Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Астматическая триада. Клинико-иммунологическая характеристика. Пути формирования. Терапевтические подходы

На правах рукописи

БОНДАРЕВА ГАЛИНА ПЕТРОВНА

АСТМАТИЧЕСКАЯ ТРИАДА. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. ПУТИ ФОРМИРОВАНИЯ. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ

14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

02(.Г.?Г-Э

Москва - 2009

003466316

Работа выполнена в ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России»

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор

Ильина Наталья Ивановна

Официальные оппоненты: член-корреспондент РАМН, доктор медицинских

наук, профессор Балаболкин Иван Иванович

доктор медицинских наук, профессор Алексеев Леонид Петрович

доктор медицинских наук, профессор Крюков Андрей Иванович

Ведущая организация: Московский Государственный Медико-

стоматологический Университет

Защита диссертации состоится «22» апреля 2009 г. в 14-00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.017.01 в ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России» по адресу: (115478, Москва, Каширское шоссе, 24, корп.2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России»

Автореферат разослан « » ¡ЛР&р 2009 года

Ученый секретарь совета

по защите докторских и кандидатских диссертаций доктор медицинских наук

СеславинаД.1

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Астматическая триада (АТ) или аспириновая бронхиальная астма характеризуется тремя основными клиническими проявлениями: собственно бронхиальной астмой (БА), полипозным риносинуситом (ПРС), непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств (ННПВС). Клиническое течение АТ отличает тяжесть заболевания, низкая эффективность стандартной терапии, риск развития внезапной смерти, резкое снижением качества жизни пациентов, высокие финансовые затраты на проведение лечебно-диагностических мероприятий. По данным медицинской статистики, из 7 миллионов больных БА в России 1 миллион имеет тяжелые формы болезни и из них 40% представлены пациентами астматической триадой.

Об актуальности проблемы АТ свидетельствует тот факт, что для ее изучения создан Европейский координационный комитет, а в 2002 году - Международное общество ученых, которое координирует исследования по проблеме ПРС.

Ключевая роль в современных исследованиях патогенеза АТ по-прежнему отводится особенностям метаболизма арахидоновой кислоты, стимуляции аспирином повышенной продукции лейкотриенов и изучается повышенная чувствительность к ним дыхательных путей.

Однако до настоящего времени не выяснены причины избыточного образования лейкотриенов, быстрого прогрессирования заболевания и формирования глюко-кортикостероидной зависимости у больных, которые исключали из приема НПВС и аспирин. Современная концепция астматической триады не выделяет формы, степени тяжести, этапы развития и комбинации основных клинических проявлений заболевания - бронхиальной астмы и полипозного риносинусита. Недостаточно изучены провоцирующие факторы и характеристика групп риска астматической триады и не исследованы этапы развития заболевания для отдельных групп больных БА. В исследованиях последних лет появились данные, которые свидетельствуют об иммунологических нарушениях, связанных с изменениями функции лимфоцитов, тучных клеток, эо-зинофилов у больных астматической триадой. Однако, результаты таких исследований у разных авторов отличаются значительными разногласиями. В связи с этим,

нет ясности в том, нарушение какого звена иммунитета является ведущим при этом заболевании. По оценке результатов углубленного аллергологического обследования пациентов астматической триадой в научной медицинской литературе имеются лишь единичные исследования (Царев C.B., 1997-2000). В настоящее время нет общепринятой концепции диагностики и лечения AT. Существуют отдельные рекомендации аллергологов, иммунологов, пульмонологов и оториноларингологов по симптоматическому лечению без учета особенностей патогенеза заболевания. Тогда как выделение групп риска развития полной клинической картины AT и системный лечебно-диагностический подход к заболеванию возможен только при условии целостного взгляда на патогенез, клинико-иммунологические особенности AT и изучения взаимного влияния основных проявлений AT. Все выше изложенное послужило основанием для выполнения настоящего направления исследований.

Цель исследования: Представить клинико-иммунологическую характеристику AT, пути ее формирования и терапевтические подходы к контролю основных проявлений AT.

Задачи исследования:

1. Изучить этапы и закономерности развития отдельных проявлений астматической триады и их влияние на формирование полного синдрома AT.

2. Представить особенности аллергологической характеристики полного синдрома AT на различных этапах ее развития.

3. Выявить особенности иммунограммы и показателей местного иммунитета у больных AT на различных этапах ее развития.

4. Установить основные факторы риска развития AT, выделить и представить клинико-лабораторные, аллергологические и иммунологические маркеры групп риска пациентов с начальными проявлениями астматической триады.

5. Разработать и обосновать клинико-диагностические критерии для установления диагноза астматической триады в зависимости от вариантов ее клинического течения.

6. Представить особенности гистологической характеристики полипов у больных с различными вариантами клинического течения AT.

7. Выявить особенности пейзажа возбудителей инфекции верхних дыхательных путей больных АТ в зависимости от степени тяжести и вариантов клинического течения.

8. Разработать методические подходы к проведению аллерген - специфической иммунотерапии и фармакотерапии у больных АТ.

9. На основании проведенных исследований разработать алгоритм лечения в зависимости от вариантов клинического течения АТ и пути профилактики развития полного клинического синдрома астматической триады.

Научная новнзна исследования

Впервые, на основании анализа результатов углубленного клинико-лабора-торного, аллергологического и иммунологического обследования установлена неоднородность контингента больных АТ; разработаны дифференциально-диагностические критерии различных форм астматической триады в зависимости от механизма формирования основного составляющего АТ - бронхиальной астмы.

Впервые показано, что около половины пациентов АТ имеют атопические механизмы формирования бронхиальной астмы и сенсибилизацию к небактериальным аллергенам.

Впервые изучены этапы формирования полного синдрома АТ при различных ее формах и вариантах течения.

Впервые доказано, что непереносимости аспирина у больных АТ развивается всегда на фоне хронического воспаления верхних и нижних дыхательных путей, в механизме которого важнейшее значение имеет аллергическое воспаление.

Впервые у всех больных АТ выявлено разнообразие пейзажа возбудителей острой и хронической инфекции и доказано, что бактериальная, хламидийная, ми-коплазменная, вирусная и грибковая флора может быть причиной обострения не только инфекции дыхательных путей, но и основных ее проявлений - БА и ПРС.

Научно обоснована роль эозинофильного воспаления в развитии АТ и впервые показано, что у пациентов АТ эозинофильное воспаление в шоковых органах сопровождается снижением барьерной функции слизистых дыхательных путей, усилением воспалительных реакций и формированием клинических признаков вторичной иммунной недостаточности (ВИН). Клинические проявления ВИН у больных АТ сопровождаются изменениями показателей функционирования иммунной систе-

мы - снижением содержания и функциональной активности фагоцитов, дефицитом секреторного ^А, наличием высоких уровней специфических иммуноглобулинов к возбудителям хронической внутриклеточной инфекции.

Впервые доказано, что длительное аллергическое воспаление дыхательных путей способно формировать назальную и бронхиальную гиперреактивность даже в отсутствии постоянной экспозиции аллергена.

Впервые, на основании разработанных дифференциально-диагностических критериев, выделены формы и степени тяжести АТ, БА и ПРС в зависимости от механизма формирования БА - основного клинического составляющего АТ.

Впервые применена и доказана эффективность аллерген-специфической (АСИТ) иммунотерапии в контроле аллергического воспаления больных АТ.

Впервые предложен алгоритм лечения больных в зависимости от вариантов клинического течения АТ и пути профилактики развития полного клинического синдрома астматической триады.

Практическая значимость работы

Представленные в работе результаты могут быть использованы для обоснования профилактики и комплексной терапии астматической триады. Вопреки распространенному мнению, впервые установлена роль аллергии в механизме развития АТ. Показано, что среди пациентов с астматической триадой удельный вес больных атопией за последние 20 лет увеличился в 2,6 раза и половина из них имеет сенсибилизацию к небактериальному спектру аллергенов.

Выделены факторы риска и этапы развития полного клинического синдрома астматической триады. Установлена связь между тяжестью и длительностью течения отдельных клинических проявлений, а также активностью хронического инфекционного воспаления верхних и нижних дыхательных путей больных АТ. Полученные результаты позволили обосновать необходимость своевременного проведения адекватной терапии бактериальной, вирусной, грибковой внутриклеточной инфекции у больных астматической триадой.

На основании анализа последовательности развития клинических проявлений АТ рассмотрены сочетания и комбинации отдельных (промежуточных) этапов астматической триады и обоснована необходимость комплексного лечения больных в зависимости от стадии заболевания.

6

Выяоленные клинические и лабораторные признаки вторичной иммунной недостаточности (ВИН) больных AT позволили обосновать необходимость проведения и критерии для назначения иммуномодулирующей терапии. Обоснована необходимость и доказана высокая клиническая эффективность применения АСИТ в комплексном лечении больных AT.

Разработаны методические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению больных астматической триадой для практического здравоохранения.

Внедрение в практику

Основные положения работы внедрены в практику клинических отделений ГНЦ Института иммунологии ФМБА России для диагностики и терапии AT, на кафедру болезней РГМУ, клинику JIOP болезней 1ГКБ им. Н.И.Пирогова.

Материалы исследования настоящей работы включены в учебные программы кафедр «Клинической иммунологии и аллергологии» ИПК ФМБА России, РГМУ, ММСИ. Подготовлены методические рекомендации для врачей, учебные пособия для студентов медицинских вузов.

Апробация работы

Результаты исследований доложены на II, III, IV, V, VI Национальных конгрессах РААКИ (Москва, 1998-2007 гг.), II Российской конференции «Актуальные вопросы иммунологии и аллергии дыхательной системы» (Курск, 2004 г.), III Международном съезде оториноларинголгов стран Балтии (Вильнюс, 2005 г.), XVII съезде оториноларингологов России (Нижний Новгород 2006 г.), Всероссийской конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», 2007 г., Всероссийской конференции «Медико-физиологические проблемы экологии человека», 2007 г., Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология: междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008 г.).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 85 работы, из них 27 в списке цитируемых ВАК журналов, 12 монографиях и руководствах для практических врачей, 5 методических рекомендаций для врачей и студентов медицинского университета; имеется 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 311 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы исследования», «Результаты собственных исследований», «Обсуждения», «Выводов», «Практических рекомендаций», «Приложений». Указатель литературы содержит 77 отечественных и 227 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 86 таблицами и 46 рисунками, 4 приложениями.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе клиники ГНЦ «Института иммунологии ФМБА России», отделения «Бронхиальная астма», в период с 1995 по 2006 годы (зав. отд. проф. Н.И. Ильина). Обследовано 4452 больных с разными формами БА, находившихся в этот период времени на лечении и обследовании в клинике «ГНЦ Института иммунологии ФМБА России» Углубленное, комплексное клинико-лаборатор-ное, аллергологическое, иммунологическое и гистологическое исследование проведено 273 больным с полным синдромом АТ в возрасте от 18 до 65 лет. Для удобства обработки клинического материала при диагностике БА использована классификация А.Д. Адо, П.К. Булатова (1969 г.) с учетом положений Международной классификации.

