, определение уровня эндотелина-1 и молекул межклеточной адгезии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Плотникова, Марина Раилевна

1. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. М: Триада X, 2000: 411 с.

2. Аляви А.Я., Розыходжаева Г.А. Дисфункция эндотелия. Ташкент 2005: 68с.

3. Беленков Ю.Н. ИБС как основная причина сердечной недостаточности.

4. Сердечная недостаточность 2004; 5:2:77-78.

5. Белова JI.A. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов. Рольнейтрофилов. Биохимия 1997; 62:659-668.

6. Березин А.Е. Состояние эндотелиальной функции у больных ишемическойболезнью сердца и сердечной недостаточностью пожилого и старческого возраста. Проблемы старения и долголетия 2000; 9: 1;47-52.

7. Бобров В.А., Малиновская И.Э., Тащук В.К. Нестабильная стенокардия:длительное динамическое наблюдение по данным холтеровского мони-торирования ЭКГ. Кардиология 1993; 32:8:26-28.

8. Бочкарева Е.В., Кокурина Е.В., Кондратьев В.В., Метелица В.И. Эффективность основных антиангинальных препаратов у больных со стенокардией в зависимости от наличия безболевых эпизодов ишемии миокарда. Кардиология 1998; 2:20-23.

9. Вахляева С.Н., Люсов В.А., Циганкова О.В. и др. Безболевая ишемия миокарда: патогенетические и патофизиологические механизмы. Росс кард журнал 2004; 4:74-83.

10. Ванхутте П.М. Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и торможение активности ангиотензинпревращающего фермента. Кардиология 1996; 11:71-79.

11. Н.Васюк Ю.А., Козина А.А., Ющук Е.Н. и др. Особенности систолической функции и ремоделирования левого желудочка у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью .сердца. Сердечная недостаточность 2003; 4(2):79-80.

12. Верткин А.Н., Мартынов И.В., Гасилин B.C., Мартынов А.И. и др. Безболевая ишемия миокарда. Москва, 1995:103с.

13. Волков В.И., Серик С.А. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии-1 при ИБС. Кардиология 2002; 9:12-16.

14. Воробьев Л.П., Маев И.В., Вьючнова Е.С. Состояние миокарда у больныхишемической болезнью сердца. Кардиология 1993; 2:56-61.

15. Гомазков О.А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты. Кардиология 2001; 2: 50-54.

16. Грацианский И.А. Статины как противовоспалительные средства. Кардиология 2001; 12:14-26.

17. Доценко Э.А.; Юпатов П.И., Чиркин А.А. Холестерин и липопротеины низкой плотности как эндогенные иммуномодуляторы. Клин иммунопа-тол 2001; 3:6-14.

18. Жаров Е.И., Элконин А.Б., Верткин А.Л., Мартынов А.И. Безболевая ишемия миокарда у больных постинфарктным кардиосклерозом. Кардиология 1992; 32:1:32-34.

19. Жаров Е.И., Казанков Ю.Н., Григорьев М.Ю. Взаимосвязь дискинезии левого желудочка и безболевой ишемии миокарда у больных со стабильной стенокардией. Кардиология 1993; 9:10-11.

20. Закирова А.Н., Мухаметрахимова А.Р., Закирова Н.Э. Состояние систолической функции левого желудочка и активность провоспалительных цитокинов при остром инфаркте миокарда. Сердечная недостаточность2005; 4(32):162-165.

21. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А Синтез оксида азота и развитие атеросклероза. Кардиология 2002;4: 58-67.

22. Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н. и др. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения. Кардиология 1997; 7:41-46.

23. Капелько В.И. Эволюция концепции и метаболическая основа ишемической дисфункции миокарда. Кардиология 2005; 9:55-61.

24. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения. Реафарм; М.2003: 256с.

25. Карпов Ю.А. Ишемическая болезнь сердца в сочетании с артериальнойгипертонией: особенности течения и выбор терапии. Кардиология 2005; 12:87-92.

26. Кремнев Ю.А., Шалаев С.В. Модифицированные липопротеины низкой плотности: роль в патогенезе острых коронарных синдромов. Росс. Кард. Журнал 2004; 2. 70-75.

