Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Аутоиммунный гипогонадизм

На правах рукописи

Гзгзян Александр Мкртичевич

АУТОИММУННЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ (ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА, ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ)

00317780Э

14 00 01- акушерство и гинекология 14 00 03-эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 7 ЯНВ 2ССЗ

Санкт-Петербург - 2007

003177809

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно - исследовательском институте акушерства и гинекологии им Д.О. Отта РАМН Научные консультанты: академик РАМН, заслуженный детель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Айламазян Эдуард Карпович

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Потин Владимир Всеволодович

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Сметник Вера Петровна

Доктор медицинских наук,

профессор Савицкий Геннадий Александрович

Доктор медицинских наук,

профессор Сильницкий Пантелеймон Александрович

Ведущая организация: Военно-медицинская академия им С М Кирова

на заседании диссертационного совета Д 001 021 01 при ГУ НИИ акушерства и гинекологии им Д О.Отта РАМН, 199034, Санкт- Петербург, Менделеевская линия, д 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ акушерства и гинекологии им ДО. ОттаРАММ

Защита состоится

Ученый секретарь диа .

доктор медицинских наук

Автореферат разослан

Бобков Валентин Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время 15% всех супружеских пар в мире являются бесплодными В структуре бесплодия существует примерный паритет женского и мужского факторов При сохраненном ритме менструаций основная причина обращений женщин к гинекологу - бесплодие Содержание гонадотропных гормонов у этого контингента больных, как правило, не выходит за пределы физиологических колебаний Примерно у трети из них выявляется первично - овариальный уровень поражения в системе гипоталамус-гипофиз-яичники [Потин В В и соавт, 1990, Айламазян ЭК и соавт, 1994, Ниаури ДА, 1995] У 30-69% больных с гипергонадотропной аменореей, и примерно у 30% больных с нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточностью выявляются антиовариальные аутоантитела [ЬиЬогзку 3 Ь е! а1, 1990, Гзгзян А М , 1995, Смагина Е Е , 1996]

В стандартный перечень обследования мужчин по причине бесплодия в браке введено определение антиспермальных аутоантител Данные об их возможном воздействии на процесс оплодотворения противоречивы, и единая позиция по влиянию антиспермальных аутоантител на развитие бесплодия не выработана [Божедомов В А и соавт , 2000, ВоЬпп§ С е1 а1, 2003, БЬпЬаЬага Н е1 а1, 2003] По этой же причине отсутствует единый подход к терапии этого состояния Практически отсутствуют клинические исследования, направленные на выявление аутоиммунного процесса в интерстициальных клетках (клетках Лейдига) тестикулов, которые продуцируют основной андроген- тестостерон В то же время у 30-60% больных с олиго-астено-тератозооспермией и нормальным содержанием гонадотропных гормонов в крови причина развития гипого-надизма остается не выясненной [Бе Ю^ег О М. ег а1, 1999, Нишлаг Э , Бере Г М, 2005]

Основными методами диагностики аутоиммунного заболевания являются гистологический, иммунопатологический и метод выявления циркулирующих аутоантител к антигенам клеточных структур пораженного органа Поми-

мо определения антиовариальных и антитестикулярных антител, дополнительным диагностическим критерием аутоиммунного гипогонадизма может явиться обнаружение аутоантител к стероидпродуцирующим клеткам других эндокринных органов и неорганоспецифических антител - антинуклеарных, антими-тохондриальных, к клеткам гладкой мускулатуры и ДНК, ревматоидных факторов [Belvisi L et al, 1993, Muechler E К etal,1991] Однако на сегодняшний день отсутствует четкий алгоритм диагностики аутоиммунного гипогонадизма у мужчин и женщин, что не позволяет оценить реальную распространенность этой патологии в популяции и проводить адекватную терапию

Патогенез аутоиммунных заболеваний сложен и связан с взаимодействием многих факторов генетических, тригерных, снижения активности регуля-торных клеток иммунной системы, распространения эпитопа, нарушение сигнальных систем Т- и В- лимфоцитов При этом в начале заболевания могут быть задействованы одни клетки иммунной системы и цитокины, которые затем замещаются другими эффекторными клетками и продуктами их секреции [Davidson А , Diamond В., 2001; Zouali М etal ,2004] В последние два десятилетия разработано несколько экспериментальных моделей аутоиммунного поражения гонад [Lou Y Н et al, 1996, Bagavant Н et al, 2002, Suescun MO et al, 2003] Отмечено частое (30-50%) сочетание аутоиммунного процесса в гонадах с другой аутоиммунной патологией - с недостаточностью коры надпочечников аутоиммунного происхождения, аутоиммунным тиреоидитом, гипопаратирео-зом, сахарным диабетом 1 типа, с системной красной волчанкой и др [Мешкова ИП и соавт 2000, Betterle С et al, 1993, Dal Pra С etal, 2003] Сочетанное течение аутоиммунных заболеваний указывает на общность механизмов развития различной аутоиммунной патологии

Вышеизложенное свидетельствует о необходимости углубленного изучения патогенеза, разработке методов диагностики и лечения распространенной патологии репродуктивной системы - аутоиммунного гипогонадизма

Цель исследования состоит в разработке методов диагностики и патогенетической терапии аутоиммунного поражения гонад

Задачи исследования

1 Выяснить частоту встречаемости аутоиммунного поражения гонад у мужчин и женщин с гонадной недостаточностью

2 Разработать критерии диагностики аутоиммунного поражения гонад.

3 Определить клинические, гормональные и эхографические характеристики аутоиммунного поражения гонад у женщин и мужчин

4 Изучить лечебную эффективность гормональной терапии андрогенами и системной энзимотерапии при аутоиммунном орхите.

5 Изучить лечебную эффективность заместительной терапии эстроген-гестагенными препаратами, антигонадотропных препаратов (агонисты люлиберина), иммуносупрессивной терапии глюкокортикоидами и системной энзимотерапии у женщин с аутоиммунным оофоритом

6 Изучить возможности применения антиэстрогенов для стимуляции овуляции у больных аутоиммунным оофоритом

Диссертация выполнена в соответствии с основным планом научно-исследовательских работ НИИ акушерства и гинекологии им Д О Отта РАМН (директор- академик РАМН з д н РФ д м н. профессор Э К.Айламазян) в отделе эндокринологии репродукции (зав. отделом- з д н РФ д м н профессор В В Потин)

Научная новизна и значимость. Впервые на репрезентативном клиническом материале показана возможность выделения самостоятельных нозологических единиц аутоиммунного оофорита и аутоиммунного орхита Определена частота их встречаемости среди больных с недостаточностью функции гонад Определены критерии диагностики этих заболеваний, основанной на определении циркулирующих аутоантител к микросомальной фракции клеток, продуцирующих половые стероидные гормоны Разработан авторский вариант тест-системы определения этих аутоантител в крови, защищенный патентом на изобретение. Обоснован патогенетический механизм развития аутоиммунного поражения гонад, основой которого является аутоиммунное поражение стеро-

идпродуцирующих клеток, приводящее к нарушению гормональной и генеративной функции гонад Разработаны принципы лечения аутоиммунного оофо-рита и аутоиммунного орхита, основанные на максимальном снижении функциональной нагрузки с поврежденных органов в сочетании с противовоспалительным действием

Практическая значимость. Разработан диагностический критерий аутоиммунного поражения гонад- определение антиовариальных и антитестикуляр-ных аутоантител в крови, который может быть использован в качестве скри-нингового метода диагностики аутоиммунного оофорита и аутоиммунного орхита в амбулаторной сети Разработанные методы лечения аутоиммунного орхита позволяют увеличить долю успеха медикаментозного лечения нарушений сперматогенеза, что снижает необходимость применения методов вспомогательной репродукции у этих больных Предложенные методы лечения нормо-гонадотропной формы аутоиммунного оофорита позволяют уменьшить интенсивность аутоиммунного процесса в яичниках и восстанавливать овуляторный менструальный цикл у 70% больных У больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита патогенетически обосновано применение заместительной гормональной терапии Установлена низкая эффективность лечения аутоиммунного оофорита глюкокортикоидными препаратами

Основные положения, выносимые на защиту.

