Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Атипичная целиакия у детей. Клинико-лабораторные аспекты

На правах рукописи

ДАНИЛОВ Денис Александрович

АТИПИЧНАЯ ЦЕЛИАКИЯ У ДЕТЕЙ. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ АСПЕКТЫ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

^ и с:н 2015

005562752

Москва-2015

005562752

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Барнаул)

Официальные оппоненты:

1. Бельмер Сергей Викторович - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии №2 Педиатрического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Россш! (г. Москва)

2. Щербаков Петр Леонидович - доктор медицинских наук, заместитель директора ГБУЗ Московский Клинический Научный Центр Департамента здравоохранения г. Москвы, заведующий отделом внутрипросветной эндоскопии, лауреат Премии Правительства Российской Федерации (г. Москва)

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Томск)

диссертационного coBt г, ____________, .еральном государственном

бюджетном учреждении «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации (117997, ГСП-7, г. Москва, ул. Саморы Машела, д.1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации и на сайте http ://www. fhke .ru/

Автореферат разослан-io г.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Лобанов Юрий Фёдорович

Защита состоится

12°° часов на заседании

Ученый секретарь Диссертационного Совета, д-р мед. наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Целиакия поражает по меньшей мере 1-2% населения планеты [С.В. Бельмер, М.О. Ревнова, 2010, С. Catassi, A. Fasano, 2008]. Генетически детерминированное заболевание возникает у людей в раннем возрасте и при несвоевременной диагностики приводит к неблагоприятным неходам -аутоиммунным и онкологическим заболеваниям [С.В. Бельмер, Т.В. Гасилина, 2012]. Несмотря на генетическое предрасположение - высокий риск связан со специфическими генетическими маркерами HLA-DQ2, HLA-DQ8, управление болезнью на генетическом уровне в настоящее время в массовом порядке невозможно ни в нашей стране, ни за рубежом. В 2012 году группа экспертов Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAH) предложила алгоритм диагностики целиакии, включающий серологическое тестирование, дополнительное генотипирование и биопсию кишечника, что не всегда является доступным в практической деятельности [S. Husby et al, 2012; J. Nevoral et al, 2013; G. Klapp et al, 2013].

Несмотря на факт известности целиакии в течение последних 2 веков, нет ясности в клинической диагностике этой болезни во многом благодаря ее многоликости. Достаточно хорошо описаны симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и внекишечные признаки [М.О. Ревнова, 2005; Р.Н. Green, С. СеШег, 2007; S. Zawaliir et al, 2009; I.R. Koiponay-Szabo, 2009], однако имеется неоднозначность в оценке последствий, сопровождающих целиакию — синдрома мальабсорбции, нарушений обмена, появлеши признаков аутоиммунизации, связанной с тканевым иммунным воспалением, и воздействием продуктов белкового распада [А.И. Парфенов, 2007; О.В. Анциферова, 2014; М. Viljaniaa et al, 2005; R. Troncone, V. Discepolo, 2014]. Отсюда как отечественные [С.В. Бельмер, М.О. Ревнова, 2010; А.И. Парфенов, 2013], так и зарубежные [J.M. Duggan, 2004; Т. Lamireau, Н. Clouzeau, 2013] авторы по-разному называют проявления целиакии: типичная, атипичная, скрытая, тихая, а некоторые заболевания считают ассоциированными. На классическую форму целиакии приходится всего 1/6 случаев заболевания [J.M. Duggan, 2004], что указывает на то, что «атипичная» целиакия встречается чаще, чем «классическая», что связано с отсутствием в нашей стране масштабных скрининговых программ.

В настоящее время в научной литературе отсутствует точное описание атипичной формы целиакии, ее диагностики, возможности профилактики и лечения, отсюда становится очевидным актуальность проблемы ранней диагностики и своевременного лечения детей, страдающих атипичной целиакйёй, что в значительной мере улучшит течение и прогноз заболевания.

Цель исследования: На основании оценки клинических, серологических, эндоскопических и морфологических методов установить основные проявления атипичной целиакии у детей и предложить прогностическую шкалу факторов риска течения этого заболевания.

Задачи исследования:

1. Провести скрининг по наличию признаков атипичной целиакии среди 7130 детей в возрасте от 3 до 15 лет, оценить распространенность клинических симптомов, выделив среди них группу риска по наличию атипичной целиакии.

2. Показать частоту выявления атипичной целиакии в группе риска по развитию заболевания и установить распространенность положительных серологических маркеров в данной группе.

3. Определил, чувствительность клинических симптомов у детей, страдающих атипичной формой целиакии. Оценить их специфичность.

4. Оценить половое развитие у девочек-подростков (13-15 лет), страдающих атипичной формой целиакии.

5. Установить значимость симптомов античной целиакии с применением метода Байеса для определения дальнейшего прогноза течения заболевания у детей.

Научная новизна. В данной работе на основашпг клинико-серологического, эндоскопического, морфологического обследования 267 детей дана характеристика особенностей клинических, эндоскопических, морфологических проявлений атипичной целиакии.

Впервые доказано, что наиболее распространенными клиническими симптомами при атипичной целиакии являются отставание в росте, анемия, алопеция, задержка полового развития у девочек, атопический дерматит, установлены диагностически значимые концентрации антител к тТГ и

В исследовании выявлена взаимосвязь атипичной целиакии с поражением гипоталамо-гипофизарной системы у девочек-подростков, что ведет к дефициту массы тела, истощению надпочечников, эндокринным нарушениям - нарушению полового развития, дисфункции щитовидной железы.

Показана связь снижения гонадотропных и периферических стероидных гормонов с нарушением менструальной функции у девочек-подростков. Изменение показателей фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола в сторону снижения. Балл полового развития у девочек в возрасте 13-15 лет составил 7,9±0,2, при возрастной норме 11,5±0,1 (р<0,01).

Разработана прогностическая шкапа суммарного воздействия медицинских и социальных факторов у детей больных атипичной целиакией, по которой можно судшъ об ожидаемом течении атипичной форме целиакии. Показано, что при сумме баллов 10 и выше отмечается максимальная степень риска по тяжести прогноза. При суммарном балле 5-9 степень риска средняя, при сумме баллов 0-4 минимальная степень риска осложнений.

Практическая значимость. Результаты проведенных исследований нацеливают практикующих врачей на раннюю диагностику атипичной целиакии.

Обосновано применение диагностических мероприятий, направленных на восстановление эндокринных нарушений у девочек-подростков, страдающих атипичной целиакией, для чего в протоколе диагностики рекомендовано определение фолликулостимулирующего гормона, эстрадиола, периферических гормонов щитовидной железы, подсчет балла полового развития.

Внедрение прогностической шкалы суммарного воздействия медицинских и социальных факторов в клиническую практику позволит рассчитать вероятность неблагоприятного течение атипичной целиакии при суммарном балле выше 5.

Результаты исследования могут быть взяты за основу для разработки целевых программ по целиакии у детей и подростков г. Барнаула.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Атипичной форме целиакии свойственны особые клинические и морфологические характеристики: отставание в росте, анемия, алопеция, атопический дерматит, задержка полового развития; ниже толщина слизистой оболочки тонкой кишки и высота ворсинок, глубже глубина крипт, что ведет к поздней диагностике этого заболевания. Среди детей, находящихся на стационарном обследовании и лечении, атипичная целиакия составляет 0,8%, а среди детей в группе риска, нуждающихся в обследовании для постановки диагноза, серологически позитивные дети составляют 23,2%, морфологически заболевание подтверждено у 22,1%.

2. У детей с проявлениями атипичной целиакии отмечается заинтересованность гипоталамо-гипофпзарной системы. К значимым клиническим проявлениям атипичной целиакии у девочек пубертатного возраста относятся: задержка полового развития, что подтверждает снижение балла полового развития до 7,9±0,2, снижение в 2 раза ФСГ и эстрадиола. Отмечается дисбаланс тиреогропного гормона, свободных трнйодтнронина и тироксина, указывающий на заинтересованность щитовидной железы в патологическом процессе.

3. Наибольшей чувствительностью из клинических симптомов, характерных для атипичной формы целиакии у детей, обладают: дефицит массы тела, отставание в росте, неврологические расстройства. Высокая специфичность симптомов определяется при алопеции, аутоиммунном тиреоидите, задержке полового развития, сахарном диабете I типа. Разработанная на основе проведенного исследования шкала суммарного воздействия повреждающих факторов риска у детей с атипнчной формой целиакии позволяет рассчитать вероятность неблагоприятного течения заболевания у детей, при сумме баллов 10 и выше отмечается максимальная степень риска по тяжести прогноза. При суммарном балле 5-9 степень риска средняя, при сумме баллов 0-4 минимальная степень риска осложнений.

Внедрение результатов исследования. Изложенные в работе материалы внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения и городского гастроэнтерологического кабинета на базе поликлинического отделения Краевого государственного бюджетного учреждения «Детская городская больница № 1, г. Барнаул».

Основные положения диссертации включены в учебный процесс на кафедре пропедевтики детских болезней и кафедре педиатрии с курсом факультета повышения квалификации и переподготовки специалистов Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертащш доложены на 14 Конгрессе педиатров России (с международным участием) «Актуальные проблемы педиатрии», г. Москва, 2010 г, на 17 съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (с международным участием), г. Москва, 2013 г, итоговом медицинском совете педиатров Главного управления по здравоохранению и фармацевтической деятельности Администрации Алтайского края, г. Барнаул, 2013 г, на конференции молодых ученых «Молодежь Барнаулу», г. Барнаул, 2013 г, на ежегодной краевой конференции детских гастроэнтерологов, г. Барнаул, 2014 г, 11-й Северо-Западной научной гастроэнтерологической сессии г. Санкт-Петербург, 2014 г, совместном заседании кафедры пропедевтики детских болезней и кафедры педиатрии ФПК и ППС, Барнаул, 2015 г.

Публикации. Соискатель имеет 7 опубликованных работ по теме диссертации, в том числе в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных Высшей аттестационной комиссией — 4.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа оформлена традиционно, в виде специально подготовленной рукописи, изложена на 144 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы насчитывает 372 источник (из них 94 отечественных и 278 иностранных авторов). Работа содержит 21 таблицу и 3 рисунка.

Личное участие автора. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена по плану НИР ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, № государственной регистрации 01200600352, на базе гастроэнтерологического отделения (заведующая отделением, врач высшей квалификационной категории Т.Б. Кислова) Краевого государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Детская городская больница №1, г. Барнаул» (главный врач — заслуженный врач РФ, канд. мед. наук, доцент А.Н. Данилов), являющейся клинической базой кафедры пропедевтики детских болезней Алтайского государственного медицинского университета (заведующий кафедрой - доктор мед. наук, проф. Ю.Ф. Лобанов).

Протокол клинических исследований был одобрен локальным биоэтическим комитетом при Алтайском государственном медицинском университете 2 июля 2012 года, протокол № 9.

Исследование проведено по классической схеме, включающей разработку программы исследования, сбор и анализ материала, интерпретацию полученных результатов, формирование выводов и практических рекомендаций. В процессе работы определена гипотеза исследования, его объект и предмет, единицы наблюдения.

Гипотеза исследования: атипичной форме целиакип в детском возрасте свойственны особые клинические, лабораторные и морфологические

характеристики, с наличием значимых клинических признаков, которые надо учитывать при включении ребенка в группу риска по атипичной форме целнакии. Определение факторов риска и их математический анализ позволит разработать прогностические критерии осложнённого течения атипичной формы целиакии у детей, а его использование в повседневной практике педиатра сделает возможным снижение неблагоприятных последствий.

Объект исследования: 59 детей с установленным диагнозом атипичной целиакии.

Предмет исследования: клинико-лабораторные, эндоскопические, морфометрические проявления атипичной целиакии у детей.

Единицы наблюдения: 7130 детей прошедших через стационарное отделение, 267 детей нуждающихся в обследовании для выявления атипичной целиакии, 59 детей с подтвержденным диагнозом атипичной целиакии.