27. Ковалев И.А., Марцинкевич Г.И., Суслова Т.Е., Соколов А.А. Дисфункция эндотелия у лиц с отягощенной по атеросклерозу наследственностью. Кардиология 2004; 1:39-42.

28. Кондратьев В.В., Бочкарева Е.В., Кокорина Е.Б. Безболевая ишемия миокарда. Современное состояние проблемы и клиническое значение, аспекты ее развития. Кардиология 1997; 2:90-97.

29. Кочемасова Т.В., Шестакова М.В., Горелышева В.А. и др. Е-селектин убольных с диабетической микроангиопатией — показатель активации эндотелия? Росс биотерапевт журнал 2002; 4:9-13.

30. Климов А.И., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. СПб; 1995:175с.

31. Кудайбердиева Г.З., Миррахимов М.М., Аматов Т.А. Нагрузочная доп-плер-эхокардиография в оценке диастолической функции левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда с проявлениями безболевой ишемии. Кардиология 1994; 3:22-25.

32. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплекснойтерапии атеросклероза: pro et contra. Кардиология 2004; 2:72-81. '

33. Лутай М.И. Разрыв атеросклеротической бляшки и его клинические последствия. Можно ли предотвратить коронарную катастрофу? Укр кар-диол журнал 2002; 5:45-49.

34. Лебедев А.В., Донецкая С.В., Негреску Е.В. Вклад витамина Е в общий пул липидрастворимых антиоксидантов. В сб. «Биоантиоксиданты» М. 1992: 7-8.

35. Малая Л.Т., Корж А.Н., Валковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. Х:Торсинг.-2000; 432с.

36. Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия. Кардиология 2005; 12:62-72.

37. Мартынов И.В., Верткин А.Л., Жаров Е.И. и др. Безболевая ишемия миокарда глазами клинициста. Клин мед1991; 8:22-26.

38. Марцинкевич Г.И., Ким В.Н., Ковалев И.А. и др. Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и их неинвазивная оценка с использованиемфункциональных проб у лиц с факторами риска развития атеросклероза. Кардиология 2000; 12:56-58.

39. Миролюбова О.А., Добродеева JI.K., Аверина М. и др. Роль цитокинов иапоптоза в развитии постреперфузионного синдрома после операции на открытом сердце с искусственным кровообращением. Кардиология 2001; 41(1):67-69.

40. Нагорнев В.А. Атерогенез и иммунное воспаление. Арх пат. 1995; 57(1):417-443.

41. Нагорнев В.А., Кетлинский С.А. Клеточно-молекулярные механизмы становления и развития атерогенеза (С040-СД40Ь — иммунорегуляторный сигнал). Бюл экспер биол 1999; 128(10):364-371.

42. Назаров П.Г. Новые функции цитокинов. Иммунология 1998; 6:19-25.

43. Насонов E.JI. Иммунологические маркеры атеросклероза. Терапевтический архив 2002; 5:80-85.

44. Наумов В.Г., Сумороков А.Б., Ежов М.В. и др. Показатели хроническоговоспаления у больных ишемической болезнью сердца при развитии рес-теноза в коронарном стенте. Кардиология 2005; 1: 14-18.

45. Некрутенко JI.A. Тромбофилии: современное состояние проблемы: Лекция. Перм мед журн. 1999; 16:45-50.

46. Нестерова И.В., Колесникова Н.В. Цитокиновая регуляция и функционирующая система нейтрофильных гранулоцитов. Гематол и транфузиол 1999; 2:43-47.

47. Оганов Р.Г., Небиеридзе Д.В. Метаболические и сосудистые эффекты антигипертензивной терапии. М.2005: 103с.

48. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Профилактика сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний — основа улучшения демографической ситуации в России. Кардиоваск терапия и профилактика 2005; 3:4-9.

49. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Роль системы цитокинов в патогенезе хронической сердечной недостаточности. Тер арх.2001; 12:82-84.

50. Орлов В.А., Урасбиева Д.М. Бессимптомная ишемия миокарда: соотношение между доказанным, недоказанным. Росс кард журнал 2003; 5:8998.