1 Аутоиммунный оофорит и аутоиммунный орхит являются самостоятельными нозологическими единицами- органоспецифическими аутоиммунными заболеваниями, в патогенезе которых ведущая роль принадлежит аутоиммунному поражению стероидпродуцирующих клеток гонад, которое приводит к их гормональной недостаточности и снижению продукции полноценных половых клеток

2 Аутоиммунный оофорит и аутоиммунный орхит диагностируются путем определения аутоантител к микросомальной фракции стероидпроцирую-ших клеток гонад твердофазным иммуноферментным методом

3 Клиническая картина аутоиммунного оофорита характеризуется снижением гормональной функции яичников в сочетании с нарушением процессов созревания фолликула и овуляции, в редких случаях может проявляться лютеиновой недостаточностью Аутоиммунный орхит клинически проявляется нарушениями сперматогенеза различной степени выраженности на фоне относительной гормональной недостаточности Оба аутоиммунных заболевания у части больных могут сочетаться с аутоиммунными процессами иной локализации

4 Лечение аутоиммунного оофорита и аутоиммунного орхита основано на принципе максимальной функциональной разгрузки гонад за счет обратимого подавления их гормональной функции в сочетании с противовоспалительным действием системной энзимотерапии, что обеспечивает патогенетический подход к терапии этих заболеваний

Апробация работы и внедрение результатов исследования в практику. Материалы диссертации доложены на III Всероссийском съезде эндокринологов (апрель 1996 г, Москва), V Съезде Российской ассоциации ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии, I Российском Семинаре международного общества ультразвуковой диагностики в акушерстве и гинекологии (¡БиОО) (15-17 июня 1998 г, Санкт-Петербург), II Съезде акушеров-гинекологов Северного Кавказа (9-11 сентября 1998 г, Ростов на Дону), Российской конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР В Г Баранрва (6-7 апреля 2000 г, Санкт-Петербург), II Российском форуме "Мать и дитя" (18-22 сентября 2000 г, Москва), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов (1-5 июня 2001 г, Санкт-Петербург), Конференции "Новые горизонты гинекологической эндокринологии" (9-12 сентября 2002 г, Москва), VI Всероссийской научной конференции с международным участием

"Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" "Молекулярные основы иммунорегу-ляции, иммунодиагностики и иммунотерапии" (20-23 мая 2002 г, Санкт-Петербург), I Евро-Азиатском конгрессе "Событие года в акушерстве и гинекологии" (20-22мая 2004 г, Санкт- Петербург), V Всероссийском конгрессе эндокринологов (30 октября - 2 ноября 2006 г, Москва)

По теме диссертации опубликовано 35 научных работ, 3 учебных пособия, оформлен патент Российской Федерации на изобретение (№ 2216742 от 11/01/2002 г)

Основные результаты работы используются в научно-практической работе отдела эндокринологии репродукции и научно-поликлиническом отделении ГУ НИИ акушерства и гинекологии им Д О Отга РАМН, в преподавании курса эндокринологии репродукции для обучения врачей акушеров-гинекологов, андрологов-урологов, клинических ординаторов, аспирантов Результаты исследования внедрены в работу кафедры эндокринологии СПбМА-ПО, кафедры акушерства и гинекологии СПбГУ

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 217 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 321 автора Работа иллюстрирована 29 таблицами и 59 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика обследованных больных

Нами обследовано 2280 женщин в возрасте от 17 до 45 лет с различными формами яичниковой недостаточности и 268 мужчин в возрасте от 22 до 47 лет с гипогонадизмом, проявлявшимся нарушениями сперматогенеза и гормональной недостаточностью яичек, за период с 1994г по 2006г

Для проведения исследования и решения поставленных задач были сформированы несколько групп больных Первую основную группу составили 680 женщин с недостаточностью яичников и наличием циркулирующих антиовари-альных аутоантител Возраст больных этой группы колебался от 17 до 45 лет и в среднем составил 28,9 ± 0,2 года У 60 больных была гипергонадотропная недостаточность яичников, проявлявшаяся вторичной аменореей У остальных 620 больных содержание гонадотропных гормонов в крови находилось в пределах физиологических колебаний Недостаточность яичников клинически проявлялась нарушениями менструального цикла различной степени выраженности у 76,2% больных У 23,8% больных ритм менструаций был сохранен Хроническая ановуляция была диагностирована у 91,6% больных, в их число вошли 8,4 % больных с лютеинизацией неовулировавшего фолликула, недостаточность желтого тела определена у 8,4% больных

Во вторую основную группу вошли 37 мужчин с гипогонадизмом и наличием антитестикулярных аутоантител в крови Возраст больных колебался от 24 до 47 лет и в среднем составил 32,1± 0,9 года Уровень гонадотропных гормонов в крови у всех больных этой группы находился в пределах физиологических колебаний

Были сформированы две контрольные группы одна из них состояла из 28 здоровых женщин репродуктивного возраста (средний возраст 28,5±0,5 года) с

овуляторным циклом, подтвержденным уровнем прогестерона в крови на 19-23 день цикла и наличием желтого тела при ультразвуковом мониторинге Вторая контрольная группа состояла из 26 здоровых мужчин, сопоставимых по возрасту с группами обследованных больных (средний возраст 30,5±0,9 года) и наличием беременности у половых партнерш в течение последних 2 лет

Методы исследования

Все обследованные больные проходили общепринятое клиническое и лабораторное обследование, проводимое при обращении по планированию беременности. Гормональное исследование включало определение содержания в крови фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ) гормонов и эстрадиола у женщин на 5-7 день спонтанного менструального цикла, пролак-тина, прогестерона и эстрадиола на 19-23 день менструального цикла иммуно-ферментным методом с использованием коммерческих наборов ("Алкор-био", Россия) У мужчин проводилось определение в крови ФСГ, Ж, пролактина, тестостерона и свободного тестостерона

Определение антиовариальных и антитестикулярных аутоантител проводили с использованием варианта твердофазного иммуноферментного анализа по авторской методике [Патент РФ, 2002] Для оценки диагностической состоятельности этого метода было проведено сравнительное исследование с использованием метода непрямой иммунофлюоресценции Результаты анализов оценивались вслепую опытными врачами-лаборантами. Случайным образом было отобрано 45 сывороток больных с гипергонадотропной и нормогонадотропной недостаточностью яичников и наличием надпорогового уровня антиовариальных аутоантител, выявленных с помощью тестируемого метола твердофазного иммуноферментного анализа и 11 контрольных сывороток от здоровых женщин репродуктивного возраста Затем все сыворотки были оценены с помощью непрямого иммунофлюоресцентного анализа. Оценка результатов иммунофлюо-ресцентного анализа была полуколичественной интенсивность свечения оце-

и

нивалась в баллах от "О" до "4" При положительной реакции иммунные комплексы локализовались в гранулезных клетках полостных фолликулов или клетках внутренней теки Статистический анализ с использованием критерия соответствия Пирсона "х2" показал высокую достоверность совпадения полученных результатов (х2=29,7, р<0,001) Аналогичным образом было оценено соответствие результатов определения антитестикулярных аутоантител методом твердофазного иммуноферментного анализа и методом непрямой иммуноф-люоресценции у 57 больных с нормогонадотропным гипогонадизмом и у 26 здоровых мужчин Иммунные комплексы при положительной реакции определялись в интерстициальных клетках яичек Полученные результаты совпадали с высокой степенью достоверности (х2=36,2, р<0,001). Дополнительно был проведен регрессионный анализ полученных результатов, который также показал высокую достоверность совпадения результатов

Всем обследованным больным проводилось ультразвуковое исследование гениталий на ультразвуковом сканере Medison SA-8000-Рпше (Корея)

Для оценки сперматогенеза проводилась спермограмма по общепринятой методике [WHO, 1999] с применением критериев строгой морфологии [Kruger, 1988]

Статистическая обработка проводилась с использованием пакетов статистических программ EXCEL для WinXP, STATISTICA 6 0, SPSS v 13, Manugistic Statgraphics v 5 0 Выборки характеризовали стандартными статистическими параметрами количественные признаки (среднее, дисперсия, стандартное отклонение, ошибка среднего, медиана), качественные признаки (частота, ошибка частоты) Связь между признаками анализировали при помощи непараметрических методов статистики- критерий согласия Пирсона (Хи-квадрат), коэффициент ранговой корреляции Спирмена, критерий Кендалла Были использованы также методы логистической и Пуассоновской регрессии Для выявления признаков, по значению которых можно предсказать исход, применяли дискриминантный анализ

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты предварительного обследования мужчин с нормогонадотропным гипогоиадизмом неясной этиологии

Обследовано 268 мужчин в возрасте от 22 до 47 лет с нарушениями сперматогенеза различной степени выраженности Причиной обращения за андро-логической помощью являлось планирование беременности в браке или установленное бесплодие Средний возраст больных составил 30,7±0,3 (Ме - 29,0) года Первичное бесплодие в браке имело место у 241 (89,6%) больного, вторичное — у 24 (9%) больных Из анамнестических данных была определена частота сопутствующих заболеваний у больных с нормогонадотропным гипогоиадизмом неясной этиологии Наибольшую распространенность имели хронические воспалительные заболевания мочеполовой системы, которые имелись у 162 (60,4%) больных Был проведен анализ пяти основных параметров спермо-граммы объема, концентрации, процентного соотношения прогрессивно подвижных, аномальных и нормальных форм сперматозоидов у больных нормогонадотропным гипогоиадизмом неясной этиологии и у здоровых мужчин Выявлено статистически достоверное (р<0,001) снижение концентрации сперматозоидов, уменьшение относительного количества прогрессивно подвижных и нормальных форм сперматозоидов. Объем эякулята в обследованных группах достоверно (р>0,05) не отличался

