Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Этиология, пато- и саногенез врожденных аномалий полового развития у мальчиков

На правах рукописи

/)

АРТИФЕКСОВА МАРИЯ СЕРГЕЕВНА

ЭТИОЛОГИЯ, ПАТО- ИСАНОГЕНЕЗ ВРОЖДЕННЫХ АНОМАЛИИ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ У МАЛЬЧИКОВ.

14.03.03 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой стеиенн кандидата медицинских наук

2 О 2010

Нижний Новгород 2010

004604591

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию России»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Потемина Татьяна Евгеньевна Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Халецкая Ольга Владимировна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Борисов Александр Иванович

(ГОУ ВПО «НижГМА Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию России», г. Нижний Новгород)

доктор медицинских наук, профессор Бояринов Геннадий Андреевич ( Институт ФСБ России, г. Нижний Новгород)

Ведущая организация: Российский Университет Дружбы народов. г.Москва. Защита состоится 2010 года в 11.00 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.061.03 в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию России» (603005, г. Нижний Новгород, пл. Мининаи Пожарского, 10/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «НижГМА Росздрава» (603104. г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, За).

Автореферат разослан «

2010г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Е.А. Дурново

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы.

Социальная значимость здоровья подростков обусловлена тем, что они представляют собой репродуктивный, интеллектуальный, экономический, политический и культурный резерв общества. Резкие социально-экономические потрясения последнего десятилетия оказались драматичными для здоровья подростков (Баранов B.C. с соавт., 2005,2007,2009; Щеплягина Л.А., 2008). Исследования последних лет показывают, что в детском и подростковом возрасте возникает до 64% заболеваний, представляющих непосредственную или опосредованную угрозу репродуктивной функции мужского организма. Результаты Всероссийской диспансеризации детей 2002 года подтвердили неблагоприятные тенденции в состоянии здоровья детей, сформировавшие за прошедший десятилетний период: снижение доли здоровых детей (с 45,5% до 33,8%) с одновременным увеличением вдвое удельного веса детей, имеющих хроническую патологию и инвалидность. Ежегодный прирост заболеваемости у подростков составляет 5-7% (Теммоева JI.A., 2007, 2009; Ямпольская Ю.А., 2007). Многочисленные исследования (Барашнев Ю.И., 2005; Галимов Ш.Н., 2005) показали, что возникающие проблемы андрологического характера у взрослых мужчин представляют собой сложную, а иногда и невыполнимую задачу из-за несвоевременности диагностики или неадекватных лечебных мероприятий в детском возрасте. По официальным данным XII-го Конгресса педиатров России (2008 г.), за последние 5 лет заболеваемость детей до14лет увеличилась на 13,1%, 15-17лет - на 15%. Согласно «Концепции охраны здоровья населения России» (2002 г.) основной задачей научных исследований является прогнозирование состояния здоровья, формирование стратегии в оценке его уровня, разработка новых методов диагностики, лечения н профилактики заболеваний особенно у лиц молодого возраста. Все вышеизложенные данные определили цели и задачи нашего исследования.

Цель исследования

Изучить механизмы формирования, особенности и характер аномалии полового развития у мальчиков.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи :

1. Выявить аруктуру причин и условий развития аномалий половой системы у мальчиков.

2. Определить особенности уровнен формирования аномалий развития пола у мальчиков.

3. Изучить патогенетические аспекты формирования аномалий полового развития у мальчиков в разные периоды онтогенеза. Научная новизна:

1. Впервые проведена оценка клинической структуры невротических расстройств у мужчин при бесплодии в браке с учетом их репродуктивного статуса.

2. Впервые определены особенности патогенетической взаимосвязи между феноменологией клинико - неврологических нарушений и инфертнльностыо у мужчин.

3. Впервые определены саногенетические основы неврологического обеспечения сохранения качества жизни мужчин, состоящих в бесплодном браке.

Практическая значимость работы

1. Предложены принципы прогнозирования аномалий полового развития мальчиков в рамках преконцепцпонной подготовки с использованием разработанных диагностических коэффициентов.

2. Разработаны принципы мониторинга и коррекции психо - эмоционального статуса мальчиков с аномалиями развития пола, повышающие эффективность их лечения и вторичной профилактики.

Основные положения работы, выносимые на защиту.

1. Отмечается достоверный рост врожденной патологии органов репродуктивной системы, основным звеном патогенеза которых является преимущественно идиопатический гипогонадизм, который сопровождается не только задержкой и нарушением полового развития, но и снижением качества жизни детей и их родителей, развитием тревожности и невротических реакций, патогенетически определяющих нарушения психо-социальных уровней формирования пола.

2. В основе патогенеза гипогонадизма и других аномалий развития пола лежит нарушение формирования гонадного и гормонального пола в эмбриональном периоде онтогенеза, этиология которого включает патологические состояния репродуктивной системы отцов, оценка и коррекция которых на этапе преконцепционной подготовки должна стать необходимым компонентом первичной профилактики.

Внедрение результатов исследования:

Результаты проведенных исследований внедрены в лечебно-диагностическую деятельность и используются в практике врачей педиатров, акушеров-гинекологов и урологов-андрологов областного медицинского центра планирования семьи и репродукции, областного клинического диагностического центра, МЛПУ «Детская городская клиническая больница №27 «Айболит».

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на: 7-ом и 8-ом Российском научно-образовательном форуме «Мужское здоровье и долголетие» (Тула 2009, 2010), Международном конгрессе по андрологии (Сочи, 2009), XIX Международной конференции РАРЧ (Иркутск, 2009), Пленуме правления Российского общества урологов (Нижний Новгород, 2009), XIV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальны проблемы педиатрии» (Москва, 2010), XV Межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (С.-Петербург, 2009), IX Научной сессии молодых ученых и студентов НижГМА «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Н.Новгород, 2010); на совместном заседании сотрудников кафедр: патологической анатомии, патологической физиологии, нормальной анатомии, гистологии, биологии, лабораторной диагностики НПО, госпитальной педиатрии Нижегородской государственной медицинской академии (Н. Новгород, протокол №1 от 11 марта 2010 года)

Личный вклад автора заключается в самостоятельном проведении полного обследования мальчиков, анализа результатов клинико-лабораторных, морфологических и инструментальных методов обследования детей и отцов, работе с медицинской документацией (амбулаторными картами детей и отцов). проведении иммуногнсто.химических исследований по определению рецепторов андрогенов в клетках половых желез плодов. Вся полученная информация проанализирована, систематизирована и обработана статистическими методами с применением компьютерных программ.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертационной работы опубликовано 16 научных работ, в том числе 1- в журнале, рецензируемом ВАК РФ.

Объем и структура работы.

Диссертация объемом 157 страниц состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, трех глав собственных данных, заключения, выводов и библиографического списка. Работа содержит 10 таблиц, 30 рисунков; библиографический список состоит из 127 работ отечественных и 100 зарубежных авторов.

Основное содержание работы Материалы и методы исследования

Материалы исследования

Обследованный контингент - мальчики в возрасте от 10 месяцев до 17 лет (1017 человек), из них 588 мальчиков находились на диспансерном наблюдении.

Плоды мужского пола и плаценты (64 объекта), полученные при самопроизвольных и индуцированных выкидышах и преждевременных родах. Из них 35 плодов имели изолированную или сочетанную патологию моче-половон системы. Контрольную группу составили плоды мужского пола без аномалий развития (29 плодов).

Мужчины - отцы мальчиков, имеющих аномалии половой системы -146 чел.

Мужчины-отцы плодов мужского пола с патологией половой системы - 35 человек и 29 мужчин из супружеских пар с наличием фактов прерывания беременности. Контроль - 128 отцов мальчиков без патологии развития.

Методы исследования

Мальчики проходили полное клинико-лабораторное обследование, которое включало сбор анамнеза, антропометрические исследования, изучение уровней гормонов, оценку выраженности половых признаков по Таннеру. Для комплексной оценки уровня полового созревания использовали индекс маскулинизации (ИМ), предложенный А.Н. Демченко с соавт. (1978г.) и рассчитываемый по формуле ИМ = (F+A+P+ОЯ+ДП) : 5, где F,A,P-степень оволосения лица, подмышечных впадин и лобка(в баллах); ОЯ-окружность яичек(см.); ДП-длина пениса(см.). За нормативные показатели ИМ были приняты следующие: ввозрасте 11—12 летИМ<2,7; в возрасте 13 лет — 2,7—4,1; в возрасте 14 лет 4,2—5,6; в возрасте 15 лет 5,7—6,9; в возрасте 16 лет — 7,0—8,0; в возрасте 17 лет 8,1— 9,0 (Плехова Е.И.,2000; Абусуев С.А., Камалов К.Г.,2009). В случаях необходимости проведения специального андрологического обследования ребенка проводили оформление рукописного согласия законных представителей ребенка в формате рекомендуемого образца (Тарусин Д.И.,2007; Уварова Е.В., Тарусин Д.И. 2009).

Для диагностики особенностей эмоциональной и психической сферы использовались стандартизированные оценочные шкалы Quality of Life Inventory - Peds QL 4.0 (Баранов A.A. с соавт., 2005), ЛОБИ(1983), САН, Люшера (Уварова Е.В., Тарусин Д.И. 2009). Лабораторное исследование предусматривало проведение инфекционного скрининга (бак. посев, ПИФ, ПЦР), гормонального статуса и биопсии яичек, исследование эякулята.

Алгоритм обследования мужчин был заимствован из «Руководства ВОЗ по стандартному обследованию и диагностике бесплодия супружеских пар» (1997). Проводилось специальное обследование с использованием инструментальных (тепловидение, термо - и допплерография, ультразвуковое исследование органов мошонки и предстательной железы, рентгенографию черепа и кисти для определения костного возраста) (Артифексов С.Б., Рыжаков Д.И.,2003)

Количественная оценка отягощенного семейного анамнеза основывалась на вычислении индекса генеалогической огягощенности (ИГО), равного частному от деления суммарного количества заболеваний у кровных родственников пробанда (А) и общего числа кровных родственников пробанда (Б): ИГО = А/Б

При значении индекса от 0 до 0,2 условной единицы отягощенность расценивалась низкой, ог 0,3 до 0,5 - умеренной, от 0,6 до 0,8 - выраженной, от 0,9 и более - высокой.

