Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Аутоплазмохимиотерапия в комплексном лечении злокачественных глиальных опухолей головного мозга

На правах рукописи

Кавицкий Сергей Эммануилович

АУТОПЛАЗМОХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ГЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА

14 00 14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□03065186

Ростов-на-Дону 2007

003065186

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ (ДИРЕКТОР ИНСТИТУТА - АКАДЕМИК РАН И РАМН, ПРОФЕССОР Ю С СИДОРЕНКО)

Научный руководитель

- доктор медицинских наук, Ю.А. Геворкян

Научный консультант

- кандидат медицинских наук, С.В. Григоров

Официальные оппоненты

Ведущая организация:

- доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Пржедецкий

- кандидат медицинских наук, Л Д. Сем

- Волгоградский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «_»_ ' '

2007 г в 7 часов на заседании диссертационного совета Д 208 083 01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологии» (344037, г Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологии»

Автореферат разослан

М ¿>5

2007 г

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования. Проблема лечения злокачественных глиальных опухолей головного мозга является одной из наиболее сложных задач современной онкологии Больные с глиомами различной степени злокачественности составляют абсолютное большинство (от 45 до 62%) среди больных с первичными опухолями головного мозга (Давыдов М И , 2006, Виноградов В М , 2007, Beiger М S , Keles G Е , 2005, Jemal А, 2006)

В настоящее время стандартной тактикой лечения больных злокачественными глиомами является хирургическое удаление с последующей химиолучевой терапией Однако, несмотря на комплексный подход, продолжительность жизни таких пациентов остается крайне низкой В частности, средняя выживаемость больных злокачественными астроцитомами составляет около 24 месяцев, а средняя продолжительность жизни у больных с глиобластомами после удаления опухоли и лучевой терапии не превышает 9-10 месяцев (Кобяков Г JI и соавт, 2004, Корытова Л И , 2006, Ишматов Р Ф , 2007, Demu С et al, 2005)

На современном этапе развития нейрохирургии говорить о возможности тотального удаления подавляющего большинства злокачественных глиом нет оснований Показано, что даже на расстоянии 4 см от удаленного опухолевого узла, в видимо не измененных тканях головного мозга, после хирургического вмешательства остается множество опухолевых клеток с высокой пролифератив-ной активностью (Birkholz D et al, 2005, Rutkauskiene G, Labanauskas L , 2005)

Ситуация осложняется тем, что хирургическое лечение проводится далеко не всем пациентам, преимущественно лицам молодого возраста с удовлетворительным общим состоянием и отсутствием тяжелых соматических заболеваний При этом радикальное удаление опухоли головного мозга часто невозможно в связи с глубинным расположением опухоли, вовлечением срединных структур мозга, поражением опухолью области центральных извилин и речевых зон мозга, возникновением интраоперационных осложнений (Олюшин В Е, 2005, Kondziolka D et al, 2005)

Существует ряд факторов, способствующих низкой чувствительности злокачественных глиом к цитостатической терапии Известно, что гематоэнцефали-

ческий барьер является существенным препятствием на пути проникновения адекватной дозы химиопрепарата в ткань опухоли Кроме того, лекарственная устойчивость обусловлена редукцией внутриклеточного накопления адекватной дозы препарата, инактивацией цитохромов и диафораз, усиливающих химиоте-рапевтическое воздействие, а также увеличением концентрации ферментов и других белковых субстанций, инактивируюхцих или разрушающих цитостатики Структурно-биологическая гетерогенность, свойственная злокачественным глиомам, также является одной из причин их лекарственной резистентности (Константинова М М, Кобяков Г Л, 2002, КоПтапп Я1Э, 2005)

Использование препаратов нитрозомочевины, в частности, кармустина, признается многими авторами наиболее эффективным методом адъювантной химиотерапии злокачественных глиом у молодых пациентов при отсутствии признаков продолженного роста опухоли в процессе лучевой терапии Так, ряд исследователей отмечают, что, несмотря на противоречивые данные о непосредственной эффективности БИСЫи, практически все больные с глиобластомами, прожившие более 24 месяцев после радикальной операции, получали этот препарат В то же время попытки улучшить результаты лечения кармустином путем использования «ударных» доз препарата, внутриартериального и интратумо-рального введений себя не оправдали и даже усугубляли токсические эффекты (Вепоиа1сЬ-Аппе1 А й а1,2005)

В Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте для решения проблемы лечения опухолей различных локализаций разработаны и успешно применяются оригинальные аутобиотерапевтические методы воздействия на опухолевую болезнь, основанные на введении химиопрепаратов на естественных средах организма (аутогемо-, аутоплазмо-, аутолимфохимиотерапия и др ) Высокая противоопухолевая эффективность и низкая токсичность этих методов подтверждены клинически и экспериментально во многих исследованиях (Сидоренко Ю С и соавт , 2002, 2003, 2004, 2005)

Установлено, что инкубация препаратов с аутоплазмой изменяет их фар-макокинетику и фармакодинамику, приводя к повышению концентрации и более длительному нахождению в ткани мозга, тем самым усиливая и удлиняя период специфического действия лекарственных веществ (Шульга А В , 2001)

Учитывая актуальность проблемы лечения больных злокачественными глиомами, мы сочли необходимым исследовать в клинике эффективность ауто-плазмохимиотерапии с использованием кармустина и тенипозида

Цель исследования: улучшить результаты комплексного лечения больных с глиальными опухолями головного мозга высокой степени злокачественности с помощью оригинального метода противоопухолевого воздействия - ауто-плазмохимиотерапии

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1 Разработать методику аутоплазмохимиотерапии с кармустином и те-нипозидом в комплексном лечении больных злокачественными глиальными опухолями

2 Изучить и сравнить непосредственные и ближайшие результаты аутоплазмохимиотерапии со стандартной химиотерапией теми же цитостатиками, вводимыми на физиологическом растворе

3 Исследовать спектр и выраженность побочных токсических реакций аутоплазмохимиотерапии в сравнении со стандартной химиотерапией

4 Оценить влияние различных способов химиотерапии на показатели клеточного и гуморального иммунитета больных в процессе лечения

5 Изучить биоадаптивный потенциал аутоплазмохимиотерапии у нейро-онкологических больных на основании исследования некоторых биохимических показателей крови и характер неспецифических адаптационных реакций

Научная новизна работы В диссертационной работе впервые

• Разработан и применен в лечении больных злокачественными глиальными опухолями головного мозга метод аутоплазмохимиотерапии с использованием препаратов кармустина и тенипозида

• Показано улучшение непосредственных и ближайших результатов лечения и снижение токсичности химиотерапии у больных злокачественными глиомами в процессе аутоплазмохимиотерапии

• Показано благоприятное воздействие аутоплазмохимиотерапии на показатели иммунного статуса, динамику биохимических показателей крови и неспецифических адаптационных реакций больных злокачественными глиомами