При эхографическом исследовании предстательной железы и яичек было показано достоверное (р<0,001) увеличение размеров предстательной железы по сравнению с этим показателем у здоровых мужчин Это обстоятельство можно объяснить наличием хронического простатита у 20,1% этих больных. Одновременно было выявлено достоверное (р<0,001) уменьшение объема обоих яичек у обследованных больных по сравнению с показателями в контрольной группе При статистическом анализе не было выявлено достоверной корреляции между объемом тестикулов и концентрацией прогрессивно подвижных

сперматозоидов в эякуляте. Оценка результатов гормонального исследования больных с нормогонадотропным идиопатическим гипогонадизмом не выявила достоверных отличий в уровнях ФСГ и ЛГ в крови по сравнению с этими показателями у здоровых мужчин. Было установлено статистически достоверное (р<0,001) снижение содержания тестостерона и его свободной фракции в крови больных нормогонадотропным гипогонадизмом неясной этиологии. Не было выявлено корреляционной зависимости между содержанием андрогенов в крови и концентрацией прогрессивно подвижных сперматозоидов в эякуляте. Не было также выявлено корреляционной связи между содержанием тестостерона в крови и возрастом больных.

В качестве скринингового теста всем больным с нормогонадотропным гипогонадизмом неясной этиологии проводилось определение антитестикуляр-ных антител в крови. По правилу "двух сигм (а)" было установлено пороговое

1(п=37) 2(п=231) 3(п=26) Рис.1. Результаты определения антитестикулярных антител у больных нормогонадотропным гипогонадизмом неясной этиологии: 1 - больные с уровнем антитестикулярных антител, превышающим пороговое значение (400 Е/мл), 2 - больные с уровнем антител, не достигающим порогового значения, 3 - здоровые мужчины.

значение содержания антитестикулярных антител в крови - 400 Е/мл. По результатам этого исследования (рис.1) у 37 (13,8%) из 268 больных с нормогонадотропным гипогонадизмом было выявлено повышенное содержание антитес-

тикулярных антител в крови Их среднее значение в крови составило 738,7±47,1 Е/мл Полученные данные позволили рассматривать аутоиммунный процесс в яичках в качестве этиологического фактора развития тестикулярной недостаточности у 13,8% больных нормогонадотропным гипогонадизмом, приводящей к снижению как гормональной, так и герминативной функции гонад

Результаты предварительного обследования женщин с нормогонадотроп-ной первично-яичниковой недостаточностью

Формирование основной группы больных, которые в дальнейшем были включены в исследование согласно критериям включения и исключения, проводилось по результатам предварительного обследования 2220 женщин в возрасте от 17до 45 лет с нормогонадотропной недостаточностью яичников, проявлявшейся ановуляцией или лютеиновой недостаточностью В ходе стандартного клинического обследования, включавшего оценку данных анамнеза, объективного осмотра, результатов гормонального, эхографического и рентгенологического исследования были исключены внегонадные причины развития недостаточности функции яичников у этих больных При необходимости, для подтверждения интактности механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом применялся тест с экзогенным эстрадиолом (Потин В В и соавт 1990, Ниаури Д А 1995)

Средний возраст больных с первично-яичниковой недостаточностью составил 29 лет В результате проведенного обследования было установлено, что недостаточность яичников проявлялась хронической ановуляцией у 91,2% больных и недостаточностью лютеиновой фазы цикла - у 8,8% больных Вместе с тем, у 36% больных ритм менструаций был сохранен и еще у 43,3% больных имели место задержки менструаций не более 30 дней Это обстоятельство подтверждает мнение о том, что гормональная недостаточность яичников, обусловленная уменьшением предовуляторного пика эстрадиола, приводящая к нарушению процесса овуляции, не всегда приводит к выраженным нарушениям

менструального цикла Жалобы на бесплодие в браке предъявляли 64,9 % больных с первично-яичниковой недостаточностью, в большинстве случаев (53,2%) имело место первичное бесплодие При анализе зависимости частоты бесплодия от возраста больных была выявлена статистически достоверная связь между этими параметрами (х2= 196,0, р<0,001) Анализ анамнестических данных выявил, что более чем у половины (54,3%) больных с первично - яичниковой недостаточностью имелись различные гинекологические заболевания Было также отмечено, что примерно у четверти (23,7%) из них имело место сочетание двух и более гинекологических заболеваний У 9,3% больных был выявлен диффузный фиброаденоматоз молочных желез Лидирующее положение в структуре эндокринной заболеваемости у этих больных занимал диффузный нетоксический зоб, обнаруженный у 9% больных, что примерно соответствует популяционной распространенности этого заболевания Ожирение (2,8%) и сахарный диабет 2 типа (0,7%) встречались реже чем в популяции, что связано, вероятно, с молодым возрастом обследованных больных

Гормональное обследование больных с первично-яичниковой недостаточностью показало отсутствие значимых различий в содержании ФСГ и ЛГ в крови по сравнению с этими показателями у здоровых женщин на 5-7 день менструального цикла Было выявлено достоверное (р<0,001) снижение содержания эстрадиола и прогестерона в крови больных с первично-яичниковой недостаточностью по сравнению с данными в контрольной группе, что и определяло гормональную недостаточность яичников у обследованных больных Сравнение зхографических показателей обследованных больных и данных у здоровых женщин выявило снижение объема матки и толщины эндометрия у больных с первично-яичниковой недостаточностью, которое было статистически достоверным (р<0,001), несмотря на наличие миомы и аденомиоза у части этих больных. Уменьшение размеров матки и толщины эндометрия сочетались с достоверно (р<0,001) меньшим диаметром доминантного фолликула у обследованных больных по сравнению с данными в контрольной группе Обращали на себя внимание существенно (р<0,001) большие размеры яичников и повышенное

количество фолликулов в максимальном эхографическом срезе яичников, являющееся проявлением универсальной реакции яичников на неблагоприятные факторы как эндогенного, так и экзогенного происхождения, нарушающие процессы стероидогенеза и фолликулогенеза. Всем больным с первично-яичниковой недостаточностью проводилось определение антиовариальных антител в крови. В результате обследования здоровых женщин репродуктивного возраста в качестве порогового уровня антиовариальных антител в крови было принято значение 350 Е/мл. Повышенное содержание антиовариальных антител

3000

5 1500

500

Медиана

1 25%-75%

__Мю-Мах

1 (п=620) 2(п=1600) 3(п=28)

Рис.2. Содержание антиовариальных антител в крови больных с аутоиммунным оофо-ритом (1), нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточностью неясной этиологии (2) и у здоровых женщин (3).

в крови было выявлено у 620 (27,9%) больных с первично-яичниковой недостаточностью (рис.2). Среднее содержание антиовариальных антител в крови больных этой группы составило 732,0±13,0 Е/мл. На основании этих данных мы пришли к заключению, что причиной развития нормогонадотропной первично яичниковой недостаточности у 27,9% больных этой группы являлось аутоиммунное поражение яичников.

РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ АУТОИММУННЫМ ГИПОГОНАДИЗМОМ

Клиническая характеристика больных аутоиммунным орхитом

Средний возраст больных аутоиммунным орхитом составил 32,1±0,9 года Длительность заболевания после установленного диагноза составила в среднем 3,9±0,4 года и колебалась в пределах от 1 года до 8 лет Жалобы на бесплодие в браке имели 35 (94,5± 3,7%) больных Из анамнестических данных наиболее частыми были воспалительные заболевания мочеполовой системы Чаще всего был отмечен хронический неспецифический уретрит (45,9 ±8,2%) Варикозное расширение вен семенного канатика имелось у 18,9± 6,4% больных Сочетанные аутоиммунные заболевания (аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет 1 типа, витилиго) были диагностированы у 13,5±5,6% больных При ультразвуковом исследовании у больных аутоиммунным орхитом были выявлено достоверное (р< 0,001) уменьшение среднего объема обоих тестику-лов Гормональное исследование больных аутоиммунным орхитом показало, что содержание гонадотропных гормонов в крови находилось в пределах физиологических колебаний и не отличалось от этих показателей в контрольной группе Отмечено значительное (р<0,001)снижение средних уровней тестостерона (10,2 нмоль/л) и его свободной фракции (18,6 пмоль/л) в крови больных аутоиммунным гипогонадизмом. При корреляционном анализе по Спирмену была выявлена достоверная положительная зависимость (г=0,3, р=0 04) между содержанием тестостерона и ЛГ в крови больных аутоиммунным орхитом Наблюдалась положительная сопряженность между объемом яичек и уровнем тестостерона в крови (г=0,39, р=0,02) Эта зависимость не была отмечена в контрольной группе При корреляционном анализе не было выявлено существенной связи между уровнем антитестикулярных аутоантител и содержанием анд-рогенов (тестостерона и свободного тестостерона), пролактина и гонадотропных гормонов в крови Из представленных данных (табл 1) видно, что по объ-

ему, концентрации, относительному числу прогрессивно подвижных и нормальных форм сперматозоидов имело место значительное (р<0,001) снижение показателей у больных аутоиммунным орхитом по сравнению с значениями в контрольной группе

Таблица 1

Основные показатели спермограмм (М± т, Ме) у больных аутоиммунным орхитом(1) и у

здоровых мужчин (2)

—Группа 1 (п=37) 2 (п=26) Р

М±т Ме М±т Ме

Объем (см3) 4,3±0,3 4,0 5,2±0,3 5,0 <0,01

Концентрация сперматозоидов х 106 21,7±0,3 20,0 131,5±11,8 134 <0,001

Прогрессивно подвижные сперматозоиды (%) 14,7±1,3 16,0 48,9±1,4 46,5 <0,001

Аномальные сперматозоиды (%) 73,1±2,5 76,0 41,4±1,2 41,0 <0,001

Нормальные формы сперматозоидов (%) 8,2±0,5 8,0 17,5±0,3 18,0 <0,001

Примечание при сравнении использован критерий Манна-Уитни, отличия в группах считались достоверными при р<0,05

Не было выявлено связи между основными показателями спермограмм и уровнем антитестикулярных аутоантител в крови Из приведенных данных можно заключить, что у больных аутоиммунным орхитом имеется подавление как гормональной, так и сперматогенной функции гонад, выражающееся в достоверно более низком уровне андрогенов (тестостерона и свободного тестостерона) в крови и значительном ухудшении основных показателей сперматогенеза

Сравнительные результаты лечения мужчин с аутоиммунным орхи-

том и идиопатическим нормогонадотропным гипогонадизмом

Для определения эффективности терапии, направленной на улучшение показателей сперматогенеза у больных с гипогонадизмом, была сформирована группа из 40 больных с нарушениями сперматогенеза различной степени выраженности в сочетании со сниженным содержанием андрогенов (тестостерона, свободного тестостерона) в крови или без него Уровень циркулирующих анти-тестикулярных антител в крови этих больных был ниже 300 Е/ мл (верхняя граница нормы тест-системы). В зависимости от исходного содержания тестостерона в крови (пороговое значение - 12,5 нмоль/л), группы больных были разделены на 2 подгруппы Таким образом, было сформировано 4 подгруппы больных больные аутоиммунным орхитом с низким содержанием тестостерона -подгруппа "а" (п=22), больные аутоиммунным орхитом с надпороговым содержанием тестостерона - подгруппа "б" (п=15) , больные идиопатическим гипогонадизмом со сниженным уровнем тестостерона в крови - подгруппа "в" (п=18) и больные идиопатическим гипогонадизмом с надпороговым уровнем тестостерона в крови - подгруппа "г" (п=22) Больным со сниженным уровнем тестостерона в крови (подгруппы "а" и"в") был назначен препарат тестостерона андеканоата - андриол (Organon, N V , Нидерланды) в дозе 120 мг/сут в постоянном режиме в течение 6 месяцев Больные всех четырех подгрупп получали системную энзимотерапию - вобэнзим (Mucos Pharma, GmbH&Co , Германия) по следующей схеме1 первые 4 недели по 5 драже 3 раза в день, затем в меньшей дозе — по 3 драже 3 раза в день в течение 6 месяцев Все больные также получали кломифена цитрат - клостилбегит (Egis Pharmaceuticals, Ltd, Венгрия) в дозе 100 мг/сут в один прием по схеме-14 дней прием, 14 дней перерыв - 6 циклов терапии Через 3 и 6 месяцев лечения все больные проходили контрольное обследование Клинический эффект от проведенной терапии считался положительным если по результатам спермограммы количество прогрессивно подвижных сперматозоидов в общем объеме эякулята достигало 20 мил-

лионов, или этот показатель улучшался более чем в 2 раза по сравнению с исходным значением Через 3 месяца от начала терапии гормональное исследование не выявило существенных различий в содержании гонадотропных гормонов по сравнению с исходными показателями У больных, принимавших анд-риол, было отмечено достоверное (р<0,001) повышение уровня свободного тестостерона в крови, в среднем на 69,3±21,4% Заключительное обследование больных проходило через 1 месяц после отмены препаратов Неблагоприятных явлений, связанных с приемом препаратов, отмечено не было Ультразвуковое исследование органов мошонки не выявило изменений по сравнению с исходными данными Сравнение данных гормонального исследования, проведенное в группах больных ("а" и "в") с исходно сниженным содержанием тестостерона в крови, выявило достоверное (р<0,001) увеличение содержания тестостерона через 1 месяц после отмены терапии Уровень гонадотропных гормонов в крови этих больных достоверно (р>0,05) не отличался от исходных значений Это наблюдение указывает на то, что применение тестостерона андеканоата в дозе 120 мг/сут в течение 6 месяцев не приводит к существенному торможению го-надотропной функции гипофиза Определение андрогенов (тестостерон и свободный тестостерон) в крови больных, не получавших андриол в составе комплексной терапии (подгруппы "б" и "г"), не выявило достоверных различий в их содержании до и после проведенного лечения Уровень антитестикулярных ау-тоантител у больных аутоиммунным орхитом после курса лечения достоверно (р<0,001) снизился, независимо от исходного содержания тестостерона (подгруппы "а" и "б") и в среднем составил 218,0 Е/мл при исходном значении 660,0 Е/мл Это отличие было достоверным (р<0,001 ) и в каждой из групп в отдельности, что указывает на снижение активности аутоиммунного процесса в результате проведенного лечения Необходимо отметить, что среднее количество прогрессивно подвижных сперматозоидов в эякуляте достоверно (р<0,05) возросло во всех группах больных после курса лечения. Однако, этот показатель в большей степени (р<0,001) увеличился у больных с исходно сниженным уровнем тестостерона в крови Относительное содержание нормальных форм

сперматозоидов также в большей степени (р<0,001) возросло у больных аутоиммунным орхитом и исходно низким содержанием тестостерона в крови (подгруппа "а") Клиническая эффективность лечения в группе больных с аутоиммунным орхитом и исходно сниженным содержанием тестостерона в крови (подгруппа "а") достоверно (р< 0,05) превышала этот показатель в обеих группах больных с идиопатическим гипогонадизмом (подгруппы "в" и "г") Отличия по этому показателю между подгруппами больных "а" и "б" были статистически незначимыми Применение пошагового логистического регрессионного анализа выявило статистически достоверное (р< 0.05) влияние исходного количества прогрессивно подвижных сперматозоидов в общем объеме эякулята на клинический эффект от проведенной терапии

Таким образом, применение системной энзимотерапии в сочетании с кло-мифена цитратом является эффективным методом стимуляции сперматогенеза у больных аутоиммунным орхитом При исходно сниженном уровне тестостерона в крови необходимо сочетанное применение препаратов тестостерона для компенсации дефицита эндогенных андрогенов

Результаты обследования женщин с аутоиммунным оофоритом

Клиническая характеристика женщин с аутоиммунным оофоритом

Средний возраст больных составил 28,9±0,2года и колебался в пределах от 17 до 45 лет Недостаточность яичников проявлялась хронической ановуляцией у 623 (91 6±1,4%) больных, из них - у 57( 8,4±1,1%) женщин была выявлена лю-теинизация неовулировавшего фолликула. Недостаточность желтого тела была отмечена у 53 больных (7,8±1,1%), лютеиновые кисты диагностированы у 4 (0,6+0,3%) больных аутоиммунным оофоритом. Нарушения менструального цикла различной степени выраженности имели 518 (76 2±1,6%) больных У 162 (23 8± 1,6%) больных ритм менструаций был сохранен, однако хроническая ановуляция у этих больных встречалась в 62,3±3,8% случаев, у остальных