51. Панасенко О.М., Сергиенко В.И. Свободно-радикальная модификация липопротеинов крови и атеросклероз. Биол мембраны 1993; 10:4:341, 361.

52. Панченко Е.П. Механизмы развития острого коронарного синдрома. Русмед журнал 2000; 8:359-360.

53. Патарая С.А., Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Масенко В.П. Биохимия и физиология семейства эндотелинов. Кардиология 2002; 6:78-85.

54. Покровская Е.В. Атеросклероз и иммунная система (по материалам семинара Европейского общества атеросклероза). Кардиология 2001; 10:6973.

55. Поливода С.Н., Черепок Г.Н. Изменение активности факторов транскрипции в клетках сосудистого эндотелия как патофизиологический мехаiнизм формирования его дисфункции при гипертонической болезни. Теvрапевт архив 2005; 4:59-62.

56. Пшеничников И.Б., Шипилова Т.В., Лаане П.Г. Клинико-инструмен-тальные показатели в оценке благоприятного прогноза ИБС при 5-летнем наблюдении. Кардиология 1998; 12:12-15.

57. Ребров А.Л., Воскобой И.В. Роль воспалительных и инфекционных факторов в развитии атеросклероза. Терапевтический архив 2004; 1:78-82.

58. Саидова М.А. Современные методы диагностики жизнеспособного миокарда. Кардиология 2005; 9:47-54.

59. Саложин К.В., Насонов Е.Л., Беленков Ю.Н. Роль эндотелиальной клеткив иммунопатологии. Тер арх1992; 3:150-157.

60. Сапина А.И., Васильева Е.Ю., Шпектор А.В. Прогностическое значениесодержания С-реактивного белка и фибриногена у больных острым коронарным синдромом. Кардиоваск.терапия и профилактика 2003; 2(5):75-78.

61. Ситникова М.Ю., Хмельницкая К.А., Максимов Т.А. и др. Влияние ингибиторов АПФ на цитокиновую активацию и дисфункцию эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью. Гедеон Рихтер в СНГ 2004; 4(8):60-64.

62. Сырцова М.В., Фомина И.Г. Современные подходы к диагностике и лечению безболевой ишемии миокарда. Росс кард журнал 2002; 1:71-80.

63. Тепляков А.Т., Дибиров М.М., Болотская JI.A. и др. Модулирующее влияние карведилола на активацию цитокинов и регресс сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца. Кардиология 2004; 9:50-57.

64. Телкова И.Л., Тепляков А.Т. Взаимосвязи между изменениями коронарного кровотока, энергетическим метаболизмом миокарда и гиперинсу-линемией у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология 2005; 8:61-68.

65. Тертов В.В. Множественно-модифицированные липопротеиды низкой плотности, циркулирующие в крови человека. Ангиология и сосудистая хирургия 1999; 5:218-240.

66. Ту ев А.В., Щекотов В.В. Рефрактерная к терапии артериальная гипертен-зия. Кардиология 1993; 3:62-67.

67. Туев А.В., Некрутенко Л.А. Артериальная гипертензия. Проблемы тром-бофилии, эндотелиальная дисфункция, метаболическое обеспечение, оптимизация лечения. Пермь, 2001:255с.

68. Чиквашвили Д.И., Блохин А.Б., Радо Ю. и др. Прогностическое значение «немой» ишемии после инфаркта миокарда. Кардиология 1991; 6:47-50.

69. Шевченко О.П., Мишнев О.Д. Ишемическая болезнь сердца. М.:Реафарм , 2005:416с.

70. Шестаков В.А., Жданов A.M., Мазур Н.А., Журавлева Н.И. Диагностика систолической и диастолической дисфункции левого желудочка у больных с атриовентрикулярной блокадой. Кардиология 1998; 12:16-20.

71. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. М.:Мир 1993:347с.

72. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. Иммунология 1997; 5:7-13.

73. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М. Медицина 1999: 608с.

74. Anderson T.J., Uehata A., Gerhard M.D. et al. Close relation of endotheliaifunction in the human coronary and peripheral circulatuin's. J Am Coll Cardiol 1995;26:1235-1241.