Практическая значимость работы. Данная методика лечения технически проста и легко воспроизводима в специализированных отделениях, способствует ускорению социальной реабилитации и улучшению качества жизни больных

Внедрение результатов исследования в практику. Метод аутоплазмо-химиотерапии злокачественных глиальных опухолей головного мозга внедрен и активно применяется в отделении нейрохирургии Ростовского научно-исследовательского онкологического института

Основное положение, выносимое на защиту

Применение аутоплазмохимиотерапии в комплексном лечении больных злокачественными глиальными опухолями позволяет значительно улучшить непосредственные и ближайшие результаты терапии при снижении побочных токсичных проявлений

Апробация диссертации состоялась 12 июля 2007 г на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 8-ми научных работах

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 155 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования и лечения, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций Указатель литературы включает 114 отечественных и 90 зарубежных литературных источников Работа иллюстрирована 29 таблицами и 28 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала, методов исследования и лечения

В работе проанализированы результаты обследования и лечения 76 больных с первичными злокачественными глиальными опухолями головного мозга,

находившихся в отделении нейрохирургии Ростовского научно-исследовательского онкологического института за период с 2004 по 2005 гг

Критерии включения пациентов в исследование были следующими

1 Возраст - старше 18 лет,

2 Состояние после субтотального или частичного удаления супратенто-риальной опухоли головного мозга или после выполнения биопсии опухоли,

3 В исследование включены больные с морфологически верифицированными гадальными опухолями высокой степени злокачественности (Ш-1У степени по ВОЗ),

4 Всем больным в процессе лечения проведен курс дистанционной гамма-терапии в суммарной очаговой дозе 40-60 Гр,

5 Катамнестические данные прослежены не менее 2 лет от начала лечения

Основную группу составили 42 пациента, которым проводили химиотерапию на собственной плазме крови больных - аутоплазмохимиотерапию (АПХТ), контрольную - 34 пациента, получавших стандартную внутривенную полихимиотерапию на физиологическом растворе (СПХТ)

Сравнительная характеристика групп пациентов проводилась по возрасту, полу, локализации и морфологии опухоли, степени ее распространения, клинической симптоматике и общему состоянию, иммунологическим и биохимическим показателям Исследовали исходный уровень качества жизни путем оценки по шкале Карновского и общесоматического статуса по ЕСОв-ВОЗ Морфологическая верификация опухоли осуществлялась путем светооптического или гистохимического исследования препаратов удаленной опухоли головного мозга

Распределение больных по полу показало преобладание женщин (57,9% против 42,1) при соотношении полов, равном 1,4, возраст варьировал от 18 до 65 лет Распределение по возрасту выявило преобладание больных в возрасте от 41 до 50 лет (35,5%), а также от 51 до 60 (23,7%) и от 31 до 40 лет (21,1%) Распределение по гистотипу опухоли показало, что у 36,9% больных была выявлена злокачественная астроцитома, у 35,5% - глиобластома, у 27,6% - злокачественная олигодендроглиома

По объему оперативного вмешательства распределение было следующим

у 56,6% больных выполнено субтотальное удаление опухоли, у 30,3% - частичное удаление, у 13,1% - биопсия опухоли На момент начала химиотерапии у 77,6% больных опухоль располагалась интрацеребрально в пределах одной ге-мисферы диаметром менее 5 см (степень распространения Т1), опухоли размером более 5 см выявлены у 17,1% больных По локализации преобладали опухоли лобной (22,3%), височной (14,5%), теменной и теменно-височной (по 13,2%) областей При поступлении 48,7% больных находились в состоянии субкомпенсации, 26,3% - компенсации, у 25% пациентов состояние было расценено как декомпенсированное

После всестороннего обследования и установления диагноза пациенты подвергались специальному лечению, состоящему из 4-х курсов полихимиотерапии с дистанционной гамма-терапией Курсы химиотерапии проводили с интервалом 4 недели Дистанционную гамма-терапию начинали вместе с первым курсом химиотерапии, разовые очаговые дозы составляли 2-2,6 Гр, суммарные -40-60 Гр

В качестве цитостатиков использовалась комбинация препаратов карму-стин (BiCNU) и тенипозид (вумон), обладающих высоким сродством к белкам плазмы крови и хорошо проникающих через гематоэнцефалический барьер Пациентам обеих групп химиотерапия проводилась по одной схеме кармустин в разовой дозе 80 мг/м2 вводился в 1-й, 2-й и 3-й дни, тенипозид вводился в разовой дозе 50 мг/м2 в 1-й и 2-й дни В основной группе введение химиопрепаратов осуществляли на аутоплазме, полученной путем седиментации форменных элементов или центрифугированием крови больного Цитостатики в разовых дозах смешивали с полученной аутоплазмой, инкубировали в течение 1 часа при температуре 37°С, после чего внутривенно капельно вводили пациенту, клеточную взвесь реинфузировали В контрольной группе проводили внутривенную капельную инфузию химиопрепаратов, разведенных в 300 мл 0,9%-го раствора хлорида натрия

Объективный лечебный эффект оценивался после 4-го курса терапии путем изучения динамики размеров опухоли по данным компьютерной или магнитно-резонансной томографии (Кобяков Г JI, 2002, Константинова ММ и со-авт, 2002) согласно критериям McDonald и соавт (1980, 1994) Под полной ре-

миссией понималось исчезновение контрастируемой части опухоли при двух идентичных РКТ- или МРТ-исследованиях, интервал между которыми не менее 6-ти недель, под частичной ремиссией - уменьшение опухоли в размерах не менее чем на 50%, под стабилизацией - уменьшение опухолевого очага менее чем на 50% или увеличение опухолевого очага не более чем на 25%, под прогресси-рованием - увеличение размеров опухоли на 25% и более, общая эффективность лечения определялась совокупностью долей полной и частичной ремиссии Ближайшие результаты лечения анализировались путем исследования наблюдаемой двухлетней общей и бессобытийной выживаемости пациентов

Динамику общего состояния и уровня качества жизни больных на этапах лечения в исследуемых группах оценивали по изменению общесоматического статуса (ЕССЮ-ЖНО) в баллах и показателя Карновского по соответствующей шкале в процентах (Переводчикова Н И , 2005)

Изучение токсичности исследуемых вариантов лекарственной терапии проводилось согласно рекомендациям ВОЗ по критериям СТС-МЛС и количеству проведенных курсов химиотерапии (Переводчикова Н И, 2005)

Как известно, определенные типы общих неспецифических адаптационных реакций (НАР) организма находят свое отражение в морфологическом составе крови (Гаркави ЛХ и соавт, 1990, 1998, 2003) В связи с этим, сложные по своей организации адаптационные реакции у нейроонкологических больных оценивали по достаточно простому интегральному показателю - процентному содержанию лимфоцитов в лейкоцитарной формуле (Гаркави Л X и соавт, 2003)

Иммунный статус больных при поступлении и в процессе лечения, а также иммунологическую характеристику спинномозговой жидкости оценивали следующими методами Лимфоциты крови выделяли на градиенте фиккол веро-графина с последующим отмыванием средой 199 Количественное содержание Т- и В-лимфоцитов определяли в реакции спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана и мыши (РСРО) с отдельным подсчетом активных (много-рецепторных) розеток (Петров РВ и соавт, 1992), функциональную активность оценивали в реакции властной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) после 48-72-часового культивирования при 37°С в присутствии 5% С02 в полной

культуральной среде, содержащей среду ИРМЫ 640 с 10% инактивированной эмбриональной телячьей сывороткой, 5 10"5 М 2-меркаптоэтанола, 2 мМ Ь-ппо-тамина, 10 мМ буфера НЕРЕв, 50 мкг/мл гентамицина (Гольдберг Е Д и соавт , 1992), с добавлением Т-митогена (ФГА в дозе 5 мкг/мл и КонА - 10 мкг/мл) (Новиков ДК, Новикова ВИ, 1979) Функциональную активность В-клеток изучали в РБТЛ с ЛПС, аналогом которого является пирогенал, в дозе 50 Ед/мл при тех же условиях, что и с РБТЛ с ФГА При постановке спонтанной РБТЛ вместо митогена добавляли такой же объем культуральной среды (Фримель X, 1987) Субпопуляционный состав лимфоцитов изучали в непрямом иммуно-флюоресцентном тесте с помощью панели моноклональных антител (СБ4+, СБ8+, СБ 16+, СБ56+) (Фримель X, 1987, Хаитов Р М и соавт , 1995)

Количество сывороточных иммуноглобулинов классов в, А, М, в крови и в спинномозговой жидкости изучали методом радиальной иммунодиффузии в агаре с помощью моноспецифических сывороток по Мапснн Уровень циркулирующих иммунных комплексов в спинномозговой жидкости определяли путем осаждения их полиэтиленгликолем (с молекулярной массой 6000) Количество МС-кпеток (БГЛ) подсчитывали в мазках крови, окрашенных по Паппенгейму (Киндзельский Л П, Бутенко А К, 1983)

Для биохимического анализа кровь собирали в пробирки с гепарином из локтевой вены больных утром натощак и использовали для получения плазмы крови Об активности свободнорадикальных процессов в плазме крови судили по интенсивности хемилюминесценции, уровню производных оксида азота и активности церулоплазмина Интенсивность хемилюминесценции исследовали в системе перекись водорода-люминол по методу В А Шестакова (1979), оксидаз-ную активность церулоплазмина - по окислению п-фенилендиамина (Колб В Г, Камышников В С, 1982) Уровень в плазме крови пероксинитрита (ОИОО-) и производных оксида азота (нитрозогемоглобина, нитрозоглутатиона и нитроти-розина) определяли спектрометрически на спектрофлюориметре Флюорат-02-панорама при следующих длинах волн пероксинитрит - 302 нм, нитрозогемог-лобин - 2 пика при 418 нм и 545 нм, нитрозоглутатион - 338 нм, нитротирозин -438 нм Уровень продуктов N0 рассчитывали с использованием выведенных молярных коэффициентов экстинции (Степуро ИИ и соавт, 1997, Лобы-

шева ИИ и соавт, 1999) и выражали пероксинитрит, нитрозоглутатион и нит-ротирозин в нмолях на мг белка, а нитрозогемоглобин при 418 нм в Ед на мг гемоглобина и при 545 нм в нмолях на мг гемоглобина Содержание белка определяли спектрофотометрическим методом при 280 нм, содержание гемоглобина - унифицированным методом с использованием набора реагентов Ольвекс Ди-агностикум, Санкт-Петербург

Активность лактатдегидрогеназы определяли в плазме крови унифицированным кинетическим методом, основанным на регистрации при 340 нм скорости окисления НАДН в НАД, происходящем при ферментативном превращении пирувата в лактат, с использованием набора реагентов Ольвекс Диагностикум, Санкт-Петербург

Активность гамма-глутамилтрансферазы оценивали унифицированным методом, основанным на определении по оптической плотности при 405 нм количества образующегося при ферментативной реакции 5-амино-2-нитробензоата, с использованием набора реагентов Ольвекс Диагностикум, Санкт-Петербург

Накопление молекул средней массы в плазме крови исследовали по модифицированному методу Н И Габриэлян, В И Липатовой (1984) Степень сорбции токсических лигандов (резервную связывающую способность альбумина) оценивали по отношению эффективной и общей концентраций альбуминов, что соответствует отношению величин свободных связей пула молекул альбумина к общему количеству его связей (Матвеев С Б и соавт , 2003) Общую концентрацию альбумина определяли унифицированным колориметрическим методом с использованием набора реагентов Ольвекс Диагностикум, Санкт-Петербург Эффективную концентрацию альбумина, то есть его транспортную функцию определяли модифицированным методом с использованием конго красного (Мельник И А и соавт, 1985) Рассчитывали также коэффициент интоксикации, отражающий баланс между накоплением и связыванием токсических лигандов по формуле КИмсм/эка = (МСМ25/ЭКА) • 1000

Статистическая обработка материала проводилась с использованием компьютерной программы «Statistica-б» Достоверность различий между выборками, имеющими нормальное распределение значений, определялась с использованием t критерия Стьюдента Сравнение выборочных долей вариант (процен-

тон), не имеющих нормального распределения, проводили с использованием (р-преобразован и я Фишера (Сер гиен ко В.И. и соавт,, 2006). Различие считалось статистически достоверным при вероятности безошибочного прогноза (р<0,05).

Результаты исследовании

Анализ результатов лечения больных после 4-х курсов химиотерапии показал, что в основной группе у 7 пациентов из 42 (16,7±2,1%) зафиксирована полная ремиссия заболевания, тогда как в контрольной группе полная ремиссия отмечена только у 2 болг.ных из 34 (5,9±0,8%).

Частичная ремиссия в основной группе зафиксирована у 13 больных (3],0.14,3%), что в 1,8 раза чаще, чем в контрольной (6 больных 07,6*2,]%)). Общая эффективность лечения в основной группе составила 47,7% и превысила аналогичный показатель контрольной группы (23,5%) в 2 раза. (рис. 1).

70 60 50 40

%

30 20 10 о

Рис, 1. сравнительная эффективность изучаемых методов химиотерапии после 4-х курсов леченая

Также получены значительные различия в исследуемых группах но показателю нрогрессирования заболевания: в основной ïpynne наблюдалось 8 пациентов (19,0±2,1%), у которых, несмотря на проводимое лечение, было отмечено увеличение размеров Опухоли голошюго мозга более чем на 25%, в контрольной группе таких больных было 14 (41,2±4,2%), т.е. в 2,2 раза больше. Различия мо-

жду исследуемыми группами были статистически Достоверными (л<-0,05;, Стабилизация процесса, наблюдалась у 14 больных основной группы (33,3±3,9%) и у i 2 больных контрольной (35,3±4,4%).

На основании полученных данных о непосредственной эффективности изучаемых методик химиотерапии можно сделать вывод, что применение ауто-плазмохимиотерапии и комплексном лечении больных злокачественными гли-альнь)Ш опухолями способствует увеличению процента ремиссий и снижению количества больных е прогрессироваиием опухолевого процесса.

Проведенный анализ показал, что наблюдаемая общан двухлетняя выживаемость у больных злокачественными глиомами основной группы составила 47.62^5,3%, тогда как в контрольной группе этот показатель был равен 26,47±3,1%. Таким образом, в группе больных, получавших ЛПХТ, общая двухлетняя выживаемость оказалась и 1,8 раза выше, чем в группе больных, получавших СПХТ (рис. 2),

(50 50 40 % 30 20 10 о

Общая 2-летняя выживаемость Бессобытиинзл 2-летняя

выживаемость

1'цс. 2. Опитая и бессобытийная двухлетня выживаемость у больны^ злокачественными глиомам а изучаемых 1р>тт

Исследование наблюдаемой двухлетней бессобытийной выживаемости в исследуемых группах показало, что у пациентов основной группы этот показа-гедь составив ] 9,05^2,2%, а л контрольной группе - 2,94±0,4%, "Таким образом.

в группе больных, получавших АПХТ, двухлетняя бессобытийная выживаемость оказалась почти в 6,5 раза выше, чем в группе больных, получавших СПХТ (рис 2) По показателям выживаемости получены статистически достоверные различия между основной и контрольной группами (р<0,05)

Таким образом, анализ ближайших результатов лечения больных злокачественными глиальными опухолями выявил достоверное увеличение сроков двухлетней общей и бессобытийной выживаемости в группе пациентов, получавших лекарственное лечение с использованием метода аутоплазмо-химиотерапии

Основными токсическими проявлениями в процессе проведения изучаемых методов химиотерапии были лейкопения, тромбоцитопения, диспептические расстройства, значительно реже встречались повышение температуры тела, нарушения со стороны легких, печени и почек и кожные реакции

Лейкопения отмечалась в 33 случаях из 168 курсов химиотерапии (19,7%) в основной группе и в 69 случаях из 136 курсов (50,7%) в контрольной Тромбоцитопения отмечалась несколько чаще и носила более тяжелый характер, чем лейкопения в 42 случаях (25,0%) в основной группе и в 81 случае (59,6%) в контрольной Проявления гематологической токсичности обычно обнаруживались через 3-4 недели после начала лечения, при дальнейшем лечении нередко усугублялись, особенно в контрольной группе, что требовало применения корректирующей терапии

Анализ побочных реакций и осложнений изучаемых методов химиотерапии больных злокачественными глиомами показал, что АПХТ вызывает меньшее число осложнений и характеризуется менее выраженной токсичностью и лучшей переносимостью по сравнению с СПХТ

Анализ динамики показателя Карновского показал, что после 4-х курсов терапии в основной группе его среднее значение возросло на 8,1%, а через 1 год после начала лечения - на 23,5%, составив 77,8% В контрольной группе указанные изменения составили соответственно 1,1 и 3,3% Аналогичная динамика отмечена и в отношении общесоматического статуса (по шкале ЕССЮ-ВОЗ) после 4-х курсов лечения в основной группе его среднее значение улучшилось на

0,43 балла, через 1 год - на 0,89 балла, в контрольной группе соответствующие изменения составили 0,08 и 0,17 балла Описанная положительная динамика показателей общесоматического статуса и степени активности пациентов в основной группе свидетельствует о нормализации жизнедеятельности пациентов, получавших АПХТ

Сравнительная динамика неспецифических адаптационных реакций организма была исследована у больных основной и контрольной групп с помощью мониторинга ведущего интегрального показателя, отражающего тип реакции -уровня лимфоцитов крови (Гаркави Л X и соавт , 2003)

При первичном поступлении у больных обеих групп преобладала реакция тренировки (уровень лимфоцитов в пределах 20-27%) Однако уже после 1-го курса химиотерапии в контрольной группе отмечалось снижение уровня лимфоцитов до 20,2%, в основной отмечался противоположный процесс - содержание лимфоцитов повысилось до 27,5% (рис 3)

Рис 3 Динамика неспецифических адаптационных реакций организма в процессе двух вариантов химиотерапии

После 2-го курса отмечалось дальнейшее развитие отмеченной тенденции, в результате чего после 3-го курса лечения в контрольной группе превалировала

реакция стресса (уровень лимфоцитов менее 20%), тогда как в основной группе было отмечено развитие реакции спокойной активации (уровень лимфоцитов 28-33%) Выявленные достоверные отличия между группами (р<0,05) по интегральному показателю неспецифических адаптационных реакций сохранялись и через 6 месяцев после начала лечения (рис 3)

Полученные результаты исследования динамики неспецифических адаптационных реакций в процессе проведения системной полихимиотерапии у больных злокачественными глиомами показывают, что метод лечения, основанный на введении цитостатиков на аутоплазме, является не только функционально щадящим, но и несет биоадаптивный потенциал, тем самым оказывая благоприятное воздействие на организм нейроонкологического больного

Оценку иммунного статуса у больных злокачественными глиомами при проведении различных методов системной полихимиотерапии проводили до начала лечения и через 10-14 дней после первого, второго и третьего курсов лечения Исходный иммунный статус больных злокачественными глиомами характеризовался статистически достоверным снижением ряда факторов клеточного и гуморального иммунитета, вычисленных как в относительных, так и в абсолютных значениях, по сравнению с данными здоровых лиц В частности, отмечалось снижение уровней Т- и В-лимфоцитов, в том числе, регуляторных субпопуляций (СЭ4+ и С08+), а также их функциональной активности в РБТЛ с митогенами и, кроме того, в угнетении МС-звена, а именно, уровня СИ 16+ клеток

Проведение трех курсов СПХТ не вызвало статистически достоверных изменений иммунологических показателей, выраженных в процентах, за исключением уровня больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ)

У больных основной группы после трех курсов АПХТ отмечена позитивная динамика по ряду параметров (табл 1) Так, статистически значимо по сравнению с исходными возросли процентные уровни Т-лимфоцитов, включая «активные», а также МК-клеток с маркером СВ4+ и С056+ и В-клеток (Р<0,05) При этом содержание СЭ4+ клеток было достоверно выше не только по сравнению с исходным, но и с показателями контрольной группы Следует отметить, что после окончания трех курсов АПХТ относительное содержание Т-лимфоцитов у

больных было статистически достоверно выше, чем после окончания СПХТ

Динамика изменения иммунологических показателей в периферической крови у больных злокачественными глиомами в процессе проведения различных вариантов химиотерапии, %

Иммунологический показатель Основная группа (АПХТ) Контрольная группа (СПХТ)

фон 3 курс фон 3 курс

Т-лимфоциты общие 52,0*1,86 57,7*0,88' 54,8*2,45 50,5*1,47

Т-яимфоциты активные 22,3*1,72 29.6i0.881 27,3± 1,83 27,5*1,47

СВ4+ 27,5±3,0 36,3±3,7' 25,9*2,43 32,0*11,7

СВ8+ 25,8±2,39 23,6±2,18 24,9*1,56 28,0*7,85

СВ4+/С08+ 1,12*0,18 1,56*0,24 1,05*0,07 1,11*0,10

СБ 16+ 16,5±1,292 16,3±0,66 13,4*0,93 17,0*2,94

СБ56+ 5,5*0,542 8,0*0.10' 7,0*0,40 -

В-лим( юциты 14,5*0,94 18,7*1,45' 15,8*0,91 17,5*1,47

РБТЛ ФГА 31,1±1,75 30,6*1,45 32,7*1,24 -

ЛПС 30,6*2,17 29,3*1,71 34,0*1,41 -

спонтанная 13,6*0,80 13,3*2,0 16,7*0,83 16,5*0,49

БГЛ 2,57*0,29 3,33*0,33 2,0*0,25 3,0*0,1'

Примечание 1 - статистически достоверные отличия от фоновых показателей, 2 - статистически достоверные отяичия между группами (р<0,05)

Еще более выраженные различия динамики иммунного статуса больных основной и контрольной групп наблюдаются при анализе абсолютных значений исследуемых показателей (табл 2)

Проведение СПХТ приводит к снижению уровней Т-лимфоцитов, №<-клеток (СБ56+), функционально активных В-клеток, отвечающих на ЛПС и ФГА в РБТЛ, при этом повышается уровень БГЛ (р<0,05)

Противоположная направленность динамики обнаружена у больных основной группы После третьего курса у них статистически достоверно возрастали абсолютные уровни Т-лимфоцитов, в том числе «активных» и НК-клеток с маркером СВ56+, а также отмечалось повышение абсолютного содержания СБ4+ клеток, В-лимфоцитов и (во всех случаях р<0,05)

Динамика изменения иммунологических показателей в периферической крови у больных злокачественными глиомами в процессе проведения различных вариантов химиотерапии, *10'/л

Иммунологический показатель Основная группа (АПХТ) Контрольная группа (СПХТ)

фон 3 курс фон 3 курс

Т-лимфоциты общие 0,55±0,05 0,76+0,021,2 0,56+0,03 0,44+0,01'

Т-лимфоциты активные 0,25+0,02 0,39+0,0112 0,27+0,01 0,23+0,02

С04+ 0,30+0,05 0,47+0,041,2 0,26+0,02 0,29+0,06

СБ8+ 0,27+0,02 0,31+0,022 0,24+0,01 0,21+0,02

СО 16+ 0,19+0,02* 0,21+0,003 0,13+0,009 0,17+0,03

СР56+ 0,05+0,0012 0,10+0,00112 0,065+0,002 0,06+0,001'

РБТЛ ФГА 0,36+0 04 0,40+0,022 0,33+0,01 0,30+0,01'

ЛПС 0,3 5+0,05 0,39+0,042 0,35+0,02 0,29+0,009'

спонтанная 0,17+0,01 0,17+0,012 0,16+0,01 0,15+0,001

БГЛ 2,57+0,29 0,13+0,01 0,08+0,009 0,12+0,004'

Лейкоциты 0,12+0,012 4,46+0,33 4,15+0,11 4,2+0,28

Лимфоциты 4,54+0 25 1,32+0,04''2 1,02+0,03 0,91+0,02'

В-лимфоциты 1,13+0,08 0,25+0,0112 0,16+0,01 0,16+0,009

ДО (г/л) 0,19+0,02 10,1+0,40' 9,69+0,58 9,65+0,14

18А (г/л) 8,2+0,82 1,4+0,11 1,71+0,16 1,17+0,07

^М (г/л) 1,04+0,29 1,23+0,27 1,06+0,11 1,15+0,14

Примечание 1 - статистически достоверные отличия от фоновых показателей, 2 - статистически достоверные отличия между группами (р<0,05)

Таким образом, выполнение трех курсов АПХТ вызывает выраженные позитивные изменения иммунного статуса, в отличие от СПХТ, приводящей к усилению иммунодепрессии Указанная благоприятная динамика при проведении АПХТ проявляется в большей мере при анализе абсолютных показателей по сравнению с относительными и параметров клеточного иммунитета по сравнению с гуморальными

Иммунологическое исследование спинномозговой жидкости, результаты которого представлены в таблице 3, продемонстрировало, что как до, так и в процессе химиотерапии у больных обеих групп в ней отсутствовали иммуноглобулины с высокой молекулярной массой и ^А)

Содержание иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов в спинномозговой жидкости больных злокачественными глиомами в динамике различных методов химиотерапии

Иммунологический показатель Основная группа (АПХТ) Контрольная группа (СПХТ)

фон 3 курс фон 3 курс

IgG (г/л) 0,4±0,3 0,56±0,162 0,55±0,11 1,17±0,1'

IgA (г/л) 0 0 0 0

IgM (г/л) 0 0 0 0

ЦИК(уе) 2,0±0,5 0 1,25±0,25 4,5*1,45'

Примечание 1 - статистически достоверные отличия от фоновых показателей, 2 - статистически достоверные отличия между группами (р<0,05)

При этом до проведения химиотерапии в спинномозговой жидкости больных обеих групп были обнаружены IgG и циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) Несмотря на то, что их уровни были существенно ниже, чем в сыворотке, их присутствие, на наш взгляд, свидетельствует о проницаемости гемато-энцефалического барьера для белковых молекул

У больных контрольной группы в динамике лечения происходит постепенное нарастание уровней ЦИК и IgG, которые к концу срока наблюдения становятся статистически значимо выше исходных При этом у больных основной группы отмечается тенденция к снижению содержания IgG, а уровень ЦИК в спинномозговой жидкости после проведения трех курсов АПХТ снижается до нуля, тогда как проведение СПХТ способствует его повышению в 3,6 раза по сравнению с фоновым Полученные данные, по нашему мнению, свидетельствуют о позитивном влиянии АПХТ не только на иммунный статус больных злокачественными глиомами, но и на состояние гематоэнцефалического барьера, способствуя постепенной стабилизации последнего

Учитывая значение оксида азота и свободнорадикального перекисного окисления липидов, играющих важную роль в многостадийных процессах канцерогенеза (Маеда X, Акаике Т, 1998, Меньщикова ЕБ и соавт, 2006, Konen R, Nyska А, 2002, Ray G, Husain S А , 2002), нам представлялось актуальным оценить интенсивность хемилюминесценции, по которой можно судить об уровне свободных радикалов кислорода, уровень продуктов оксида азота и ак-