женщин имела место недостаточность лютеиновой фазы цикла, выражавшаяся недостаточностью желтого тела или лютеинизацией неовулировавшего фолликула Длительность заболевания у больных аутоиммунным оофоритом колебалась в широких пределах от 0,5 года до 22 лет и в среднем составила 4 года, средний возраст менархе был 13 лет. Жалобы на бесплодие в браке предъявляла 401 женщина (58,9±1,9%), из них у 347(51%) больных имело место первичное и у 54 (7,9%) больных - вторичное бесплодие. Невынашивание беременности в анамнезе было у 38 (5,6±0,6%) женщин, из них у 15 (39,5%) больных было вторичное бесплодие Из сочетанных гинекологических заболеваний наиболее частым был хронический аднексит (15 9%) У 132 (19,4± 1,5%) больных аутоиммунным оофоритом были сочетанные аутоиммунные заболевания (аутоиммунный тиреоидит, витилиго, ревматоидный артрит, хронический аутоиммунный гепатит, системная красная волчанка) Наиболее распространенным было аутоиммунное поражение щитовидной железы (16,8%)

Результаты исследования гонадотропных гормонов в крови выявили их повышенное содержание у 60 (8,8±1,1%) больных аутоиммунным оофоритом

Таблица 2

Содержание пролактина, эстрадиола и прогестерона в крови у больных гипергонадотропной формой (1), нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита и у здоровых женщин (3)

группа показатель 1 (п=60) (М±т, Ме) 2(п=620) (М±т, Ме) 3(п=28) (М±т, Ме) Р

Пролактин (мМЕ/л) 205,7±8,3 214,2 284,2±3,8 267,8 376,7±21,9 382,4 <0,001 Ри <0,001 Р2,з<0,001

Эстрадиол (пмоль/л) 88,8±7,0 84,4 256,8±4,2 246,2 510,6±22,3 511,3 Ри <0,001 Ри <0,001 Ру <0,001

Прогестерон (нмоль/л) 0,9±0,1 0,8 7,1 ±0,4 3,4 27,7±1,3 25,9 Р1Д <0,001 Ри <0,001 Р2,з <0,001

Примечание при сравнении групп использован критерий Краскела-Уолиса для множественных сравнений. Отличия показателей считались достоверными при значениях р<0,015 с учетом поправки Бонферрони

По возрасту, индексу массы тела обследованные группы не отличались от показателей в контрольной группе Отмечены значительные (р<0,001) отличия содержания эстрадиола и прогестерона в крови больных между группами с гипер-гонадотропной и нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита и при сравнении каждой из них с контрольной группой, отражающие усугубление недостаточности стероидпродуцирующей функции яичников в направлении от здоровых женщин к больным с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита При исследовании корреляционных зависимостей между представленными признаками было обнаружено, что уровень эстрадиола в крови положительно коррелировал с содержанием пролактина (г=0,3, р<0 001) и прогестерона (г=0,6, р<0 001) в крови больных аутоиммунным оофоритом Эта зависимость отражает чувствительность лактотрофов гипофиза к стимулирующему влиянию эстрадиола Была отмечена отрицательная корреляционная зависимость между содержанием ФСГ (г=-0,1, р<0,01), ЛГ (г=-0,2, р<0,001) и эстра-диолом в крови, отражающая регуляторные взаимоотношения в гипоталамо-гипофизарно- овариальной системе по механизму отрицательной обратной связи Была выявлена достоверная отрицательная (по Кендаллу т =-4,9, р <0,001) зависимость между содержанием эстрадиола в крови и выраженностью нарушения менструального цикла В группе больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита уровень антиовариальных аутоантител (579,0 Е/мл) был существенно (р<0,01) ниже, чем у больных с нормогонадотропной формой заболевания (642,0 Е/мл) При определении сопряженности содержания антиовариальных аутоантител в крови с гормональными показателями выявлена прямая корреляционная зависимость между их уровнем и содержанием эстрадиола (г=0,1, р=0,007) и прогестерона (г=0,1, р=0,014) в крови. Наряду с этим установлена отрицательная зависимость между уровнем антиовариальных аутоантител и степенью выраженности нарушения менструального цикла (т=-0,1, р=0,002) С прогрессированием заболевания, вследствие поражения клеток теки яичников аутоиммунным процессом и частичным их разрушением, количество антигена прогрессивно уменьшается, что, вероятно, приводит к снижению про-

дукции антиовариальных аутоантител, которое наблюдается, в частности, у больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита При эхогра-фическом исследовании выявлено значительное (р<0,001) уменьшение всех размеров матки у больных аутоиммунным оофоритом по сравнению со здоровыми женщинами При этом у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита размеры матки были существенно (р<0,001) меньше, чем у больных нормогонадотропной формой заболевания Показатели в группе больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита, в свою очередь, были достоверно (р<0,001) ниже, чем в контрольной группе Толщина эндометрия имела наименьшую среднюю величину (0,3±0,02 см) у больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита, промежуточное значение было у больных с нормогонадотропной формой заболевания (0,7±0,01см) и наибольшее значение отмечено в контрольной группе (1,0±0,02 см) Различия между группами были статистически значимыми (р<0,001) Сравнение результатов биометрии яичников выявило значительное (р<0,001) уменьшение объема яичников у больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита по сравнению с данными у больных с нормогонадотропной формой заболевания и в контрольной группе Количество фолликулов у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита было также существенно меньшим, чем в обеих сравниваемых группах, причем фолликулы определялись лишь у 23 (38,3%) женщин первой группы Диаметр максимального фолликула у больных гипергонадотропной формой колебался в пределах 0,3-1,3 см, в среднем составил 0,6±0,1см, что характерно для ранней фолликулярной фазы менструального цикла у здоровых женщин и свидетельствует о подавлении процесса развития доминантного фолликула у этих больных Отсутствие динамических изменений в толщине эндометрия и размерах фолликулов в яичниках этих больных подтверждают это положение Объем яичников больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита достоверно (р<0,001) превышал этот показатель у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита и у здоровых женщин. По количеству фолликулов наблюдалась та же закономерность

Наличие повышенного количества мелких и средних фолликулов в эхографиче-ских срезах яичников можно рассматривать как универсальное проявление яичниковой недостаточности, встречающееся при любой этиологии ее развития Диаметр максимального фолликула у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита был достоверно (р<0,001) больше, чем у больных гипергонадотропной формой заболевания, но значительно (р<0,001) меньше, чем у здоровых женщин При анализе связей эхографических показателей с другими признаками, выявлена, в частности, отрицательная корреляционная зависимость между размерами матки и длительностью нарушений менструального цикла (г =-0,14, р=0,02), а также возрастом менархе (г=-0,21, р<0,001) Толщина эндометрия положительно коррелировала с размерами матки (г=0,7, р<0,001), количесвом фолликулов (г=0,28, р<0,001) и содержанием эстрадиола (г=0,5, р<0,001) и прогестерона (г=0,5, р<0,001) в крови на 19-23 день цикла Была выявлена положительная корреляционная связь максимального диаметра фолликула с толщиной эндометрия (г=0,4, р<0,001), содержанием эстрадиола (г=0,3, р<0,001) и прогестерона (г=0,4, р<0,001) в крови на 19-23 день цикла За исключением размеров матки (г=0,13, р=0,03), уровень циркулирующих ауто-антител с другими эхографическими показателями сопряжен не был, Однако, в группе больных с нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита уровень антиовариальных антител в крови был достоверно (1=0,1, р=0,02) положительно связан с диаметром максимального фолликула и отрицательно (г=-0,1, р=0,01) с количеством фолликулов, что подтверждает наше наблюдение о большей интенсивности аутоиммунного процесса в более активно функционирующих яичниках.