75. Anzai Т., Yoshikawa Т., Shiraki H. et al. C-reactive protein as a predictor ofinfarct expansion and cardiac rupture after a first Q-wave acute myocardial infarction. Circulation 1997; 96:778-784.

76. Azur R.R., Waters D.D. The inflammatory etiology of unstable angina. Am Heart J 1996; 132:1101-1106.

77. Balligand J.L., Ungureani-Longrous D., Simmons W.W. et al. Cytokine-inducible nitric oxide synhase (iNOS) expression in cardiac myocytes. J Biol Chem 1994; 269:27580-27588.

78. Balligand J.L., Ungureani-Longrous D., Simmons W.W. et al. Induction of NO synthase in rat cardiac microvascular endothelial cells by Ih-1(3 and IFN-y. Am J Physiol 1995; 268:H1293-H1303.

79. Berliner J.A., Navab M., Fogelman A.M. et al. Atherosclerosis: basic mechanisms. Oxidation, inflammation, and genetics. Circulation 1995; 91:24882496.

80. Best P., Lerman A. Endothelin in cardiovascular disease: from atherosclerosis to heart failure. Journal of Cardiovascular Pharmacology 2000; 35(Suppl.2):S61-S63.

81. Bhakdi S., Torzewski M., Klouche M., Hemmes M. Complement and atherogenesis: binding of CRP to degraded, non-oxidized LDL enhances complement activation. Arterioscler Thromb vascular Biol 1999; 19:2348-2354.

82. Biasucci L.M., Vielli A., Liuzzo G. Elevated Levels of IL-6 in unstable angina. Circulation 1996; 94:874-877.

83. Biasucci L.M., Liuzzo G., Fantuzzi G. et al. Increasing levels of Interleuken-1

84. Ra and Interleukin-6 during the first two days of hospitalisation in unstableangina are associated with increased risk of in-hospital coronary events. Circulation 1999; 99:2079-2084.

85. Biasucci L.M., Liuzzo G., Grillo R. et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. Circulation 1999; 99:855-860.

86. Bickel C., Rupprecht H.J., Blankenberg S. et al. Influence of HMG-CoA reductuse inhibitors on marhers of coagylation, systemic inflammation and soluble cell aghesion. Jnt J Cardiol 2002; 82(1):25-31.

87. Blann A.D., Miller J.P., McCollum C.N. Von Willebrand factor and soluble E-selectin in the predictor of cardiovascular disease progression in hyperlipide-mia. Atherosclerosis 1997; 132:151-156.

88. Bonow R.O., Bacharach S.L., Green M.V. Prognostic implications of symptomatic versus asymptomatic (silent) myocardial ischemia by exercise in mildly symptomatic and asymptomatic pts. Amer J Cardiol 1987; 60:778-783.

89. Boulanger C.M., Tanner F.G., Bea M.X. et al. Oxidized low density lipoproteins induce mRNA expression and release of endotelin from human and porcine endothelium. Circulal Res 1992; 70:1191-1197.

90. Blum A., Miller H. Role of cyiokines in heart failure. Am Heart J 1998; 135:181-186.

91. Braily G.,'Dorleans- Juste P. Cytokine- induced free radicals and their roles in myocardial dysfunction. Cardiovasc Res 1999; 42:576-577.

92. Brand K., Eisele Т., Kreusel U. et al. Desregulation of monocytic nuclear factor-kappa В by oxidized low-density lipoprotein. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997; 17:1901-1909.

93. Braunvald E., Kloner R. The stunned myocardium: prolonged, postischemic, ventricular dysfunction. Circulation 1982; 66:1146-1149.

94. Braunvald E., Jones R.H., Mark D.B. et al. Diagnosing and managing unstable angina. Circulation 1994; 90:613-622.

95. Cadrillo C., Kilcoyne C.M., Quyyumi A. et al. Selective defect in nitric oxide synthesis may explain the impaired endothelium-dependent vasodilation in essential hypertension. Circulation 1998; 97:851-856.

96. Camici P.G., Rimoldi O.F. Pathophysiology and diagnosis of hibernating myocardium in patrints with post-ischemic heart failure: the contribution of PET. Ann Nucl Med 2003; 17:341-350.