Морфологическое исследование яичек плодов (секционный материал) и мальчиков с кринторхизмом (операционный материал) для оценки характера сперматогенеза и состояния клеток Лейднга проводилось с применением обзорных окрасок срезов ткани из парафиновых блоков, изготовленных по стандартным методикам.

Исследование экспрессии андрогеновых рецепторов в клетках сперматогенного эпителия проводилась с использованием стандартных наборов доя иммуногистохимических исследований (Monoclonal Mouse Anti-Human Androgen Receptor - Dako Denmark A/S Produktion). Уровень экспрессии оценивался только по ядерной реакции полуколичественным методом при помощи системы гистосчета (Histoscore -Н) по формуле -

Число Число Число

Уровень = 3 X ярко + 2 X средне + 1 X слабо Экспрессии окраш окраш окраш

(ед.) ядер ядер ядер

Значения 11< 50% расценивалась как негативная реакция, №=50-100 расценивалась как

позитивная реакция «+», 11=100-190- как позитивная реакция «++», Н= 200-300 - как позитивная реакция «+++».

Статистическая обработка результатов проведена с использованием компьютерной программы Biostat© (ИД «Практика», Москва). Для сравнения количественных признаков при нормальном распределении совокупности применялся критерий Стьюдента. В этих случаях количественные показатели представлялись средними арифметическими

значениями и их стандартными отклонениями (M±SD). При сравнении количественных признаков при ассиметрнчном распределении совокупности использовался непараметрический критерий Манна-Уитни, а данные представлялись в виде медианы (Me). Непараметрические данные анализировались с использованием теста и критерия Фишера. Корреляционный анализ проведен по методу Пирсона (г). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.Графическая обработка данных проводилась при помощи программы Microsoft Office Excel 2003.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Нами было установлено, что 588 мальчиков (более 50%) из 1017 обследованных имеют ту или иную патологию половой системы, т.е. показатель истинной заболеваемости оказался на порядок выше, чем отмечалось в специальной литературе 70-80-х годов прошлого века, тогда как современные данные, несмотря на их существенную вариабельность, свидетельствуют о том, что сегодня от трети до половины мальчиков в нашей стране имеют патологические отклонения в состоянии репродуктивной системы. Таким образом, наблюдается очевидный рост заболеваемости, который нельзя объяснить только улучшением диагностики, остающейся и сегодня нередко недостаточно эффективной. Изучая профиль выявленной нами патологии, мы установили также, что большая часть мальчиков (319 человек - 32%) с диагнозом задержка полового созревания (Е30.0 - МКБ10) в конечном счете были отнесены в группу конституциональной задержки полового развития.

Конституциональная задержка полового созревания, встречающаяся в последнее время, как видно из наших данных, существенно затрудняет принятие решения о трактовке наблюдаемых у мальчика отклонений в развитии половой сферы в рамках континуума «норма - патология» (идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм), определяющего выбор принципиально различных пулей коррекции, в том числе своевременное применение половых стероидов (Плехова Е.И.,2000).

26%

42%

■ Здоровье

Конституциональная задержка полового развития

32%

Патология

Рис.1. Структура обследованного контингента мальчиков

Существенно, что консгитуционапьная задержка полового развития весьма серьезно влияет на качество жизни мальчиков и их родителей и осложняет адекватное формирование и психологического, и социального пола подростков. Гак, нам было выявлено достоверное (р<0,001) снижение показателей качества жизни как самих обследуемых так и их родителей, увеличение показателя тревоги до 9±3 (в контроле 3±1 балл; р<0,001). При изучении преобладающего настроения с помощью методики цветограммы было установлено, что обследуемые демонстрируют предпочтение цветов, свидетельствующее о состоянии выраженного эмоционального напряжения, усталости, переживаниях неуверенности, тревоги, боязливых опасений, ограничении активной деятельности и социальных контактов. При этом с возрастом количество таких мальчиков увеличивалось до тех пор, пока не реализовались результаты задержавшегося пубертата и половые признаки не достигали контрольного уровня (ИМ = 9±1). Оценка актуального самочувствия, активности и настроения с использованием опросника САН показало, что настроение больные основной группы оценили в 43±2 балла, а мальчики группы сравнения — в 69±6 баллов, то есть наблюдается достоверное снижение показателя настроения (р<0,001). Нами было установлено, что наиболее часто (в 82% случаев) выявляется смешанный тревожно-обсессивный и астено- ипохондрический типы реагирования на свое состояние и достоверное снижение процента обнаружения гармоничного типа. Аналогичные результаты были выявлены и другими авторами, однако проведенные ими исследования не носили системного характера (Воробьева О.В., 2006). Существенно, что по мере увеличения возраста и приближения периода завершения полового созревания мальчики меняют свое отношение к этой проблеме, демонстрируя признаки снижения физического, эмоционального и школьного функционирования как параметров, характеризующих качество жизни. Кроме того, нарастала тревожность,

происходившая на фоне уже сформировавшейся негативной, стигматизирующей атрибуции личности (КПе^ап Я.е1 а!, 2007). Стигма выступает и как социальный симптом, отличающий его носителя от здоровых людей, и как социокультурный запрет на ряд отношений, устанавливаемых между нормальными членами общества, замыкая порочный круг, результатом которого является формирование предпосылок для сексуальных аномалии и нарушений репродуктивной функции в последующем. Описанные патогенетические сдвиги в постэмбриональном периоде более выражены у 269 мальчиков с патологией органов половой сферы, что составило 26,4% от всех обследуемых при скрининге или 45,7% из числа детей с теми или иными признаками отклонений в половом развитии. В отличие от обследованных с конституциональной задержкой полового развития все описанные выше пограничные нервно-психические расстройства и снижение показателей качества жизни не имели тенденции к нормализации (табл. 2) по мере увеличения возраста, что положительно коррелировало (г = + 0,81) с величиной индекса маскулинизации (ИМ) при гипогоиадизме и крипторхизме, ассоциированном с гипогонадизмом, когда ИМ составлял в начале пубертата (12-13 лет) 3,3±1,1, а в возрасте 16-17 лет - лишь 4,2±1,3, тогда как в группе сравнения ИМ= 9±1 (р<0,001). В нашем исследовании гипогонадизм был выявлен при скрининге в 4,7% случаев, тогда как среди других форм патологии органов репродуктивной системы его удельный вес составил уже 17,8% (табл.1). В наших исследованиях признаки гипогонадизма в группе пациентов с гипоплазией были выявлены в 75% случаев (36 мальчиков) и у 9 мальчиков с крипторхизмом (21%). Существенно, что по мере увеличения возраста и приближения периода завершения полового созревания мальчики с гипогонадизмом меняют свое отношение к этой проблеме, о чем свидетельствует преобладание вначале анозогнозического и эйфорического тина реагирования с последующей трансформацией в сенситивный, меланхолический и апатический тппы.

Из представленных данных можно сделать вывод, что дети клинической группы, включающей гипогонадизм, отстают в половом развитии и, как следствие, балльная оценка у них значительно ниже. При этом у пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом уровень ЛГ и ФСГ находился в интервале 0-1 МЕ/л (р<0,05). Содержание ЛГ- 5,82±2,13 МЕ/л, регулирующего синтез и секрецию тестостерона клетками Лейдига, также практически у всех пациентов с нормогоиадотропным гипогонадизмом не выходило за пределы нормальных значений независимо от периода развития (2,0 - 7,0 МЕ/л) (Тарусин Д.И., 2007).

Таблица № I

Структура выявленной патологии мочеполовой системы у мальчиков.

№п/п ВИД ПАТОЛОГ ИИ КОЛИЧЕСТВО

1 Крипторхизм (0.53) 42(15,6%)

2 Гипоплазия яичка и мошонки (055.1) 48(17,8%)

3 Варикозное изменение вен мошонки (варикоцеле) (I 86.1) 86 (31,9%)

4. Избыточная крайняя плоть (N47) 48(17.8%)

5. Аномалии вагинального отростка брюшины 30(11,1%)

5. Прочее 15(5,6%)

Аналогичные данные были получены у всех мальчиков в начале периода полового созревания, однако по мере развития пубертата у большинства (64,5% -20 человек) формировался гипергонадотропный гипогонадизм (содержание Л Г- 28,54± 10,24 МЕ/ л, содержание ФСГ- 31,82±13,24 МЕ/ л), прямо свидетельствующий о первичном поражении яичек (р<0,05). Содержание общего тестостерона у пациентов с гипогонадизмом было достоверно (р<0,05) снижено до 2,43± 1,13 нмоль/л (табл.2).

Существенно, что в 87 % случаев гипогонадизм не был ассоциирован с известным генетически детерминированным синдромом, что указывало на его идиопатическую природу.

Из всех случаев крипторхизма - 12(28,6%) случаев были выявлено нами впервые у 6-13 летних мальчиков, что указывает на отсутствие должного внимания к половой сфере ребенка со стороны врачей н отсутствие соответствующих знаний у родителей. По нашим данным, лишь 38,33% пациентов поступает на плановую операцию в возрасте до 2-3 лет.