Результаты лечения женщин с аутоиммунным оофоритом

Результаты применения заместительной гормональной терапии и глюкокорти-коидных препаратов у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного

оофорита

В результате рандомизации были сформированы две группы больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита Первую группу составили 28 больных, которым была назначена заместительная гормональная терапия препаратом фемостон 2/10 (Solvay Pharmaceuticals, B.V, Нидерланды), представляющим собой комбинированный двухфазный препарат, состоящий из 2мг 17-Ь-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона Препарат принимали ежедневно в непрерывном режиме в течение 3 циклов Во вторую группу вошли 29 больных, которым была назначена терапия глюкокортикоидными препаратами - предни-золоном (дексаметазоном) по следующей схеме, преднизолон назначали по 80 мг (10 мг) в сутки в 4 приема через 6 часов в течение 3 дней, затем снижали дозу до 20 мг/сут (2 мг/сут) в том же режиме в течение 14 дней, с последующей постепенной отменой препарата из расчета 2,5 мг (0,25 мг) в 5 дней до полной отмены Заключительный визит проводился через один месяц после отмены лечения Серьезных неблагоприятных явлений в обеих группах больных не было. Больные первой группы отмечали снижение интенсивности симптомов, связанных с дефицитом эстрогенов У большинства больных второй группы признаки, связанные с дефицитом эстрогенов, по своей интенсивности не изменились Сравнение гормональных и эхографических показателей в группах больных после проведенного лечения, выявило существенно (р<0,001) более низкое содержание ФСГ, ЛГ и более высокий (р=0,002) уровень эстрадиола в крови больных первой группы Это обстоятельство, наряду с более выраженными изменениями в показателях толщины эндометрия и уровня антиовариальных ау-тоантител в крови, свидетельствовало о более выраженном положительном влиянии заместительной гормональной терапии на лабораторные и эхографиче-

ские показатели. Клинический эффект оценивался по наличию спонтанных менструаций после окончания приема препаратов Было выявлено, что клинический эффект не зависел от метода лечения ( % =0,45, р=0,5) В первой группе больных положительный клинический эффект был у 3 (10,7%) больных, во второй группе у 5 (17,2%) больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита

Таким образом, учитывая улучшение клинических, гормональных, эхо-графических показателей и снижение уровня циркулирующих антиовариаль-ных антител у больных, принимавших заместительную гормональную терапию, можно рекомендовать этот метод для обеспечения адекватного замещения дефицита эстрогенов и снижения активности аутоиммунного процесса у больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита

Результаты применения эстроген-гестагенных препаратов и агонистов гонадо-тропин-рилизинг гормона в терапии больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита

Для оценки эффективности применения эстроген-гестагенных препаратов и аналогов гонадотропин рилизинг гормона было сформировано 3 группы больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита по принципу рандомизации В первую группу включили 21 больную Им был назначен аго-нист гонадотропин-рилизинг гормона золадекс (гозерелин - 3,6 мг Astrazeneca Uk, Ltd, Великобритания), три подкожные инъекции с интервалом 28 дней. Вторую группу составили 33 больные, получавшие комбинированный оральный контрацептив (0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела) -марвелон (Organon, N V., Нидерланды) по контрацептивной схеме в течение трех циклов В третью группу вошли 30 женщин, принимавших заместительную гормональную терапию (2 мг 17-Ь-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона) -фемостон 2/10 (Solvay Pharmaceuticals, В V , Нидерланды) в течение трех циклов по 28 дней в непрерывном режиме Серьезных побочных эффектов и небла-

гоприятных явлений за период лечения во всех группах больных отмечено не было У больных всех трех групп уровень ФСГ и ЛГ в крови до и после завершения лечения находился в пределах физиологических значений. В результате лечения золадексом, содержание эстрадиола достоверно (р=0,035) повысилось, тогда как уровень прогестерона существенно не изменился В группе больных, получавших марвелон, достоверных изменений в содержании эстрадиола и прогестерона до и на фоне лечения не произошло В крови больных, принимавших фемостон 2/10, произошло значительное повышение содержания и эстрадиола (р<0,001) и прогестерона р<0,001) При этом необходимо отметить, что у больных третьей группы содержание прогестерона в результате лечения в среднем составило 6,8±2,5 нмоль/л, что было намного ниже показателя в лю-теиновую фазу овуляторного цикла у здоровых женщин Уровень антиовари-альных аутоантител на фоне лечения значительно (р<0,001) снизился во всех трех группах больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита Динамическое ультразвуковое исследование выявило достоверное (р<0,001) увеличение объема матки у больных, принимавших заместительную гормональную терапию Объем яичников существенно (р<0,01) уменьшился у больных, принимавших марвелон Толщина эндометрия достоверно (р<0,001) увеличилась в группе больных, принимавших заместительную терапию Диаметр максимального фолликула также достоверно (р=0,001) увеличился лишь у больных третьей группы, но был наибольшим (р<0,001) у больных первой группы Количество фолликулов в эхографических срезах яичников больных всех групп достоверно снизилось Наиболее выраженным (р<0,001) это снижение было у больных, принимавших марвелон В первой группе положительный клинический эффект, оцениваемый по качественному улучшению менструального цикла, был у 15 (71 4%) больных и оказался самым выраженным у шести (28,6%) больных была отмечена овуляция, а у трех (14,3%) больных в результате лечения наступила беременность Во второй группе положительный клинический эффект наблюдался у 16 (48,5%) больных. Более половины больных (56,7%) имели положительный эффект в результате приема заместительной

гормональной терапии, однако овуляторный цикл в этой группе был выявлен лишь у двух (6,7%) больных Таким образом, лечение больных нормогонадо-тропной формой аутоиммунного оофорита методами, способствующими обратимому подавлению гормональной функции яичников, являлось эффективным в отношении снижения активности аутоиммунного процесса и восстановления регулярного менструального цикла, которое произошло в общей сложности у 48 (57,1%) больных Наиболее эффективным из описанных выше методов лечения оказалась терапия агонистом гонадотропин-рилизинг гормона.

Результаты стимуляции овуляции кломифена цитратом у больных нор-могонадотропной формой аутоиммунного оофорита

Для лечения больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита, проявлявшегося хронической ановуляцией, был использован следующий режим ведения больных кломифена цитрат (клостилбегит) назначали с 5 по 9 день менструального цикла, начиная с минимальной дозы в 50 мг Ведение больной в цикле стимуляции овуляции включало мониторный контроль развития доминантного фолликула и толщины эндометрия Через три дня после овуляции внутримышечно вводили 3000 ЕД хорионического гонадотропина человека - прегнил (О^апоп, N V, Нидерланды), через неделю инъекцию повторяли По принципу рандомизации было сформировано 2 группы больных Больные первой группы, состоявшей из 19 человек, проходили стимуляцию овуляции по описанной методике Больные второй группы (20 женщин), вместе с индукцией овуляции кломифена цитратом (клостилбегит), получали системную энзимотерапию препаратом вобэнзим по 15 драже в сутки (5 драже три раза в день) со второго по 25-й день менструального цикла При отсутствии беременности цикл лечения в обеих группах больных повторяли до 3 раз с возрастающей дозой кломифена цитрата (до 150 мг/сутки). Серьезных неблагоприятных явлений за все время наблюдения в группах больных не выявлено. Гормональное исследование выявило достоверное (р<0,001) повышение уровней

эстрадиола и прогестерона в крови после стимуляции овуляции в обеих группах больных При этом, у больных второй группы были достоверно выше как среднее содержание эстрадиола (р=0,001), так и среднее содержание прогестерона (р=0,009) в крови Уровень циркулирующих антиовариальных антител в результате лечения достоверно (р<0,05) снизился в обеих группах больных В первой группе больных произошло достоверное (р<0,001) увеличение диаметра максимального фолликула, который в среднем составлял 2,2±0,1 см Толщина эндометрия в этой группе больных также существенно (р=0,02) увеличилась и в среднем составила 0,9±0,03 см Сравнение двух групп по этим параметрам показало, что во второй группе больных и диаметр максимального фолликула, и толщина эндометрия с высокой достоверностью (р=0,013 и р=0,007, соответственно) превосходили соответствующий показатель в первой группе Клинический эффект стимуляции овуляции оценивался как "положительный" при наступлении овуляции или беременности Если после трех циклов стимуляции овуляции достигнуть не удавалось, считалось, что эффект от проведенной терапии отсутствует В первой группе больных овуляция была достигнута у пяти (26,3%) больных, у двух из которых наступила беременность Во второй группе больных овуляция в результате лечения была достигнута у 14 (70%) больных, из них у четырех женщин наступила беременность Применение корреляционного анализа Кендалла с высокой вероятностью (т=0,39, р=0,0005) выявило зависимость выраженности клинического эффекта от метода стимуляции овуляции Таким образом, можно заключить, что индукция овуляции кломифена цитратом в сочетании с вобэнзимом является эффективным методом стимуляции овуляции у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофори-та Изолированное применение кломифена цитрата для стимуляции овуляции у этой категории больных дает положительный результат лишь у 26,3% женщин

Сравнительные результаты применения глюкокортикоидных препаратов и системной энзимотерапии у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного

оофорита

Больные нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита были рандомизировано разделены на три группы В первую группу вошли 20 больных аутоиммунным оофоритом, получавших глюкокортикоидные препараты (преднизолон или дексаметазон) по описанной выше схеме Вторую группу составили 26 женщин с аутоиммунным оофоритом, получавших препарат системной энзимотерапии - вобэнзим по 5 драже 3 раза в день в течение 6 месяцев В третью группу вошли 20 больных аутоиммунным оофоритом, которые сначала, в течение трех циклов, получали комбинированный оральный контрацептив - марвелон, после чего в течение трех месяцев принимали вобэнзим в том же режиме, что и больные второй группы У больных первой группы через 1 месяц после отмены терапии было выявлено достоверное увеличение уровней эстра-диола (р=0,007) и прогестерона (р=0,036) в крови Однако эти показатели вернулись практически к исходным значениям через три месяца после отмены глюкокортикоидных препаратов У больных второй (р=0,009) и третьей (р=0,026) групп содержание эстрадиола в крови также достоверно повысилось в результате проведенной терапии Уровень прогестерона существенно (р=0,025) повысился в третьей группе больных, тогда как у больных второй группы его повышение не было статистически достоверным Сравнение результатов гормонального исследования между группами больных выявило статистически достоверное превышение содержания эстрадиола в крови больных после лечения во второй и третьей группах над этим показателем в первой группе (Р1,2=0,012, р|,з=0,001) Достоверных отличий по уровню эстрадиола в крови на фоне лечения во второй и третьей группах больных не было выявлено. Содержание прогестерона в крови больных первой группы после лечения было достоверно (р=0,01) ниже этого показателя в третьей группе Во всех группах больных было отмечено достоверное динамическое снижение уровня антиова-

риальных аутоантител в результате лечения При сравнении этого показателя между группами больных был выявлен достоверно (р=0,001) более низкий уровень антиовариальных аутоантител в крови больных третьей группы по сравнению с данными во второй группе Во всех группах больных в результате лечения произошло достоверное увеличение толщины эндометрия и диаметра максимального фолликула Сравнение указанных эхографических показателей выявило достоверно (р=0,002) большую толщину эндометрия у больных второй группы по сравнению с показателями у больных первой группы Клиническую эффективность методов лечения оценивали по качественному изменению характера менструального цикла У 8 больных первой группы установился регулярный ановуляторный менструальный цикл и у двух больных была достигнута овуляция Положительные изменения, имевшие место у 50% больных первой группы, носили кратковременный характер и через три месяца после отмены глюкокортикоидных препаратов клинические проявления яичниковой недостаточности возобновились В группе больных, получавших изолированную системную энзимотерапию, положительный эффект от проведенной терапии наблюдался у 69,2% больных При этом овуляторный цикл был отмечен у 7(26,9%) больных, из них у четверых наступила беременность У 9 (45%) из 20 больных третьей группы в результате лечения был отмечен овуляторный цикл, из них у 5 женщин наступила беременность Корреляционный анализ зависимости клинического эффекта от метода лечения выявил выраженный (т=0,46, р<0,001) положительный эффект, связанный с применением последовательного сочетания комбинированного орального контрацептива и системной энзимоте-рапии Применение глюкокортикоидных препаратов для лечения этих больных можно считать нецелесообразным ввиду низкой эффективности и небольшой продолжительности ремиссии заболевания Изолированное применение вобэн-зима в качестве метода лечения аутоиммунного оофорита менее эффективно, чем его сочетание с комбинированным оральным контрацептивом, но может быть рекомендовано больным с противопоказаниями к применению комбинированных оральных контрацептивов

33

выводы

1 Аутоиммунное поражение гонад выявляется у 27,9% женщин репродуктивного возраста с нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточностью и у 13,8% мужчин репродуктивного возраста с нормогонадотропной тестикулярной недостаточностью

2 Патогенез аутоиммунного гипогонадизма связан с аутоиммунным поражением стероидпродуцирующих клеток яичников и тестикулов, приводящим к нарушению гормональной функции гонад и снижению их герминативной функции

3 Аутоиммунный орхит характеризуется повышенным содержанием аутоан-тител к стероидпродуцирующим клеткам яичек, достоверным снижением содержания общего и свободного тестостерона в крови и нарушением сперматогенеза, проявляющимся значительным снижением концентрации сперматозоидов, уменьшением доли прогрессивно подвижных и морфологически нормальных форм сперматозоидов в эякуляте.

4 В 13,5% случаев аутоиммунный орхит сочетается с другими органными аутоиммунными заболеваниями (аутоиммунный тиреоидит, витилиго, сахарный диабет 1 типа)

5 Применение кломифена цитрата в сочетании с системной энзимотерапией у больных аутоиммунным орхитом оказывается более эффективным, чем у больных с нарушениями сперматогенеза без повышенного содержания ан-титестикулярных аутоантител в крови, что можно объяснить влиянием системной энзимотерапии на снижение интенсивности аутоиммунного процесса в яичках

6 При неизмененном содержании гонадотропных гормонов в крови аутоиммунный оофорит проявляется хронической ановуляцией у 91,6% больных и лютеиновой недостаточностью у 8,4% больных

7 Аутоиммунный оофорит сочетается с другими органными (аутоиммунный тиреоидит, витилиго, хронический аутоиммунный гепатит) и системными

аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) у 19 4% больных 8 Применение эстроген-гестагенных препаратов и агонистов гонадотропин-рилизинг гормона приводит к снижению активности аутоиммунного процесса в яичниках больных аутоиммунным оофоритом, что выражается в достоверном снижении уровня антиовариальных аутоантител в крови. После трехмесячного курса терапии восстановление регулярного менструального цикла происходит у 57,1% больных, овуляция отмечается у 27,3% больных, у 3,5% наступает беременность

9 Изолированное применение системной энзимотерапии приводит к достижению овуляции у 26,9% больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита Эффективность индукции овуляции кломифена цитратом у этих больных низка (26,3%) Сочетанное применение кломифена цитрата и системной энзимотерапии приводит к значительному повышению эффективности индукции овуляции (70%), что может быть связано с противовоспалительным эффектом системной энзимотерапии

10 Применение глюкокортикоидных препаратов у больных гипергонадотроп-ной формой аутоиммунного оофорита способствует возобновлению спонтанных менструаций у 17,2% больных У больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита применение глюкокортикоидных препаратов приводит к восстановлению регулярного ановуляторного цикла у 40% больных и наступлению овуляции у 10% больных

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью диагностики аутоиммунного поражения гонад целесообразно использовать определение циркулирующих аутоантител к микросомальной фракции гранулезных клеток или клеток Лейдига. Наличие аутоиммунных

заболеваний другой локализации у больных с признаками гонадной недостаточности увеличивает вероятность их аутоиммунного поражения

2 У больных с аутоиммунным орхитом, проявляющимся патоспермией и снижением уровня тестостерона в крови, может быть использовано сочетание заместительной терапии препаратами тестостерона и системной энзимотера-пии

3 Больным с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита показано применение двухфазного эстроген-гестагенного препарата для заместительной терапии Репродуктивная функция у этих больных может быть восстановлена при проведении экстракорпорального оплодотворения с использованием донорских яйцеклеток

4. Больным с нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита целесообразно назначать комбинированные оральные контрацептивы или аналоги гонадотропин рилизинг гормона в течение трех месяцев в сочетании с системной энзимотерапией (вобэнзим по 5 драже три раза в день) для уменьшения активности аутоиммунного процесса в яичниках

5 У больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита для индукции овуляции необходимо сочетать препараты, стимулирующие фолли-кулогенез (кломифена цитрат в дозе 50-150мг в сутки с 5 го по 9-й день менструального цикла), с системной энзимотерапией (вобэнзим по 5 драже три раза в день с 5-го по 25-й день менструального цикла)

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гзгзян А М Аутоиммунный оофорит при гипергонадотропной и нормогонадотропной недостаточности яичников / Гзгзян А М,Огурцов Р П // Ак-туальн вопр физиол. и патол репрод функции женщины мат XXIII на-уч.сессии НИИАГ / Под ред Э К Айламазяна - СПб ,1994 -С 65-66

2 Гзгзян А М Клинический эффект эстриола при лечении бесплодия у больных с нормогонадотропной ановуляцией / ГзгзянА М, Ниаури Д А , Потин В В // Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии мат II съезда Российск ассоц врачей акушеров и гинекологов /Ред В Н Серов -М Academia, 1997 -С 32

3 Патогенез гормональной недостаточности яичников у женщин с первичным гипотиреозом / Ткаченко Н Н, Потин В.В , Бескровный С В , Гзгзян А М [и др.] //Вестник Российск ассоц акуш -гин -1997 -N 3.-С.37-39

4 Нормогонадотропная недостаточность яичников аутоиммунного происхождения / Гзгзян А М ,3убжицкая JIБ ,Ниаури Д А [и др ] // Вестник Российск ассоц акуш -гин -1997 -N 4 -С 67-69

5 Гзгзян А М Патогенетические механизмы развития недостаточности яичников у больных с первичным гипотиреозом / Гзгзян А М , Потин В В , Ниаури Д А, Ткаченко Н Н // Актуальн. вопр физиол и патол репрод функции женщины мат XXV науч сессии НИИАГ / Под ред Э К Айламазяна -СПб ,[1997]-С 46-48

6 Ниаури Д А Гормонально - эхографический метод диагностики маточной формы аменореи / Ниаури Д А, Гзгзян А М // Актуальн вопр физиол и патол репрод функции женщины мат XXV науч сессии НИИАГ / Под ред Э К Айламазяна - СПб ,[1997] -С 128-129

7 Ниаури Д А Клиническая гетерогенность поликистозных яичников / Ниаури Д.А, Гзгзян АМ, Александрова МО // Актуальн вопр физиол и патол репрод. функции женщины мат. XXV науч. сессии НИИАГ / Под ред Э К Айламазяна - СПб ,[ 1997] -С 129-131.