тивность церулоплазмина, являющегося основным белковым антиоксидантом жидкой составляющей крови, у больных с первичными опухолями головного мозга и оценить динамику этих показателей в зависимости от способа введения цитостатиков Не менее важным было сопоставить выраженность эндогенной интоксикации при проведении химиотерапии на аутоплазме и физиологическом растворе

Исследовали также активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) Увеличение активности ЛДГ в сыворотке крови происходит при нарушении структуры или гибели клеток разных типов (в том числе опухолевых клеток) Увеличение активности ЛДГ выявлено как при солидных опухолях разной локализации, так и при лейкозах Известно, что в опухолевых клетках преобладают процессы анаэробного окисления глюкозы Терминальной реакцией гликолиза является обратимое превращение пирувата в лак-тат, катализируемое ЛДГ Активность ЛДГ увеличивается в сыворотке крови онкологических больных вследствие смещения метаболических реакций опухолевой клетки в сторону протекания анаэробных процессов с последующим выходом фермента в кровь после гибели клетки (Маршалл В Дж, 2000, Камышни-кова В С , 2004) Будучи одним из центральных ферментов углеводного обмена, ЛДГ представляется важным биохимическим показателем метаболизма, позволяющим судить о степени выраженности внутритканевой гипоксии Интерес к исследованию активности ГТТ был вызван имеющимися в литературе сведениями об использовании оценки активности этого фермента для суждения о наличии низкодифференцированных опухолей мозга и полноте объема оперативного удаления опухоли (Кислицын Ю В , 2000)

Достоверных различий между фоновыми значениями в основной и контрольной группах не выявлено ни для одного из изученных показателей Как в основной, так и контрольной группах эффективная концентрация альбумина была достоверно ниже уровня доноров на 16,3 и 14,9%, а связывающая способность альбумина - на 16,9 и 10,2% соответственно В основной группе наблюдалось увеличение уровня среднемолекулярных пептидов на 16,3% Коэффициент интоксикации в основной группе был выше нормы на 32,1%, а в контрольной -лишь на 19,8% Уровень пероксинитрита превышал уровень доноров в основной

группе на 33,6%, а в контрольной - на 39,0% Интенсивность хемилюминесцен-ции была снижена в основной группе в среднем на 39,5%, в контрольной - на 53,5% Активность церулоплазмина была увеличена в среднем на 57,3% в основной группе и на 48,4% - в контрольной

В процессе проведения химиотерапии наиболее интересные различия между основной и контрольной группами выявлены нами в направленности изменений производных оксида азота Уровень пероксинитрита в основной группе оставался на фоновом уровне, в то время как в контрольной группе наблюдался достоверный прирост (на 68,6%) этого наиболее агрессивного сво-боднорадикального продукта Среднее значение пероксинитрита в контрольной группе после химиотерапии превышало норму в 2,34 раза Уровень нитротиро-зина в основной группе после первого введения химиопрепаратов достоверно увеличился на 48,1% по сравнению с фоном до лечения и превысил норму на 30,1% В контрольной группе, напротив, наблюдалось снижение уровня данного показателя на 29,3% по сравнению с фоном до лечения, а также снижение нитрозоглутатиона на 30,5%

В контрольной группе имели место еще большее, чем до лечения, снижение эффективной концентрации альбумина (ниже нормы на 30,9%, по сравнению с фоном на 18,9%), увеличение уровня пероксинитрита (выше нормы на 134,4%, по сравнению с фоном на 68,6%), достоверное снижение уровня нитрозоглутатиона и нитротирозина (ниже фона на 30,5 и 29,3% соответственно) и увеличение коэффициента интоксикации (выше нормы на 48,0%, по сравнению с фоном на 23,5%)

Направленность изменения интенсивности хемилюминесценции после проведения курса АПХТ в значительной степени зависела от исходного уровня У большинства больных с исходно сниженным уровнем наблюдалось ее увеличение (в среднем на 39,6%), а у тех больных, у которых до лечения были зафиксированы резко увеличенные значения, происходило их снижение В отличие от основной группы в контрольной не наблюдалось четкой направленности в сторону умеренного увеличения интенсивности свободнорадикальных процессов после курса химиотерапии и среднее значение интенсивности хемилюминесценции было существенно ниже, чем после АПХТ Повышенный уровень свободно-

радикальных процессов способствует регрессии опухоли в результате химиотерапии, что согласуется с большей эффективностью АПХТ по сравнению с СПХТ

Активность церулоплазмина оставалась умеренно повышенной после АПХТ и незначительно снижалась после СПХТ в соответствии с меньшей интенсивностью свободнорадикальных процессов

Более благоприятной в основной группе является и динамика активности ЛДГ У большинства больных после АПХТ имело место снижение исходно повышенной активности фермента (в среднем - на 17,6%), в то время как у больных контрольной группы наблюдалось повышение активности ЛДГ до верхних границ нормы или выше нее

Активность ГГТ снижалась после проведения химиотерапии как в основной (в 3,8 раза), так и контрольной (в 1,4 раза) группах, однако выраженность нормализации уровня этого показателя была большей у больных, лечение которых осуществлялось методом АПХТ

ВЫВОДЫ

1 Аутоплазмохимиотерапия с использованием цитостатиков кармустина и тенипозида является высокоэффективным компонентом комплексного лечения больных злокачественными глиальными опухолями и позволяет достичь статистически достоверного непосредственного эффекта у 47,7% пациентов, по сравнению с 23,5% в контрольной группе, при этом полная ремиссия в основной группе отмечена у 16,7% больных, по сравнению с контрольной группой - 5,9%, а прогрессирование заболевания отмечено у 19% больных основной группы и у 41,2% пациентов контрольной (р<0,05)

2 Применение аутоплазмохимиотерапии в лечении первичных злокачественных опухолей головного мозга позволяет статистически достоверно повысить показатель общей двухлетней выживаемости в 1,8 раза по сравнению с контролем (47,6 против 26,5%), увеличить двухлетнюю бессобытийную выживаемость в 6,6 раза (с 2,9 до 19,1%) (р<0,05)

3 Аутоплазмохимиотерапия характеризуется статистически достоверной лучшей переносимостью по сравнению со стандартной полихимиотерапией, от-

личаясь от последней меньшим количеством и тяжестью токсических осложнений (лейкопения наблюдалась в 19,7% случаев против 50,7% при стандартной полихимиотерапии, тромбоцитопения - в 25% против 59,6%, проявления дис-пептического синдрома - в 26,8% против 57,4% (р<0,001))

4 Использование аутоплазмохимиотерапии способствует лучшей динамике показателей общесоматического статуса (0,89 балла против 0,17) и показателя Карновского (23,5% против 3,3 соответственно) по сравнению с контролем (р<0,05), а также неспецифических адаптационных реакций в процессе лечения (превалирование реакции спокойной активации в противоположность стрессор-ным реакциям в контроле)

5 Аутоплазмохимиотерапия вызывает статистически достоверные позитивные изменения иммунного статуса, характеризующиеся повышением уровней Т-лимфоцитов, в том числе «активных», СБ4+ и МС-клеток с маркером СВ56+, а также В-лимфоцитов и (р<0,05), в отличие от стандартной полихимиотерапии, приводящей к усилению иммунодепрессии

6 При проведении аутоплазмохимиотерапии отмечена нормализация показателей свободнорадикальных процессов, благоприятное снижение активности лактатдегидрогеназы (на 17,6%), отсутствие нарастания эндогенной интоксикации, в отличие от противоположных процессов в контрольной группе (статистически достоверное по сравнению с основной группой повышение уровня пероксинитрита на 68,6% и коэффициента интоксикации на 23,5%) (р<0,05)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Метод аутоплазмохимиоиммунотерапии улучшает непосредственные и ближайшие результаты лечения и качество жизни больных злокачественными глиальными опухолями, обладает иммуномодулирующим действием, нормализует состояние процессов биологической адаптации, что позволяет рекомендовать этот метод для использования в комплексном лечении нейроонкологиче-ских больных

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Опыт применения аутогемохимиотерапии в лечении опухолей головного мозга // Материалы Российской конференции «Комбинированное лечение опухолей головного мозга» Екатеринбург, 2004 С 93-94 (соавт Ю С Сидоренко, С В Григоров, К Г Айрапетов, Д П Атмачиди, П Г Сакун)

2 Опыт применения лучевой терапии у нейроонкологических больных // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ Минск, 2004 С 257 (соавт С В Григоров, В Р Рубцов, К Г Айрапетов, Д П Атмачиди, П Г Сакун)

3 Опыт применения химиотерапии на аутосредах организма в лечении опухолей головного мозга // Вопросы онкологии 2005 Т 51 №1 С 17-18 (соавт Ю С Сидоренко, С В Григоров, К Г Айрапетов, Д П Атмачиди, ПГ Сакун)

4 Значение применения лучевой терапии в комбинированном и комплексном лечении нейроонкологических больных // Материалы VI Всероссийского съезда онкологов Ростов н/Д, 2005 С 25—26 (соавт С В Григоров, В Р Рубцов, К Г Айрапетов, Д П Атмачиди, П Г Сакун)

5 Возможности аутогемохимиотерапии в лечении опухолей головного мозга // Материалы VI Всероссийского съезда онкологов Ростов н/Д, 2005 С 78 (соавт Ю С Сидоренко, С В Григоров, К Г Айрапетов, Д П Атмачиди, ПГ Сакун)

6 Химиотерапия на аутоплазме в лечении нейроонкологических больных // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ Баку, 2005 С 306 (соавт Ю С Сидоренко, С В Григоров)

7 Аутоплазмохимиотерапия в лечении нейроонкологических больных // Материалы V Всероссийской конференции молодых ученых в рамках VI съезда онкологов России Ростов н/Д, 2005 С 134-136

8 Аутогемо- и аутоплазмохимиотерапия в лечении нейроонкологических больных // Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной и клинической онкологии М, 2006 С 349-353 (соавт Ю С Сидоренко, С В Григоров)

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/16 Объем 1,0 уч -изд -л Заказ № 288 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

Актуальность исследования

Проблема лечения злокачественных глиальных опухолей головного мозга является одной из наиболее сложных задач современной онкологии. Больные с глиомами различной степени злокачественности составляют абсолютное большинство (от 45 до 62%) среди больных с первичными опухолями головного мозга. (Голанов А.В., 2003; Berger M.S., Keles G.E., 2005).

В настоящее время стандартной тактикой лечения больных злокачественными глиомами является хирургическое удаление с последующей химиолучевой терапией. Однако, несмотря на комплексный подход, продолжительность жизни таких пациентов остается крайне низкой. В частности, средняя выживаемость больных злокачественными астроцитомами составляет около 24 месяцев, а средняя продолжительность жизни у больных с глиобластомами после удаления опухоли и лучевой терапии не превышает 9-10 месяцев (Кобяков Г.Л. и соавт., 2004; Demir С. et al., 2005).

Ситуация осложняется тем, что хирургическое лечение проводится далеко не всем пациентам, преимущественно лицам молодого возраста, с удовлетворительным общим состоянием и отсутствием тяжелых соматических заболеваний. При этом радикальное удаление опухоли головного мозга часто невозможно в связи с глубинным расположением опухоли, вовлечением срединных структур мозга, поражением опухолью области центральных извилин и речевых зон мозга, возникновением интраоперацион-ных осложнений (Олюшин В.Е., 2005; Kondziolka D. et al., 2005).

Указанные факторы не позволяют добиться максимального уменьшения массы опухолевой ткани, оперативное лечение нередко ограничивается декомпрессивной краниотомией с биопсией или частичным удалением опухоли; наиболее высок процент субтотальных удалений. В дальнейшем у таких больных происходит быстрый продолженный рост опу5 холи, которая в большинстве случаев остается резистентной к лучевой и химиотерапии. Средняя продолжительность жизни в этой ситуации не превышает полугода (Kortmann R.D., 2005; Russell S.M. et al., 2005).

В настоящее время эффективность химиотерапии в лечении злокачественных глиом, по различным данным, составляет от 20 до 45%. При этом в подавляющем большинстве случаев эффект цитостатического лечения ограничивается продлением средних сроков выживания после радикального хирургического удаления опухоли, тогда как достигнуть элиминации или стабилизации остающегося в мозге опухолевого субстрата обычно не удается (Кобяков Г.Л., Коновалов А.Н. и соавт., 2004; Kubo О. et al., 2005).

Существует ряд факторов, способствующих низкой чувствительности злокачественных глиом к цитостатической терапии. Известно, что ге-матоэнцефалический барьер является существенным препятствием на пути проникновения адекватной дозы химиопрепарата в ткань опухоли. Кроме того, лекарственная устойчивость обусловлена редукцией внутриклеточного накопления адекватной дозы препарата, инактивацией цитохромов и диафораз, усиливающих химиотерапевтическое воздействие, а также увеличением концентрации ферментов и других белковых субстанций, инак-тивирующих или разрушающих цитостатики. Структурно-биологическая гетерогенность, свойственная злокачественным глиомам, также является одной из причин их лекарственной резистентности (Константинова М.М., Кобяков Г.Л., 2002).

Увеличение дозы вводимых препаратов, используемое для усиления^ эффективности химиотерапии, часто приводит к развитию тяжелых токсических реакций (в том числе нейротоксических), которые в свою очередь ограничивают успешное применение цитостатиков в лечении опухолей ЦНС (Bartsch R. et al., 2005).