97. Cannon R.O. Role of nitric oxide in cardiovascular disease: focus on the endothelium. Clin Chem 1998; 44:1809-1819.

98. Caterina R., Basta G., Lazzerini G. et al. Soluble vascular cell adhesion molecule-1 as a biohumoral correlate of atherosclerosis. Arterioscler Tromb Vasc Biol 1997; 17:2646-2654.

99. Cavender D.E., Haskard D.O., Joseph В., Ziff M. Interleukin-1 increases the binding of human В and T lymphocytes to endothelian cell monolayers. J Immunol 1986; 136:203-207.

100. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch Y.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340:1111-1115.

101. Cecchi E., Pomary F., Brusaco G. et al. Preclinical Left ventricular dysfunction in insulin-dependent diabetes. JTtal Cardiol 1994; 24(7):839-844.

102. Cines D.B., Pollak E.S., Buck C.A. et al. Endothelial cells in physiology and-in the pathophysiology of vascular disorders. Blood 1998; 91:3528-3561.

103. Cooke J.P. Role of nitric oxide in progression and" regression of atherosclerosis. West J Med 1996; 164:419-426.1 lO.Dart A.M., Chin-Dusting J.P.F. Lipids and endothelium. Cardiovasc Res 1999; 43:308-322.

104. Davies M.J., Richardson P.D., Woolf N. et al. Rick thrombosis in human» atherosclerotic plaques: role of extracellular lipid, macrophage, and smooth muscle cell content. Br Heart J 1993; 69:377-381.

105. De Belder A.J., Radomsku M:W., Why H.J.F. et al. Nitric oxide synthase activities in human myocardium. Lancet 1993; 341:84-85.

106. De Geest В., Collen D. Antibodies against oxidized LDL for non-invasive diagnosis of atherosclerotic vascular disease. Eur Heart J 2001; 22:1517-1518.

107. Deedwania P.C., Carbajial E.V. Silent Myocardial Ischemia: Prognostic and Treatment recommendations. Primary cardiology 1991; 17:12:37-48.

108. De Rijke Y.B., Vogelezang C.J.M., van Berkel T.J.C. et al. Susceptibility of low-density lipoproteins to oxidation in coronary bypass patient. Lancet 1992; 340:858-859.

109. Drexler H., Zeiher A.M., Meinzer K., Just H. Correction of endothelial dysfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolemic patients by L-arginine. Lancet 1991; 338:1546-1550.

110. Dutka D.P., Camici P.G. Hibernation and congestive heart failure, Heart Fail Rev 2003; 8:167-173.

111. D'Uscio L.V., Barton M., Shaw S., Luescher T.F. Endothelin in atherosclerosis: Importance of risk factors and therapeutic implications. Journal of cardiovascular Pharmacology 2000; 35(Suppl):S55-S59.

112. Dzau V.J. Atherosclerosis and hypertension: mechanisms and interrelationships. J Cardiovasc Pharm 1990; 15:159-164.

113. Ferrari R. The role of free radicals in the ischemic myocardium. Br Lec Listg 1991; 92:108-112.

114. Finkel M.S., Oddis C.V., Jacob T.D. et al. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitrix oxide. Science 1992; 257:387-389.

115. Fuster V., Badimor L., Badimor J., Chesebo J. The pathogenesis of coronary artery disease and acute coronary syndrome. N Eugl J Med 1992; 326:242250.

116. Fuster V., Badimor J. Regression and stabilization of atherosclerosis means regression or stabilization of what we don't see in the arteriogram. Eur Heart J 1995; 16:6-12.

117. Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology. Circulation 1994; 90:2126-2146.

118. Gearing A., Newman W. Circulation adhesion molecules in disease. Immunol. Today 1993; 14:506-512.

119. Chaisas N.K., Shahi C.N., F,oley B. et al. Elevated levels of circulating soluble adhesion molecules in peripheral blood of patients with unstable angina. Am J Cardiol 1997; 80:617-619.

120. Gori A.M., Brunellit Т., Pepe C. Increased cytokine production in ischaemic heart disease patients. Eur Heart J 1998; 19:506.