Таблица № 2

Параметры пубертата при разных видах его патологии

Исследуемые группы Норма Гипогонадизм Варикоцеле

Качество жизни (ОБ) 76,3±13,4 57,3±12,9* 76,0±11,3

Индекс маскулинизации (ИМ) 9±1 4,2±1,3* 8,8±1,2

Содержание тестостерона в крови (нмоль/Л) 17,48+3,8 2,43± 1,13* 18,36 ±4,5

* - достоверные различия, р<0,001

Проведенная нами морфологическая оценка ткани яичка при паховом крипторхнзме на разных стадиях развития позволяет утверждать, что только в раннем возрасте (до 3-4 лет) структура семенника сравнима с морфологической организацией нормально расположенного органа, несмотря на некоторые структурные отклонения,

заключающиеся в морфологической незрелости, которая проявляется в снижении процессов дифференцировки клеток сперматогенного эпителия и избыточном развитии соединительной ткани. С возрастом ребенка сперматогенный эпителий в неопущенном яичке не проявляет необходимой дифференцировки, структурные изменения характеризуются необратимостью своих проявлений, что подтверждается и другими исследователями. Патогенез этих изменений был выявлен нами при иммуно-гистохимическом изучении рецепторов андрогенов в яичках, удаленных в процессе оперативного лечения крииторхизма. Выявлено достоверное снижение числа этих рецепторов в ядрах клеток сперматогенного эпителия, что позволяет связать нарушения их дифференцировки с нарушением процессов гормонального контроля в системе гипоталамус-гипофиз - гонады не только на уровне снижения уровня гормонов, но и на уровне процессинга гормональной рецепции в самих тканях яичка, обусловленной, по-видимому, комплексом наследственных и средовых факторов, в том числе и несвоевременной оперативной коррекции крипторхизма. Как известно, гармоничность развития человека подразумевает не только пропорциональность показателей физического развития, но и соблюдение хронологических закономерностей полового созревания, психосексуального и психосоциального здоровья (Тарусин А.Д.,2009). Нами выявлено, что при крипторхизме, даже не ассоциированном с пшогонадизмом, в случае отсутствия его своевременной коррекции наблюдается, так же как и при гипогонадизме, тревожный, ипохондрический, обсессивно-фобический и неврастенический типы отношения к наличию аномалии полового развития, проявляющиеся в виде не достоверного достижения или превышения минимального диагностически значимого числа для каждого типа отношений.

Мальчики с некоррегированным крипторхизмом в отличие от группы подростков с гипогонаднзмом не демонстрировали достоверного снижения показателя настроения (р>0,5), по -видимому, из- за того, что у них не было столь выраженных проблем с личной самооценкой, как при гипогонадизме, и сопутствующей социальной стигматизацией (Глотова Г.А., Набойченко Е. С.,2009).

В младшем школьном возрасте качество жизни детей по всем показателям было выше, составляя всего лишь 73,1+ 6,3 баллов по 100 бальной оценочной шкале. В возрасте 11-14 лет показатели несколько з'худшались и недостоверно снижались к моменту окончания школы. Вероятно, это было обусловлено не очень выраженной психической дезадаптацией детей к имеющимся физическим и социальным проблемам, которая привела к снижению субъективной оценки ребенком своих возможностей (Баранов A.A., Щеплягина JI.A., 2006).

Таким образом, половое развитие, а так же временные, соматоскопические и морфометрическне признаки формирования гормонального пола у мальчиков с крипторхизмом определяются, в первую очередь, уровнем андрогенной насыщенности организма и проявляются лишь при сопутствующем гипогонадизме. В то же время эти изменения встречаются при изолированном крипторхизме достаточно редко, тогда как нарушения гонадного н гаметного пола и. следовательно, субфертилыюсти преобладают, что требует максимально раннего выявления крипторхизма и своевременной его коррекции.

При отсутствии своевременной коррекции крипторхизма наблюдается достаточно выраженная психологическая стигматизация мальчиков, которая, нарушая адекватное формирование психологического и социального уровней пола, является предиктором нарушения репродуктивного здоровья на последующих этапах онтогенеза.

Варикоцеле активно выявлено нами у 86 обследованных мальчиков (8,5%). В то же время среди других видов патологии половой системы оно составляло 31,9%, то есть действительно являлось самой распространенной патологией андрологического профиля, как это описано другими авторами (ДеруноваТ.А.,2009). Наше исследование выявило левостороннее варикоцеле у 75 обследованных (89,2% из всех диагностированных случаев варикоцеле). Значительно более важно, что варикоцеле является клиническим проявлением сосудистого синдрома у детей с дисплазией соединительной ткани (ДСТ) -генетически детерминированного нарушения развития соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах, характеризующегося дефектами волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани, приводящего к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях в виде различных морфофункциональных нарушений висцеральных и локомоторных органов с проградиентным течением. Нами выявлены у пациентов с варикоцеле и другие синдромы, характеризующие ДСТ: клапанный синдром (2 случая),

торакодиафрагмальный синдром (8 случаев), аритмический синдром (4 случая), синдром иммунологических нарушений (16 случаев), висцеральный синдром (17случаев), косметический синдром (34 случая), что указывает на необходимость комплексного обследования пациентов с варикоцеле на предмет своевременного выявления и лечения всех проявлений ДСТ, поскольку с годами количество признаков ДСТ и их выраженность нарастает прогредиентно, ухудшая качество жизни больных (Клеменов A.B., 2005, Gleghom L.et.al, 2005).

Лишь эти мальчики среди всех пациентов с варикоцеле в пашем исследовании демонстрировали тревожный или ипохондрический типы реагирования на болезнь (ЛОБИ). Качество жизни мальчиков с варикоцеле, отражающее степень комфортности ребенка как внутри себя, так и рамках своего общества, достоверно не отличалось от показателей здоровых обследованных. Нами была предпринята попытка оценки состояния гонадостата клиническими и параклиническими методами. Нам не удалось выявить признаков гнпогонадизма в этой группе мальчиков, хотя в 5 случаях (5,8%) был идентифицирован дефицит объема яичка на стороне поражения. Содержание общего тестостерона находилось в пределах нормальных для возраста значений (18,36 ± 4,5 нмоль/л). Анализ результатов оценки полового развития мальчиков показал в целом для исследуемой группы отсутствие статистически значимых различий в величине ИМ, который в этой группе составил 3,3±1,3 (12-13 лет) и 8,8±1,2(16-17 лет); р > 0,5.

Поскольку нарушения сперматогенеза ( по анализам эякулята) не были выявлены нами ни у одного обследуемого, они были отправлены для диспансерного наблюдения по месту жительства согласно методическим рекомендациям детских урологов-апдрологов, утверждающих, что оперативное пособие пациенту с сохранным сперматогенезом ухудшает параметры спермограммы и еще более дискриминирует репродуктивный прогноз (Тарусин Д.И.,2007).

Представленные нами данные свидетельствуют, таким образом, что варикоцеле, как правило, не сопровождается ухудшением качества жизни и задержкой полового развития, а патологические реакции на эту болезнь обусловлены, в первую очередь, симптомами нарушения кровообращения в органах малого таза. В связи с этим выявление варикоцеле не должно ограничиваться лишь направлением на оперативное лечение в сомнительных целях профилактики бесплодия, а предполагает детальное обследование ребенка на предмет выявления признаков днсплазии соединительной ткани и коррекции обусловленных ею аномалий различных органов и систем.

Таким образом, проведенное исследование показало, что в большинстве случаев при оценке особенностей этиологии и патогенеза аномалий развития мужской половой системы в педиатрической практике в большинстве случаев речь идет не о четко окрашенных наследственных синдромах, имеющих однозначную и изученную генетическую природу, которую можно выявить при медико - генетическом консультировании, а о идиопатических формах, причины и механизмы которых могут быть оценены лишь при исследование эмбрионального и предэмбрионального периода индивидуального развития. Кроме того, установлено, что формирование аномалий полового развития проявляется в пубертате не только патогенетически

детерминированными нарушениями гонадного и гормонального уровнями развития пола. Они включают так же аномалии психологического и социального уровней развития пола мужчины, которые сопровождающиеся снижением качества жизни и развитием отклонений нервно-психического здоровья с формированием стигм развития мальчика, оказывающей в рамках порочного круга патогенное влияние на репродуктивный статус в течение последующих этапов индивидуального развития мужчины.

Патоморфологическое изучение гонад эмбрионального периода онтогенеза у мальчиков с аномалиями полового развития позволило установить, что морфологическое строение их яичек характеризуется не гармоничным развитием структур, обеспечивающих генеративную и эндокринную функцию этого органа, поскольку строение сперматогенного эпителия плодов 20 недель и старше демонстрирует организацию, характерную для более ранних сроков беременности и соответствует плодам 14-16-неделыюго возраста. Точно так же строение и гистохимические характеристики клеток Лейднга не соответствуют этому периоду, проявляя низкие уровни дифференцнровки и функционирования, тогда как в норме в эти сроки внутриутробного развития они должны быть основными клетками интерстнция, заполнять все пространство между канальцами и содержать большое количество жира и ШИК-положительных субстанций, что указывает на высокий уровень продукции андрогенов этими клетками в указанные сроки развития, гормонально обеспечивая тем самым морфогенез генитального тракта по мужскому типу (Балаболкин М.И.,2002).

Низкая гормональная активность яичек в данном исследовании подтверждается косвенно недоразвитием полового члена, аномалиями в строении мошонки и нарушением хода продвижения гонад по просвету пахового каната, т.е. эмбриональный семенник, получив генетическую информацию, не обеспечивает контроль формирования соответствующего гормонального пола эмбриона.

Таким образом, исследование эмбрионального периода полового развития показало, что морфологические и иммуногистохимические изменения в яичках характеризовались однонаправленностью отклонений, связанных с задержкой формирования и дифференцнровки сперматогенного эпителия. В то же время, в строме яичка наблюдались разноплановые изменения, которые касались, в основном, кровеносных сосудов и клеток Лейдига, обладающих гормонпродуцирующей функцией и определяющих становление половой функции в пубертате. В яичках большинства плодов клетки Лейдига или полностью отсутствуют, или выглядят в виде единичных атрофичных клеток. В ряде случаев на первый план выступали признаки снижения уровней экспрессии рецепторов андрогенов в эпителиальных клетках половых желез. В то же время, в ряде случаев

клетки Лейднга заполняли весь интерстиций, цитоплазма их содержала множество эозинпозитавных гранул, что косвенно свидетельствует о высокой активности этих клеток. Особый интерес представляла структура кровеносных сосудов семенников, которые, оказываясь замурованными в соединительную ткань из-за периваскулярного фиброза, не образовывали типичной сети, ухудшая кровоснабжение органа (Nieschlag Е., Behre Н.М.,2009).