8 Ниаури Д А. Функциональная эхография в оценке эффективности индукции овуляции / Ниаури Д А , Гзгзян А М //V съезд Рос. ассоц. Ультразвук диагн в перинатол и гинекол I Рос семинар Междунар общества ультразвук диагн в акуш HrHH(ISUOG) прогр и материалы.-СПб ,1998-С 83

9 Ниаури Д А Эхографическое обследование больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) / Ниаури Д А ,Гзгзян А М //V съезд Рос. ассоц

ультразвук диагн в перинатол и гинекол I Рос семинар Междунар общества ультразвук, диагн в акущ и гин (181100) прогр и материалы -СПб ,1998-С 83

10 Антигонадотропины в лечении аутоиммунного оофорита / Рулев ВВ, Гзгзян А.М, Потин В В [и др ] // Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин сб науч тр II съезда акуш -гин Северного Кавказа-Ростов-на-Дону, 1998 -С 242

11 Нормогонадотропная и гипергонадотропная формы аутоиммунного оофорита / Гзгзян А М , Потин В В , Бубнова Л Н [и др ] // Актуальные воросы эндокринологии Российск конф, посвященная 100-летию со дня рождения академика АМН СССР В Г Баранова тез докл - СПб ,2000 -С 218

12 Клиническая эффективность ципротерона ацетата при лечении больных с синдромом поликистозных яичников /Айламазян Э К , Гзгзян А М , Ниаури ДА [и др ] // Вестник Российск ассоц акуш.-гин -2000 -N1-0 76-79

13 Патогенез и диагностика аутоиммунного оофорита /Потин В В , Смагина Е Е , Гзгзян А М [и др ] IIЖ акуш и жен болезн -2000 -Т ХЫХ,Ы 2 .-С 5966

14 Ткаченко Н Н Гипотиреоз и репродуктивная система женщины / Ткаченко Н Н , Потин В В , Гзгзян А М , Ниаури ДА // Материалы II Российского форума "Мать и дитя" -М , 2000 -С 308-309

15 Аутоиммунный оофорит в развитии гормонального бесплодия / Гзгзян А М, Иоселиани ТГ, Ниаури ДА [и др] // Материалы II Российского фо-рума "Мать и дитя" -М , 2000 -С 203-204

16.Гзгзян АМ О стадиях развития аутоиммунного оофорита / Гзгзян А М ,Ниаури Д А , Потин В В , Рулев В В // Актуальные проблемы современной эндокринологии, материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов - СПб [б и.], 2001 -С 524

17 Распространенность аутоиммунного поражения тестикул у больных с различными формами мужского гипогонадизма / Ярных А Л, Сильницкий П А , Ворохобина Н В , Хохлов П.П., Гзгзян А М // Актуальные проблемы

современной эндокринологии материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов - СПб [б.и ], 2001 -С 567

18 Айламазян Э.К. Аутоиммунный оофорит (патогенез, диагностика, перспективы лечения) / Айламазян Э К , Габелова К А, Гзгзян А М, Потин В В // Акуш и гин-2002-И 2.-С.7-9

19 Гидролитические ферменты в терапии аутоиммунного оофорита / В В Потин, К.А Габелова, А М Гзгзян, В В Рулев, П П Хохлов // Системная энзимотерапия в гинекологии сборник / Под ред М А.Репиной, Г Ю Кнор-ринга - СПб Человек, 2002

20 Патент № 2216742 РФ Способ количественного определения концентрации антител, специфичных к антигенам стероидпродуци— рующих клеток человека, в биологических жидкостях человека, содержащих специфичные антитела / Потин В В , Гзгзян А М, Хохлов Н В , Ворохобина Н В , приоритет 11 01 2002

21 Богданова М Н Влияние эстрогенных и гестагенных препаратов на течение аутоиммунного оофорита / Богданова М Н , Габелова К А, Гзгзян А М, Потин В В // Новые горизонты гинекологической эндокринологии сб.тезисов конф-М [б и],2002-С 18

22 Габелова К А. Системная энзимотерапия аутоиммунного оофорита / Габелова К А , Гзгзян А М, Потин В В Хохлов П П // Новые горизонты гинекологической эндокринологии сб тезисов конф - М [б и ],2002 -С 28

23 Ярных А.Л Иммуноферментный метод определения аутоантител к микро-сомальной фракции клеток Лейдига человека (тестикулярному антигену) для диагностики аутоиммунного орхита / Ярных А Л, Ворохобина Н.В , Хохлов П.П, Гзгзян А М // Медицинская иммунология-2002-Т 4,N2- С 217-218 -(Материалы шестой Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии», С-Пб ,20-23 мая 2002г)

24 Применение эстрогенов и гестагенов при аутоиммунном оофорите / Габело-ва К А , Гзгзян A M, Богданова M H , Потин В В , Хохлов П П // Ж акуш и жен болезн -2003 -Т LII,N 1 -С 49-54

25 Габелова К А Индукция овуляции у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита / Габелова К.А., Гзгзян A.M. // Высокие медицинские технологии в эндокринологии, материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов - M [б и ], 2006 -С 574

26 Гзгзян A M Нормогонадотропный гипогонадизм при аутоиммунном орхите / Гзгзян A M // Высокие медицинские технологии в эндокринологии- материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов - M [б и ], 2006 -С 575.

27 Гзгзян А М. Клиническая характеристика больных с нормогонадотропным гипогонадизмом аутоиммунного происхождения / Гзгзян AM// Вестник Санкт-Петербургского Университета - 2007 - Вып 1 -С 23-29

28 Потин В В Иммунохимический метод количественного определения антител к тестикулярному антигену в сыворотке крови пособие для врачей / Потин В В , Гзгзян A M , Хохлов П П , ред РАМН Э К Айламазян - СПб Изд-во Н-Л,2007- 8 с

29 Потин В В Иммунохимический метод количественного определения антител к овариальному антигену в сыворотке крови пособие для врачей / Потин В В , Гзгзян A M , Иоселиани Т Г , Хохлов П П , ред Э К Айламазян -СПб Изд-во Н-Л,2007 - 8с

30 Потин В В Иммунохимический метод количественного определения антител к антигенам стероид-продуцирующих клеток в сыворотке крови Пособие для врачей / Потин В В , Гзгзян A M , Иоселиани Т Г, Хохлов П П.; ред Э К Айламазян - СПб Изд-во Н-Л,2007 - 28с

31 Гзгзян A M Стимуляция овуляции кломифена цитратом у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита / Гзгзян A M

//Ж акуш и жен болезн-2007 - ТLVI, N 2-С 61-66

32 Clinical characteristics of normogonadotropic ovarian insufficiency / D A Niaouri, V V Potin, A M Gzgzian, H Huri // IV Baltic Congress of Obstetrics and Gynecology abstr, 20-22 may, 1993 - Turku -P 59

33 Gzgzian A M Transdermal estradiol in treatment of hypergonadotropic and normogonadotropic ovarian insufficiency patients / Gzgzian A.M, Potin V.V, Niaoun DA, Tkachenko NN // Ж акуш и жен болезн-1999-TXLVIII,npniil-C72

34 Niaoun D A Diagnostic importance of uteral sonography in amenorrheic patients / Niaoun D A ,Gzgzian AM // Ж акуш и жен болезн —1999 -ТХ1ЛШ1,Прил 1 -С. 116

35 Overcoming of infertility patients with autoimmune oophoritis // К A Gabelova, M N Bogdanova, A M Gzgzyan ,E V Isakova, V V Potin, V V Rulev // The events of year in gynecology and obstetncs 1-st Euro-Asian Congress abstr- Saint Petersburg, 2004 -P 13

Подписано в печать 17 09 07 г Формат 60x90,1/16 Объём 2,5 л л Тираж 100 зкз Заказ № 198 Отпечатано в ООО "Кофрум" 190000, Спб, ул Галерная 22 оф 1