При клинико-лабораторном, функциональном, инструментальном исследованиях, наряду с общепринятыми методами, использовали провокационный ингаляционный тест (ПИТ) и провокационный назальный тест (ПНТ) с неспецифическими раздражителями (гистамин, карбахолин, серотонин, холод), измерение коэффициента назальной проходимости (КНП), диагностическая бронхоскопия с последующим исследованием лаважной жидкости.

Аллергологические методы включали сбор аллергоанамнеза, кожные тесты с различными группами аллергенов, ПИТ и ПНТ со специфическим аллергеном, определение аллерген-специфических ^Е и в сыворотке крови иммунофермент-ным методом.

Иммунологические методы: В «стандартной иммунограмме» определяли содержание общей популяции и отдельных субпопуляций лимфоцитов с помощью

соответствующих моноклешальных аитител (МАТ) (А.В.Филатов, ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России») и проточной цитофлоуметрии на цитометре «FAC-SCalibur»/«Cell Quest», показатели фагоцитоза, уровень IgA, IgM, lgG, IgE в сыворотке крови, исследование экспрессии пуриновой рецепции на лимфоцитах периферической крови проводили радиолигандным методом (Tarulata S. et al), основанным на конкурентном связывании Н3-аденозина и немеченого аденозина. Оценивали число мест связывания пуриновых рецепторов или количество пуриновых рецепторов на мембранах лимфоцитов, константу диссоциации, характеризующую степень сродства аденозина к пуриновым рецепторам. Концентрацию цАМФ в лимфоцитах определяли с использованием стандартных наборов фирмы «Атег-sham» (Великобритания). Концентрацию теофиллина в плазме крови измеряли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на приборе «Милихром-1». Для изучения гистологических изменений полипов у больных AT забор материала проводили в процессе операции (полипотомии/эктомии) у пациентов, которые наблюдались на кафедре JIOP-болезней РГМУ (зав. кафедрой - заслуженный деятель науки РФ, профессор В.Т.Пальчун).

Гистологические образцы готовили по стандартным методикам на кафедре патологической анатомии РГМУ.

Бактериологическое и микологическое исследования мазков со слизистой полости носа и мокроты проводили в бактериологической лаборатории ГНЦ Института иммунологии МЗ РФ (зав. лабораторией д.м.н. Черноусов А.Д), диагностическом центре «Амико». Оценка результатов производилась из расчета числа колоний в единице исследуемого материала.

Вирусологическое исследование проводилось несколькими методами: методом ПЦР с использованием диагностических наборов фирмы «ДНК-технология (г. Москва) для определения фрагментов генома простого вируса герпеса фагогруппы 1 (CVS-1), цитомегаловируса (CMV), хламидий (Chlamydia pneumoniae), мико-плазмы (Mycoplasma pneumoniae) в назальном смыве. Реакция оценивалась качественным методом и считалась положительной при регистрации флуоресценции ДНК-детектором «Джин».

Определение респираторных вирусов в слизи из полости носа проводилось методом непрямой иммунофлюоресценции с моноспецифической сывороткой. Ис-

следования проводили в лаборатории клинической вирусологии НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН (зав. лабораторией проф. Сенцова Т.Б.).

Определение специфических иммуноглобулинов IgM, IgG в сыворотке крови к GVS-1, CMV, M.pneumonia проводилось методом гетерогенного твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Использовались тест-системы фирм «Вектор-Бест Европа» (г. Новосибирск) и «Ниармедик» (г. Москва). Диагностически значимыми считались показатели оптической плотности исследуемых образцов, превышающие контрольный уровень в 4 раза. Исследование антител (IgM, IgA, IgG) к Chlamydia проводилось тест-системой фирмы Savyon diagnostics (Израиль).

Для контроля была исследована группа здоровых добровольцев в количестве 10 человек в возрасте от 21 до 51 года, 4 мужчины и 6 женщин. Данные исследования проведены в лабораториях ГНЦ Института иммунологии МЗ РФ.

При расчете статистических показателей использовался статистический пакет [БИОСТАТИСТИКА. Stanton A.Glantz. Windows Implementation by Rieh Goldstein, Steve Solomon. 1998 McGraw Hill и пакетов Microsoft Office Exel 2003 и BIOSTAT 4,03.] путем вычисления двухвыборочного t-теста с разными дисперсиями при сравнении 2 групп и подгрупп и парного t-критерия Стьюдента для связанных выборок при параметрическом распределении данных.

При сравнении более чем двух групп проводили дисперсионный анализ. Для нормально распределенных переменных вычисляли среднее арифметическое (М), стандартное отклонение (5), стандартную ошибку среднего (m). Оценка достоверности различий средних осуществлялась с использованием t- критерия Стьюдента. Для множественных сравнений использовали критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони. Анализ качественных признаков (пол, степень тяжести, контроль БА, ПРС) проводили с помощью критерия fl. При анализе выборок, не подчиняющихся закону нормального распределения, вычисляли критерий Манна-Уитни для непарных и критерий Уилкоксона - для парных сравнений. Множественные сравнения проводили с помощью критериев Крускала-Уоллиса и Данна. Для определения связи признаков использовали параметрические - коэффициент линейной корреляции Пирсона (г) и непараметрические - коэффициент ранговой корреляции Спирмена (г5) критерии. Все расчеты проводились при уровне значимости а= 0,05. Достоверными считались различия при р<0,05.

10

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Отбор групп больных астматической триадой

Работа проведена в отделении Бронхиальная астма (зав. отделением д.м.н., профессор Н.И.Ильина) клиники ГНЦ «Института иммунологии ФМБА России», в период с 1995 по 2006 год. Обследовано 4452 больных разными формами БА.

Для изучения распространенности АТ среди больных БА в разные годы проведен анализ данных 932 историй болезни пациентов БА, находившихся на обследовании и лечении в этом же отделении в 1982 -1983 годах.

С целью исследования закономерности формирования полного синдрома АТ, обследовали пациентов с отдельными клиническими признаками, свойственными АТ, а именно: ПРС в сочетании с БА либо с ННПВС. Отбор таких больных поводили в клинике ЛОР-болезней лечебного факультета РГМУ, расположенной на базе 1 ГКБ им. Н.И.Пирогова (зав. кафедрой - заслуженный деятель науки РФ, профессор В.Т.Пальчун).

Среди больных с различными формами БА, наблюдавшихся в отделении «Бронхиальная астма» выявлено 439 (9,9%) пациентов с полным синдромом АТ, либо комбинацией БА с ПРС или ННПВС.

Анализ данных 932 историй болезни пациентов различными формами БА, обследованных в 1982-1983 гг., установил у 94 (10%) больных полный симптомо-комплекс АТ (БА, ПРС, ННПВС) либо сочетание БА с АР/ПРС или ННПВС. При том, 76 (80%) пациентов имели инфекционно-зависимую, 7 (8%) пациентов - ато-пическую, 11 больных (12%) - смешанную (неинфекционно + инфекционно-зависимую) форму БА. 1

Через 20 лет мы повторно провели подобное исследование в этом же отделении. Методом случайной выборки в разработку взяты 931 история болезни пациентов БА. Полный синдром АТ либо клинические сочетания основных его проявлений обнаружен у 89 пациентов (9,6 %). Из них 47 (52%) больных имели инфекционно-зависимую, 20 (23%) - атопическую, 22 (25%) - смешанную (неинфекционную + инфекционно-зависимую) форму БА. Схема обследования больных и диагностические критерии не различались.

И ИБА □ СБА □ АБА

Рис. 1. Форма бронхиальной астмы у больных полным синдромом АТ (либо комбинацией БА с ПРС или ННПВС), обследованных в 1982-1983 гг. и в 2002-2003 гг.

Сравнительное исследовании е показало, что за последние 20 лет среди пациентов АТ удельный вес больных с сенсибилизацией к небактериальным аллергенам (больные атопической и смешанной формой заболевания) вырос в 2,5 раза (с 19,1% до 47,2%). При том, в этой группе исследования пациенты с полной клинической картиной АТ в 1982 г. составили 32,9% (31), а в 2002 г. - и 33,7% (30). Интересно, что соотношения больных с полным синдромом АТ и комбинацией БА с ПРС (НЫПВС) среди всех обследованных больных БА сохранились прежними.

При углубленном клинико-лабораторном, аллергологическом и иммунологическом обследовании у 224 (51%) из 439 больных БА с полным синдромом АТ или комбинацией БА с ПРС (ННПВС) выявлена сенсибилизация к аллергенам неинфекционного спектра (больные атопической и смешанной формой БА) (рис. 2).

Установлено, что у 140 (31,9%) пациентов отмечался полный клинический синдром АТ (БА в сочетании с ПРС и ННПВС). Сочетание БА с ПРС выявлено у 45% больных смешанной и инфекционно зависимой формой БА и у 37 % пациентов АБА. БА в комбинации с непереносимостью НПВС выявлена у четверти больных АТ и чаще была обнаружена при атопической форме БА (37,27%).

АБА (п= 110) СБА (п= 114) ИБА (п=215)

а ННПВС Ш ПРС □ Полный синдром АТ Рис.2. Комбинации основных проявлений АТ у 439 больных с разными формами БА.

В дальнейшем, клинико-иммунологическую и аллергологическую характеристику больных с различными формами АТ, пути и этапы формирования основных проявлений и терапевтические подходы к контролю за течением заболевания были представлены на контингенте 439 пациентов, обследованных в отделении Бронхиальная астма клиники ГНЦ «Института иммунологии ФМБА России».

Проведенное обследование позволило сформировать группу исследования из 273 пациентов АТ, имеющих три постоянных клинических признака:

• БА - бронхиальную астму,

• ПРС - полипозный риносинусит, который, как правило, сочетался с аллергическим ринитом АР,

• ННПВС - непереносимость нестероидных противовоспалительных средств.

Больные представлены в 3 группах исследования в соответствии с классификацией А.Д. Адо и П.К. Булатова и учетом основных положений Международной классификации. :

Клиническая характеристика 273 больных астматической триадой

Особенности клинической характеристики АТ изучали у 273 пациентов с полным синдромом АТ и выявили, что группа больных АТ неоднородна как по клиническим, так и по лабораторным, функциональным, аллергологическим и др. показа-

телям. Для удобства обработки и анализа полученных данных, на основании выделенных дифференциально-диагностических критериев и в зависимости от механизма формирования основного составляющего АТ - бронхиальной астмы, условно сформированы 3 группы больных АТ, которые различались клинико-иммунологическим показателям:

• 1 группа - астматическая триада с атопической формой БА - ATA;

• 2 группа - астматическая триада со смешанной (неинфекционно + инфек-

ционно-зависимой) формой БА - АТС;

• 3 группа- астматическая триада с инфекционно-зависимой формой БА -

АТИ.