Дизайн исследования. В контролируемое, сравнительное исследование включались дети, соответствующие следующим критериям включения:

1. Стационарные больные, вошедшие в перечень лиц нуждающихся в диагностике целиакии согласно критериям ЕБРСНАМ (2012) (хроническая или перемежающая диарея, задержка роста и развития, потеря массы, задержка полового созревания, железодефицитная анемия, хронические боли в животе, хронические запоры, хроническая слабость, рецидивирующий афтозный стоматит, остеопороз, атопический дерматит);

2. Пациенты из группы риска для выявления атипичной целиакии, у которых при дальнейшем исследовашш иммунологическими, эндоскопическими и морфологическими методам! подтвержден диагноз атипичной целиакии;

3. 60 детей с различными заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта, у которых ранее был исключен днагноз целиакии. Группа отобрана методом случайной выборки для сравнения морфометрнческих показателей;

4. Наличие информированного согласия родителей ребенка на участие в исследовании.

Критериями псключепия служили:

1. Дети младше 3-х лет;

2. Дети с подтвержденным диагнозом классической формы целиакии;

3. Отказ пациента или родителей участвовать в исследовании;

4. Несоответствующие критериям включения.

В соответствии с критериями исключения 45 больных классической формой целнакии были исключены из исследования.

В основную группу исследования вошли 267 детей, нуждающихся в обследовании для выявления целиакии из 7130 детей прошедших через стационарное отделение. Дети поступали в стационар с различными диагнозами: атонический детский дерматит, гастрит и гастродуоденит, дефицит массы тела, задержка физического развития, неврологические расстройства, анемии, синдром мальабсорбции, бронхиальная астма, аллергическая реакция: крапивница, остеопороз, алопеция, псориаз, муковисцидоз, внтилиго, спленомегалия, ожирение, рецидивирующие вирусные инфекции.

Таблица 1 — Распределение по возрасту и полу пациентов вошедших __в исследование_

Возраст (в годах) Абс. (п) % Девочки Мальчики

абс. % абс. %

I возрастная группа (3-6) 24 9,0±1,8 15 9,4±2,3 Х2=0,09 9 t=0,64 8,4±2,7

II возрастная группа (7-12) 216 80,9±2,4 128 80ДЬЗ,2 X =0,14 88 t=0.61 82,2±3,7

III возрастная группа (13-15) 27 10,1±1,8 17 10,6±3,4 xHooi 10 t=0,71 9,4±2,8

Итого 267 100,0 160 100,0 107 100,0

Как видно из таблицы 1, 24 ребенка дошкольного возраста 3-6 лет составили 9,0±1,8%; 216 детей младшего школьного возраста 7-12 лет составили 80,9±2.4%; 27 детей подросткового возраста 13-15 лет составили 10,1±1,8%. Таким образом, в нашем исследовании преобладают девочки младшего школьного возраста (47,9%).

Клииические методы исследования. Обследование начиналось со сбора анамнеза. Проводился анализ медицинской документации: медицинская карта стационарного больного (ф.№003/у); амбулаторная карта ребенка (ф.112). Для оценки объективного статуса использовались антропометрические данные: длина тела, масса тела. Антропометрические данные пациентов оценивали по сигмальным отклонениям. Рассчитывали Индекс массы тела (индекс Кетле-П), представляющий собой частное от деления массы тела (в килограммах) на длину. Рассчитывался индекс Андронеску. Оценка степени полового развили проведена с использованием анализа половой формулы. Всем детям проведен комплекс лабораторных и инструментальных исследований.

Эндоскопическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки. Эзофагогастродуоденоскопия проводилась на базе кабинета эндоскопической диагностики врачом-эндоскопистом высшей категории В.П. Рябчуном с применением аппаратов фирмы «Olympus» GIF ХР-20 (Япония); «Olympus» GIF ХР-Е (Япония), фирмы «Pentax» FG-24-V (Япония) с взятием биоптатов слизистой оболочки дистального отдела тонкой кишки. Гистологическое и морфометрнческое исследование проводилось на кафедре патологической анатомии старшим научным сотрудником отделения молекулярных методов исследования Алтайского филиала ГУ РОНЦ им. H.H. БлохинаРАН, к.м.н. И.П. Бобровым.

При необходимости проведения дифференциальной диагностики наблюдаемых пациентов консультировали у эндокринолога, отоларинголога, невропатолога, гинеколога, гематолога, стоматолога, аллерголога-иммунолога.

Статистическая обработка полученных данных. Все клинические и лабораторно-инструментальные показатели, зарегистрированные у обследованных больных, были адаптированы для математической обработки и изучались с использованием простого (методы параметрической и непараметрической статистики) и многомерного статистического анализа (корреляционный, дискриминантный) на персональной ЭВМ Intel Celeron. В качестве практического инструмента для проведения вычислительных экспериментов применяли пакеты программ прикладного статистического анализа («Statistica for Windows v. 6», «Microsoft Exel 2000», «Stat Graphics»).

Полученные результаты обработаны методами вариационной статистики с расчетом средней (М) и ошибки средней (т), с использованием статистических непараметрнческнх критериев - точного метода Фишера, а также t-критерия Стьюдента для нормально распределенных переменных. Использовались следующие уровни значимости различий р<0,05, р<0,01, р<0,001.

Для определения существенности разности между двумя совокупностями мы использовали только абсолютные цифры, при наличии небольших чисел вводили поправку Йетса.

Для облегчения оценки полученных критериев Пирсона использовали расчет критерия t по методике Романовского. Для сравнения частот качественных признаков использовали критерий хи-квадрат Пирсона (х ).

Общепринятым способом оценки клинической информативности диагностических тестов является ROC-анализ (receiver operating characteristic analysis).

Чувствительность и специфичность.

Для определения значимости медицинских и социальных факторов на детей больных атипичной целиакией применялся метод Байеса в модификации Е.Н. Шигана (1986) с вычислением весовых индексов, прогностических, нормированных, интенсивных и интегрированных показателей (НИП). В основу шкалы положены качественные интенсивные показатели.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исходя из задач исследования в период с 2012-2014 гг. среди 7130 детей, прошедших через стационарное отделение Краевого государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Детская городская больница №1, г. Барнаула» (гастроэнтерологическое, нефрологическое, педиатрическое, эндокринологическое отделения) мы провели скрининг на выявление больных детей с факторами риска по развитию целиакии. За означенный период было отобрано 267 пациентов, которых по клиническим симптомам можно было отнести к перечню лиц, нуждающихся в обследовании для выявления атитгчной формы целиакии.

В таблице 2 представлены клинические симптомы, на основании которых обследуемые вошли в группу риска по развитию атипичной формы целиакии.

Таблица 2 — Распространенность клинических признаков атипичной формы целиакии в различных возрастных группах у детей (на 100 обследованных, Р±т)

№ пп Клинические СИМПТОМЫ (Группа I) Дошкольный возраст (п=24) (Груша II) Младший школьный возраст (п=216) (Группа III) Подростковый возраст (п=27)

п Р±т п Р±т п Р±ю

1 2 3 4 5 6 7 8

1 Дефицит массы тела 16 66,7±9,6 130 60,2±3,3 18 66,7±9,1

2 Неврологические расстройства 11 45,8±10,2 132 61Д±3,3 18 66,7±9,1

Продолжение таблицы 2

1 2 3 4 5 6 7 8

3 Абдоминальные симптомы 9 37,5±9,9 50 23,1±2,9 5 18,5±7,5

4 Гипоплазия зубной эмали (кариес) 5 20,8±8,3 68 31,5±3д 7 25,9±8,4

5 Дета, болеющие ОРВИ чаще 4 раз в год 5 20,8±8,3 51 23,6±2,9 7 25,9±8,4

6 Анемия 3 12,5±6,8** 31 14,4±3,4** 11 40,7±9,5

7 Отставание вроете 2 8,3±5,6 43 19,9±2,7 8 29,&=8,8

8 Рецидивирующий афтозный стоматит 1 4,2±4,1 17 7ДЬ1,8 3 11,1±6,1

9 Выпадение волос, вплоть до алопеции - - 7 2 7,4±5,0

10 Атопический дерматит - - 30 13,9±2,4 4 14,8±6,8

11 Остеопороз 1 4,2±4,2 10 4,6±1,4 2 7,4±5,0

12 Стойкие фуруякулезы 1 4Д±4Д* 31 14,4±2,4 4 14,8±6,8

13 Витилиго - - 11 5,1±1,5 1 3,7±3,7

14 Длительные рецидивирующие подъемы температуры тела 40 18,5±2,6 ** 12 44,4±9,6

15 Мышечная слабость, мышечные судорога вплоть до тетании 1 4,2±4,2 11 5,1±1,5 2 7,4±5,0

16 Повышенная кровоточивость - - 12 5,6±1,6 3 11,1±6,1

17 Аутоиммунный тиреощщг - - 5 23±1,0 2 7,4±5,0

18 Псориаз - - 1 0,5±0,5 -

19 Ожирение - - 15 6,9±1,7 - _

20 Задержка полового развития у девочек 17 100,0±12,9

Примечание* - различия с показателем детей младшего школьного возраста статистически значимы (р <0,05); ** - различия с показателем детей подросткового возраста статистически значимы (р<0,05).

Как видно из таблицы 2, дефицит массы тела наблюдался в дошкольном возрасте у 66,7±9,6%; в младшем школьном возрасте у 60,2±3,3%, в подростковом возрасте - у 66,7±9,1% (р>0,05). Неврологические расстройства реже встречались в дошкольном возрасте в 45,8±10,2% (р<0,05), в младшем школьном возрасте — 61,1±3,3%, в подростковом возрасте - 66,7±9,1% случаев.

Остеопороз обнаружен в первой возрастной группе в 4,2±4,2%, во второй -4,6±1,4%, в третьей - 7,4±5,0% случаев. Симптомами поражения костной системы считались боль в костях, боль в суставах, сколиоз, остеохондроз, частые переломы, гипоплазия зубной эмали и кариес. Следует обратить

внимание на строку № 4 в таблице 2, где гипоплазия зубной эмали и кариес составили в I группе 20,8±8,3%, во II - 31,5±3,2%, в III - 25,9±8,4%.

В число детей составивших группу риска по развитию атипичной формы целиакии, вошли дети страдавшие анемией, составившие 12,5±6,8% в I возрастной группе и продолжавшие прогрессировать в следующих. Проявления анемии приводят к общему ослаблению организма, отсюда частые острые респираторно-вирусные инфекции (ОРВИ) (более 4 раз в год) в I группе -20,8±8,3%, во II - 23,6±2,9%, в 1П - в 25,9±8,4% случаев; а так же стойкие фурункулезы в I группе 4,2±4,2%, во II группе 14,4±2,4%, в III группе -14,8±6,8% случаев.

В нашем исследовании в возрасте 7-12 лет сахарным диабетом I типа страдали 3 (1,4%) ребенка, в возрасте 13-15 лет - 1 (5,6%). Среди 267 детей, входивших в группу риска по развитию атипичной формы целиакии, сахарный диабет обнаружен у 1,5%, болезнь Дауна-у 0,4%.

Таким образом, из 7130 детей в возрасте от 3 до 15 лет, поступивших на стационарное лечение, при обследовании обнаружены симптомы, характерные для атипичной целиакии, у 267(3,7%).

Признавая необычность избрания для скрининга группы, мы подтверждаем «многоликость» симптомов атипичной целиакии и указываем на то, что данное заболевание не ограничивается лишь симптомами мальабсорбции. Вместе с тем далеко не все симптомы атипичной целиакии нам удалось встретить при обследовании. Дальнейшее обследование детей, выделенных в группу риска, показало, что во мнопгх группах можно выделить лиц для скрининга, а следование алгоритму предложенному ЕБРвНАМ приведет к увеличению выявляемости больных с атипичной формой целиакии.

Серологическое обследование детей группы риска по атипичной форме цслнакни. Нами обследовано на серологические маркеры (1цО и 1цА АГА, ^О и 1§А тТГ) 267 пациентов, которые входили в группу риска по целиакии.

Таблица 3 — Частота выявления положительных серологических маркеров п концентрация антител в группе риска больных, подозрительных на наличие

_целиакии_

Серологически е маркеры Частота на 100 обе л. (п=205) (Абс/%) Концентрация антител (Ед/мл) Частота на 100 обсл. (п-62) (Абс/%) Концентраци я антител (Ед/мл) Показатель достоверност и различия концентраций ,(Р)

ДО АГА 156/ 76,1±3,0 1,62±0,4 61/ 98,4±1,6* 62,83±4,3 р<0,001

^А АГА 3/ 1,5±0,9 2,25±0,7 40/ 64,5±6,1* 78,7±12,3 р<0,001

ДО тТГ - - 62/ 100,0 141,0±31,04 -

^АтТГ - - 62/ 100,0 169,9±41,1 -

Примечание. * - различия частоты выявления маркеров в группах статистически значимы (р<0,05).

Как видно из таблицы 3 , из пациентов группы риска у 62 концентрация IgA тТГ оказалась самой высокой (р<0,05) из всех четырех серологических маркеров, что позволяет предположить, что наиболее высокая концентрация этих антител определялась у больных целиакией. Тот факт, что антитела IgG АГА определялись с наибольшей частотой, указывает на его низкую специфичность.

Анализ результатов, полученных при исследовании серологических маркеров, позволил нам выделить из группы риска 62 пациента с положительными маркерами к тТГ IgG и IgA. У этих же пациентов в большинстве случаев оказались положительными маркеры к АГА (IgG и IgA). Беря во внимание патогномоничность положительных маркеров к тТГ при целиакии, мы продолжили исследование 62 пациентов из этой группы.

Как видно из табл. 3, из 267 пациентов, входивших в группу риска 62 имели чрезвычайно высокую концентрацию тТГ IgA и IgG.

Основными клиническими признаками являлись отставание в росте у 46 (74,2±5,6) пациентов, неврологические расстройства у 33 (53,2±6,3) пациентов, дефицит массы тела у 32 (51,6±6,4) пациентов, анемия у 19 (30,6±5,9) пациентов, атопический дерматит у 16 (25,8±5,6) пациентов.

Среди ассоциированных заболеваний мы отметили сахарный диабет I Tima, которым страдали 2 ребенка, одна из них имела несколько симптомов: дефицит массы тела, низкий рост, анемию, задержку полового развгггая, рецидивирующие ОРВИ.

Результаты морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки у детей из группы риска по атипичной целиакии.

Проводя диагностику атипичной целиакии в нашей работе, мы обследовали детей старше 3-х лет.

В таблице 4 приведены результаты морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки у детей.

Таблица 4 - Морфометрические показатели биоптата слизистой оболочки дистального отдела двенадцатиперстной кишки при атипичной целиакии

Показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3 Показатель достоверности различия, (р)

группа сравнения (п=60) основная группа (п=59) дети с неподтвержденным диагнозом целиакия (п=3)

Толщина СО ДПК (мкм) 749,38±16,2 538,68±13,27 751,42±7,3 р 1-2<0,001 р 1-3>0,05 р 2-3<0,001

Высота ворсинок (мкм) 519,78±3,93 331,73±7,3 521,13±1,9 р 1-2<0,001 р 1-3>0,05 р 2-3<0,001

Глубина крипт (мкм) 161,3±1,8 181,96±2,69 161,5±1,7 р 1-20,001 р 1-3>0,05 р 2-30,001

Высота ворсинок/Глубина крипт 3,22±0,22 1,82±0,16 3,23±0,03 р 1-2<0,001 р 1-3>0,05 р 2-3<0,001

МЭЛ/100 энтероцитов 34,0±1,31 75,0±2,3 36,0±1,0 р 1-20,001 р 1-3>0,05 р2-3<0,001

Примечапие. р — статистически значимые различия между группами.

Нами подвергнуты морфологическому исследованию биоптаты СО дистального отдела двенадцатиперстной кишки 62 пациентов, у которых при клинико-лабораторном обследовании подозревалась атипичная форма целиакия. У 59 детей основной группы полученные результаты подтвердили наличие целиакии. У 3 из 62 пациентов с положительными серологическими маркерами мы не получили достоверной разницы (р>0,05) с группой сравнения, куда вошли 60 детей с хроническими заболеваниями верхнего отдела пищеварительного тракта.

Как видно из таблицы 4 толщина СО тонкой кишки в группе сравнения составляла 749,38±16,2 мкм, с большой степенью достоверности превышая таковую в основной группе (р<0,05). Однако, фактически, уменьшается не вся толщина СО, а лишь ее всасывательная поверхность за счет атрофии ворсинок.

Высота ворсинок в основной группе была достоверно меньше (р<0,05), чем в группе сравнения. Глубина крипт в основной группе достоверно превышала таковую в группе сравнения (р<0,05). Вследствие увеличения глубины крипт суммарная толщина СО тонкой кишки изменялась незначительно, благодаря чему морфологи ввели термин «гиперрегенераторная атрофия». При этом соотношение высоты ворсинок к глубине крипт была достоверно ниже в основной группе (р<0,05).

Количество МЭЛ в расчете на 100 эптероцитов в основной группе более чем в 2 раза превышало эту цифру в группе сравнения (р<0,05). Что касается 3 детей с положительными серологическими маркерами на целиакию, не вошедших в основную группу, то все их показатели не отличались от группы сравнения.

Таким образом, из 62 детей с положительными результатами серологического исследования на целиакию, подвергнутых эндоскопическому исследованию и биопсии, результаты морфологического исследования биоптатов позволили подтвердить диагноз целиагага у 59 и считать диагноз целиакии отрицательным у 3 детей.

Из 267 детей, вошедших в группу риска, больных атипичной формой целиакией было выявлено — 59 (22,1%).

Небольшая группа из 59 детей, вошедших в исследование, не позволяет нам выделить ведущий симптом, характерный для атипичной целиакии, однако распространенность алопеции (88,9%), отставания в росте (86,8%), аутоиммунного тиреоидита (85,7%), атопического дерматита (47,1%) (р<0,05) позволяет с большей долей вероятности заподозрить атипичную форму целиакии.

Атипичная целиакия встречается, по-видимому, чаще у детей старшего возрасты, но в нашем исследовании мы обнаружили ее у детей начиная с 6-летнего возраста (рисунок 1).

Возраст в годах ■ Мальчики Девочки

Рисунок 1 — Распределение больных детей атипичной формой целиакии

по возрасту и полу

Девочек, больных атипичной целиакией было 34(57,6%), мальчиков -25(42,4%). Как видно на рис., атипичная целиакия выявлялась с 6-летнего возраста и число болевших атипичной целиакией возрастало к 14-15 годам, что может указывать на то, что атипичная целиакия — «целиакия в развитии».

Абдоминальные симптомы (вздутие живота, боли в животе, диарея) отмечены у 11(18,6±5,1) больных атипичной целиакией.

Отставание в росте у детей, страдающих целиакией, встречались у 78,0±5,4% (р<0,05), неврологические расстройства - 55,9±6,5% (р<0,05), дефицит массы тела - 54,2±6,5%, остеопороз - 8,5±3,6% и другие симптомы.

Для атипичной формы целиакии, как впрочем и других форм целиакии, характерны ломкость костей, боли в костях и суставах, частые переломы, дефекты зубной эмали, легко объясняемые мальабсорбцией [B.C. Кокнашвили, 2011]. Остеопороз и кариес в группе риска наблюдался у 93 детей, среди больных атипичной формой целиакии таких было 20 (33,9±6,3). Мышечная слабость, мышечные судороги у детей вплоть до тетании составляли 6,8±3,3%.

Из 59 больных атипичной целиакией 33 (55,9±6,5) страдали заболеваниями нервной системы, у них отмечены разнообразные симптомы, свидетельствующие о глубоких нервных расстройствах: энцефалопатия, цефалгии, утомляемость, депрессия.

Мы провели электроэнцефалографию у детей с диагностированной атипичной целиакией и нашли диффузные изменения корковой ритмики ирритативного характера, снижение функциональной лабильности коры, нарушение регуляторных влияний со стороны подкорково-стволовых структур, а также признаки дисфункции лимбико-ретикулярного комплекса, усиление восходящих активирующих десинхронизирующих ретикулокортикальных влияний. Нарушение коры, подкорки и их взаимоотношения выражались в частичной дезорганизации альфа-активности и полиморфное™ альфа-волн, в

снижении тета-активности, в сглаженности зональных различий, в низкоамплитудном типе электроэнцефалографии.

У всех выявленных нами больных атипичной целиакией установлены расстройства мозговой гемодинамики. У 50(84,7%) больных установлены расстройства мозговой гемодинамики ангиогапотонического типа, у остальных 9(15,3%) наблюдались дистония церебральных сосудов по гипертоническому типу, нейроциркуляторная дистония церебральных сосудов по смешанному типу с преобладанием гипертонуса.

Дефицит массы тела наблюдался более чем у половины детей (54,2±6,5%). По-видимому, такой высокий процент дефицита массы тела среди детей разного возраста, страдающих целиакией, позволяет считать этот симптом если не патогномоничным, то очень свойственным целиакии, и подтверждает наше предположение, что атипичная целиакии — это «целиакия в развитии».

Мы просчитали показатели чувствительности и специфичности симптомов для атипичной целиакии. Высокой чувствительностью обладают следующие симптомы: дефицит массы тела (0,54), неврологические расстройства (0,56), отставание в росте (0,78), остеопороз, кариес (0,34), анемия (0,32). Высокой специфичностью обладают алопеция (0,97), аутоиммунный тиреоидит (0,97), задержка полового развития у девочек (0,94), сахарный диабет I типа (0,98).

Нам бы хотелось подчеркнуть особую роль центральной нервной системы, особенно гипоталамуса, в происхождении дефицита массы тела [Г.Р. Галстян и др, 2009; В.Ф. Коколина, 2005]. Говоря о заинтересованности гипоталамуса, отмечено, что среди детей, страдающих атипичной целиакией, 5 имели ожирение; что как и дефицит массы тела обычно относят к нарушениям, исходящим из гипоталамуса [A.A. Баранов и соавт, 2008]. Отставание в росте отмечено у 46 (78,0%) больных.

Мы определили содержание соматотропного гормона у 19 детей из группы больных атипичной формой целиакии в возрасте 14-15 лет. У мальчиков показатель СТГ составил 0,129±0,02 мЕд/л (Р<0,01). У девочек показатель составил 0,60±0,41 мЕд/л.

Среди больных атипичной целиакией - 6 детей страдали аутоиммунным тиреоидитом (10,2±4,0). Клинические диагнозы были подтверждены исследованием гормонов щитовидной железы: тиреотропный гормон (TIT), трийодтиронин (ТЗ), тироксин (Т4). Содержание 1 1 1 у всех 6 было снижено до 0,22=0,02 мМЕ/л (р<0,01). Показатель ТЗ составил 3,2±0,2 мМЕ/л (р<0,01). Т4 составил 15,8±3,2 мМЕ/л. Сопоставив результаты тестирования гормонов щитовидной железы с данными ультразвуковой диагностики щитовидной железы, больным проведена консультация эндокринолога, и у 3-х детей диагностировано эутиреоидное состояние, у 2-х минимальная тиреоидная недостаточность, у одного пациента — гипертиреоидное состояние. Однако, щитовидная железа, не является избирательным органом при аутоиммушгзации.

Кроме щитовидной железы течение целиакии показывает аутоиммунизацию гонад, надпочечников. При этом невозможно предположить автономность этих органов, правильнее думать, что через аутоиммунизировашгые гипоталамус и гипофиз осуществляется функция аутоиммунизированных периферических желез [Г.Р. Галстян и др, 2009].

Дальнейший анализ ведущих симптомов при атипичной целиакии показывает, что у 2(3,4±2,4) детей диагностирован витилиго, у 1(1,7±1,7) -псориаз, у 16(27,1±5,8) наблюдался стойкий атопический дерматит, у 8(13,6±4,5) — алопеция, все больные неоднократно получали курсы кортикостероидов. Наличие витилиго, псориаза, атопического дерматита, алопеции предполагает вовлечение надпочечников при атипичной форме целиакии. Слаженная работа надпочечников подразумевает нормальную выработку адренокортикотропного гормона гипоталамо-гипофизарного происхождения. В нашем исследовашш мы определили содержание 17-КС у детей, оно было снижено у 6-9 летних до 2,0, при норме менее 3,0 мг/сут., у 9-12-летних содержание 17-КС было 1,0 мг/сут. (нижняя граница нормы), у 13-14-летних при норме 1,0-6,0 мг/сут было 1,0 мг/сут. У 15-летних мальчиков при норме 3,0-13,0 мг/сут, содержание 17-КС было снижено до 2,0, у 15-летних девочек при норме 2,0-8,0 мг/сут, суточное содержание 17-КС было снижено до 2,0 мг/сут., что может указывать на снижение секреции андрогенов надпочечниками.

Среди девочек 13-15 лет, страдавших атипичной целиакией, не было тех, у кого появились менархе. С учетом того, что каждый признак имеет свой коэффициент для измерения в баллах, подсчитывался балл полового развития (БПР), который составил 7,9±0,2, при возрастной норме 11,55±0,06 (р<0,01) [В.В. Юрьев и соавт., 2007]. Наблюдаемые клинические симптомы подтверждены лабораторным исследованием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) 3035±154,5 мМЕ/мл при норме 7265±49,2 мМЕ/мл и эстрадиола 20,2±0,4 пг/мл при норме 55,9±1,14 пг/мл (р<0,01).

У девочек с атипичной формой целиакии мы выяснили роль тропных гипофизарных гормонов и показали снижение периферических гормонов и как следствие нашли понижение балла полового развития до 7,9±0,2, а так же снижение ФСГ и эстрадиола, что указывает на значительное отставание в половом развитии.

Таким образом, анализируя клинические симптомы атипичной целиакии мы подчеркиваем разнообразие и миоголикость данного заболевания и указываем на наиболее распространенные симптомы: отставание в росте (78,0±5,4), неврологические расстройства (55,9±6,5), дефицит массы тела (54,2±6,5), анемия (32,2±6,1), атопический дерматит (27,1±5,8), кариес (25,4±5,7). Результаты нашего исследования позволяют указать на задержку полового развития у девочек-подростков, страдающих атипичной целиакией, что подтверждается снижением балла полового развития, изменением ФСГ, эстрадиола в сторону снижения.

Прогнозирование течения атипичион формы целиакии у детей

Полученные нами данные указывают на необходимость ранней диагностики, привлечения внимания педиатров и гастроэнтерологов к проблеме атипичной целиакии. С этой целью мы предлагаем прогностическую шкалу с применением методологии Байеса в модификации E.H. Шигана (1986).

На основании опроса родителей, анамнеза, объективного обследования, проведенного у 59 детей, которым впервые поставлен диагноз атипичной целиакии в возрасте от 6 до 15 лет, изучено 21 наиболее значимых

медицинских и социальных факторов, имеющих значение в прогнозироватш дальнейшего течения атипичной целиакии у детей.

Таблица 5 - Прогностический коэффициент по основным повреждающим _факторам риска у детей с атипичной формой целиакии_

Факторы НИП Весовой индекс Прогностический коэффициент (К)

Грудное вскармливание без докорма менее 6 месяцев 1,8 1,6 2,9

Употребление глютен-содержащих продуктов 2,4 0,25 0,6

Повторяющаяся диарея в возрасте до 5 лет 2,4 0,25 0,6

Дефицит массы тела 1,3 2,1 2,7

Неврологические расстройства 1,3 2,0 2,6

Абдоминальные симптомы 0,4 4,7 1,9

Остеопороз, кариес 0,8 3,2 2,6

Дети, болеющие ОРВИ чаще 4 раз в год 0,5 4,3 2,2

Анемия 0.8 3,3 2,6

Отставание в росте 1.9 1Д 2,1

Алопеция 0,3 5,7 1,7

Атопическпй дерматит 0,6 3,8 2,3

Витали го 0.08 11,0 0,9

Наличие хронической соматической патологии 2,4 0,25 0,6

Мышечная слабость 0,2 8,1 1,6

Аутоиммунный тиреоидит 0,2 6,6 1,3

Псориаз 0,04 13,9 0,6

Ожирение 0,2 7,2 1,4

Задержка полового развития у девочек 0,4 5,3 2,1

Аутоиммунные заболевания 1,0 2,8 2,8

Низкий социально-экономический статус 2,2 0,7 1,5

Значимость, или «вес» определенных факторов оценивалась с помощью весового индекса — отношение максимального интенсивного показателя к минимальному внутри градации данного фактора. «Вес» фактора был тем выше, чем больше превышал единицу (таблица 8).

Учитывая, что среди больных детей не было случая, когда повреждающих факторов было менее трех, для оценки степени тяжести ситуации мы определили весомость всех перечисленных выше факторов.

На основе интегр1грованного показателя каждому фактору присвоена степень риска. Интегрированный показатель риска Р=0,04-0,9 - минимальная степень риска, 1,0-1,8 — средняя степень риска, 1,9-2,4 — высокая степень риска.

В результате создана шкала медицинских и социальных факторов осложнений атипичной формы целиакии.

Как видно из таблицы 6 минимальную степень риска (1 балл) для прогноза течения заболевания представляли дети, страдающие абдоминальными симптомами, остеопорозом, кариесом, часто болеющие ОРВИ (чаще 4 раз в год), анемией, алопецией, атопическим дерматитом, витилиго, мышечной слабостью, аутоиммунным тиреоидитом, псориазом, ожирением, задержкой полового развития у девочек. Уже одно перечисление этих минимальных факторов риска свидетельствует о том, насколько велика тяжесть прогноза.

Таблица 6 - Шкала суммарного воздействия повреждающих факторов риска у _детей с атипичной формой целиакии (степень риска и баллы)_

Факторы Баллы

Минимальная степень риска

Абдоминальные симптомы 1

Алопеция 1

Анемия 1

Аутоиммунный тиреоидит 1

Витилиго 1

Атопический дерматит 1

Дети, болеющие ОРВИ чаще 4 раз в год 1

Задержка полового развития у девочек 1

Мышечная слабость 1

Ожирение 1

Остеопороз, кариес 1

Псориаз 1

Средняя степень риска

Аутоиммунные заболевания 2

Грудное вскармливание без докорма менее 6 месяцев 2

Дефицит массы тела 2

Неврологические расстройства 2

Максимальная степень риска

Наличие хронической соматической патологии 3

Низкий социально-экономический статус 3

Отставание в росте 3

Повторяющаяся диарея в возрасте до 5 лет 3

Употребление глютенсодержаших продуктов 3

По 2 балла по степени риска присваивалось детям, находящимся на грудном вскармливашш без докорма менее 6 месяцев, с дефицитом массы тела, с неврологическими расстройствами, аутоиммунными заболеваниями. По 3 балла приходилось на каждого ребенка, кто не соблюдал безглютеновую диету, с повторяющейся диареей в возрасте до 5 лет, с отставанием в росте, наличием хронической соматической патологии, низким социально-экономическим статусом.

Учитывая бальную оценку тяжести прогноза при атипичной целиакии, мы посчитали суммарный балл 0-4 минимальным. При суммарном балле 5-9 мы определили степень риска средней, при сумме баллов 10 и выше -максимальная степень риска по тяжести прогноза.

Посредством шкалы мы определяли прогноз течения атипичной целиакии и риск развития осложнений. Минимальная степень риска — возможное отсутствие осложнений, средняя степень риска - низкий процент осложнений, максимальная степень риска — высокий процент осложнений.

Выводы

1. У детей, с различными нозологическими формами, прошедших через стационарное отделение городской больницы, среди 7130 детей от 3 до 15 лет, установлен диагноз атипичной целиакии у 0,8%. Атипичная форма целиакии чаще наблюдается у детей подросткового возраста (р<0,05). При атипичной форме целиакии наиболее распространенными клиническими симптомами в группе риска являются отставание в росте (86,8±2,1), анемия (42,2±3,0), алопеция (88,9±1,9), атошиеский дерматит (47,1±3,1), задержка полового развития (52,9±3,1), при обнаружении которых, таких детей можно отнести к группе риска.

2. Частота выявления атипичной целиакии в группе риска детей, нуждающихся в обследовании для постановки диагноза с определением серологических маркеров (антитела к глиадину ^А, ^С; антитела к тканевой трансглутаминазе 1дА, ^О) диагностически значимых составила 23,2%, морфологически подтверждено 22,1%.

3. Наибольшей чувствительностью из клинических симптомов обладают дефицит массы тела (0,54), неврологические расстройства (0,56), отставание в росте (0,78). Высокая специфичность определяется при алопеции (0,97), аутоиммунном тиреоидите (0,97), задержке полового развития у девочек (0,95), сахарном диабете I типа (0,98).

4. У девочек пубертатного периода с подтвержденным диагнозом атипичной целиакии установлено отставание полового развития, балл полового развития составил 7,9±0,2, снижение в 2 раза фолликулостимулирующего гормона и эстраднола. У больных с атипичной целиакией показана заинтересованность щитовидной железы в патологическом процессе, что указывает на дисбаланс тиреотропного гормона, свободных трийодгиронина и тироксина.

5. Разработанная прогностическая шкала позволяет рассчитать вероятность развития неблагоприятного течения атипичной целиакии, при сумме баллов 10 и выше отмечается максимальная степень риска по тяжести прогноза. При суммарном балле 5-9 степень риска средняя, при сумме баллов 0-4 минимальная степень риска осложнений.

Практические рекомендации

1. Дети с клиническими симптомами: отставание в росте, анемия, алопеция, атопический дерматит, задержка полового развития нуждаются в обследовании на серологические маркеры целиакии (антитела к глиадину 1§А, ^О; антитела к тканевой трансглутаминазе ^А, ^в).

2. Девочки пубертатного периода с подтвержденным диагнозом атипичной целиакии подлежат обследованию на половые гормоны (фолликулостимулирующий гормон, эстрадиол) с подсчетом балла полового развития.

3. Выявление балла свыше 5 по шкале суммарного воздействия повреждающих факторов риска у больных с установленным диагнозом атипичной целиакии, может указывать на неблагоприятный прогноз течения данного заболевания.

4. Детям с атипичной формой целиакии необходима санация очагов хронической соматической патологии и улучшение социально-экономического статуса с соблюдением аглиадиновой диеты, что уменьшит риск развития таких грозных осложнений, как аутоиммунные и онкологические заболевания.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Иммунологический скрининг у детей групп риска по атипичной целиакии / Д.А. Данилов, H.A. Никулина, Ю.Ф. Лобанов, Д.Ю. Латышев, Т.Б. Кислова // Вестник Новосибирского государственного университета. - 2011. - №3. Том9. -С. 102-106.

2. Антитела к глиадину и тканевой трансглутаминазе у детей из групп риска по целиакии / Д.А. Данилов, Д.Ю. Латышев, Ю.Ф. Лобанов // Сборник материалов 17 съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (с международ-ным участием), Москва 14.02-17.02.2013 года. С. 333

3. Antibodies to gliadin and tissue transglutaminase of children at risk for celiac disease / D. Danilov, D. Latyshev, Yu. Lobanov // Сборник материалов 17 съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (с международным участием), Москва 14.02-17.02.2013 года. С. 40 (English)

4. К вопросу о значении непереносимости злаковых у детей с синдромом раздраженного кишечника с диареей / Д.А. Данилов, Д.Ю. Латышев, Ю.Ф. Лобанов, А.Н. Данилов, К.Г. Печкина // Фундаментальные исследования. -2014. - № 10, Ч.З. - С.530-533

5. Значение выявления серологических маркеров целиакии у детей с синдромом раздраженного кишечника с диареей / Д.А. Данилов, Д.Ю.Латышев, Ю.Ф. Лобанов, А.Н.Данилов // Сборник материалов 11-й Северо-Западной научной гастроэнтерологической сессии, Санкт-Петербург, 2014. С. М7.

6. Атипичная целиакия у детей. Клинические проявления и факторы риска / Д.А. Данилов, А.Н. Данилов, Ю.Ф. Лобанов, К.Г. Печкина // Современные проблемы науки и образования. - 2015. -№2; URL: www.science-education.ru/122-18824.

7. Серологическое и морфометрическое обследование детей из группы риска по развитию атипичной формы целиакии / Д.А. Данилов, А.Н. Данилов, Ю.Ф. Лобанов, К.Г. Печкина // Фундаментальные исследования. - 2015. - №1-6.

С. 1143-1146; URL:

www.rae.ru/fs/? section=content&op=show_article&article_id=10006997.

Список сокращений

АГА - антиглиадиновые антитела АКТГ - адренокортикотропный гормон БПР - балл полового развития ДПК - двенадцатиперстная кишка МЭЛ — межэпителиальные лимфоциты

НИП - нормированный интенсивный и интегрированный показатель

ОРВИ — острая респираторно-вирусная инфекция

СО— слизистая оболочка

ТЗ — трийодтиронин свободный

Т4 — тироксин свободный

ТТГ — тиреотропный гормон

тТГ - тканевая трансглутаминаза

ФСГ — фолликулостимулирующий гормон

Подписано в печать 07.09.2015 г. Объем 1,0 уч.-изд. л. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Тираж 100 экз. Заказ №105 Отпечатано в типографии «Концепт», 656049, г. Барнаул, пр-т Социалистический, 85, т./ф.: (3852) 36-82-51, concept-print.ru