Таким образом, основным признаком нарушения развития половой системы плодов мужского пола в эмбриогенезе в наших исследованиях стала диссоциация созревания и отсутствие содружественной дифференцировки клеток сперматогенного эпителия и гормонпродуцирующего компонента в половых железах идиопатической природы, тогда как их присутствие на ранних этапах эмбриогенеза свидетельствует о преимущественно наследственной природе (Yesilova М., et al., 2000). Однако, принадлежность ее матери и отцу для большинства органов является практически неразрешимой задачей. В этом смысле мужская половая система является удачным исключением, поскольку информация о ее закладке и становлении в онтогенезе контролируется преимущественно локусом у -хромосомы отца (Patton P.E., Battaglia D.E., 2005). В литературе также есть данные о том, что если в целом количество аномалий развития коррелирует, в первую очередь, с состоянием здоровья матери, то аномалии полового развития мальчиков, напротив, имеют своим источником отцовский организм (ПлеховаЕ.И.,2000).

В связи с этим было проведено исследование особенностей репродуктивного потенциала отцов мальчиков с описанными выше аномалиями развития на эмбриональном и постэмбрионалыюм этапах онтогенеза. Установлено, что из 64 мужчин больший процент (64%) относится к возрастной группе старше 30 лет. Сопоставление исследуемой группы и группы сравнения показало, что отцов мальчиков с аномалиями полового развития отличало достоверно более частое наличие вредных привычек (курение, злоупотребление алкоголем) и грубые отношения в семье (80 % пар -51 случай, тогда как в контроле 18 % - 23 случая). При этом средний балл оценки благоприятных параметров социального анамнеза семьи в исследуемой группе составлял 2,3± 1,1 балла, тогда как в группе сравнения 4,1±0,8 (р< 0,001). Для 13,7% мужчин брак был повторным, причем в первом браке у половины из них также были проблемы репродуктивного плана. Количество неэффективных деторождений в 45% семей данной группы было больше одного, и, кроме того, в исследуемых семьях был выявлен весь спектр мужских репродуктивных проблем, рассматриваемых в качестве этиологических факторов бездетного брака. Количественная оценка отягощенного семенного анамнеза, основанная на вычислении индекса генеалогической отягощенности (ИГО), показало, что если в

контрольной группе ИГО составлял 0,21 ±0,08, то п группе мужчнн отцов мальчиков с аномалиями он был достоверно выше (р< 0,001) и равнялся 0,50 ± 0,06 что свидетельствовало об умеренно-высокой генеалогической отягощенности. Кроме того, при соматоскопин у 29 мужчин (45,3%) было выявлено наличие стигм дисэмбриогенеза (малых аномалий развития) и, прежде всего, мочеполовой системы, таких как расширение, асимметричность, пролабирование паховых колец, крипторхизм, фимоз, недоразвитие полового члена. У 26 была идентифицированы признаки дисплазии соединительной ткани (в виде варикоцеле), которые, по современным представлениям, как указывалось выше, являются составной частью многих наследственных и врожденных болезней. Кроме того, в наших исследованиях в контрольной группе было выявлено 8 мужчин (6,25% ) с наличием более 5-7 стигм, тогда как в группе сравнения эта величина была достоверно (р< 0,001) выше и определялась у 14(21,9%) обследованных отцов, тогда как превышение порога стигматизации (более 5-7 стигм) свидетельствует о наличии врожденной или наследственной патологии, которая, возможно, не проявилась до момента обследования, но может иметь отсроченную манифестацию (Brock L., Mastroianni Л., 2005).

С учетом результатов исследования морфо-функциональных характеристик семенной жидкости группа обследованных мужчин оказалась весьма гетерогенной. Так, количество сперматозоидов в эякуляте колебалось от 6 до 95 млн/мл, причем 24 человека (37,5%) имели этот показатель на уровнях, меньших 20млн/мл, т.е. должны были быть отнесены к проявлениям патоспермии и конкретно к олигозооспермни в соответствии с критериями ВОЗ. У остальных мужчин показатель превышал порог нормы, указанный выше, однако из них ещё 23 мужчины (35,9 %) имели показатели подвижных сперматозоидов категорий А+В ниже нормы вдвое (астенозооспермия), а нормальное количество активно подвижных клеток категории А (активно поступательно перемещающиеся сперматозоиды) имело место только у девяти пациентов (14%).

Таким образом, распределение мужчин этой группы в соответствии с показателями их спермограмм показывает, что на момент обследования только 7 мужчин имели показатели половых клеток, свидетельствующие о высоком уровне их фертильности. У остальных были разнообразные нарушения, причем наиболее общими из них являлись снижение подвижности и увеличение патологических форм гамет выше 50% от нормы, которые были выявлены у 31 мужчины (48,4 %). При этом количество сперматозоидов с аномальным строением головки сперматозоидов ниже 70% (норма) наблюдалась лишь у 19 мужчины (29,7 %). Таким образом, суммарное количество мужчнн с нормоспермией в исследуемой группе отцов мальчиков с аномалиями полового развития составило 11%, тогда как в группе сравнения оно равнялось 72 % (92 человека),

что свидетельствует о достоверной разнице изучаемых показателей в этих двух группах (р< 0,001).

Учитывая выраженный разброс данных, характеризующих репродуктивный потенциал обследованных мужчин, нами было предпринято количественное изучение влияния статуса отца на вероятность развития аномалий полового развития у потомства мужского пола. В качестве метода многомерной классификации был применен метод неоднородного последовательного анализа Вальда, преимуществом которого является отсутствие необходимости знания распределения признака (Линский И.В.,2000). Были вычислены диагностические коэффициенты (ДК) и меры информативности .1 (х^) для клинических и параклинических параметров, характеризующих особенности предэмбрионального развития их потомства (Табл.3). Считается, что признаки с малой величиной меры информативности (.1 (х^) < 0,05) использовать нецелесообразно, так как они незначительно влияют на общую сумму информативности.

Нами установлено, что в 38% случаев уровень предрасположенности таков, что на основании имеющихся маркеров достоверное заключение о её наличии или отсутствии дано быть не может (р < 0,05). В остальных 62% случаев полученных пяти маркеров оказалось вполне достаточно для того, чтобы дать такое заключение с приемлемой, хотя и различной степенью достоверности (р <0,05). Безусловно, список возможных маркеров предрасположенности к развитию аномалий полового развития не исчерпывается приведёнными. По предварительным данным, такими маркерами могут быть некоторые конституциональные и психологические признаки. Несомненно, что расширение круга используемых маркеров будет способствовать повышению степени достоверности формируемых на их основе заключений.

Таблица № 3

Рейтинг маркеров предрасположенности

Маркеры предрасположенности Диагностический коеффициент (ДК) Мера информативности ^ (х,0

Патоспермия 10,12 0.9

Заболевания мочеполовой 6,15 0,67

системы

Заболевания эндокринной 4,23 0.26

системы

Промышленные 5,21 0,38

интоксикации

Бытовые интоксикацииции 4,21 0,21

Анализируя полученные результаты, следует сказать, что мужчины с тяжелыми формами олигоастенозооспермии даже при нормальном кариогнпе составляют группу

высокого риска как носители различных генетических дефектов в половых клетках (Рыжаков Д.И. с соавт.,2002; ВаИаеМа Ю.Е.,2005).

Рис. № 2. Патогенетическая роль психо-социальных расстройств в пубертате

1.Ш-ОЖДКМНЛЯ

илюютя

II.........

>11 II >1 ИНН Н 1 1РМ ■ И11И)И |||,МШ|1

органогене 4а

Щ ) и.-'? 1 1 мноюна ДИ-5М

.1

яашявш

¿ОСТ-ХИбрПЬИЯЛЬИЫЙ О | , „по,„„„.„, >м

пср№)д . г

К"|>и|||»1>\и1\> Вараквцел?

2.»лдиржка ;нп1 и»

II 411)1 |11'[-М1|>1

1 ||» 1'п ||> ||| I

V г I кч м ii.mi.ii ПК <1«\ КК11И11

Рис. № 3 Схема патогенеза аномалий развития мужской системы в онтогенезе.

Таким образом, общая схема этиологии и патогенеза наиболее распространенных заболеваний половых органов мальчиков, в основе которых лежат аномалии развития в виде гипоплазии органов мошонки (гипогонадизма) и варикоцеле (дисплазии соедиительной ткани), выглядит по нашим данным следующим образом (рис.3).

Представленные данные свидетельствуют о том, что формирование аномалии происходит на всех этапах эмбриогенеза, и если на доэмбриональном периоде она клинически проявляется в виде патоеггермии, то в процессе эмбриогенеза формируется

морфо-ф}икцональный субстрат андрогенного дефицита, который в постэмбрионалыюм периоде наиболее полно проявляет себя в рамках пубертата, формируя нарушение репродуктивной функции в виде гипоплазии или гипотрофии (при варикоцеле) яичек. Эндокринные нарушения половой дифференцировки и задержка полового развития, сопровождающиеся снижением качества жизни мальчиков и развитием у них невротических расстройств, в конечном счете, в рамках порочного круга, создают предпосылки для достоверного ухудшения показателей репродуктивного и сексу&пьного здоровья будущих мужчин (рис. 2).

Качественная и количественная оценка изучаемых патологических процессов позволила не только определить информативные прогностические критерии профилактики аномалий развития половых органов на этапе преконцепционной диагностики (при обследовании мужчин), но и патогенетически обосновать целесообразность всесторонней оценки качества жизни мальчиков и количественные характеристики их клинико-психологического статуса. Коррекция его отклонений позволит существенно улучшить динамику процессов саногенеза в рамках вторичной профилактики нарушений репродуктивного здоровья, формирующихся в пубертате.

Выводы

1. Установлено, что 588 мальчиков ( 57,8 %) из 1017 обследованных имеют задержку полового развития, из них 319 человек конституциональной природы, 269 мальчиков(26,4%) от всех обследуемых имели заболевания органов половой сферы, среди которых выявлялись варикоцеле (31,9%), гипоплазия яичка и мошонки(17,8%),и крипторхизм (15,6% ), что достоверно выше (р <0,005) среднестатистических показателей и указывает на несомненный и достоверный рост патологии пубертата.

2. Варикоцеле, составившее 31,9% среди всей патологии пубертата, не сопровождалось гипогонадизмом и задержкой полового развития (ИМ = 8,8±1,2 в 16-17 лет; р > 0,5) и нарушением сперматогенеза, а так же, как правило, не влияло на их качество жизни и психосоциальный статус мальчиков, за исключением 15,1 % случаев, когда заболеванию сопутствовали конгестивные тазовые расстройства в виде боли, дизурии и простатопатии или проявления других синдромов дисплазии соединительной ткани, формирующие патологические типы реагирования на болезнь, снижение настроения и увеличение тревожности.

3.Мальчики с гипогонадизмом, имеющим в 87% случаев идиопатическую природу, отстают в половом развитии (ИМ = 4,2±1,3, р<0, 005), тогда как психо-социальные уровни развития пола протекают на фоне достоверно более высокого индекса тревожности, снижения настроения и всех параметров качества жизни, а также формирования по мере

развития пубертата патологических типов реагирования на болезнь. Ведущим трпгерром этих сдвигов является наличие дпсморфофобии, лежащей в основе патогенеза психосоциальной аномалии пола, при этом сопутствующий крипторхизм в случае его коррекции в возрасте 3-4 лет и позже сопровождается необратимым нарушением сперматогенеза.

4.0сиовным признаком нарушения развития половой системы плодов мужского пола в эмбриогенезе является диссоциация созревания и отсутствие содружественной дифференцировки клеток сперматогенного эпителия и клеток Лейдига в половых железах за счет отставания развития последних, что сопровождается достоверным снижением уровня экспрессии рецепторов андрогенов. Низкая гормональная активность половых желез подтверждается недоразвитием полового члена, аномалиями в строении мошонки и нарушением хода продвижения яичек по просвету пахового канала.

5.Диагностические коэффициенты (ДК) и меры информативности I (ху) для клинических и параклинических параметров, характеризующих особенности предэмбрионалыюго развития мальчиков с аномалиями полового развития по результатам оценки статуса их отцов, свидетельствуют о том, что патоспермия (ДК= 10,12; .1 (ху) = 0,9), заболевания мочеполовой(ДК= 6,15 ; .1 (ху) = 0,67) и эндокринной систем(ДК= 4,23; ] (ху) = 0,26) а так же привычные бытовые (ДК= 4,21; Л (ху) = 0,21) и промышленные(ДК= 5,21; Л (ху) = 0,38) интоксикации являются наиболее информативными маркерами аномалий полового развития у сыновей.

Практические рекомендации

1.Прогнозирование аномалий полового развития мальчиков в рамках преконцепционной подготовки с использованием разработанных диагностических коэффициентов позволяет формировать группу риска мужчин в целях профилактики основных врожденных заболеваний половой системы у будущего потомства путем предварительного восстановления их репродуктивного потенциала.

2. Оценка психо - эмоционального статуса мальчиков и качества их жизни в процессе полового развития позволяет раньше выявлять аномалии пола, а так же оценивать и обеспечивать эффективность их лечения и вторичной профилактики.

3. Обнаружение варикоцеле является поводом для комплексного обследования мужчин с целью своевременного выявления синдромов дисплазии соединительной ткани и их своевременной коррекции.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Актуальные вопросы сексологической помощи /A.B. Зачепило, М. Ю.Сергеев, И.В. Седышева, A.M. Демченко, О.Г. Пантелеева, М.С. Артифексова, Е.В. Овчинникова // Материалы VI всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых по медицине.-Тула.-2007.-С.14-15.

2. Теоретические и прикладные аспекты восстановления мужской фертильности / A.B. Зачепило, М. Ю.Сергеев, И.В. Седышева, A.M. Демченко, М.С. Артифексова, О.Г. Пантелеева, Е.В. Овчинникова // Материалы VI всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых по медицине.-Тула.-2007.-С. 16-17.

3. Артифексова, М.С. Репродуктивное здоровье молодых мужчин, злоупотребляющих алкоголем и его суррогатами / М.С. Артифексова, A.B. Хохряков // Материалы межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии»,-С.-Петербург.-2007.-С.135-136.

4. Мужское бесплодие как патогенный фактор/ С.Б. Артифексов, И.В. Бородачева, М.Ю. Сергеев, М.С. Артифексова // Андрология и генитатьная хирургия.-2009.- №2.-С.93-94.

5. Психосоматический компонент патогенеза мужской инфертплышети/ II.B. Бородачева, С.Б. Артифексов, М.Ю. Сергеев, М.С. Артифексова, A.B. Зачепило// Проблемы репродукцин.-2009.-№3.-С.84-86.

6. Артифексова, М.С. Патогенез некоторых аномалии полового развития у мальчиков/ О.В. Халецкая, М.С. Артифексова, A.A. Артифексова // Материалы пленума правления Российского общества урологов.- Москва,- 2009.-С.475-476.

7. Методика прогнозирования тактики коррекции мужской инфертилытостн/ С.Б. Артифексов, И.В. Бородачева, М.С. Артифексова, М. 10. Сергеев // Материалы пленума правления Российского общества урологов,- Москва.- 2009.-С.474-475.

8. Артифексова, М.С. Особенности этиологии и патогенеза некоторых аномалий полового развития у мальчиков/ М.С. Артифексова// Материалы XIV международного симпозиума «Эколого-физиологические проблемы адаптации».- Москва.- 2009.-С.59-60.

9. Артифексова, М.С. Особенности этнологии и патогенеза аномалий полого развития у мальчиков / М.С. Артифексова // Материалы XV межгородской конференции молодых ученых. «Актуальные проблемы патофизиологии».- С.-Пегербург.-2009.-С.6-7

10. Психосоматический и невротический компоненты мужской инфертильности / И.В. Бородачева, С. Б. Артифексов, М.Ю. Сергеев, М.С. Артифексова, A.B. Зачепило // Сборник «Мужское здоровье» /Статьи и лекции V конгресса/.-Кисловодск.- 2009.-С.398-405.

11. Артифексова, М.С. Принципы профилактики аномалий полового развития у мальчиков/ О.В. Халецкая, М. С. Артифексова, А.А. Артифексова // Материалы XIX международной конференции Российской ассоциации Репродукции человека «Репродуктивные технологии сегодня и завгра».-Иркутск.-2009.-С.90-91.

12. Артифексова, М.С. Особенности патогенеза рожденных пороков развития половой системы мальчиков/ М.С. Артифексова, О.В. Халецкая// Материалы XIV конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии».-Москва.-2010.-С.39.

13. Артифексова, М.С. Прикладные аспекты профилактики аномалий полового развития у мальчиков/ М.Ю. Сергеев, М.С. Артифексова// Материалы 8-го российского научно-образовательного форума «Мужское здоровье и долголетие» в рамках одноименной Международной медицинской выставки.-2010.-Москва.-С.22-23.

14. Артифексова, М.С. Этиология и патогенез аномалий полового развития у мальчиков/ М.С. Артифексова, М.Ю. Сергеев// Материалы 8-го российского научно-образовательного форума «Мужское здоровье и долголетие» в рамках одноименной Международной медицинской выставки.-2010.-Москва.-С.23.

15. Артифексова, М.С. Онтогенетические параллели половог о развития мальчиков/ М.С. Артифексова, С.Б. Артифексов // Материалы 8-го российского научно-образовательного форума «Мужское здоровье и долголетие» в рамках одноименной Международной медицинской выставки.-2010.-Москва.-С.23.

16. Артифексова, М.С. Этнология и патогенез аномалий полового развития у мальчиков/ М.С. Артифексова// Материалы IX научной сессии молодых ученых и студентов НижГМА «Современное решение актуальных научных проблем в медицине».-2010.-Нижний Новгород. - С.35.

Подписано в печать 16.04.2010 г. Гарнитура Тайме. Печать RISO RZ 570 ЕР. Уел.печ.л. 1,0. Заказ № 141 .Тираж 100 экз.

Отпечатано ООО «Стимул-СТ» 603155, г.Нижнип Новгород, ул.Трудовая,6 Тел.:436-86-40

Социальная значимость здоровья подростков обусловлена тем, что они представляют собой репродуктивный, интеллектуальный, экономический, политический и культурный резерв общества. Резкие социально-экономические потрясения последнего десятилетия оказались драматичными для здоровья подростков (Баранов B.C. с соавт., 2005, 2007,2009; Щеплягина Л.А., 2008). Исследования последних лет показывают, что в детском и подростковом возрасте возникает до 64% заболеваний, представляющих непосредственную или опосредованную угрозу репродуктивной функции мужского организма. Результаты Всероссийской диспансеризации детей 2002 года подтвердили неблагоприятные тенденции в состоянии здоровья детей, сформировавшие за прошедший десятилетний период: снижение доли здоровых детей (с 45,5% до 33,8%) с одновременным увеличением вдвое удельного веса детей, имеющих хроническую патологию и инвалидность. Ежегодный прирост заболеваемости у подростков составляет 5-7% (Теммоева JI.A., 2007, 2009; Ямпольская Ю.А., 2007). Многочисленные исследования (Барашнев Ю.И., 2005; Галимов Ш.Н., 2005) показали, что возникающие проблемы андрологического характера у взрослых мужчин и их решение представляют собой сложную, а иногда и невыполнимую (в силу запущенности и необратимых изменений) задачу из-за несвоевременности диагностики или неадекватных лечебных мероприятий в детском возрасте. По официальным данным ХП-го Конгресса педиатров России (2008 г.), за последние 5 лет заболеваемость детей до 14 лет увеличилась на 13,1%, 1517 лет - на 15%. Согласно «Концепции охраны здоровья населения России» (2002г.) основной задачей научных исследований является прогнозирование состояния здоровья, формирование стратегии в оценке его уровня, разработка новых методов диагностики, лечения и профилактики, особенно у лиц молодого возраста. Все вышеизложенные данные определили цели и задачи нашего исследования.

Цель исследования

Изучить механизмы формирования, особенности и характер аномалий полового развития у мальчиков.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи :

1. Выявить структуру причин и условий развития аномалий половой системы у мальчиков.

2. Определить особенности уровней формирования аномалий развития пола у мальчиков.

3. Изучить патогенетические аспекты формирования аномалий полового развития у мальчиков в разные периоды онтогенеза.

Научная новизна:

• Впервые проведена патогенетическая оценка структуры аномалий полового развития у мальчиков в разные периоды индивидуального развития

• Впервые определены особенности этиологии и патогенеза аномалий полового развития мальчиков с учетом репродуктивного статуса их отцов.

• Впервые оценены особенности эмбрионального периода онтогенеза при формировании аномалий полого развития

• Впервые определены пато- и саногенетические основы педиатрического обеспечения качества жизни мальчиков с аномалиями полового развития.

Практическая значимость работы

1. Предложены принципы прогнозирования аномалий полового развития мальчиков в рамках преконцепционной подготовки с использованием разработанных диагностических коэффициентов.

2. Разработаны принципы мониторинга и коррекции психо - эмоционального статуса мальчиков с аномалиями развития пола, повышающие эффективность их лечения и вторичной профилактики.

Основные положения работы, выносимые на защиту.

1. Отмечается достоверный рост врожденной патологии органов репродуктивной системы, основным звеном патогенеза которых является преимущественно идиопатический гипогонадизм, который сопровождается не только задержкой и нарушением полового развития, но и снижением качества жизни детей и их родителей, развитием тревожности и невротических реакций, патогенетически определяющих нарушения психосоциальных уровней формирования пола.

2. В основе патогенеза гипогонадизма и других аномалий развития пола лежит нарушение формирования гонадного и гормонального пола в эмбриональном периоде онтогенеза, этиология которого включает патологические состояния репродуктивной системы отцов, оценка и коррекция которых на этапе преконцепционной подготовки должна стать необходимым компонентом первичной профилактики.

Внедрение результатов исследования:

Результаты проведенных исследований внедрены в лечебно-диагностическую деятельность и используются в практике врачей педиатров, акушеров-гинекологов и урологов-андрологов областного медицинского центра планирования семьи и репродукции, областного клинического диагностического центра, МЛПУ «Детская городская клиническая больница №27 «Айболит».

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на: 7-ом и 8-ом Российском научно-образовательном форуме «Мужское здоровье и долголетие» (Тула 2009, 2010), Международном конгрессе по андрологии (Сочи, 2009), XIX Международной конференции РАРЧ (Иркутск, 2009),

Пленуме правления Российского общества урологов (Нижний Новгород, 2009), XIV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальны проблемы педиатрии» (Москва, 2010), XV Межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (С.Петербург, 2009), IX Научной сессии молодых ученых и студентов НижГМА «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Н.Новгород, 2010); на совместном заседании сотрудников кафедр: патологической анатомии, патологической физиологии, нормальной анатомии, гистологии, биологии, лабораторной диагностики ИПО, госпитальной педиатрии Нижегородской государственной медицинской академии (Н. Новгород, протокол №1 от 11 марта 2010 года)

Личный вклад автора заключается в самостоятельном проведении полного обследования мальчиков, анализа результатов клинико-лабораторных, морфологических и инструментальных методов обследования детей и отцов, рыботе с медицинской документацией (амбулаторными картами детей и отцов), проведении иммуногистохимических исследований по определению рецепторов андрогенов в клетках половых желез плодов. Вся полученная информация проанализирована, систематизирована и обработана статистическими методами с применением статистических программ.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертационной работы опубликовано 16 научных работ, в том числе 1- в журнале, рецензируемом ВАК РФ.

Выводы

1. Установлено, что 588 мальчиков ( 57,8 %) из 1017 обследованных имеют задержку полового развития, из них 319 человек конституциональной природы, 269 мальчиков(26,4%) от всех обследуемых имели заболевания органов половой сферы, среди которых выявлялись варикоцеле (31,9%), гипоплазия яичка и мошонки(17,8%),и крипторхизм (15,6% ), что достоверно выше (р <0,005) среднестатистических показателей и указывает на несомненный и достоверный рост патологии пубертата.

2. Варикоцеле, составившее 31,9% среди всей патологии пубертата, не сопровождалось гипогонадизмом и задержкой полового развития (ИМ = 8,8±1,2 в 16-17 лет; р > 0,5) и нарушением сперматогенеза, а так же, как правило, не влияло на их качество жизни и психосоциальный статус мальчиков, за исключением 15,1 % случаев, когда заболеванию сопутствовали конгестивные тазовые расстройства в виде боли, дизурии и простатопатии или проявления других синдромов дисплазии соединительной ткани, формирующие патологические типы реагирования на болезнь, снижение настроения и увеличение тревожности.

3.Мальчики с гипогонадизмом, имеющим в 87% случаев идиопатическую природу, отстают в половом развитии (ИМ = 4,2±1,3, р<0, 005), тогда как психо-социальные уровни развития пола протекают на фоне достоверно более высокого индекса тревожности, снижения настроения и всех параметров качества жизни, а также формирования по мере развития пубертата патологических типов реагирования на болезнь. Ведущим тригерром этих сдвигов является наличие дисморфофобии, лежащей в основе патогенеза психо-социальной аномалии пола, при этом сопутствующий крипторхизм в случае его" коррекции в возрасте 3-4 лет и позже сопровождается необратимым нарушением сперматогенеза.

4.Основным признаком нарушения развития половой системы плодов мужского пола в эмбриогенезе является диссоциация созревания и отсутствие содружественной дифференцировки клеток сперматогенного эпителия и клеток Лейдига в половых железах за счет отставания развития последних, что сопровождается достоверным снижением уровня экспрессии рецепторов андрогенов. Низкая гормональная активность половых желез подтверждается недоразвитием полового члена, аномалиями в строении мошонки и нарушением хода продвижения яичек по просвету пахового канала.

5.Диагностические коэффициенты (ДК) и меры информативности J (ху) для клинических и параклинических параметров, характеризующих особенности предэмбрионального развития мальчиков с аномалиями полового развития по результатам оценки статуса их отцов, свидетельствуют о том, что патоспермия (ДК= 10,12; J (xij) = 0,9), заболевания мочеполовой(ДК= 6,15 ; J (xij) = 0,67) и эндокринной систем(ДК= 4,23; J (xij) = 0,26), а так же привычные бытовые (ДК= 4,21; J (xij) = 0,21) и промышленные(ДК= 5,21; J (xij) = 0,38) интоксикации являются наиболее информативными маркерами аномалий полового развития у сыновей.

Практические рекомендации 1 .Прогнозирование аномалий полового развития мальчиков в рамках преконцепционной подготовки с использованием разработанных диагностических коэффициентов позволяет формировать группу риска мужчин в целях профилактики основных врожденных заболеваний половой системы у будущего потомства путем предварительного восстановления их репродуктивного потенциала.

2. Оценка психо - эмоционального статуса мальчиков и качества их жизни в процессе полового развития позволяет раньше выявлять аномалии пола, а так же оценивать й обеспечивать эффективность их лечения и вторичной профилактики.

3. Обнаружение варикоцеле является поводом для комплексного обследования мужчин с целью своевременного выявления синдромов дисплазии соединительной ткани и их своевременной коррекции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследования последних лет показывают, что в детском и подростковом возрасте возникает до 64% заболеваний, представляющих непосредственную или опосредованную угрозу репродуктивной функции мужского организма[1]. Социальная значимость здоровья подростков обусловлена тем, что они представляют собой репродуктивный, интеллектуальный, экономический, политический и культурный резерв общества. Резкие социально-экономические потрясения последнего десятилетия оказались драматичными для здоровья подростков[13]. Результаты Всероссийской диспансеризации детей 2002 г. подтвердили неблагоприятные тенденции в состоянии здоровья детей, сформировавшиеся за прошедший десятилетний период: снижение доли здоровых детей (с 45,5% до 33,8%) с одновременным увеличением вдвое удельного веса детей, имеющих хроническую патологию и инвалидность. Ежегодный прирост заболеваемости у подростков составляет 5-7% [4,26,50]. По данным официальной статистической отчетности, озвученной на XII Конгрессе педиатров России (2008 г.), за последние 5 лет заболеваемость детей до 14 лет увеличилась на 13,1%, 15-17 лет - на 15%. Многочисленные исследования показали, что возникающие проблемы андрологического характера у взрослых мужчин и их решение представляют собой сложную, а иногда и невыполнимую (в силу запущенности и необратимых изменений) задачу из-за несвоевременности диагностики или неадекватных лечебных мероприятий в детском возрасте[8,16,45,167,180]. Изучение репродуктивного здоровья мальчиков приобретает в последнее время все большую актуальность в связи с тем, что мужской фактор в бездетном браке имеет тенденцию к росту, составляя от 40 до 60% [51]. Показатель частоты выявления отклонений в строении и функции органов половой сферы (более 50%), установленный нами, оказался на порядок выше, чем отмечалось в специальной литературе 70-80-х годов прошлого века, тогда как современные данные, несмотря на их существенную вариабельность, свидетельствуют о том, что сегодня от трети до половины мальчиков в нашей стране имеют патологические отклонения в состоянии репродуктивной системы.

Таким образом, наблюдается очевидный рост заболеваемости, который нельзя объяснить только улучшением диагностики, остающейся и сегодня нередко недостаточно эффективной. Это требует, как минимум, планомерной и полноценной реализации приказа Минздрава РФ №656 от 31 декабря 2003 г. «О мерах по повышению качества оказания уроандрологической помощи детям Российской Федерации». Он регламентирует как систематические профилактические осмотры, так и использование методов, методик и технологий, позволяющих как можно раньше выявить урологические и андрологические заболевания у мальчиков, поскольку до 60% патологических состояний, определяющих копулятивную и репродуктивную несостоятельность мужчины, берут свое начало в различных периодах детства, отрочества и юности [119].

В последнее десятилетие проблема заболеваний половой системы у мальчиков и подростков привлекает к себе повышенное внимание не только с медицинской точки зрения, но и в социальном аспекте[128]. Продолжающаяся депопуляция рассматривается как серьезная угроза национальным интересам страны, так как наносит урон экономике, социальной стабильности, обороноспособности и геополитической роли страны. Демографическому кризису способствуют различные причины общебиологического, социального, медицинского и экономического характера. Социальная значимость здоровья студенток вузов обусловлена тем, что они представляют интеллектуальный, профессиональный и репродуктивный резерв общества[12,21,183]. Обеспечение и сохранение здоровья молодежи — самый перспективный вклад в экономический, политический и нравственный потенциал страны.

Одной из медицинских причин, оказывающих влияние на численность населения, является рост числа заболеваний, приводящих к репродуктивной недостаточности у мужчин. Известно, что андрологические проблемы мужчины во многих случаях закладываются в детском и подростковом возрасте. Своевременность и качество оказания специализированной помощи мальчикам с заболеваниями половых органов определяют состояние их фертильности в будущем.

В 2003 году в номенклатуре медицинских специальностей появилась новая — детская урология-андрология, однако, число таких специалистов в силу целого ряда объективных и субъективных причин весьма ограничено. В этих условиях только врач педиатр может выявить признаки их порока или аномалии развития осматриваемых им впервые половых органов ребенка. Поскольку педиатр видит ребенка в семье, видит особенности его воспитания, коммуникации с родителями, сверстниками он может так же определить отклонения в состоянии психологии подрастающего мужчины. Педиатр, наблюдая ребенка из года в год, способен отметить те или иные признаки отставания или опережения в половом развитии. Кроме того, именно педиатр может оценить результативность предпринимаемых специалистом усилий. Однако вооружить педиатра современными знаниями о профилактике, диагностике, лечении и реабилитации заболеваний можно лишь при условии разработки объективных патогенетически обоснованных критериев диагностики, коррекции и профилактики аномалий полового развития у мальчиков, что невозможно без всестороннего патофизиологического анализа их особенностей.

Приступая к нему, мы ориентировались на фундаментальные положения биологии развития по периодизации онтогенеза, требующие выделения предэмбрионального, эмбрионального и постэмбрионального периода. Поскольку предэмбриональный период заключается в образовании половых клеток, становится очевидным, что достижение представленных выше цели и задач исследования не может быть достаточно полным без изучения репродуктивного статуса отцом мальчиков с аномалиями полового развития, эмбрионального периода формирования аномалий полового развития и лишь потом изучения их особенностей в постэмбриональный период, который, по сути, и является предметом пристального внимания врачей педиатров.

Изучая профиль выявленной нами патологии, мы установили также, что большая часть мальчиков (319 человек) имели конституциональную задержку полового созревания. Конституциональная задержка полового развития весьма серьезно влияет на качество жизни мальчиков и их родителей и осложняет адекватное формирование и психологического и социального пола подростков [9,143,199]. Так, нам было выявлено достоверное (р<0,001) снижение показателей качества жизни как самих обследуемых, так и их родителей, увеличение показателя тревоги до 9±3 (в контроле 3±1 балл; р<0,001. При изучении преобладающего настроения с помощью методики цветограммы было установлено, что обследуемые демонстрируют предпочтение цветов, свидетельствующее о состоянии выраженного эмоционального напряжения, усталости, переживаниях неуверенности, тревоги, боязливых опасений, ограничении активной деятельности и социальных контактов. При этом с возрастом количество таких мальчиков увеличивалось до тех пор, пока не реализовались результаты задержавшегося пубертата, и половые признаки не достигали контрольного уровня (ИМ = 9±1). Оценка актуального самочувствия, активности и настроения с использованием опросника САН показало, что настроение больные основной группы оценили в 43±2 балла, а мальчики группы сравнения — в 69±6 баллов, то есть наблюдается достоверное снижение показателя настроения (р<0,001). Нами было установлено, что наиболее часто в 82% случаев выявляется смешанный тревожно-обсессивный и астено- ипохондрический типы реагирования на свое состояние и достоверное снижение процента обнаружения гармоничного типа. Существенно, что по мере увеличения возраста и приближению периода завершения полового созревания мальчики меняют свое отношение к этой проблеме, демонстрируя признаки снижения физического, эмоционального и школьного функционирования как параметров характеризующих качество жизни, и увеличение тревожности, но это, как правило, происходит на фоне уже сформировавшейся негативная, стигматизирующая атрибуция личности[28,119]. Стигма выступает как социальный симптом, отличающий его носителя от здоровых людей, и как социокультурный запрет на ряд отношений, устанавливаемых между здоровыми членами общества, то есть формируется порочный круг, результатом которого является формирование предпосылок для нарушений репродуктивной функции и сексуальных дисфункций в последующем.

Патологию органов половой сферы мы выявили у 269 мальчиков, что составило 26,4% от всех обследуемых при скрининге или 45,7% из числа детей с теми или иными признаками отклонений в половом развитии. В отличие от обследованных с конституциональной задержкой полового развития все описанные выше пограничные нервно-психические расстройства и снижение показателей качества жизни не имели тенденции к нормализации по мере увеличения возраста, что положительно коррелировало (г = + 0,81) с величиной индекса маскулинизации (ИМ) при гипогонадизме и крипторхизме, ассоциированном с гипогонадизмом, когда ИМ составлял в начале пубертата (12-13 лет =3,3±1,1), а в возрасте 16-17 лет лишь 4,2±1,3, тогда как в группе сравнения ИМ= 9±1; р<0,001.

В нашем исследовании-гипогонадизм был выявлен при скрининге в 4,7% случаев, тогда как среди других форм патологии органов репродуктивной системы её удельный вес составил уже 17,8%. В наших исследованиях признаки гипогонадизма в группе пациентов с гипоплазией были выявлены в 75% случаев (36 мальчиков) и у 9 мальчиков с крипторхизмом (21%). Существенно, что по мере увеличения возраста и приближению периода завершения полового созревания мальчики с гипогонадизмом меняют свое отношение к этой проблеме, о чем свидетельствует преобладание в начале анозогнозического и эйфорического типа реагирования с последующей трансформацией в сенситивный, меланхолический и апатический типы.

Из представленных данных можно сделать вывод, что дети клинической группы, включающей гипогонадизм, отстают в половом развитии и как следствие, балльная оценка у них значительно ниже. При этом у пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом уровень ЛГ и ФСГ находился в интервале 0-1 МЕ/л (р<0,05). Содержание ЛГ- 5,82±2,13 МЕ/л, регулирующего синтез и секрецию тестостерона клетками Лейдига, также практически у всех пациентов с нормогонадотропным гипогонадизмом не выходило за пределы нормальных значений независимо от периода развития (2,0 - 7,0 МЕ/ л).

Аналогичные данные были получены у всех мальчиков в начале периода полового -созревания, однако по мере развития пубертата у большинства 64,5% (20 человек) формировался гипергонадотропный гипогонадизм, содержание ЛГ- 28,54± 10,24 МЕ/ л содержание ФСГ-31,82±13,24 МЕ/ л прямо свидетельствующий о первичном поражении яичек (р<0,05). Содержание общего тестостерона, у пациентов с гипогонадизмом, было достоверно (р<0,05) снижено до 2,43± 1,13 нмоль /л.

Существенно, что в 87 % случаев гипогонадизм не был ассоциирован с известным генетически детерминированным синдромом, что указывало на его идеопатическую природу.

Из всех случаев крипторхизма - 12(28,6%) было выявлено нами впервые у 6-13 летних мальчиков, что указывает на отсутствие должного внимания к половой сфере ребенка со стороны врачей и отсутствие соответствующих знаний у родителей лишь 38,33% пациентов поступает на плановую операцию в возрасте до 2-3 лет.

Проведенная нами морфологическая оценка ткани яичка при паховом крипторхизме на разных стадиях развития позволяет утверждать, что только в раннем возрасте (до 3-4 лет) структура семенника сравнима с морфологической организацией нормально расположенного органа. С возрастом ребенка' сперматогенный эпителий в неопущенном яичке не достигает необходимой дифференцировки, структурные изменения характеризуются необратимостью своих проявлений. Патогенез этих изменений был выявлен нами при иммуногистохимическом изучении рецепторов андрогенов в яичках, удаленных в процессе оперативного лечения крипторхизма. Выявлено достоверное снижение числа этих рецепторов в ядрах клеток сперматогенного эпителия, что позволяет связать нарушения их дифференцировки и развития в процессе полового развития с нарушением процессов гормонального контроля со стороны системы гипоталамус-гипофиз - гонады не только на уровне снижения уровня гормонов, но и на уровне процессинга гормональной рецепции в самих тканях яичка, обусловленной, по-видимому, комплексом наследственных и средовых факторов, в том числе и несвоевременной оперативной коррекцией крипторхизма[ 102,145,159].

Мальчики с некоррегированным крипторхизмом в отличии от группы подростков с гипогонадизмом не демонстрировали достоверного снижения показателя настроения (р>0,5), по видимому, из- за того, что у них не было столь выраженных проблем с личной самооценкой, как при гипогонадизме, и сопутствующей социальной стигматизации[28,119]. Снижение показателей качества жизни мальчиков этой группы по мере взросления было обусловлено слабой психической дезадаптацией детей к имеющимся физическим и социальным проблемам, которая обусловила снижение субъективной оценки ребенком своих возможностей[29,30,31].

Таким образом, половое развитие и временные и соматоскопические, а так же морфометрические признаки формирования гормонального пола у мальчиков с крипторхизмом определяются уровнем андрогенной насыщенности организма и проявляются лишь при сопутствующем крипторхизму гипогонадизме. В случае отсутствия своевременной коррекции крипторхизма наблюдается достаточно выраженная психологическая стигматизация мальчиков, которая, нарушая адекватное формирование психологического и социального уровней пола, является предиктором нарушения репродуктивного здоровья на последующих этапах онтогенеза[5,7,12,166].

При варикоцеле мальчики демонстрировали тревожный (Т) или ипохондрический (И) типы реагирования на болезнь (ЛОБИ). Качество жизни мальчиков с варикоцеле, отражающее степень комфортности ребенка как внутри себя, так и рамках своего общества достоверно не отличалось от показателей здоровых обследованных. Содержание общего тестостерона находилось в пределах нормальных для возраста значений (18,36 ± 4,5 нмоль/л). Анализ результатов оценки полового развития мальчиков показал в целом для исследуемой группы отсутствие статистически значимых различий в величине ИМ, который в этой группе составил 3,3±1,3 (12-13 лет) и 8,8±1,2(16-17 лет); р>,05.

Представленные нами данные свидетельствуют таким образом, что варикоцеле, как правило, не сопровождается ухудшением качества жизни и задержкой полового развития, а патологические реакции на эту болезнь обусловлены симптомами нарушения кровообращения в органах малого таза.

Таким образом, проведенное исследование показало, что в большинстве случаев при оценки особенностей этиологии и патогенеза аномалий развития мужской половой системы в педиатрической практике в большинстве случаев речь идет не о четко окрашенных наследственных синдромах, имеющих однозначную и изученную генетическую природу, которую можно выявить при медико — генетическом консультировании, а о идиопатических формах, причины и механизмы которых могут быть оценены лишь при исследование эмбрионального и предэмбрионального периода индивидуального развития.

Кроме того, установлено, что формирование аномалий полового развития проявляется в пубертате не только патогенетически детерминированными нарушениями гонадного и гормонального уровнями развития пола. Они включают так же аномалии психологического и социального уровней развития пола мужчины, которые сопровождаются снижением качества жизни и развитием отклонений нервно-психичского здоровья с формированием стигмы развития мальчика оказывающей в рамках порочного круга патогенное влияние на репродуктивный статус последующих этапов индивидуального развития мужчины.

Низкая гормональная активность семенников в данном исследовании подтверждается косвенно недоразвитием полового члена, аномалиями в строении мошонки и нарушением хода продвижения семенников по просвету пахового канала, то есть эмбриональный семенник, получив генетическую информацию, не обеспечивает контроль формирования соответствующего гормонального пола эмбриона.

Таким образом, исследование эмбрионального периода полового развития показало, что морфологические иммуногистохимические изменения в яичках характеризовались однонаправленностью отклонений, связанных с задержкой формирования и дифференцировки сперматогенного эпителия. Основным признаком нарушения развития половой системы плодов мужского пола в эмбриогенезе в наших исследованиях стала диссоциация созревания и отсутствие содружественной дифференцировки клеток сперматогенного эпителия и гормонпродуцирующего компонента в половых железах идиоопатческой природы, тогда как их присутствие на ранних этапах эмбриогенеза свидетельствует о преимущественно наследственной природе[18,23,192].

Однако, принадлежность ее матери и отцу для большинства органов является практически неразрешимой задачей. В этом смысле мужская половая система является удачным исключением, поскольку информация о ее закладке и становлении в онтогенезе контролируется преимуществено локусом у - хромосомы отца[15,45, 192]. В литературе также есть данные о том , что если в целом количество аномалий развития коррелирует, в первую очередь, с состоянием здоровья матери, то аномалии полового развития мальчиков, напротив, имеют своим источником преимущественно отцовский организм[9,102,201]!

В связи с этим было проведено исследование особенностей репродуктивного потенциала отцов мальчиков с описанными выше аномалиями развития на эмбриональном и постэмбриональном этапах онтогенеза. Установлено, что в что из 64 мужчин больший процент (64%) относится к возрастной группе старше 30 лет. Сопоставление исследуемой группы и группы сравнения показало, что в отцов мальчиков с аномалиями полового развития отличало достоверно более частое наличие вредных привычек (курение, злоупотребление алкоголем) и грубые отношения в семье (80 % пар -51 случай, тогда как в контроле 18 % - 23 случая). При этом средний балл оценки благоприятных параметров социального анамнеза семьи в исследуемой группе составлял 2± 1,1 балла, тогда как в группе сравнения 4±0,8 (р< 0,001). Для 13,7% мужчин брак был повторным, причем в первом браке у половины из них также были проблемы репродуктивного плана. Количество неэффективных деторождений в 45% семей данной группы было больше одного и кроме того в исследуемых семьях был выявлен весь спектр мужских репродуктивных проблем, рассматриваемых в качестве этиологических факторов бездетного брака[21,205,212]. При осмотре у 29 мужчин (45,3%) было выявлено наличие стигм дисэмбриогенеза (малых аномалий развития) прежде всего мочеполовой системы, у 26 была идентифицированы признаки дисплазии соединительной ткани в виде варикоцеле, которые по современным представлениям являются составной частью многих наследственных и врожденных болезней[17,28,92]. Кроме того в наших исследованиях в контрольной группе было выявлено 8 мужчин(6,25% ) с наличием более 5-7 стигм, тогда как в группе сравнения эта величина была достоверно (р< 0,001) выше и определялась у 14(21,9%) обследованных отцов, тогда как превышение порога стигматизации (более 57 стигм) свидетельствует о наличии врожденной или наследственной патологии, которая, возможно, не проявилась до момента обследования, но может иметь отсроченную манифестацию[127,129].

Изучение спермограмм отцов мальчиков,имеющих аномалии полового развития, выявило, что на момент обследования только 7 мужчин имели показатели половых клеток, свидетельствующие о высокой их фертильности, у остальных были разнообразные нарушения, причем наиболее общими из них являлись снижение подвижности и увеличение патологических форм гамет выше 50% (нормы) которые были выявлены у 31 мужчины (48,4 %) , при этом количество сперматозоидов с аномальным строением головки сперматозоидов ниже 70% (норма) наблюдалась лишь у 19 мужчины (29,7 %). Таким образом, суммарное количество мужчин с нормоспермией в исследуемой группе отцов мальчиков с аномалиями полового развития составило 11%, тогда как в группе сравнения оно равнялось 72 % (92 человека), что свидетельствует о достоверной разнице изучаемых показателей в этих двух группах (р<0,001).

Учитывая достаточно выраженный разброс данных характеризующих репродуктивный потенциал обследованных нами мужчин нами было предпринято количественное изучение влияния статуса отца на вероятность развития аномалий полового развития у потомства мужского пола. В качестве метода многомерной классификации, применен метод неоднородного последовательного анализа Вальда, преимуществом которого является отсутствие необходимости знания распределения признака[41,49,129,] .Были вычислены диагностические коэффициенты (ДК) и меры информативности J (ху) для клинических и параклинических параметров характеризующих особенности предэмбрионального развития их потомства[93,119].

Анализируя полученные результаты, следует сказать, что целым рядом исследователей доказано, что мужчины с тяжелыми формами олигоастенозооспермии даже при нормальном кариотипе составляют группу

ХИЗМ

Задержка полового развития

Гипогонадизм морфофоб

Порочный круг жизни

Рис. №26. Патогенетическая роль психо-социальных расстройств в пубертате оэмбриональны период остэмбриональный период

1.ВРОЖДЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ половой

ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМ

2.ИНТОКСИКАЦИИ

ПАТОСПЕРМИЯ

Патология органогенеза 1 .Гипогонадизм

2. Гипосперматогенез

1. АНОМАЛИИ

Гипогонадизм Крипторхизм Варикоцеле

2.3АДЕРЖКА РАЗВИТИЯ

Рис. № 27. Схема патогенеза аномалий развития мужской системы в онтогенезе. высокого риска как носители как носители различных генетических дефектов в половых клетках[ 18,23,185].

Таким образом, общая схема этиологии и патогенеза наиболее распространенных заболеваний половых органов мальчиков, в основе которых лежат аномалии развития в виде гипоплазии органов мошонки (гипогонадизма) и варикоцеле(дисплазии соединтельной ткани), выглядит, по нашим данным, следующим образом (рис.26).

Представленные данные свидетельствуют о том, что формирование аномалии происходит на всех этапах эмбриогенеза, и если на доэмбриональном периоде она клинически проявляется в виде патоспермии, то в процессе эмбриогенеза формируется, в частности, морфо-функцональный субстрат андрогенодефицита, который в постэмбриональном периоде наиболее полно проявляет себя в рамках пубертата, формируя нарушение репродуктивной функции в виде гипоплазии или гипотрофии (при варикоцеле) яичек. Эндокринные нарушения половой дифференцировки и задержка полового развития, сопровождающиеся снижением качества жизни мальчиков и развитием у них невротических расстройств.ю так же, в конечном счете, в рамках порочного круга, создают предпосылки для достоверного ухудшения показателей репродуктивного и сексуального здоровья будущих мужчин (рис.№27). Качественная и количественная оценка особенностей этологии и патогенеза изучаемых патологических процессов позволила не только определить информативные прогностические критерии профилактики аномалий развития половых органов на этапе преконцепционной диагностики (при обследовании мужчин), но и патогенетически обосновать целесообразность всесторонней оценки качества жизни мальчиков и количественные характеристики их клинико-психологического статуса.

Коррекция его отклонений позволит существенно улучшить динамику процессов саногенеза в рамках вторичной профилактики нарушений репродуктивного здоровья, формирующегося в процессе пубертата.