121. Gottlieb S.O. Association between silent myocardial and prognosis: insensitiv-ity of angina pectoris as a marker of coronary artery disease activity. Amer J Cardiol 1987; 60(18):33J-38J.

122. Gurbel P., Serebruany V.L Soluble vascular cell adhesion molecule-1 and E-selectin in patients with acute myocardial infarction treated with tlirombo-litic agents. Am J Cardiol 1998; 81:772-775.

123. Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J. et al. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy. Lancet 1996; 93:704-711.

124. Hansson G.K. Cell-mediated immunity in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 1997;8:301-311.

125. Harisson D.G. Endothelial function and oxidants stress. Clin Cardiol 1997; 20:Supple: 11-17.

126. Haywood G.A., Tsao P.S., Von der leyen H.E. et al. Expression of inducible nitric oxide synthase in human heart failure. Circulation 1996; 93:1087-1094.

127. Hellige G. et al. Atherosklerose und Gefassprotektion. Berlin, 2000:S5-29.

128. Hillis G.S., Terregino C.A., Taggart P. et al. P-selectin in a powefull preidictor of early events in patients with chest pain resume due to myocardial ischemia. Circulation 2000; 102:11-499.

129. Holvoet P. Endothelial dysfunction, oxidation of low-density lipoprotein, and cardiovascular disease. Ther Apher 1999; 3:287-293.

130. Kaski J.C., Zouridakis E.G. Inflammation, infection and acute coronary plaque events. Eur Heart J 2001; 3 (Suppl.I): 10-15.

131. Kelly R.A., Smith T.W. Nitric oxide and nitrovascodilatators: stimilaritie, differences, and interactions. Am J Cardiol 1996; 77: 2C-7C.

132. Kelly R.A., Baffigan J.A., Smith T.W. Nitric oxide and cardia function. Circular1. Res 1996; 79:363-380.

133. Kleindiensi R., Schett C., Amberger A. Atherosclerosis as an autoimmune condition. Israel J Med Sci 1995; 31:596.

134. Koenig W. Atherosclerosis involves more than just lipids: focus on inflammation. Eur Heait J 1999; 1 (Suppl.T): 19-26.

135. Krejcy K., Schwarzacher S., Ferber W. et al. Expression of VCAM-1 in rabbit iliac arteries is associated with vasodilator dysfunction of regenerated endothelium following balloon injury. Atherosclerosis 1996; 122:59-67.

136. Lange L.G., Schreiner G.F. Immune mechanisms of cardiac disease. N Engl J Med 1994; 320:1129-1135.

137. Leake D.S., Rankin S.H. The oxidative modification of LDL by macrophages. Biochem J 1990: 270:741-748. .

138. Liauder L., Soriano F.G., Szabo C. Biology of nitric oxide signaling. Crit Care Med 2000; 28:31-52.

139. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995;• 91:11:2844-2850.

140. Libby P., Ross R. Atherosclerosis and coronary artery disease. Philadelphia 1996; 585-594.

141. Lieberman E.H., Gerhard M.D., Uehata A. et al. Estrogen improves endo-thelium-dependent, flow-mediated vasodilation in postmenopausal women. Ann Intern Med 1994; 121: 936-941.

142. Lind L., Grantsam S., Milfgard J. Endotheium dependent vasodilationin hypertension - A review. Blood Pressure 2000; 9:4-15.

143. Zi H., Forsterman U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease. J Pathol 2000; 90:244-245.

144. Liuzzo G., Colussi C, Ginnetti F. et al. C-reactive protein directly induces the activation of the transcription factor NFkB in human monocytes: a clue to pathogenesis of acute coronary syndromes? Eur Heart J 2001: 22 (Suppl):372.

145. Ludmer P.L., Selwyn A.P., Shook T.L. et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronaiy arteries. N Engl J Med 1986; 315:10461051.

146. Luesher T.F., Vanhoutte P.M. The Endothelium: Modulator of Cardiovascular Function. Boca Raton 2000; 1-228.

147. Malik J.C., Danesh J., Papacosta O. et al. Prognostic value of soluble adhesion molecules in predicting future CHD events: prospective data from British Regional Heart Study. Circulation 2000; 102:11-865.