Использование препаратов нитрозомочевины, в частности, кармустина, признается многими авторами наиболее эффективным методом адъювантной химиотерапии злокачественных глиом у молодых пациентов 6 при отсутствии признаков продолженного роста опухоли в процессе лучевой терапии. Так, ряд исследователей отмечают, что, несмотря на противоречивые данные о непосредственной эффективности BiCNU, практически все больные с глиобластомами, прожившие более 24 месяцев после радикальной операции, получали этот препарат. В то же время попытки улучшить результаты лечения кармустином путем использования «ударных» доз препарата, внутриартериального и интратуморального введений себя не оправдали и даже усугубляли токсические эффекты (Benouaich-Amiel А. et al., 2005).

В Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте для решения проблемы лечения опухолей различных локализаций разработаны и успешно применяются оригинальные аутобиотерапевтические методы воздействия на опухолевую болезнь, основанные на введении хими-опрепаратов на естественных средах организма (аутогемо-, аутоплазмо-, аутолимфохимиотерапия и др.). Высокая противоопухолевая эффективность и низкая токсичность этих методов подтверждены клинически и экспериментально во многих исследованиях (Сидоренко Ю.С. и соавт., 2002; 2003; 2004; 2005).

Установлено, что инкубация препаратов с аутоплазмой изменяет их фармакокинетику и фармакодинамику, приводя к повышению концентрации и более длительному нахождению в ткани мозга, тем самым, усиливая и удлиняя период специфического действия лекарственных веществ (Шульга А.В., 2001).

Учитывая актуальность проблемы лечения больных злокачественными глиомами, мы сочли необходимым исследовать в клинике эффективность аутоплазмохимиотерапии с использованием кармустина и тенипозида.

Цель исследования

Улучшить результаты комплексного лечения больных с глиальными опухолями головного мозга высокой степени злокачественности с помощью оригинального метода противоопухолевого воздействия — аутоплаз-мохимиотерапии.

Задачи исследования

1. Разработать методику аутоплазмохимиотерапии с кармустином и тенипозидом в комплексном лечении больных злокачественными глиаль-ными опухолями.

2. Изучить и сравнить непосредственные и ближайшие результаты аутоплазмохимиотерапии со стандартной химиотерапией теми же цитоста-тиками, вводимыми на физиологическом растворе.

3. Исследовать спектр и выраженность побочных токсических реакций аутоплазмохимиотерапии в сравнении со стандартной химиотерапией.

4. Оценить влияние различных способов химиотерапии на показатели клеточного и гуморального иммунитета больных в процессе лечения.

5. Изучить биоадаптивный потенциал аутоплазмохимиотерапии у нейроонкологических больных на основании исследования некоторых биохимических показателей крови и характер неспецифических адаптационных реакций.

Научная новизна работы

1. Впервые разработан и применен в лечении больных злокачественными глиальными опухолями головного мозга метод аутоплазмохимиотерапии с использованием препаратов кармустина и тенипозида.

2. Впервые изучены эффективность и токсичность аутоплазмохимиотерапии у больных злокачественными глиомами.

3. Впервые оценено воздействие аутоплазмохимиотерапии и стандартной полихимиотерапии на показатели иммунного статуса больных злокачественными глиомами.

4. Изучены изменения биохимических показателей крови и динамика неспецифических адаптационных реакций в процессе проведения аутоплазмохимиотерапии у нейроонкологических больных.

Практическая значимость

1. Использование аутоплазмохимиотерапии значительно улучшает непосредственные и ближайшие результаты лечения больных злокачественными глиомами, способствует регрессу неврологической симптоматики и улучшению качества жизни.

2. Методика АПХТ технически проста и легко воспроизводима в специализированных отделениях.

Основное положение, выносимое на защиту

Применение аутоплазмохимиотерапии в комплексном лечении больных злокачественными глиальными опухолями позволяет значительно улучшить непосредственные и ближайшие результаты терапии при снижении побочных токсичных проявлений.

выводы

1. Аутоплазмохимиотерапия с использованием цитостатиков кар-мустина и тенипозида является высокоэффективным компонентом комплексного лечения больных злокачественными глиальными опухолями и позволяет достичь статистически достоверного непосредственного эффекта у 47,7% пациентов, по сравнению с 23,5% в контрольной группе, при этом полная ремиссия в основной группе отмечена у 16,7% больных, по сравнению с контрольной группой - 5,9%, а прогрессирование заболевания отмечено у 19% больных основной группы и у 41,2% пациентов контрольной (р<0,05).

2. Применение аутоплазмохимиотерапии в лечении первичных злокачественных опухолей головного мозга позволяет статистически достоверно повысить показатель общей 2-летней выживаемости в 1,8 раза по сравнению с контролем (47,6 против 26,5%), увеличить 2-летнюю бессобытийную выживаемость в 6,6 раза (с 2,9 до 19,1%) (р<0,05).

3. Аутоплазмохимиотерапия характеризуется статистически достоверной лучшей переносимостью по сравнению со стандартной полихимиотерапией, отличаясь от последней меньшим количеством и тяжестью токсических осложнений (лейкопения наблюдалась в 19,7 случаев против 50,7% при стандартной полихимиотерапии, тромбоцитопения - в 25 против 59,6%, проявления диспептического синдрома - в 26,8 против 57,4% (р<0,001).

4. Использование аутоплазмохимиотерапии способствует лучшей динамике показателей общесоматического статуса (0,89 балла против 0,17) и показателя Карновского (23,5 против 3,3% соответственно) по сравнению с контролем (р<0,05), а также неспецифических адаптационных реакций в процессе лечения (превалирование реакции спокойной активации в противоположность стрессорным реакциям в контроле).

5. Аутоплазмохимиотерапия вызывает статистически достоверные позитивные изменения иммунного статуса, характеризующиеся повышением уровней Т-лимфоцитов, в том числе «активных», CD4+ и NK-клеток с маркером CD56+, а также В-лимфоцитов и IgG (р<0,05), в отличие от стандартной полихимиотерапии, приводящей к усилению иммунодепрессии.

6. При проведении аутоплазмохимиотерапии отмечена нормализация показателей свободнорадикальных процессов, благоприятное снижение активности лактатдегидрогеназы (на 17,6%), отсутствие нарастания эндогенной интоксикации, в отличие от противоположных процессов в контрольной группе (статистически достоверное по сравнению с основной группой повышение уровня пероксинитрита на 68,6% и коэффициента интоксикации на 23,5%) (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Учитывая, что предложенный метод аутоплазмохимиотерапии значительно улучшает непосредственные и ближайшие результаты лечения больных злокачественными глиальными опухолями, обладает иммуностимулирующим действием, нормализует биохимические процессы, можно рекомендовать включение данного метода в программу комплексного лечения соответствующей категории больных.