Таблица 1

Клинико-иммунологическне группы больных АТ (п =273)

Формы АТ Форма БА Характер сенсибилизации Число больных (%)

ATA АБА Атопическая Бытовая, пыльцевая, эпидермальная 57 (20,9%)

АТС СБА Смешанная (неинфекцион-но+инфекционно-зависимая) Бытовая, пыльцевая, грибковая эпидермальная 75 (27,5%)

АТИ ИБА Инфекционно-зависимая Инфекционные аллергены 141 (51,6%)

Так как БА - основное клиническое проявление АТ, название групп больных АТ соответствовало форме БА (табл.1).У всех больных АТ приступы БА провоцировал прием НПВС и, нередко, плановая полипотомия. В 1 и 2 группах больных отмечена связь приступов удушья при контакте с небактериальными аллергенами. Среди обследованных больных преобладали женщины - 58%. Средний возраст больных АТ составил 49±4,39 года (табл.2). Причем, средний возраст пациентов АТИ был достоверно выше, чем у больных ATA (55±4,61 года и 36±3,19 лет, соответственно) (р <0,005).

Распределение 273 больных AT в трех группах по полу и возрасту

Группа больных Средний возраст (М±т) Женщины (число, %) Мужчины (число, %) Всего больных (число, %)

ATA 1 группа 36±3,19 32 (56,1%) 25 (43,9%) 57 (20,8%)

АТС 2 группа 48±4,58 44 (58,6%) 31 (41,4%) 75 (27,4%)

АТИ 3-я группа 55±4,61 83 (58,9%) 58 (41,1%) 141 (51,8%)

Всего 49±4,39 159 (58%) 114 (42%) 273

По результатам клинико-иммунологического обследования 3 групп больных AT выделены особенности клинического течения БА в каждой из них (табл. 3).

Анализ клинических проявлений БА в 3 группах пациентов с AT убедительно показал, что основные симптомы БА у больных смешанной и инфекционно-зависимой БА протекали тяжелее и возникали чаще. Эпизоды одышки у пациентов 2 и 3 групп также наблюдались чаще, чем у пациентов с атопической БА (табл.3). Средне-тяжелые и тяжелые приступы удушья продолжались от 30 мин и более, возникали 2-4 раза в сутки, а стандартная бронхолитическая терапия не всегда была эффективна. Кашель сопровождался выделением слизисто-гнойной мокроты, что указывало на наличие воспалительного процесса в бронхах.

У всех больных 2 и 3 групп отмечалась выраженная гиперреактивность бронхов: приступы удушья нередко провоцировали неспецифические факторы -отрицательные эмоции, физическая нагрузка, холодный воздух.

Больные I группы, как правило, не нуждались в проведении базисной терапии или получали кромоны, тогда как пациенты 2 и 3 групп нуждались в длительной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ГКС ), нередко в сочетании с курсовым или постоянным приемом системных ГКС.

Состояние пациентов атопической формой AT не требовало госпитализации или она проводилась для профилактического лечения (АСИТ) и не более 1 раза в год. У больных 2 и 3 группы число дней нетрудоспособности (как правило, от 30 дней и выше), было связано с обострением БА, ПРС и необходимостью проведения лечения в стационаре.

Особенности клинического течения БА при разных формах АТ (п=273)

Клинические симптомы БА Интенсивность проявления симптомов БА в группах больных АТ Интенсивность симптомов БА при различной форме АТ

Одышка 1 - редко 2 - часто 3 - очень часто АТА 1 АТС 2 АТИ 3

Приступы удушья 1-легкие 2 - средние 3 - тяжелые 1 1,2 2,3

Длительность частота(количество в сутки) до 30 мин 1 - 2 раза 30-60 минут 3-4 раза более 1 часа более 4-5 раз 1,2 1 2,3 2 2,3 2,3

чем купируются самостоятельно при использовании медикамента полностью при использовании медикамента не полностью 1,2 2 2,3

Приступы удушья на неспецифические раздражители холод (а) физическая нагрузка(в) резкие запахи (с) а,в,с 1 или нет а,в,с 2 а,в,с 2,3

Кашель 1 - сухой 2-е мокротой слизистого характерна 3-е мокротой слизисто-гнойного характера 1 или нет 1,2, 3 1,2,3

Мокрота характер мокроты количество мокроты (в сутки) слизистая [-до 30 мл 2 - сл/гнойная 2-(30-100 мл) 3 - гнойная 3-(> 100мл) 1 или нет 2,3 2,3 2,3 2,3

Лекарственная терапия (базисная) Кромоны Топические ГКС Системные ГКС 1 или нет 1,2 2,3

1 2 3

Частота обострений хронических инфекций (в год) до 2 раз 2-4 раза 4 и более раз 1 2,3 2,3

Частота ОРВИ (в год) 1-2 раза 2-5 раз 5 и более раз 1 2,3 2-3

Количество госпитализаций (в год) по БА нет или 1 раз 1-2 раза 3 и более раз 1 2-3 2-3

Количество дней нетрудоспособности (в год) по БА,ПРС нет или до 20 от 30 до 60 от 60 и более 1 2,3 2,3

Хронические очаги инфекции у 273 больных АТ

У больных АТ 2 и 3 групп чаще выявлялись очаги местной и системной инфекции ЛОР-органов, зубочелюстной и дыхательной системы (рис.3).

100%

85,8

□ АБА В СБА ЕЗИБА

40% -

20%

60%

80%

0%

73,7

хронический тонзиллит поражение зубочелюстной хронический бронхит

системы

Рис.3. Хронические очаги инфекции у 273 больных АТ с различными формами БА

Хронический тонзиллит с одинаковой частотой (от 73,7% до 85,8%) выявлялся в каждой из 3 групп больных АТ и достоверно чаще (р<0,01) встречался при инфекционно-зависимой (ИБА) - 85,8%, чем при смешанной (СБА) - 69,3% форме бронхиальной астмы (при СБА>ИБА>АБА (р<0,05). Хронический бронхит выявлен у 48% обследуемых больных АТ. При том, в меньшей степени он сопутствовал больным атопической БА (15,8%), чаще сопровождал смешанную и инфекционно-зависимую форму БА (45,3% и 63,1% соответственно). Установлены достоверные различия между всеми группами - СБА>ИБА>АБА (р<0,05).

Среди 273 больных АТ при различных формах БА выявлены рецидивирующие инфекции различной этиологии и локализации (рис.4). Так, более 4 раз в году у 56,3% больных АТ зарегистрированы ОРВИ, но достоверно чаще - при смешанной (78,6%о) и инфекционно-зависимой форме БА (49,6%) (р<0,05). Герпесвирусная инфекция (ГВИ) выявлена у 47,6% всех обследованных больных АТ, но несколько чаще в группе больных атопической и инфекционно-зависимой формой БА, чем у пациентов со смешанной формой БА (47,4% и 54,6% против 40%) (р >0,05).

Дисбактериоз кишечника

Хронический холецистит

Хронический пиелонефрит

Хронический аднексит

Герпетическая инфекция

Частые ОРВИ

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%

Рис. 4. Сопутствующие инфекции, выявленные у больных АТ с различными формами БА (п=273)

Интересно, что у 74% больных клинические проявления инфекционных заболеваний не сопровождались температурной реакцией.

Таким образом, клиническое течение БА у пациентов 2 и 3 групп больных астматической триадой, отличалось более тяжелыми приступами удушья, частыми периодами обострения, которые требовали стационарного лечения и активной про-тивоастматической терапии. Кроме того, у больных 2 и 3 групп чаще (от 27% до 78,6%) отмечались обострения инфекционного процесса как местной, так и системной локализации, обострения хронических очагов инфекции и наличие клинических признаков вторичного иммуннодефнцитного состояния.

17,7%

25,5%

2,6%

8,8%

44,7%

40,0%

54,6%

40,0%

шншшшп

о ИБА а СБА 0 АБА

78,6%

Сопутствующая соматическая патология у 273 больных АТ

Среди сопутствующих заболеваний у пациентов с АТ первое место занимала патология ЖКТ (39%), которая чаще выявлялась при инфекционно-зависимой форме БА (59,0%) (рис. 5).

Рис. 5. Сопутствующие заболевания у 273 больных АТ с различными формами БА: 1 - эндокринные, 2 - кожные заболевания, 3 - новообразованиия.

Четкой связи между наличием соматической патологии и особенностями клинического течения БА у пациентов в 3 группах АТ не обнаружено.

Количественный и видовой состав мокроты больных AT при разных формах БА (п=273)

Во всех группах больных AT высевалось более одного вида микроорганизмов, монокультура встречалась в 23%-44% случаев в зависимости от формы БА. Видовой состав мокроты в 3 группах больных был представлен группой стрептококков (Streptococcus viridans - 54%, Streptococcus haemolyticus - 18%, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes - 8%), стафилококков (Staphylococcus aureus - 30%, Staphylococcus epidermidis - 25%), нейссерии (Neisseria perflava -23%, Neisseria subflava - 16%) и др. (рис.6). В диагностически значимых титрах у 48% пациентов обнаружены грибы рода Candida, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aerugenosa. Гнилостные бактерии встречались у 1-5% пациентов.

[ Staph.aureus Str.viridans Str.haemolyticus 1 H.influenzae

N.subflava K.pneumoniae Enterobacter

2 "С P.aerugenosa

3 "С C.albicans

4 { Поликультура

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80%

¡Е2АБА ВСБА ОИБА]

Рис. 6. Микробный состав мокроты у 273 больных AT при разных формах БА: 1 - аэробная и факультативно-анаэробная флора, 2 - облигатно-анаэробная флора, 3 - грибы, 4 - количество микробных культур на 1 больного; * - достоверные межгрупповые различия (р<0,05) по критерию х-квадрат.

Различия клинических проявлений в 3 группах АТ, связанных с клиническими особенностями хронических инфекционных процессов, нашли отражение в видовом и количественном составе микробного ландшафта нижних дыхательных путей этих пациентов.

Состав мокроты по группам имел особенности. Так, в мокроте больных атонической БА чаще преобладали сапрофитные виды - S. viridans (56,1%) и N. per-flava (30%) и отсутствовал S. haemolyticus и S.pyogenes. У больных инфекционно-зависимой формой Б А чаще выделялись S. haemolyticus (31,2%), грибы С. albicans (61,6%), реже - S. viridans (42,5%). Кроме того, в мокроте больных этой группы в диагностически значимых титрах обнаруживали E.coli, Pr. vulgaris, Enterobacter и F. Necrophorum - нетипичных представителей флоры дыхательных путей.

У больных смешанной формой БА наряду с сапрофитной флорой (S. viridans, S. epidermidis) высеивались нехарактерные для дыхательных путей виды - S. aureus, S. haemolyticus, S. pyogenus, E.coli, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter, Ps. aerugenosa, C. albicans в диагностически значимых титрах.

Монокультура встречалась в образцах мокроты больных АБА в 43,9%, у пациентов СБА, ИБА в 22,9% и 30% соответственно. Среднее число культур на одного больного 1, 2, и 3 групп составило, соответственно, 1,9±0,33, 3,75±1,1 и 2,6±0,52.

Безусловно, на характер микробного ландшафта и степень обсеменения слизистой существенное влияние оказывали общие и местные методы лечения - повторные курсы антибактериальной терапии, топические стероиды, муколитические средства.

Результаты исследования внутриклеточной инфекции у 273 больных АТ

при разных формах БА

Наличие специфических антител к хламидиям, микоплазме, вирусам простого герпеса и цитомегаловируса изучали в сыворотке крови 172 больных АТ с разными формами БА. В качестве контроля было обследовано 18 пациентов атопиче-ской (8 человек) и инфекционно-зависимой формой БА (10 человек) без ПРС.

Минимальным диагностически значимым титром антител для М. pneumoniae считали IgM > 1:8; IgG > 1:32; для Ch. pneumoniae IgM > 1:8; IgG > 1:32; для CMV lgM> 1:2700, IgG> 1:8100; для HVS-1 IgM> 1:2100, IgG> 1:8100(табл.4).

Выявлено статистически значимое увеличение титра противогерпетического 1§С у больных с инфекционно-зависимой формой БА в сравнении с титрами контрольной группы больных, страдающих БА без полипов (табл.4).

Таблица 4

Результаты серологической диагностики герпетической, цитомегаловирусной, хламидийнон и микоплазменной инфекции у 172 больных АТ

при разных формах БА

Антитела 1 группа 2 группа 3 фуппа Контрольная группа

к внутриклеточной АБА СБА ИБА АБА ИБА

инфекции (п=17) (п=35) (п=102) (без ПРС) (п=8) (без ПРС) (п=10)

ОУ5-1 1цМ 1 1,27±0,12 1,07±0,07 1,13±0,13 1

ДО 4,5±0,82 8,0±2,11 13,57±4,53* 3,88±2,99 3,2±1,32

СМУ 1ЕМ 1,25±0,25 1,06±0,07 1 1,13±0,13 1

до 2,25±0,62 3,5 ±0,7 5,0±1,11 1,5±0,38 1,4±0,24

С1.рп 1ёМ 1,08±0,08 1,4±0,13 1,07±0,07 1 1

до 1,75±0,58 1,83±0,46 1,57,±0,23 1,38±0,21 1,4±0,24

М. Рп 1ёМ 1 1,06±0,07 1 1 1

до 1,25±0,25 1,38±0,21 1,29±0,22 1,13±0,13 1,2±0,2

♦-(1=2,19, р<0,05)

Этапы формирования полной клинической картины АТ при различных формах заболевания (п=210)

Наблюдения показывают, что клинические проявления заболевания развиваются в определенной последовательности, что, по-видимому, может отражать некоторые существенные механизмы формирования АТ. Анализ длительности сохранения отдельных клинических проявлений АТ с момента установления диагноза до формирования полного синдрома позволил нам изучить этапы формирования полной клинической картины астматической триады. В качестве исходных данных использовали анамнестические сведения о длительности течения АР, ПРС, ННПВС по отношению к Б А по материалам наблюдений группы из 210 пациентов.

Проведенное исследование установило, что большинство больных первыми симптомами развития АТ считали клинические проявления АР, который предшествовал полипозному процессу носа и околоносовых пазух.

1. Последовательность развития отдельных проявлений при атонической форме астматической триады

При анализе схем развития полного синдрома АТ при ATA расчеты проводились по группе из 36 пациентов (рис.7).

БРПН РБПН РПБН БРНП БПРН Другие Последовательность развития отдельных проявлений ATA

Рис. 7. Схемы развития полного синдрома АТ у больных ATA

На основании проведенных расчетов можно утверждать, что для атопической формы наиболее частым вариантом развития заболеваний являются схемы БРПН, и РБПН, т.е. - «БА->Ринит-*ПРС ^ННПВС» и «РинитЧ>БА^ПРС^ННПВС» (разница между двумя вариантами незначительна, так как развитие АР и БА происходило почти одновременно). Критический уровень 3,84 превышают значения Хи-квадрат для схем БРПН и РБПН. Результаты анализа средних и результаты анализа частот согласуются между собой.

2. Последовательность развития отдельных проявлений при инфекцион-но-зависимой форме астматической триады

При анализе схем развития полного синдрома АТ при АТИ, расчеты проводились по группе из 120 пациентов (рис.8). Анализ средних значений показывает, что развитие инфекционно-зависимой формы АТ происходит по схеме БРПН, т.е. «БА->Ринит->ПРС->ННПВС». Второй по частоте является последовательность РБПН или «Ринит-»БА->ПРС->ННПВС». При этом разница между РБПН и БРПН

весьма невелика (первые признаки БА возникали спустя 6-7 месяцев от начала АР). Остальные схемы развития редки. Достоверность данного вывода оценивалась также методом дисперсионного анализа. Значение критерия Р составило 35,6; при этом различия между полученными средними значениями с вероятностью, близкой к 1, можно полагать достоверными, что подтверждает значимость сделанного вывода.

БРПН РБПН РПБН РБНП БРНП РПН6 Другие Последовательность развития симптомов

Рис. 8. Схемы развития полного синдрома АТ у больных АТИ

3. Последовательность развития отдельных проявлений А Т для смешанной формы А Т

Рассмотрим результаты исследования группы из 54 пациентов со смешанной формой АТ. Данные по частотам различных схем развития представлены графически (рис. 9).

РПБН РБПН РБНП БРНП БНРП БРПН РПНБ Другие Последовательность развития отдельных проявлений АТС

Рис. 9. Схемы развития полного синдрома АТ у больных АТС

Анализ средних показывает, что развитие АТ для смешанной формы происходит преимущественно по схеме РПБН, т.е. «Ринит->ПРС->БА-> ННПВС» или РБПН, т.е. «Ринит->БА->ПРС-> ННПВС». Критерий Р дисперсионного анализа равен Р=19,7, а вероятность нулевой гипотезы близка к нулю.

На основании проведенного анализа статистических данных можно сделать вывод, что для инфекционной и атопической АТ наиболее характерными моделями развития полной клинической картины заболевания являются БРПН «БА-^Ри-нит->ПРС -»ННПВС» и РБПН «Ринит->БА->ПРС->ННПВС». Смешанной форме АТ более присущи схемы РПБН - «Ринит->ПРС->БА-> ННПВС» и РБПН, т.е. «Ринит-* БА^ПРС->ННПВС»

Анализ последовательности развития симптомов АТ показал, что при атопической форме АТ развитие ринита и БА происходило почти одновременно, затем в среднем спустя 7 лет присоединялся ПРС, а через 14 лет - ННПВС.

У больных инфекционно-зависимой формой АТ между началом симптомов ринита и БА в среднем проходит менее года, между появлением ринита и развитием ПРС - в среднем 4 года, а диапазон между БА и ПРС - 3,2 года. Непереносимость НПВС развивалась в самую последнюю очередь - спустя 7,8 лет.

При смешанной форме АТ начальным заболеванием был АР, в среднем, через 7 лет присоединилась БА (или ПРС), а спустя 3 года после БА - ПРС. У некоторых больных, в среднем, спустя почти 6 лет после ПРС развивалась ННПВС,

Анализ последовательности развития АТ в зависимости от степени тяжести БА показал, что при инфекционно-зависимой БА средней тяжести чаще наблюдается схема БА-^Ринит-^ПРС-*ННПВС. Для тяжелой формы БА возможны 3 варианта развития: БА-Рииит-»ПРС-»ННПВС; Ринит-^БА-^ПРС-^ННПВС и Ри-нит->БА->ННПВС-»ПРС. Атопическая форма легкой и средней тяжести развивалась по схеме БА-> Ринит-» ПРС-* ННПВС. При смешанной БА средней тяжести АТ характерна схема Ринит-»ПРС->БА->ННПВС, а при тяжелой - Ринит-» БА-» ННПВС-> ПРС.

Полученные результаты позволяют предполагать, что основные проявления АТ - полипозный риносинусит, бронхиальная астма и непереносимость НПВС взаимосвязаны и развиваются в определенной последовательности. Как правило, последовательность БРПН (БА-»Ринит-» ПРС-» ННПВС) входит в число наиболее харак-

терных для всех трех форм астматической триады. Второй по частоте является последовательность РБПН (Ринит->БА-^ПРС->ННПВС). Остальные схемы развития более редки. Тяжесть БА не оказывает существенного влияния на последовательность формирования полного синдрома в трех группах больных АТ.

Стадии развития полного клинического синдрома АТ

Проведенное исследование позволило условно выделить три основных стадии в развитии болезни.

Первая стадия АТ. Характеризовалась развитием одного из обязательных симптомов АТ: АР/ПРС, БА или ННПС. Ретроспективный анализ показал, что первым симптомом АТ почти у всех больных был аллергический ринит с длительностью течения от 1 года до 50 лет. У больных АТ 1 группы АР в 58,33% предшествовал или развивался одновременно с ПРС. В период пыления у больных с сенсибилизацией к сезонным аллергенам увеличивался объем полипозной ткани; полипы сокращались в объеме спустя 2-4 недели по завершении сезона цветения причинно-значимых растений. У 67,6% пациентов 3 группы симптомы АР предшествовали или появлялись одновременно с ПРС, имели круглогодичное течение; синдром элиминации отсутствовал. Обострение ринита больные связывали с перенесенной ОРВИ, оно было длительным, устойчивым к стандартной терапии. При смешанной форме АТ симптомы инфекционно-зависимого процесса и атопии сочетались, в этой группе АР в 83,3% случаев предшествовал ПРС, у 44,12% больных АР, в среднем спустя 9,27±7,6 года (с вариантами от 3 до 20 лет) диагностировали астматическую триаду. Длительность БА до развития других симптомов астматической триады колебалась от 2 до 34 лет. Относительно короткая средняя продолжительность БА выявлена при инфекционно-зависимой форме, средний показатель составил 13,5±6,7 года. При атопической и смешанной формах средняя длительность БА до формирования АТ практически не различалась и составила, соответственно, 15,4± 10,4,0 и 15,8±8,9 года. Картина полного синдрома АТ развилась в среднем через 9,4±2,8 года (с вариантами от 4 до 20 лет). Непереносимость НПВС чаще развивалась после длительного течения других клинических проявлений АТ и проявлялась ринитом и тяжелым брон-хоспастическим синдромом, резистентным к стандартной терапии.

Вторая стадия АТ. На данном этапе развития заболевания отмечали различные сочетания двух клинических составляющих АТ - ПРС и БА, ПРС и непереносимости НПВС, БА и непереносимости НПВС. Чаще наблюдали комбинацию БА с ПРС, которая сохранялась до развития полной клинической картины АТ в течение 6 месяцев и до 16 лет. Такое сочетание выявлено у 44-51% пациентов с инфекци-онно-зависимой и смешанной и у 32-39% больных атопической формой АТ.

Полученные данные свидетельствуют о том, что во всех группах исследования БА или АР/ПРС предшествуют развитию ННПВС. В группе больных атопической БА непереносимость аспирина формируется, в среднем, спустя 6-14 лет, при инфекционно-зависимой форме БА - спустя 4-8 лет, а при смешанной форме - через 6-15 лет от начала заболевания.

Третья стадия АТ. На данном этапе заболевания больные имели клинические проявления полного синдрома АТ - бронхиальную астму, полипозный рино-синусит и непереносимости аспирина и других НПВС.

Таким образом, установлено, что основные клинические признаки АТ никогда не формируются одновременно и характеризуются, как правило, тремя стадиями последовательного развития основных клинических составляющих.

Аллергологическая характеристика 273 больных АТ в трех группах

Обследование выявило положительный семейный аллергологический анамнез у ближайших родственников (поллиноз, БА,. атопический дерматит, лекарственную, пищевую аллергию) у 56% больных ATA, 36% больных АТС и 29% пациентов с АТИ. Все пациенты в 3 группах обследования имели непереносимость аспирина и производных нестероидных противовоспалительных средств. У больных АТ установлена лекарственная аллергия к различным медикаментам: пенициллину и препаратам его группы (от 3 % до 15%), другим антибиотикам, местным анестетикам (от 6% до 8%), что может быть связано с частым их применением при обострении инфекции.

Пищевая аллергия выявлена от 0,7% до 31% в различных группах больных АТ, но чаще - у пациентов с ATA и АТС. Эти пациенты имели пищевую аллергию к типичным пищевым аллергенам - меду, орехам, винограду, рыбе, куриному яйцу. Отдельный интерес представляли продукты дрожжевого брожения: напитки (квас,

сухое вино, пиво, фанта), выпечка. По данным анамнеза, употребления в пищу грибов пива, кваса, сухого вина у 5%-12% пациентов AT провоцировали ринит и приступы удушья, что может быть признаком сенсибилизации к грибковым аллергенам. При кожном тестировании с небактериальными аллергенами, в спектре этиологически значимых, преобладали бытовые и пыльцевые аллергены. Сенсибилизация к бытовым аллергенам установлена почти у 90% больных атопической и смешанной формой AT. У 35,7%, 32,1% и 48,2% больных ATA выявлены положительные кожные пробы на пыльцу деревьев, злаков и сорных трав (соответственно). У больных АТС чаще встречали сенсибилизацию к пыльце луговых трав (43,7%), деревьев (32,8%) и сорных трав (26,4%). Сенсибилизация к эпидермальным аллергенам выявлена преимущественно у больных АТС. Больше, чем у половины больных АТС регистрировались положительные кожные реакции на грибковые и бактериальные аллергены. У всех больных АТИ выявлены положительные внутрикожные пробы с бактериальными аллергенами S. aureus или N. perllava.Результаты внутрикожных тестов подтверждены положительными ингаляционными тестами по немедленному, отсроченному и замедленному типу, а также выявлением специфических IgE к S.aureus, N. perflava.

Сенсибилизация только к одной группе аллергенов (моновалентная аллергия) выявлена у 28% больных 1 группы и у 42% - 3 группы. Поливалентная аллергия обнаружена у 71% больных 1 и 100% пациентов 2 групп; последняя представлена различными аллергенами (неинфекционными и инфекционными). Отмечена четкая связь анамнеза и результатов аллергологического обследования.

Иммунологическая характеристика 273 больных AT в трех группах

Наличие множественных очагов инфекции, частые их обострения, низкая эффективность стандартной терапии свидетельствовали о наличии клинических признаков вторичной иммунной недостаточности (ВИН) у пациентов AT и необходимости оценки функционирования иммунной системы. С этой целью мы изучили показатели иммунограммы больных AT в трех группах (табл. 5). При сопоставлении показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных разными формами БА существенных изменений в иммунограмме больных AT не выявлено. Однако, установлено достоверное снижение фагоцитарной функции нейтрофилов в группе АТИ и моноцитов в

группах ATA, АТС и АТИ, что может быть связано с частыми инфекционными осложнениями, характерными в большей степени для больных инфекционно- зависимой АТ (табл.5).

Таблица 5

Показатели иммунного статуса у больных АТ (п=105)

Нормальные 1 группа 2 группа 3 группа

Показатель значения п=23 п=22 п=35

п=25 (М+т) (М+ш) (М+т)

Лейкоциты, абс. (109/л) 6,45+1,48 6,5±0,19 6,6+0,15 6,2+0,26

Лимфоциты (%) 31,3+3,5 28±1,04 29+1,97 29+0,64

Лимфоциты, абс. (109/л) 1,90+0,45 1,9+0,09 1,91+0,05 1,81+0,1

CD3+(%) 68,9±4,91 68±1,46" 64+1,18 64+1,49

CD3+ абс. (10%) 1,4+0,35 1,3+0,08 1,27+0,07 1,17+0,08

CD3+CD4+ (%) 42,3+4,98 41±1,04 37+0,74" 43+1,07

CD3+CD4+ абс. 0,79±0,23 0,76+0,04 0,7+0,02" 0,77+0,02

CD3+CD8+ (%) 30,6±5,03 29±1,25 29+0,84 28 0,85

CD3+CD8+ абс. 0,50±0,18 0,56+0,04 0,57+0,03 0,51+0,04

CD3+CD4+ / 1.8+0,47 1,5±0,06 1,4+0,07' 1,6+0,06

CD3+CD8+

CD 19+ (%) 11,6+4,1 9,3+0,48 11,4+0,78 10+0,85

CD 19+ абс. 0,24±0,13 0,17+0,09 0,22+0,01" 0,18+0,01

Фагоцитоз S.aureus

в цельной крови (%:)

Нейтрофилы 94,4+9,8 75+1,67 71 +1,69* 77+ 1,49

Моноциты 85,1+5,3 65±1,46 * 71+ 1,35* 71+1,07*

IgA, мг% 206,0+26,0 206+12,97 193+10,13 205+ 13,86

IgG, мг% 1427,5±182,0 1436+41,88' 1320+ 50,67 1485 +92,54

IgM, мг% 188,3±40,5 205+6,46 170+ 8,78 184+12,31 1

Примечания: * - достоверные различия по критерию Стьюдента (р<0,05) между контрольными значениями и показателями в группах

Проведено сравнительное изучение показателей местного иммунитета в назальном секрете больных АТ (п=154) при разных формах заболевания по уровню ^ класса А, Ав, в, М, Е, В. В качестве контроля обследованы больные атопической и инфекционно- зависимой БА без полипов и 14 здоровых добровольцев, соотносимых по полу и возрасту (рис 10). Проведение множественных сравнений с исполь-

зованием критерия Стьюдента с поправкой Боиферрони позволило установить достоверно повышенную секрецию IgA у больных АТИ (12,7±0,57, п=102), в сравнении с больными ATA, АТС, атопической и инфекционно-зависимой формой БА (без полипов) и здоровых добровольцев (р<0,05). У больных АТС и АТИ отмечался дефицит IgAs в назальном секрете (15,1±0,55, р<0,05). Концентрация IgAs у пациентов с ATA составила 48,6±1,65, что достоверно выше, чем у больных АТС, АТИ, инфекционно-зависимой формой БА (без полипов) и здоровых добровольцев (р<0,05), однако существенно не отличалась от больных атопической формой БА (без полипов) (р>0,05) (рис.10).

| ■ IgD И1дЕ И 1дМ BlgG DlgAs DlgA j Примечание: * - контрольные группы

Рис. 10. Содержание иммуноглобулинов в назальном секрете больных АТ (п=154), больных атопической (п=10) и инфекционно-зависимой формой БА (без полипов) (п =10) и здоровых добровольцев (п=14)

Содержание ^М в назальном секрете в каждой из групп больных АТ было достоверно выше, чем в контроле (р<0,05). Средние значения концентрации ^О в назальном секрете у больных АТ и БА без ПРС в каждой из групп были достоверно выше, чем у здоровых лиц (р<0,05).

Минимальная концентрация IgM наблюдалась у пациентов с инфекционно-зависимой формой БА и составила 1,36±0,24. Наибольшие значения концентрации IgE были выявлены у больных ATA и АТС (4,67±0,43 и 1,38±0,01 соответственно), что было достоверно выше, чем у пациентов с АТИ, а также в группах контроля (р<0,05). У больных АТ отмечалось увеличение содержания IgD в назальном секрете, однако статистически значимым это повышение было лишь в группе АТИ (р<0,05).

Состояние верхних дыхательных путей у больных АТ.

Клинические проявления ПРС у пациентов с АТ

Выше было показано, что АР со средней длительностью течения 17,5 лет предшествовал развитию полной клинической картины АТ в трех группах больных.

Длительность течения ПРС в трех группах пациентов АТ установлена по данным катамнеза (рис. 11); колебалась от 3 месяцев до 42 лет и составила, в среднем, 8±5,9 лет.

Рис. 11. Распределение 273 больных АТ в зависимости от длительности ПРС

Более половины числа пациентов (53,5%) страдали ПРС в течение 5-10 лет. Минимальной стаж заболевания (7,5 лет) выявлен у пациентов атопическон формой, наибольший у больных смешанной и инфекционно-зависимой формой АТ (12,7 и 10,2 лет соответственно). Первично выявленный ПРС установлен у 32% пациентов АТ и у 78% - рецидивирующий; при том, двухстороннюю локализацию ПРС имели 96% больных. В 3 группах больных АТ выявлены очаги инфекции различной локализации. Полипозный процесс в верхних дыхательных путях развивался на фоне местной и системной инфекции, который имел особенности при различных формах астматической триады.

14(

@до 2 лет

0от2до 5 лет

□ от 5 до 10 лет

□ более 10 пет

В группах больных смешанной и инфекционно-зависимой формой АТ ПРС нередко осложнялся гнойным синуситом, который протекал без видимых признаков острого воспаления - при отсутствии интоксикации, болевого синдрома, на фоне нормальной температуры. Гнойно - полипозная форма ПРС чаще встречалась у пациентов 2 и 3 группы (32% и 34%) по сравнению с больными 1 группы (9%).

Послеоперационные рецидивы ПРС подтверждались частыми операциями на параназальных пазухах у больных АТ при смешанной и инфекционно-зависимой формах ПРС (табл. 6). Рецидивирующие формы ПРС выявлены с одинаковой частотой во всех 3 группах АТ, но среднее количество операций по поводу ПРС на 1 больного было достоверно выше у пациентов со смешанной и инфекционно-зависимой формой АТ. Таким образом, полипозный процесс носа и параназальных пазух у больных АТ развивался на фоне хронического инфекционного процесса верхних дыхательных путей, а также аллергического (^Е -зависимого) воспаления.

Таблица 6

Оперативное лечение по поводу ПРС в 3 группах больных АТ

Операции по поводу ПРС у больных АТ Форма астматической триады

Атопическая (п=57) Смешанная (п=75) Инфекционно-зависимая (п=141)

Среднее число операций каждого больного (М±т) 1,75±0,6 2,26±1,1 3,64±0,8

Количество операций на верхнечелюстных и лобных пазухах 0 28(37%) 51(36%)

Число операций по поводу полипозного этмоидита 57(100%)* 141 (189%)* 463 (329%)*

■"достоверные отличия между группами р^),05.

Особенности аллергического воспалення верхних дыхательных путей у больных различных форм АТ

Верхние и нижние дыхательные пути составляют единую систему, объединенную непрерывной слизистой оболочкой, кровоснабжением, иннервацией; установлена тесная взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы. Общим при этом является само аллергическое воспаление. По данным катамнеза, у большинства больных АТ начиналась с АР. Выше было описано обнаруженное повышение содержания 1§Е в назальном секрете пациентов атопической формой АТ в

сравнении контрольной группой здоровых лиц и больными атонической формой БА без полипов. Мы предположили, что длительная аллергенная или антигенная стимуляция способствует персистенции аллергического воспаления, поддерживает пролиферативное эозинофилыюе воспаление, характерное для АТ, и может вызывать повышенную специфическую и неспецифическую назальную реактивность.

Респираторную функцию носа у больных АТ оценивали на аппарате Master-screen (фирмы Jaeger) до и после введения 30 мкл изотонического раствора NaCl в носовые ходы. Измеряли суммарные показатели (в обоих носовых ходах) форсированного вдоха и выдоха (в мл/сек) и инспираторного и экспираторного сопротивления (в Паскалях) (табл.7). Интраназальное введение физиологического раствора больным АТ вызвало статистически достоверное ухудшение респираторной функции. У здоровых лиц показатели практически не менялись.

Таблица 7

Показатели риномаиометрни у здоровых лиц, больных АТА и АТС

до и после воздействия физиологическим раствором (М ± ш)

Показатели назального дыхания. Здоровые лица (п =10) Больные АТА Сп =10) Больные АТС (п=15)

Суммарная скорость форсированного вдоха (мл/сек) 522,30±32,81 726,64+81,06 478,47±47,20

Суммарная скорость форсированного вдоха после физ.раствора по отношению к исходной (в %) 97,34±2,33 70,88±4,92* 64,76±8,24*

Суммарная скорость форсированного выдоха (мл/сек) 485,41137,64 715,73±78,98 374,27±39,03

Суммарная скорость форсированного выдоха после физ. раствора по отношению к исходной (в %) 106,84±5,81 64,31 ±5,1* 68,05±7,56*

Суммарное сопротивление при вдохе ( Ра) 0,57±0,07 0,48±0,06 0,99+0,17

Суммарное сопротивление при вдохе после физиологического раствора по отношению к исходному (в %) 98,91±3,67 171,68±15,33* 186,2+21,27*

Суммарное сопротивление при выдохе в Ра 0,62±0,06 0,45±0,05 1,11 ±0,23

Суммарное сопротивление при выдохе после физиологического раствора по отношению к исходному (в %) 93,3±5,05 211,97+36,13* 168,42±22,21*

* - достоверные различия между группами исследования и контролем (р<0,05).

Значительное ухудшение носового дыхания после введения физиологического раствора больным АТ с сенсибилизацией к аллергенам домашней пыли, в условиях элиминации аллергена, указывает на высокую неспецифическую реактивность верхних дыхательных путей, регистрируемую только современной аппаратурой. Полученные результаты свидетельствуют о том, что АР и ПРС являются начальным этапом развития АТ. В механизме аллергического ринита/полипозного рино-синусита принимает участие и имеет важное значение эозинофильное воспаление, которое служит фоном для развития гиперчувствительности к НПВС и возникает только при наличии воспалительного процесса в дыхательных путях больных АТ. Для определения участия аллергического воспаления в формировании хронического процесса в верхних дыхательных путях мы провели гистологическое исследование полипозной ткани больных АТ.

Гистологическое исследование полипов у больных АТ

У всех больных АТ на гистологических препаратах тканей полипов обнаруживались те или иные признаки аллергического воспаления: выраженный отек с преимущественной инфильтрацией эозинофилами, плазматическими клетками, тучными клетками, плазматическим пропитыванием, мукоидным и фибриноидным набуханием; в некоторых случаях вплоть до фибриноидного некроза. Обнаружена ярко выраженная сосудисто-экссудативная реакция: утолщение базальной мембраны с плазматическим пропитыванием, гиалинозом. В случаях активации аллергического воспаления наблюдалось обильное плазматическое пропитывание базальной мембраны вследствие воздействия медиаторов воспаления. Параллельно имелась деструкция эпителиальных клеток с «облысением» и обнажением базальной мембраны. Отсутствие эпителиальных клеток при неизмененной базальной мембране свидетельствовали о недавно возникшем воспалительном процессе. Все выше перечисленные признаки являются проявлением реакции гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ).

У части больных АТ в ткани полипов наблюдалась инфильтрация лимфоцитами, макрофагами, нейтрофилами, эозинофилами, причем лимфоидная инфильтрация выглядела в виде скоплений (фолликулов), что характерно для реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).

При любом типе аллергического воспаления наблюдалось хроническое катаральное воспаление слизистой оболочки, которое проявлялось обилием серозно-слизистого экссудата на поверхности эпителия. Обнаружена бокаловидная метаплазия покровного эпителия, гиперплазия и кистозное расширение желез вплоть до образования крупных кист, заполняющих целый полип. У больных ATA признаки ГНТ встречались чаще (75%), чем у пациентов смешанной (20%) и инфекционно-зависимой формой АТ (27%) (р <0,05).

Гистологические признаки ГЗТ установлены у 46% больных смешанной и 40% больных инфекционно-зависимой формой АТ. В 18-40% препаратов одновременно встречались признаки, характерные для реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типа. В полипозной ткани присутствовали признаки хронического катарального воспаления: гиперплазия желез, гиперсекреция слизи и др. Степень инфильтрации полипозной ткани эозинофилами достигала 83-95% при всех формах ПРС (межгрупповые различия недостоверны (р á),05) (рис. 12).

[ДАТА (п=19) И АТС (п= 19) РАТИ (п=32)|

Рис. 12. Гистологические характеристики полипозной ткани у больных АТ (п=70) *- достоверные межгрупповые различия (Р<0,05) по критерию х-квадрат

Выраженный отек етромы выявлен у 58% больных атопической и у 40% пациентов инфекционно-зависимой формой AT. Умеренный отек слизистой определяли, как правило, у больных смешанной формой AT (73%). Фибриноидный некроз встречался, главным образом, в образцах (33%) при атопической форме астматической триады (р<0,05). Полученные данные подтверждают клинико-лабораторные различия в трех группах больных AT. Показано, что при атопической форме AT преобладают признаки гиперчувствительности немедленного типа, а при инфекционно-зависимой и смешанной формах AT - гиперчувствительности немедленного и замедленного типа одновременно.

Лечение больных AT

Асматическая триада - многофакторное заболевание; комбинация ее клинических проявлений индивидуальна у каждого пациента. В связи с этим, лечение больных AT не может ограничиваться только одним методом; оно должно содержать комплексный подход, а лечебная тактика меняться в зависимости от стадии процесса. Проведенные исследования позволили сформулировать основные принципы лечения AT. Разработан алгоритм лечения больных астматической триадой (рис.13), который предполагал: 1) снижение активности аллергического воспаления дыхательных путей на всех этапах развития астматической триады (элиминация аллергенов, проведение АСИТ); 2) проведение мероприятий, направленных на восстановление барьерной функции слизистых (санация очагов инфекции и, при показаниях - увеличение активности иммунной системы с помощью иммуномодуляторов); 3) стандартную медикаментозную терапию БА, АР и ПРС на фоне отмены приема природных салицилатов и НПВС.Обязательным условием профилактики полного синдрома AT у больных ПРС в сочетании с БА, а также контроля AT, считали элиминационные методы: исключение из приема НПВС и источников природных салицилатов, аэроаллергенов, микробов, спор грибов. Больным AT одновременно проводилось медикаментозное и противовоспалительное лечение, которое было направлено на стабилизацию мембран клеток-мишеней аллергии, блокаду рецепторов к медиаторам аллергии, лейкотриеновых рецепторов, стимуляцию /32-адренэргических рецепторов и брон-хорасширяющий эффект. В качестве базисной терапии, в соответствии с приняты-

ми стандартами, применяли топические стероиды (ингаляционные, эндоназаль-ные), системные ГКС препараты, препараты кромоглициевой кислоты.

Тактику лечения ПРС (консервативное или оперативное) определяли коллегиально, совместно с ЛОР специалистом (см. наши методические рекомендации). Выбор зависел от распространенности полипозных разрастаний, степени назальной и бронхиальной обструкции и характера воспалительного процесса; принимали в учет сезонность заболевания. Анализ клинических, лабораторных показателей доказал, что ключевая роль в патогенезе полипозного риносинусита и бронхиальной астмы при АТ принадлежит аллергии. В связи с этим, для снижения активности и контроля аллергического воспаления верхних и нижних дыхательных путей на всех этапах развития АТ считали целесообразным проведение аллерген - специфической иммунотерапии (АСИТ).

Рис. 13. Алгоритм лечения астматической триады 37

Аллерген-специфическая терапия у больных астматической триадой

Показаниями для назначения АСИТ у больных AT служили те же, что при всех атонических заболеваниях. Изучена клиническая эффективность АСИТ коммерческим аллергеном из домашней пыли (ДП) и водно-солевым экстрактом (ВСЭ) пыльцы деревьев классическим методом по стандартной схеме у 45 больных ATA легкой и средней степени тяжести. Интенсивность симптомов АР и БА у больных AT оценивали по характерным для них признакам: приступы удушья (их интенсивность, длительность, частота), симптомы гиперреактивности бронхов (затруднение дыхания на физическую и эмоциональную нагрузку, холодный воздух), заложенность носа, выделения из носа, гипосмия/аносмия, зуд век, слезотечение. Интенсивность симптомов АР и БА оценивали по 4 бальной шкале. У всех больных АСИТ проводилась впервые. Для оценки клинической эффективности АСИТ использовали стандартные методы.

Хорошие и отличные результаты после 1 курса АСИТ были достигнуты у 70,3% больных, получивших лечение аллергеном из домашней пыли (ДП) и у 67,4% пациентов, леченных ВПЭ пыльцы деревьев. Удовлетворительные результаты получены у 21,1% больных с аллергией на ДП и у 28,5% больных с аллергией на пыльцу деревьев (рис. 14,15), различия между группами недостоверны (р>0,05).

8,6%

4.1%

67,4%

□ положительные результаты АСИТ С2 удовлетворительные результаты АСИТ 03 без эффекта

□ положительные результаты АСИТ

И удовлетворительные результаты АСИТ

□ без эффекта

Рис. 14. Результаты АСИТ 19 больных Рис. 15. Результаты АСИТ больных

ATA аллергеном из ДП (n=19) ATA аллергеном из пыльцы деревьев

(п=26)

АСИТ оказывала положительное влияние на все симптомы АР и БА и позволила снизить потребность в медикаментозной терапии у всех пациентов обеих групп, независимо от степени тяжести (рис. 16,17).

Симптомы до и после АСИТ больных легкой степени АТ

—*—До СИТ, нижний уровень ■—»—До СИТ, верхний уровень —*— После СИТ, нижний уровень —-♦— После СИТ, верхний уровень

Рис.16. Эффективность АСИТ у 16 больных ATA легкого течения (п=16)

Симптомы до и после АСИТ, средняя степень тяжести

—*—До СИТ, нижний уровень •—■—До СИТ, верхний уровень —*—После СИТ, нижний уровень ■«•-■»-- После СИТ, верхний уровень

Рис. 17. Эффективность АСИТ у 26 больных ATA средней тяжести течения

Из приведенных результатов можно заключить, что под влиянием АСИТ наблюдаются статистически значимые улучшения показателей практически для всех симптомов ATA, кроме гипосмии (аносмии). В результате АСИТ изменения со стороны обонятельной функции носа в обеих группах больных имели незначительную тенденцию к улучшению.

В группе больных ATA легкой и средней степени тяжести четких различий для большинства показателей выявить не удалось. Несколько больший эффект воздействия АСИТ по показателю «зуд век, слезотечение» проявляется у больных легкой тяжести течения ATA (0,48±0,07) по сравнению с ATA средней тяжести течения (0,31 ±0,01).

ВЫВОДЫ

1. Полный синдром астматической триады (бронхиальная астма в сочетании с полипозным риносинуситом и непереносимостью нестероидных противовоспалительных средств) установлен у 273 (3,1%) из 4452 обследованных больных бронхиальной астмой.

2. Клинико-иммунологическое обследование выявило неоднородность группы больных астматической триадой. В зависимости от механизма развития выделены три формы астматической триады: астматическая триада с атопической формой бронхиальной астмы (ATA), астматическая триада со смешанной формой бронхиальной астмы (АТС), астматическая триада с инфекционно-зависимой формой бронхиальной астмы. (АТИ).

3. Ведущим звеном в патогенезе астматической триады является эозино-фильное аллергическое воспаление, которое сопровождается хроническим воспаление дыхательных путей у больных полипозным риносинуситом и бронхиальной астмой и служит фоном для формирования повышенной чувствительности к аспирину и других нестероидных противовоспалительных средств.

4. Особенностью аллергологической характеристики астматической триады является повышение роли атопии в формировании заболевания. За последние 20 лет наблюдения процент больных атопической формой БА при AT увеличился с 19% до 47%; сенсибилизация к небактериальным аллергенам выявлена у 48,4% всех больных астматической триадой.

5. Установлено, что в спектре причинно-значимых аллергенов при всех формах астматической триады преобладали бытовые аллергены (домашняя пыль, постельные клещи, пыльца деревьев, злаковых и сложноцветных).

6. К факторам риска развития полной клинической картины астматической триады у больных бронхиальной астмой относятся: аллергический ринит с симптомами заложенности носа, гипо (аносмией) и эозинофилией крови, рецидивирующие инфекции дыхательных путей в сочетании с аллергическим ринитом, оперативные вмешательства по поводу полипозного процесса у больных БА, прием нестероидных противовоспалительных препаратов больными ПРС или БА в сочетании с ПРС.

7. При всех формах астматической триады установлена прямая корреляционная зависимость тяжести бронхиальной астмы (основного клинического проявления АТ) от длительности течения аллергического ринита и полипозного риносинусита.

8. В группах больных АТС и АТИ достоверно чаще встречались системные и местные инфекции дыхательных путей. Установлена зависимость микробного пейзажа дыхательных путей от степени тяжести заболевания. При тяжелых формах астматической триады у всех групп больных в мокроте и смывах из полости носа обнаружены нетипичные представители флоры и грибы в диагностически значимых титрах.

9. Показатели иммунного статуса больных при всех формах астматической триады характеризовались снижением количества и функциональной активности фагоцитов, снижением мукозального иммунитета (э^А в смывах из полости носа), высокими титрами антител к хроническим внутриклеточным инфекциям.

10. Полный клинический синдром астматической триады формируется в определенной последовательности и зависит от формы аллергии. Так, при атопиче-ской и инфекционно-зависимой БА последовательность развития полной клинической картины АТ происходит, в основном, по схеме: «БА-ринит-ПРС-ННПВС» или «ринит-БА-ПРС-ННПВС». Притом, аллергический ринит и БА у большинства больных развивались почти одновременно. При смешанной форме, как правило, чаще встречались варианты «ринит-ПРС-БА-ННПВС:» или «ринит - БА-ПРС-ННПВС». Таким образом, схема БРПН - БА-> «Ринит-» ПРС->НПВС» входит в число наиболее характерных для всех трех форм заболевания.

11. При гистологическом исследовании полипов у всех групп больных астматической триадой выявлены характерные признаки аллергического воспаления, которое протекает по механизму гиперчувствительности немедленного типа (выраженный отек, инфильтрация эозинофилами, тучными и плазматическими клетками, сосудисто-эксудативные реакции и др.) или гиперчувствительности замедленного типа (в виде скопления фолликулов, инфильтрации лимфоцитами, нейтро-филами, макрофагами и др.).

12. Разработан алгоритм дифференциального подхода к терапии астматической триады при разных формах заболевания и стадиях развития. Высокая клиническая эффективность аллерген-специфической иммунотерапии причинно-значимыми аллергенами отмечена у 70,3% больных астматической триадой.

Список публикаций

1. Адо А.Д., Бондарева Г.П., Читаева В.Г. Клиническое значение теста торможения миграции лейкоцитов in vivo. Клиническая медицина, 1980, №3,с.37-41.

2. Адо А.Д., Читаева В.Г., Бондарева Г.П. Феномен торможения миграции лейкоцитов in vivo при лекарственной аллергии. Стоматология, 1980, №3, с.2-3.

3. Читаева В.Г., Бондарева Г.П. Изменение хемотаксической активности лейкоцитов при действии специфического аллергена. Иммунология, 1981, №2, с.83-85.

4. Адо А.Д., Бондарева Г.П., Кашковская Г.Т. Изучение хемотаксиса in vivo у человека. Патологическая, физиологическая и экспериментальная терапия, 1984, №4, с.84-86.

5. Бондарева Г.П. Изучение эмиграции лейкоцитов in vivo у больных аллергическими заболеваниями. Автореф.дисс.канд.мед.наук, М., 1984,16 с.

6. Адо А.Д., Червинская Т.А., Бондарева Г.П., Мукатова A.M. Специфическое лечение инфекционно-аллергической бронхиальной астмы. Методические рекомендации для врачей. - Алма-Ата, 1985, 12 с.

7. Адо А.Д., Прошина Ю.А., Jlycc JI.B., Бондарева Г.П., Червинская Т.А., Ли Чун Хор, Полсачева О.В. Тест торможения естественной миграции лейкоцитов ин виво для диагностики лекарственной аллергии. Методические рекомендации. М., 1986, 10 с.

8. Адо А.Д., Червинская Т.А., Бондарева Г.П., Шустова В.И. Аллергия к комарам. Иммунология, 1988, № 6, с.47-45.

9. Белоусов Ю.Б., Абазова Ф.И., Холодов Л.Е., Бондарева Г.П. Фармакоки-нетика теопека - новой отечественной пролонгированной формы теофиллина у больных бронхиальной астмой. Фармакология и токсикология, 1989, №5,с.63-69.

10. Belousov Y., Abazova F., Bondareva G., Kozhanov A.,Kholodov A. A dose dependent effect in the use of new prolonged theophyllines. Europ.i. of Clinical Pharmacology. Düsseldorf, 1989, Vol.36, p. 123.

11. Belousov Y., Abazova F., Kholodov A., Bondareva G. The new prolonged release the theophyllines preparations - pharmacokinetics and pharmacodynamics in patients with bronchia! asthma. Europ. J. of Clinical Pharmacology, 1989, Vol.36,p.147.

12. Белоусов Ю.Б., Холодов Л.Е., Кожанов A.M., Бондарева Т.П. Фармако-кинетика и фармакодинамика «теопека» - новой отечественной пролонгированной лекарственной формы теофиллина у больных бронхиальной астмой. Советская медицина, 1990, №4, с. 14-17.

13. Бондарева Г.П., Цивлин В.И. Многомерный статистический анализ результатов эксперимента. Вопросы радиоэлектроники, 1991, №14, с. 122-126.

14. Белоусов Ю.В., Сергеев П.В., Омельяновский В.В., Духанин A.C., Бондарева Г.П. Влияние теофиллина на состояние пуриновых рецепторов у больных бронхиальной астмой. Терапевтический архив, 1992, т.64, №3, с.58-60.

15. Полякова Т.С., Бондарева Г.П. Ломузол в лечении аллергических ринитов. Вестник отоларингологии, 1995, № 2, с.47-50.

16. Филатов О.Ю., Пыцкий В.И., Чаусова С.В., Бондарева Г.П. Влияние ненаркотических анальгетиков на интенсивность люминолзависимости хемолюми-нисценции периферической крови больных с непереносимостью этих лекарственных препаратов. Труды 1 национальной конференции «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». - М., 28-31 января 1997, с.441.

17. Червинская Т.А., Федосеева В.И., Бондарева Г.П., Керопян Г.А., Поль-нер С.А. Гиперчувствительность немедленного типа к нейсерии перфлява при ин-фекционно-аллергической бронхиальной астме. Труды 1 национальной конференции «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», М„ 28-31 января, 1997, с. 631.

18. Полякова Т.С., Бондарева Г.П., Челядинова Е.В. Полипозный риносину-снт. Вестник оториноларингологии, 1998, №2, с.52-56.

19. Мазманян М.В., Червинская Т.А., Тумольская Н.И., Ревякина В.А., Шустова В.П., Бондарева Г.П. Противопаразитарное лечение больных бронхиальной астмой в сочетании с токсокарозом. Труды 2 национального конгресса «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии». М., 1998, с.479.

20. Бондарева Г.П., Симонова А.В., Ильина Н.И. Рецидивирующий полипоз носа при бронхиальной астме. Клиника, состояние местного иммунитета. Materia Medica, Бюллетень для врачей и фармакологов, 1999, №3, с. 40-49.

21. Прокопенко В.Д., Бондарева Г.П., Казаченко Ю.В.Топнческая терапия круглогодичного ринита, осложненного воспалительного заболеваниями. Российская ринология, 1999, №3, с.90-91.

22. Бондарева Г.П. Полипозный ринит . Consilium medicum, 2000, т.2, №8, с.342-345.

23. Бондарева Г.П., Ильина Н.И., Червинская Т.А., Вылегжанина Т.Г. Роль респираторного образовательного центра (РОЦ) в оптимизации лечения больных бронхиальной астмой. Аллергология и иммунология, 2000,т.1, №2,с.61.

24. Вылегжанина Т.Г., Маркатун М.М., Червинская Т.А., Бондарева Г.П., Польнер С.А; Место аллерген-специфической иммунотерапии в стационарном лечении бронхиальной астмы. Труды 4 конгресса РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», М., 2001, с.543.

25. Bondareva G.P., Ilina N.I., Romanova O.N., Polyakova T.S. Immunological characteristics of polypous rhinosinusitis in cases of bronchial asthma. Allergy, 2001, vol. 56, p. 161.

26. Bondareva G., Ilina N., Simonova A. Lymphocytes phenotype changes in the blood of pacitients with bronchial asthmatheir clinical importance. Allergy, 2001, vol. 56, p.161-162.

27. Chtyrboul O., Vylegjanina Т., Bondareva G., Ignatieva G. The EPC role in pathogenesis and evalution of therapeutic effect at bronchial asthma . XXth Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology.Berlin, 2001, p. 163.

28. Simonova A., Bondareva G. Phenotype of lymphocytes from blood of patients with bronchial astma. XXth Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Berlin, 2001, p. 184, second Annoucement Call for Abstracts.

29. Бондарева Г.П.Клиническое значение особенностей иммунного статуса у больных бронхиальной астмой. Фенотип лимфоцитов крови при воспалительных заболеваниях человека. М., ИНТО,2001, с. 153-161.

30. Бондарева Г.П., Ильина Н.И., Симонова A.B., Романова О.Н. Рецидивирующий полипоз носа и бронхиальная астма: клиника, состояние местного иммунитета. Российская ринология, 2001, №2, с.110.

31. Ильина Н.И., Прокопенко В.Д., Бондарева Г.П. Аллергические заболевания дыхательных путей. Пособие для студентов мед. вузов. М., 2001,34с.

32. Ильина Н.И., Прокопенко В.Д., Бондарева Г.П. Аллергические заболевания кожи. Пособие для студентов мед. вузов. М., 2001,34с.

33. Прокопенко В.Д., Ильина Н.И., Бондарева Г.П. Иммунодефициты. Пособие для студентов мед. вузов. М., 2001, 34с.

34. Ильина Н.И., Ханова Ф.М, Червинская Т.А., Бондарева Г.П., Агра-нат В.З., Шашко. Серетид: достижение контроля бронхиальной астмы и улучшение качества жизни пациентов. Пульмонология, 2002, № 4, с.58-66.

35. Ильина Н.И., Ханова Ф.М, Червинская Т.А., Бондарева Г.П., Агра-нат В.З., Вылегжанина Т.Г., Кобякова О.С. Эффективность и безопасность применения Серетида мультидиска у больных среднетяжелой бронхиальной астмой. Лечащий врач, 2002, №10, с.46-48.

36. Ильина Н.И., Ханова Ф.М., Червинская Т.А., Бондарева Г.П. Агра-нат В.З., ВылегжанинаТ.Г, Кобякова О.С. Комбинированная терапия бронхиальной астмы: достижение контроля бронхиальной астмы и улучшение качества жизни пациентов. Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2002, №12, с. 15-21.

37. Бондарева Г.П. Экзогенный аллергический альвеолит. В кн. «Клиническая аллергология» под ред. Р.М.Хаитова, Руководство для практических врачей. М., «МЕДпресс-информ»,2002, с.285-293.

38. Бондарева Г.П. Аллергический бронхолегочный аспергиллез. В кн. «Клиническая аллергология» под ред. Р.М.Хаитова, Руководство для практических врачей. М., «МЕДпресс-информ», 2002, с.295-301.

39. Ханова Ф.М., Червинская Т.А., Бондарева Г.П. Серетнд в лечении нестабильной бронхиальной астмы. Аллергия астма и клиническая иммунология, 2003, № 3, с.3-6.

40. Гущин И.С, Бондарева Г.П., Читаева В.Г., Скачилова С.Я., Деке C.B., Кулаков A.B. Новый отечественный топический интраназальный глюкокортико-стероид бенарин при лечении больных аллергическим ринитом. Российский аллер-гологический журнал, 2004, №2, с.82-87.

41. Бондарева Г.П., Полякова Т.С., Терехова А.О. Тяжелый пансинусит у подростка с астматической триадой. Российский аллергологический журнал, 2005, т. №2, с.45.

42. Бондарева Г.П. Аспириновая бронхиальная астма. Клинико-патогенети-ческие аспекты. Физиология и патология иммунной системы, 2005, т.9, №3, с. 5-11.

43. Бондарева Г.П., Чаусова C.B. Корреляция теста торможения миграции лейкоцитов в полости рта с хемилюминисцентным тестом, применяемым для диагностики аспириновой бронхиальной астмы. Материалы конгресса по JIOP болезням. Вильнюс, 2005, с.11.

44. Адо А.Д., Червинская Т.А., Мукатова A.M., Бондарева Г.Г1. Специфическая диагностика и специфическая иммунотерапия бронхиальной астмы, осложненной инфекциями. Практическое пособие по клинической иммунологии и аллергологии. Под ред. Хаитова P.M., ТОРУС ПРЕСС,2005, с. 137-146.

45. Адо А.Д., Прошина Ю.А., Лусс Л.В., Бондарева Г.П., Червинская Т.А., Полсачева О.В. Тест торможения естественной миграции лейкоцитов ин виво для специфической диагностики лекарственной аллергии. Практическое пособие по клинической иммунологии и аллергологии. Под ред. Хаитова P.M., ТОРУС ПРЕСС. - 2005. С.155-164.

46. Bondareva G., Poljakova Т., Romanova О. Complex approache to diagnosis and treatment algorithm for polypous rhinosinusitis. Материалы IV международной консенсусной конференции по полипозному риносинуситу, 5-7 мая, М., Российская ринология, 2006, №3, с.46.

47. Bondareva G. ,Poljakova Т., Romanova О. Polypous rhinosinusitis and bronchial asthma: clinical and immunological aspects. Материалы IV международной кон-

сенсусной конференции по полипозному риносинуситу. 5-7 мая,2006,Москва. Российская ринология. 2006, №3, с.47.

48. Бондарева Г.П. Эозинофилия в клинической практике (часть 1). Российский аллергологический журнал, 2006, №3, с.22-28.

49. Бондарева Г.П., Пальчун В.Т., Полякова Т.С. Клинико-иммунологи-ческие подходы к диагностике и лечению полипозного риносинусита. М., Мин-здравсоцразвития. Пособие для врачей, 2006, с. 19.

50. Бондарева- Г.П. Роль заболеваний верхних дыхательных путей в формировании клинической картины астматической триады. Труды 8 конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» 27-29 июня 2007, М., Российский аллергологический журнал, 2007, №3,с. 95-96.

51. Бондарева Г.П. Этапы развития астматической триады. Российский аллергологический журнал, 2007, №3, с. 96-97.

52. Бондарева Г.П. Эозинофилия в клинической практике. Российский аллергологический журнал, 2007, с. 95-96

53. Бондарева Г.П. Синдром Леффлера. В кн. «Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний» под ред. Хаитова Р.М, Ильиной Н.И., Лусс Л.В. Руководство для практикующих врачей М., Литтерра 2007, с.202-204.

54. Бондарева Г.П. Тропическая эозинофилия. В кн. «Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний» под ред. Хаитова Р.М, Ильиной Н.И., Лусс Л.В. Руководство для практикующих врачей М., Литтерра 2007, с. 204-208.

55. Бондарева Г.П.Узелковый полиартериит.В кн. «Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний»под ред. Хаитова Р.М, Ильиной Н.И., Лусс Л.В.. Руководство для практикующих врачей М., Литтерра'2007, с. 208-210.

56. Бондарева Г.П.Экзогенный аллергический альвеолит. В кн. «Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний»под ред.Хаитова Р.М, Ильиной Н.И., Лусс Л.В. Руководство для практикующих врачей. М., Литтерра 2007, с.210-215.

57. Бондарева Г.П. Аллергический бронхолегочный аспергиллез. В кн. «Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний»под ред. Хаитова Р.М, Ильиной Н.И., Лусс Л.В. Руководство для практикующих врачей М., Литтерра 2007, с.215-222.

58. Бондарева Г.П. Опыт проведения аллергенспецифической иммунотерапии у пациентов бронхиальной астмой в сочетании с полипозным риносинуситом. Вестник оториноларингологии, 2008, с.140-143.

59. Бондарева Г.П. Полипозный риносинусит при бронхиальной астме. Кто виноват и что делать? Вестник оториноларингологии, 2008, с.142-143.

60. Бондарева Г.П., Лусс Л.В, Тузлукова Е.Б. Авторское свидетельство на изобретение, Патент №2008147018. «Комплект средств для диагностики аллергии», 2008.

Подписано в печать 17 . 03 .09 Формат 60x84/16. Бумага офсетная.

_Тираж 100 экз. Заказ № 2 61_

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24