148. Malik I., Danesh J., Whincup P. et al. Soluble adhesion molecules and prediction of coronary heart disease: a prospective study and meta-analysis. Lancet 2001;358:971-975.

149. Marx N., Sukhova O.K., Collins T. et al. PPAR a activators inhibit cytokine induced vascular cell adhesion molecule expression in human endothelial cells. Circulation 1999; 99,24:3125-3131.

150. Maseri A., Cianflone D. Inflammation in acute coronary syndromes. Eur Heart JI2002;;4(SuppWB):8-13;

151. Miyauchi T. Pathophysiology of endothelin in the cardiovascular system. Ann Rev Physiol 1999; 61:391-15; • , . ' .

152. Monaco C., Crea F., Niccoli G; et al. Autoantibodies against oxidized'low • density lipoproteins in patients with stable angina^ unstable angina or. peripheral; vascular disease: pathophy s i о 1 og i с a 1 implication. Eur Heart J 2000; 22:1572-1577.

153. Moncada S., Higgs A. The L-arginin-nitric oxide pathway. N EngL J Med 1993;327:2002-2012.

154. Moriel P., Okawabata F.S., Abdalla D.S. Oxidized lipoproteins, in blood plasma: possible marker of atherosclerosis progression. Arch Intern Med 1994; 54:2605-2609.

155. Mulvhill N.T., Foley J.B., Murphy R. et al. Evidence of prolonged inflammation in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2000; 36:1210-1216.

156. Pagano P.J., Lin L., Sessa W.C., Nasjletti A. Arachidonic acid elicits endothelium — dependent release brow the rabbit aorta of a constrictor prostanoid resembling prostaglandin endoperoxides. Circ res 1991; 69:396-405.

157. Palmer R.M., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release account for the biological activity of endothelium derived relaxing factor. Nature 1987; 327:524526.

158. Pohl U., Hoitz J., Busse R., Bassenge E. Crucial role of endothelium in the vasodilator response to increased flow in vivo. Hypertension 1986; 8:37-44.

159. Price D.T., Loscalzo J. Cellular adhesiol molecules and atherogenesis. Am J Med 1999; 107:85-97.

160. Rader D.L. Inflammatory Markers of Coronary Risk. N Eng J Med 2000: 343:1179-1182.

161. Ridker P.M., Hennekers C., Roitmann-Johnson B. et al. Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule I and risk of future myocardial infarction in apparently healthy men. Lancet 1998; 351:88-92.

162. Ridker P., Hennekens C., Buring J.E., Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000; 342:836-843.

163. Ridker P.M., Baring J.E., Rifai N. Soluble P-selectin and the risk of future cardiovascular events. Circulation 2001; 103:491-495.

164. Rohde L.E., Lee R.T., Rivero J. et al. Circulating cell adhesion molecules are correlated with ultrasound-based assessment of carotid atherosclerosis. Arte-rioscler Tromb Vack Biol 1998; 18:1765-1770.

165. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340:115-126.

166. Rubanyi G.M. The role of endothelium in cardiovascular homeostasis and diseases. J Cardiovase Pharmacol 1993; 22:Suppl 4:1-14.

167. Rumley A., Lowe G.D., Sweetman P.M. et al. Factor VIII, von Wille-brand factor and risk major ischiemic heart disease in the Caerphilly heart Study Br J Haematol 1999; 105:110-116.

168. Sakurai S., Jnou A., Koh C.S. et al. Soluble form of selectins in blood of patients with acute mtyocardial infarction and coronary intervention. Vase Med 1997:2:163-168.

169. Satoh M., Nakamura M., Tamura G. et al. Inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-a in myocardium in human.dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1997; 29:716-724.

170. Selwyn A.P., Kinlay S., Ganz P. Atherogenesis and ischemic heart disease. Am J Cardiol 1997; 80:8B:3H-7H.

171. Seta Y., Shan K., Bozkurt B. et al. Basic mechanisms in heart failure: the cytokine hypothesis. J Cardial Failure 1996; 2:243-249.

172. Shimomura H., Ogawa H., Arai H. et al. Serial changes in plasma levels of soluble P-selectin in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1998; 8:163-168.

173. Shulr R., Panas D., Catena R. et al. The role of nitric oxide in cardiac depression induced by interleukin-lp and tumor necrosis factor a. Br J Pharmacol 1995; 114:27-34.

174. Singh K., Balligand J.L., Ficher T.A. et al. Glucocorticoids increase osteopon-tin expression in cardiac myocytes and microvascular endothelial cell: role inсregulation of inducible nitric oxide synhase (NOS2). J Biol Chem 1996; 271:1111-1117.

175. Steinberg D. Oxidative modification of LDL and atherogenesis. Circulation 1997; 95:1062-1071.

176. Steinbery D., Witztrum J.L. Js the oxidation modification hypothesis relevant to human atherosclerosis? Do the antioxidant trials conducted to date the hypothesis. Circulation 2002; 105:2107-2111.

177. Tawakol A., Omland Т., Gerhard M. et al. Hyperhomocyst(e)inemia is us associated with impaired endotheliumdependent vasodilations humans. Circulation 1997; 95:1119-21.

178. Thomsen M.K. Is interleukin-1 alpha a direct activator of neutrophil migration and phagocytosis in the dog. Agents amdf Actions 1990; 29:35-36.

179. Thurberg B.J., Collins T. The nuclear factor of kB/inhibitor of kB aytoregula-tory system and atherosclerosis. Cure Opin Lipidol 1998; 9:387-396.

180. Tood J.A. Assessment and treatment of endothelial5 dysfunction in humans. J Am Coll Cardiol 1999; 34:3:631-638.

181. Tsutamoto Т., Hisanaga Т., Wada A. et al. Plasma concentration of interleukin-6 as a marker of prognosis in patients with chronic heart failure. Circulation 1994; 90:Suppl 1:1-381.

182. Usui M., Miyazaki I. et al. Increased endogenous nitric oxide synthase inhibitor inpatients with congestive heart failure. Life Sci 1998; 62(26):2425-34313.

183. Vanderheyden M., Kerschot E., Paulus W.J. Pro-inflammatory cytokines and endo-thelium-dependent vasodilatation in the foream. Eur Heart J 1998; 19:747-752.

184. Vane J.R., Doeggard E.E., Bolting R.M. Regulatory functions of the vascular endothelium. N Engl Med 1990; 323:27-36.

185. Vanhoutte R.M. Other endothelium derived vasoactive factors. Circulation 1993; 87:SupplV:9-17.

186. Wade B.H., Mandell G.L. Polymorphonuclear leukocytes; dedicated professional phagocytes. Am J Med 1983; 74:686-693.

187. Wang D., Yang X.P., Liu Y.H. et al. Reduction of myocardial infarct size by inhibition of inducible nitric oxide synthase. Am J Hypentens 1999; 12:174182.

188. Wei C.M., Lerman A., Rodeheffer R.J. et al. Endothelin in human congestive heart failure. Circulation 1994; 89:1580-1586.

189. Circulation 1998; 98:2235-40.

190. Yang Y., Lincoff A., Plow E., Topol E. Cell adhesion molecules in coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1994; 24:1591-1601.

191. Yla-Herttuala S. Biochemistry of the arterial wall in developing atherosclerosis. Ann NY Acad Sci 1991; 623:40-59.

192. Zhou X., Slemme S., Hansson G.K. Evidence for a local immune response in atherosclerosis. CD4+T cells infiltrate lesions of apoli protein-E deficient mice. Am J Pathol 1996 ; 149 :359-366.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Безболевая ишемия миокарда и дисфункция эндотелия при нестабильной стенокардии

Автореферат диссертации по медицине на тему Безболевая ишемия миокарда и дисфункция эндотелия при нестабильной стенокардии

Оглавление диссертации Плотникова, Марина Раилевна :: 2009 :: Челябинск

Введение диссертации по теме "Кардиология", Плотникова, Марина Раилевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Безболевая ишемия миокарда и дисфункция эндотелия при нестабильной стенокардии"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Плотникова, Марина Раилевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций