Возможности фармакотерапии назальных полипов и контроля рецидивов их роста у больных астматической триадой

Цывкина, Анастасия Александровна

Диссертации по медицине → Клиническая иммунология, аллергология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Возможности фармакотерапии назальных полипов и контроля рецидивов их роста у больных астматической триадой

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Цывкина, Анастасия Александровна Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Возможности фармакотерапии назальных полипов и контроля рецидивов их роста у больных астматической триадой

На правах рукописи

Цывкина Анастасия Александровна

Возможности фармакотерапии назальных полипов и контроля рецидивов их роста у больных астматической триадой

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

4848909

2 ИЮН 2011

Москва, 2011

4848909

Работа выполнена в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, профессор Лусс Людмила Васильевна доктор медицинских наук Царев Сергей Владимирович

чл.-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Балаболкин Иван Иванович доктор медицинских наук, профессор Гришина Татьяна Ивановна

«Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « 22 » июня 2011г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.017.01 в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, корп.2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Автореферат разослан « 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

ьеславина Л.С.

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы диссертации.

К одним из основных клинических проявлений астматической триады (АсТ), наряду с собственно бронхиальной астмой (БА) и непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), относится полипозный риносинусит (ПРС).

Несмотря на то, что последнее десятилетие ознаменовалось интенсивными исследованиями в области этиологии, патогенеза ПРС, поиском новых методов лечения, созданием стандартов диагностики и лечения, ПРС остается серьезной нерешенной проблемой в связи с постоянным ростом заболеваемости, недостаточной эффективностью проводимой терапии и значительным негативным влиянием на качество жизни пациентов.

В общей популяции распространенность ПРС, по данным разных авторов^», составляет 0,5% - 4,3%. Распространенность ПРС у пациентов, страдающих БА - 7-15%, а у больных АсТ - от 36 до 96%. Наиболее тяжело ПРС протекает у больных с АсТ. По литературным данным полипы у больных АсТ труднее поддаются консервативной терапии и отличаются распространенностью процесса на все пазухи, большими размерами, резко затрудняющими носовое дыхание, а также рецидивирующим течением, требующим проведения повторных полипотомий.

Наличие полипов и воспаления в носу и околоносовых пазухах способствуют значительному усилению тяжести клинического течения БА и ухудшению прогноза. Современные стандарты лечения ПРС включают применение интраназальных или системных глюкокортикостероидов (ГКС), которые позволяют лишь временно приостановить рост полипов, а при их неэффективности рекомендовано применять хирургическое лечение полипов.

Таким образом, поиск эффективного, патогенетически обоснованного и безопасного способа лечения назальных полипов до настоящего времени остается актуальной проблемой.

По литературным данным способностью воздействовать как на воспаление, так и на патологический рост ткани обладает коньюгат гиалуронидазы с активированным производным 1\Г-оксида поли-] ,4-этиленпиперазина (Лонгидаза). Основанием для выбора конъюгата гиалуронидазы с

активированным производным И-оксида поли-1,4-этиленпиперазина, как нового способа негормонального лечения ПРС, позволяющего избежать хирургического вмешательства, послужили свойства препарата необходимые для лечения ПРС: ферментативная (гиалуронидазная) активность, противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты. Важной особенностью препарата является то, что соединение с адъювантом подавляет аллергические свойства фермента. Это особенно актуально для пациентов с атопией и БА, склонных к формированию гиперчувствительности к лекарственным средствам.

Цель исследования. Изучить клинико-иммунологическую эффективность фармакотерапии ПРС у больных АсТ на примере комбинированного препарата - конъюгата гиалуронидазы с активированным производным Ы-оксида поли-1,4-этиленпиперазина (Лонгидаза), в зависимости от способов доставки препарата.

Задачи исследования.

1. Исследовать особенности клинико-иммунологических показателей при ПРС у больных АсТ.

2. Выявить особенности спектра этиологически значимых аллергенов при ПРС у больных АсТ.

3. Определить особенности пейзажа инфекционных возбудителей верхних дыхательных путей при ПРС у больных АсТ.

4. Оценить переносимость, безопасность и влияние конъюгата гиалуронидазы с активированным производным Ы-оксида поли-1,4-этиленпиперазина на клиническое течение ПРС у больных АсТ в зависимости от способов доставки препарата.

5. Изучить влияние конъюгата гиалуронидазы с активированным производным М-оксида поли-1,4-этиленпиперазина на особенности клинического течения БА у больных АсТ.

6. Изучить влияние конъюгата гиалуронидазы с активированным производным М-оксида поли-1,4-этиленпиперазина на показатели мукозального иммунитета, цитологические особенности назальных секретов и особенности репертуара инфекционных возбудителей при ПРС у больных АсТ.

Научная новизна исследования.

На основании анализа результатов углубленного, комплексного клинико-лабораторного, аллергологического, иммунологического, вирусологического обследования, представлены особенности клинико-иммунологической и аллергологической характеристики ПРС у больных АсТ.

Представлены новые данные о важной роли атопии, бактериальной и грибковой инфекции в развитии ПРС у больных АсТ.

Установлено, что в видовом репертуаре инфекционных возбудителей у больных АсТ преобладают мицелярные (плесневые) грибы, главным образом грибы рода Pénicillium spp.

Выявлена дисфункция мукозального иммунитета при ПРС у больных АсТ, характеризующаяся повышением уровней IgG (0,063±0,01г/л) и лактоферрина (26302±3124нг/мл), снижением активности лизоцима (29±1,2%).

Впервые предложена и разработана методика фармакотерапии ПРС у больных с АсТ комплексным препаратом - конъюгатом гиалуронидазы с активированным производным N-оксида поли- ] ,4-этиленпиперазина в виде аэрозольного орошения полипозно-измененной слизистой оболочки носа.

Впервые проведено сравнительное исследование по оценке клинико-иммунологической эффективности конъюгата гиалуронидазы с активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в терапии ПРС у больных АсТ в зависимости от способов доставки препарата.

Практическая значимость работы.

Полученные в результате исследования данные явились основой для разработки и внедрения комплексной терапии ПРС у больных АсТ с включением антибактериальных, антимикотических, антигистаминных и иммунотропных препаратов.

Разработаны дозы, схемы и пути введения, показана высокая клиническая эффективность и безопасность конъюгата гиалуронидазы с активированным

производным К-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в терапии ПРС у больных АсТ.

Впервые разработана и внедрена в клинику методика и схема фармакотерапии ПРС у больных с АсТ конъюгатом гиалуронидазы с активированным производным И-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в виде аэрозольного орошения полипозно-измененной слизистой оболочки носа.

Внедрение в практику.

Основные положения работы и практические рекомендации внедрены в практику клинических отделений ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, а также используются в работе кафедры Клинической аллергологии и иммунологии факультета последипломного образования Московского государственного медико-стоматологического университета.

Разработанная методика лечения ПРС конъюгатом гиалуронидазы с активированным производным №оксида поли-1,4-этиленпиперазина у больных АсТ используется в практике отделений ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России.

Публикации по теме диссертации.

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 6 статей - в российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук. Результаты работы представлены на 17 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010г.), Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - практическому здравоохранению» (Москва, 2010г.), Научно-практической конференции «Клиническая иммунология, иммуногенетика -междисциплинарные проблемы» (Ташкент 2010г.), Межрегиональном форуме «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии - междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010г.).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на Ш стр. машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, глав результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов и приложений. Библиографический указатель включает 113 источников, в том числе 42 отечественных и 71 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами, 12 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование выполнено на базе Научно-консультативного отделения ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России (зав. отделением д.м.н., профессор Jlycc Л.В.) в период с 2008 по 2010 годы.

Обследовано 74 пациента (45 женщин и 29 мужчин) в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом АсТ. Диагноз и степень тяжести БА устанавливались в соответствии с критериями GINA 2006. У всех пациентов при эндоскопическом исследовании полости носа и передней риноскопии выявлены полипы носа средних и крупных размеров.

В работе использованы клинико-лабораторные, функциональные (передняя активная риноманометрия, назальная пикфлоуметрия), инструментальные методы исследования, которые проводились по стандартным методикам.

Аллергологические методы включали сбор аллергологического, фармакологического, пищевого анамнеза, кожные тесты с различными группами аллергенов, определение аллерген-специфических IgE в сыворотке крови (по показаниям), ТТЕЭЛ in vivo с медикаментами (по показаниям).

Иммунологические методы исследования включали: определение содержания в слюне уровней иммуноглобулинов А и G (IgA, IgG), а также секреторного иммуноглобулина A (slgA) методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини, количественное определение лактоферрина в слюне методом твердофазного иммуноферментного анализа, определение активности лизоцима в слюне на спектрофотометре. Иммунологическое исследование проводилось в Лаборатории клинической иммунологии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России (зав. лаб. -проф. Пинегин Б.В.).

Микологическое исследование включало посевы биологических субстратов (отделяемого из носа) на наличие грибов, исследование выполнялись в Лаборатории клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии Гематологического научного центра РАМН.

Вирусологическое исследование для диагностики персистирования вирусов в верхних дыхательных путях проводилось в Многопрофильной диагностической лаборатории на базе ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, методом ПЦР по стандартной методике, вне признаков ОРВИ (не ранее, чем через 2 недели после перенесенной ОРВИ).

На проведение научно-исследовательской работы получено заключение из ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора (Института доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств) об отсутствии противопоказаний к назначению «Лонгидазы» при ПРС у больных с АсТ (от 29.12.08.) и одобрение локального этического комитета. Перед началом лечения у всех пациентов было получено информированное согласие на участие в исследовании.

В комплексную фармакотерапию ПРС у больных АсТ включали конъюгат гиалуронидазы с активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина (Лонгидаза). Применяли две схемы доставки препарата:

1. В виде инъекций в ткань полипа (в основание полипа) в дозе 3000 МЕ один раз в 5-8 дней курсом 10 инъекций (предварительно содержимое ампулы растворяли в 1,5 мл 0,9% натрия хлорида).

2. В виде аэрозольного орошения полипозно-измененной слизистой оболочки носа с помощью адаптированного пульверизатора в дозе 3000 МЕ один раз в 3 дня курсом 10 орошений (предварительно содержимое ампулы растворяли в 1,5 мл 0,9% натрия хлорида).

Пациенты, получавшие до начала указанного лечения стандартную базисную терапию интраназальными ГКС (ИГКС), продолжали их прием. Объем противоастматической базисной терапии соответствовал стандартам лечения с учетом степени тяжести БА.

Статистическая обработка проводилась с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Проводили вычисление среднего арифметического значения соответствующего параметра и его среднюю ошибку (М±т). Группы сравнивали с использованием

непараметрического критерия Вилкоксона (для парных сравнений показателей внутри групп), U-критерия Манна - Уигни (для сравнения показателей между, двумя независимыми группами) с использованием электронных таблиц «Microsoft Exel» и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v.6.0, StatSoft Inc. (США). Различия считали достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено углубленное комплексное обследование 74 пациентов (45 женщин и 29 мужчин) с диагнозом АсТ в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст - 48,7±1,4 лет). В зависимости от вида проводимой терапии, методом открытой рандомизации было выделено 3 группы (рис. 1).

74 пациента с ПРС в рамках астматической триады

Рис. 1. Распределение больных с ПРС в рамках АсТ по группам в зависимости от способа применяемой терапии

Первую группу составили 24 пациента с ПРС в рамках АсТ в возрасте от 28 до 65 лет, которым в комплексную терапию включали конъюгат гиалуронидазы с активированным производным Ы-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в виде инъекций в ткань полипа.

Вторую группу составили 27 пациентов с ПРС в рамках АсТ в возрасте от 18 до 63 лет, которым в комплексную терапию включали конъюгат гиалуронидазы с активированным производным Ы-оксида поли-1,4-этиленпиперазина интраназально в виде аэрозольного орошения полипозно-измененной слизистой оболочки носа.

Третью группу (контрольная группа) составили 23 пациента с ПРС в рамках АсТ в возрасте от 24 до 61 года, получающих базисную терапию ИГКС.

В ходе работы, в первой и во второй группах были выделены две подгруппы: 1 подгруппа - пациенты, получавшие конъюгат гиалуронидазы с активированным производным Ы-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в комплексной терапии с ИГКС, 2 подгруппа - пациенты, получавшие конъюгат гиалуронидазы с активированным производным Ы-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в виде монотерапии.

При анализе анамнестических данных (табл.1) выявлено, что длительность ПРС (от первого выявления полипов) составляла от 1 до 34 лет (в среднем 9,3 лет). Однако признаки ринита (заложенность носа, ринорея) присутствовали задолго до выявления полипов.

Таблица 1. Анамнестические данные пациентов с АсТ

Признаки I группа п = 24 II группа п = 27 III группа п = 23 Всего п = 74

Длительность заболевания -ПРС -БА - непереносимость НПВП 8,4 лет 6,7 лет 3,3 лет 8,5 лет 8,4 лет 4,3 лет 11,2 лет 9,2 лет 3,1 лет 9,3 лет 8,1 лет 3,6 лет

Полипотомии в анамнезе (кол-во пациентов) 15 16 13 44

Повторные полипотомии (кол-во пациентов) 8 10 10 28

Применение системных ГКС (кол-во пациентов) 10 11 8 29

Применение депонированных ГКС (кол-во пациентов) 4 6 3 13

У 44 больных (59,5% от общего числа пациентов) проводились полипотомии, причем у 28 из них (63,6%) были проведены повторные полипотомии с интервалом между операциями от 2 месяцев до 7 лет (в среднем 1,6 лет). У 4 пациентов (5,4% случаев) полипотомии предшествовали дебюту БА. Лечение депонированными ГКС (дипроспан, кеналог) в виде инъекций в

полипы носа с эффектом проводилось 17,6% пациентам, однако у всех пациентов через несколько месяцев после введения препарата развивался рецидив роста полипов. Для купирования обострений БА 39,2% больных ранее получали короткие курсы системных ГКС с кратковременным улучшением носового дыхания и уменьшением объема назальных полипов.

Таким образом, для обследованных пациентов АсТ были характерны следующие особенности:

- длительность заболевания ПРС более 9 лет,

- отсутствие эффекта от лечения ПРС, в том числе оперативного, требующее проведения повторных полипотомий,

- длительность БА более 8 лет,

- длительность непереносимости НПВП более 3 лет.

В клиническом течении БА у пациентов с АсТ установлено, что в 70% случаев преобладала БА средней степени тяжести. Легкое и тяжелое течение заболевания встречались в 17,6 % и 12,2% соответственно (рис.2).

70,3

'."//'/У/."у щш 'жШ, /

17,6

12,2

ПН

легкая средняя тяжелая

Рис.2. Степень тяжести Б А у больных с АсТ (п=74)

Среди сопутствующих заболеваний у больных с АсТ (табл.2) преобладали заболевания ЖКТ (25,7%), с/с системы (21,6%), ЛОР органов (18,9%), неаллергические заболевания респираторного тракта (18,9%), эндокринной системы (12,2%).

У 42 (56,8%) пациентов выявлена эозинофилия периферической крови и у 34 (46%) пациентов повышенное содержание эозинофилов (от 30 до 100%) в риноцитограмме.

Таблица 2. Сопутствующие заболевания у больных с АсТ

Нозология Абс. %

1. Патология органов желудочно-кишечного тракта 19 25,7

2. Сердечно-сосудистые заболевания 16 21,6

3. Сопутствующая патология ЛОР-органов 14 18,9

4. Эндокринная патология 9 12,2

5. Патология мочеполовой системы 6 8,1

6. Патология опорно-двигательного аппарата 2 2,7

7. Сопутствующая патология бронхолегочной системы 14 18,9

8. Герпес-вирусная инфекция 3 4,1

9. Дерматологические заболевания 6 8,1

10. Вегетососудистая дистопия 4 5,4

11. Железодефицитная анемия 2 2,7

12. Офтальмологические заболевания 2 2,7

При проведении микробиологического исследования посевов со слизистой носа был выявлен полимикробный пейзаж с преобладанием стафилококков (табл. 3).

Таблица 3. Результаты посевов из носа на бактериальный рост и рост дрожжевых грибов____

Виды микробных патогенов I группа (абс Л/о) И группа (абс/%) III группа (контроль) (абс/%) Всего (абсЛ/о)

S. aureus 12/50% 13/48,1% 10/43,5% 35/42,3%

Corynebacterium pseudodiphteriticum 0/0% 1/3,7% 0/0% 1/1,3%

Streptococcus pneumoniae 2/8,3% ■ 2/7,4% 2/8,3% 6/8,1%

Escherichia coli 2/8,3% 3/11% 0/0% 5/6,8%

Pseudomonas aeruginosa 0/0% 1/3,7% 0/0% 1/1,3%

Klebsiella pneumoniae 1/4,2% 0/0% 0/0% 1/1,3%

Proteus mirabilis 1/4,2% 0/0% 1/4,2% 2/2,7%

Условно-патогенная микрофлора (S. Epidermidis, S. Saprophyticus) 9/37,5% 10/37,1% 8/33,3% 27/35,1%

Candida glabrata 0/0% 1/3,7% 0/0% 1/1,3%

Candida albicans 0/0% 1/3,7% 1/4,2% 2/2,7%

Род стафилококков был представлен следующими видами: S. aureus в 42,3% случаев (у 35 пациентов), а также S. epidermidis и S. saprophyticus - в 35,1% случаев (у 26 пациентов). Среди других бактерий были выявлены следующие

виды: Streptococcus pneumoniae в 8,1% случаев, Escherichia coli - 6,8%, Proteus mirabilis - 2,7%, Corynebacterium pseudodiphteriticum - 1,3%, Pseudomonas aeruginosae - 1,3%, Klebsiella pneumoniae - 1,3%. Рост дрожжевых грибов наблюдался у 3 пациентов, были выявлены 2 вида - Candida glabrata у 1 пациента (1,3%) и Candida albicans у 2 пациентов (2,7%). В большинстве случаев отмечалась комбинация выявленных микробных агентов. Во всех трех группах обследованных пациентов с АсТ спектр микробных агентов был сопоставим.

Среди 22 пациентов, обследованных на мицелярные грибы, у 9 пациентов (41%) выявлен рост плесневых грибов, из них Pénicillium spp. в 56% случаев (5 пациентов), Alternaria spp. в 22% случаев (2 пациента), Aspergillus versicolor в 11% случаев (1 пациент) и Pseudallescheria boydii в 11% (1 пациент) (рис.3).

□ Pénicillium spp.

Ш Alternaría spp

S Aspergillus versicolor

DU Pseudallescheria boydii

Рис.3. Результаты микологического исследования посевов из носа

При вирусологическом исследовании у больных с ПРС в рамках АсТ выявлена низкая частота встречаемости персистирующей респираторной вирусной инфекции. Из 74 больных АсТ респираторные вирусы в соскобе со слизистой носа были выявлены в 10,8% случаев (у 8 человек). Спектр вирусов был представлен в основном Coronavirus 229F в 50% случаев (у 4 пациентов), ' встречались Adenovirus, Human rinoviruses, Parainfluenzae virus 1 группы и Parainfluenzae virus 2 группы по 1 случаю каждый (по 12,5%). На момент обследования ни у кого из пациентов не было проявлений ОРВИ.

Таким образом, для большинства пациентов с ПРС среди возбудителей I бактериальной природы, было характерно преобладание стафилококков, в | первую очередь S. aureus. В значительном проценте случаев (41%) отмечен рост I плесневых грибов, среди которых преобладали грибы рода Pénicillium.

Выявленная у больных с ПРС бактериальная и грибковая инфекция способствует поддержанию местного воспалительного процесса, тем самым утяжеляя прогноз ПРС и, вероятно, играет немаловажную роль в патогенезе ПРС. Полученные данные свидетельствуют о необходимости дифференциальной интерпретации получаемых результатов с целью проведения своевременной коррекции лечения. При наличии инфекции в носовой полости целесообразно проведение сопутствующей антибактериальной и антимикотическиой терапии.

При аллергологическом обследовании у 38 (51,4%) из 74 пациентов выявлена сенсибилизация к различным аллергенам.

И бытовые □ сорные ЕЯ злаки 0 грибковые Шдеревья ■ эпидермальные

Рис.4. Спектр причинно-значимых аллергенов у обследуемых больных

Среди причинно-значимых аллергенов преобладали бытовые - в 68,4% случаев (у 26 пациентов). Сенсибилизация к грибам выявлена в 23,7% (у 9 пациентов), к пыльце деревьев в 18,4% (у 7 пациентов), к пыльце злаковых трав - 26,3% (у 10 пациентов), пыльце полыни и др. сорных трав 36,8% (у 14 пациентов), эпидермальным аллергенам - 5,3% (у 2 пациентов) (рис. 4).

У 4 пациентов (5,4%), наряду с непереносимостью НПВП, отмечалась непереносимость природных салицилатов (смородина, малина) и продуктов, консервированных с помощью ацетилсалициловой кислоты, в виде приступов удушья, заложенности носа, ринореи и крапивницы. У обследованных пациентов не было выявлено связи обострения БА с приемом желтого красителя тартразина.

При определении показателей мукозального иммунитета в слюне получены следующие результаты: достоверное повышение уровня общего

0,063±0,007г/л, снижение активности лизоцима 29±1,2% и значительное повышение лактоферрина 26302±3124нг/мл. Уровни 1§А и оказались в. пределах нормальных величин (табл. 4). Эти данные указывают на наличие дисфункции мукозального иммунитета у больных с ПРС в рамках АсТ.

Таблица 4. Результаты иммунологического обследования (п=74)

Показатели мукозального иммунитета Полученные результаты Норма

Иммуноглобулин Б (1еО) 0,063±0,007 г/л 1 0-0,05 г/л

Иммуноглобулин А (^А) 0,07±0,004 г/л 0,07-0,12 г/л

Секреторный иммуноглобулин А (э^А) 0,15±0,018 г/л 0,12-0,23 г/л

Активность лизоцима 29±1,2% 1 32,8-50,2%

Лактоферрин 26302±3124 нг/мл 1 1100-4200 нг/мл

Так как современные стандарты лечения ПРС включают применение ИГКС, обладающих умеренным иммуносупрессивным действием, представляло интерес сравнить показатели мукозального иммунитета у пациентов с ПРС, получающих и не использующих ИГКС. Среди 74 обследуемых пациентов с ПРС 64 пациента получали ИГКС согласно инструкции по применению, с учетом степени тяжести, 10 пациентов не применяли ИГКС, в большинстве случаев из-за стероидофобии.

Таблица 5. Показатели мукозального иммунитета в зависимости от приема

ИГКС

Показатели ИГКС (п=64) Без ИГКС (п=10)

0,06±0,007г/л 0,06±0,01г/л

0,07±0,005г/л 0,07±0,015г/л

э^А 0,15±0,021 г/л 0,13±0,03 г/л

Лизоцим 28,9б±1,32% 29,27±2,7%

Лактоферрин 25665±3442нг/мл 30761±6957 нг/мл

р>0,05 (при сравнении двух независимых групп)

При определении показателей мукозального иммунитета в этих группах не было выявлено достоверных различий (р>0,05, при сравнении двух независимых групп) (табл. 5). Таким образом, применение ИГКС на исследованные параметры мукозального иммунитета влияния не оказывало.

Оценка клинической эффективности конъюгата гиалуронидазы с активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленииперазина (Лонгидаза), в комплексной терапии ПРС у больных АсТ.

У всех пациентов до начала лечения при передней риноскопии и эндоскопическом исследовании полости носа были выявлены полипы средних и крупных размеров (2-я и 3-я стадия соответственно). До лечения все | пациенты предъявляли жалобы на отсутствие или затруднение носового дыхания, выделения из носа, отсутствие обоняния.

В 1-й группе: среди 24 больных АсТ, получавшей конъюгат гиалуронидазы с активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в виде инъекций в ткань полипов носа, у 21 пациента (87,5%) получен клинический эффект - восстановление носового дыхания, улучшение показателей передней | активной риноманометрии (ПАРМ) и пиковой скорости вдоха через нос. j Результаты ПАРМ до и после лечения представлены на рисунках 5,6.

800 -

682

700 --—--

596 ГП

600 --_- -

* 500 __^_«4__ _

3 400 345И 383— 420И г~Ш 329 361 367 359 ■ _

Рис.5. Динамика суммарного объемного потока (СОП) по данным риноманометрии в 3-х исследуемых группах Примечание: 1. СОП экспираторный 1 группа *

2. СОП инспираторами 1 группа

3. СОП экспираторный 2 группа *

4. СОП инспираторный 2 группа *

5. СОП экспираторный 3 группа

6. СОП инспираторный 3 группа

7. Условная норма

*р<0,05 (при сравнении двух зависимых групп до и после лечения)

_682_

596 ГГ

463 434 513 465 И '

,-■ 383— 42ОИ ГИ 329 361 367 359 ,

Иш

1 2 3 4 5 6 7

□ до лечения ■ после лечения

Рис.6. Динамика суммарного сопротивления (СС) по данным риноманометрии в 3-х исследуемых группах Примечание: 1. СС экспираторный 1 группа *

2. СС инспираторный 1 группа

3. СС экспираторный 2 группа *

4. СС инспираторный 2 группа

5. СС экспираторный 3 группа

6. СС инспираторный 3 группа

7. Условная норма

*р<0,05 (при сравнении двух зависимых групп до и после лечения)

При исследовании пиковой скорости вдоха через нос отмечалось достоверное увеличение показателей с 87,6±9,5 л/сек до 150,9±10,4 л/сек (р<0,05; при сравнении двух зависимых групп до и после лечения) (рис. 7).

л/сек

1 группа'

2 группа'

3 группа

□ до лечения

■ после лечения

Рис.7. Динамика показателей пиковой скорости вдоха через нос в 3-х группах

1(п=74)

|*р<0,05

Положительная динамика функциональных показателей коррелировала с результатами клинических симптомов ПРС. При эндоскопическом исследовании полости носа выявлено значительное уменьшение размеров полипов (рис.8).

а) б)

Рис. 8. Динамика эндоскопической картины на фоне лечения Лонгидазой: а) - до лечения; б) - этот же больной после курса терапии Лонгидазой в виде инъекций в ткань полипа.

Также пациенты субъективно отмечали хороший результат от проведенного лечения в виде восстановления носового дыхания, отсутствия выделений из' носа. Субъективная оценка проводилась по суммарной динамике показателе^ заложенности носа и выделений из носа в баллах. До лечения средний балл1 составил 2,62±0,1, после лечения среднее значение суммарного индекса симптомов было 0,81±0,2 (р<0,05) (рис. 9).

баллы

1 группа '

2 группа'

3 группа

□ до лечения И после лечения

Рис.9. Динамика суммарного индекса симптомов (заложенность носа, выделения из носа) по оценке пациентов в 3-х группах (п=74)

*р<0,05

24 пациента, получавших конъюгат гиалуронидазы с активированным производным И-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в виде инъекций в полипы носа, были разделены на 2 подгруппы: 19 человек использовали препарат в комплексной терапии с ИГКС и у 5 пациентов лечение проведено в виде монотерапии. Эффективность терапии в первой подгруппе отмечена у 16 пациентов, во второй подгруппе клинический эффект наблюдался у всех 5 пациентов. После курса лечения у 2 (10,5%) из 19 пациентов, появилась возможность полной отмены ИГКС.

Среди 24 пациентов первой группы, получавшей препарат в виде инъекций в ткань назальных полипов, у трех пациентов (12,5%), улучшения носового дыхания не наступило, а при передней риноскопии и эндоскопическом исследовании полости носа отмечалось сохранение полипов крупных размеров. В дальнейшем этим пациентам была проведена полипотомия.

В течение последующего периода наблюдения за пациентами первой группы в течение 6 месяцев, у двух пациентов отмечался рецидив ПРС после перенесенной ОРВИ, что потребовало увеличения дозировок ИГКС и введения системных ГКС.

Во 2-й группе (п=27), получавшей конъюгат гиалуронидазы с активированным производным И-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в виде орошений полипозно-изменённой слизистой оболочки носа, положительный эффект отмечался у 25 пациентов (92,6%), из них у 3-х эффект от лечения был кратковременный. При контрольном осмотре через 1 месяц у этих троих пациентов наблюдался рецидив ПРС.

27 пациентов, получавших препарат в виде орошений полипозно-изменённой слизистой оболочки носа, были также разделены на 2 подгруппы: 22 пациента использовали препарат в комплексной терапии с ИГКС и у 5 пациентов проводилась монотерапия конъюгатом гиалуронидазы с активированным производным Ы-оксида поли-1,4-этиленпиперазина. При этом в первой подгруппе эффективность терапии отмечена у 21 пациента, во второй подгруппе клинический эффект отмечен у 4 пациентов.

Эффективность лечения у 25 пациентов подтверждена объективным осмотром (передняя риноскопия, эндоскопическое исследование полости носа), положительной динамикой показателей ПАРМ, пиковой скорости вдоха через нос и субъективной оценкой самих пациентов.

Пациенты отмечали улучшение состояния в виде восстановления носового дыхания, отсутствия выделений из носа, у 10 пациентов 2-й группы (37%) возобновилось обоняние; этот эффект не наблюдался в группе, получавшей конъюгат гиалуронидазы с активированным производным Ы-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в виде инъекций в полипы носа. До лечения средний балл по субъективной оценке пациентов составил 2,54±0,1, после лечения среднее значение суммарного индекса симптомов было 0,77±0,1 (р<0,05) (рис.9).

Результаты ПАРМ до и после лечения представлены на рисунках 5,6.

При проведении пиковой скорости вдоха через нос отмечалось достоверное увеличение показателей с 91,3±8,7 л/сек до 141,1±7,6 л/сек, р<0,05. (рис.7). После курса лечения у 5 (22,7%) из 22 пациентов, длительно принимавших ИГКС, появилась возможность полной их отмены.

Только у 2-х пациентов (7,4%) этой группы лечение было неэффективным, сохранялись назальные полипы 2 и 3 стадии.

В течение последующего периода наблюдения за пациентами в течение 6 месяцев, у четырех пациентов отмечался рецидив ПРС, из них у троих обострение возникло через 1 месяц после терапии конъюгатом гиалуронидазы с активированным производным >1-оксида поли-1,4-этиленпиперазина и у одной пациентки рост назальных полипов наблюдался спустя 6 месяцев после лечения. Обострение ПРС у этих пациентов потребовало увеличение дозировок ИГКС, введение системных ГКС и проведение полипотомий у двух человек.

В 3-й контрольной группе пациенты, получавшие только базисную терапию в виде топических ГКС, отмечали умеренное улучшение самочувствия в виде уменьшения симптомов ринита. Однако при передней риноскопии и эндоскопическом исследовании полости носа у них сохранялись полипы крупных и средних размеров. При субъективной оценке пациентов в контрольной группе не было отмечено значимого улучшения: в начале исследования средний балл суммарного индекса симптомов составил 2,4±0,11 баллов, через 1 месяц наблюдения - 2,3±0,1 баллов (рис. 9).

При проведении назальной пикфлоуметрии изменение показателей пиковой скорости вдоха через нос были незначительными (увеличение с 93±7,9 л/сек до 95±6,87 л/сек) (рис.7). Также не отмечалось улучшение показателей ПАРМ (рис. 5,6).

В контрольной группе, после проведенного обследования, у трех пациентов выполнено оперативное удаление полипов. При дальнейшем наблюдении за-ними в течение 6 месяцев рецидивов ПРС не отмечалось. У остальных 20 пациентов сохранялись назальные полипы 2 и 3 стадии, пациенты продолжали прием ИГКС.

Таким образом, отсутствие клинического эффекта при лечении ПРС конъюгатом гиалуронидазы с активированным производным Ы-оксида поли-1,4-этиленпиперазина отмечено только у 5 пациентов (9,8%) обеих групп (у 3 пациентов из первой группы и у 2 - из второй): не наступило улучшения носового дыхания, а при эндоскопии полости носа отмечено сохранение полипов крупных размеров. Возможно, отсутствие эффекта обусловлено длительностью заболевания, многочисленными полипотомиями, наличием сопутствующей патологии, а также особенностями морфологической структуры полипов.

Через 6 месяцев после терапии препаратом, среди 51 пациента у 40 (78,4%) сохранялся положительный эффект. Среди остальных 11 пациентов эффект от лечения изначально отсутствовал у 5 пациентов, у 6 пациентов возник рецидив ПРС, причем у 3-х полипы появились через 1 месяц после лечения и у 3-х через 5-6 месяцев после терапии.

У больных АсТ при определении динамики результатов микробиологического исследования выявлено, что терапия препаратом не оказывала влияния на микробный пейзаж слизистой оболочки носа.

У больных АсТ при определении динамики результатов иммунологического обследования отмечено влияние конъюгата гиалуронидазы с активированным производным Ы-оксида поли-1,4-этиленпиперазина на параметры мукозального иммунитета, характеризующееся достоверным снижением уровня лактоферрина у больных 2-й группы и тенденцией к нормализации уровня лактоферрина у пациентов 1 группы (табл.6). Эти данные указывают на умеренный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты препарата, вероятно обусловленные наличием высокомолекулярного носителя (аналога иммуномодулятора полиоксидония). Остальные показатели мукозального иммунитета достоверно не отличались от группы контроля и не изменились после терапии исследуемым препаратом.

Табл. 6. Результаты обследования мукозального иммунитета до и после лечения Лонгидазой_

Показатели 1 группа 2 группа 3 группа (контроль)

мукозального До После До После Начало Контроль

иммунитета лечения лечения лечения лечения исследова- через 1

ния месяц

180 (г/л) 0,072± 0,092± 0,056± 0,069± 0,059± 0,083±

0,01 т 0,031 0,0Н 0,01 Г 0,02 Т 0,021

^А (г/л) 0,073± 0,071± 0,073± 0,1± 0,044± 0,049±

0,01 0,01 0,01 0,02 0,011 0,011

э^А (г/л) 0,13± 0,12± 0,18± 0,14± 0,098± 0,11±

0,01 0,01 0,04 0,02 0,021 0,021

Лизоцим (%) 28,Ш 32,91± 30,46± 28,8± 25,8± 27,4±

1,951 3,8 28,81 1,91 2,941 2,091

Лактоферрин 24405± 21839± 23605± 16009± 27938± 25713±

(нг/мл) 516Н 4422 Т 36401 2097 Г 76911 10150 Т

* р<0,05 (при сравнении двух зависимых групп до и после лечения)

В проведенном исследовании, ни в одном случае применения конъюгата гиалуронидазы с активированным производным ^-оксида поли-1,4-этиленпиперазина не было отмечено побочных эффектов и аллергических реакций, не выявлено статистически достоверных изменений клинического анализа крови и риноцитограммы, не отмечалось ухудшения симптомов БА.

Таким образом, в проведенной работе показана высокая эффективность и безопасность конъюгата гиалуронидазы с активированным производным Трохоида поли-1,4-этиленпиперазина, используемого в качестве средства консервативной терапии ПРС независимо от способа введения лекарства.

ВЫВОДЫ

1. Предложен эффективный метод фармакотерапии в комплексном лечении ПРС у больных АсТ комбинированным препаратом - конъюгатом гиалуронидазы с активированным производным И-оксида поли-1,4-этиленпиперазина с различными способами доставки.

2. При ПРС выраженный клинический эффект получен у 87,5% пациентов, получавших конъюгат гиалуронидазы с активированным производным Ы-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в виде инъекций в ткань полипа и у 92,6% больных, получавших препарат в виде аэрозольного орошения полипозно-измененной слизистой оболочки носа. Клинический эффект характеризовался достоверным улучшением показателей ПАРМ, назальной

пикфлоуметрии, значительным уменьшением размеров полипов и в 37% случаев восстановлением обоняния.

3. При ПРС у больных АсТ выявлен дисбаланс показателей мукозального иммунитета, характеризующийся повышением уровня IgG (0,063±0,007г/л), снижением активности лизоцима (29±1,2%), значительным повышением уровня лактоферрина (26302±3124нг/мл).

4. К особенностям репертуара инфекционных возбудителей слизистых верхних дыхательных путей при ПРС у больных АсТ относится преобладание стафилококков - S. aureus (42,3% случаев). В 41% случаев выявлен рост плесневых грибов, среди которых преобладали грибы рода Pénicillium spp.

5. У 10,8% больных АсТ выявлена персистенция респираторных вирусов в слизистой полости носа.

6. У 51,4% больных АсТ выявлена атопия. В спектре аллергенов преобладала сенсибилизация к бытовым аллергенам - в 68,4% случаев. У 23,7% больных установлена сенсибилизация к аллергенам грибов.

7. Не было отмечено влияния конъюгата гиалуронидазы с активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина на клиническое течение бронхиальной астмы у больных АсТ.

8. Отмечено влияние конъюгата гиалуронидазы с активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в комплексной терапии ПРС у больных АсТ на параметры мукозального иммунитета, характеризующееся снижением уровня лактоферрина. Конъюгат гиалуронидазы с активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина не оказывала влияние на микробный пейзаж слизистой носа у больных АсТ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Цывкина A.A., Лусс Л.В., Царев C.B., Васильев P.A. Эффективность препарата «Лонгидаза» в консервативном лечении полипозного риносинусита. 17 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», сборник материалов конгресса, Москва, 20 Юг, стр. 292.

2. Цывкина A.A., Лусс Л.В., Царев C.B., Васильев P.A. Новые возможности консервативного лечения полипозного риносинусита у больных с

бронхиальной астмой. Российский аллергологический журнал, 2010, №1, вып.1. стр. 204-205.

3. Цывкина A. A., Jlycc Л. В., Царев С. В., Васильев Р. А. Перспективы лечения полипозного риносинусита у больных с астматической триадой. Доктор.Ру, 2010, №2 (53), стр. 29-32.

4. Цывкина A.A., Лусс Л.В., Царев C.B., Васильев P.A. Особенности мукозального иммунитета при полипозном рииосинусите. Российский аллергологический журнал, 2010, №5, вып.1. стр. 326-327.

5. Цывкина A.A., Лусс Л.В., Царев C.B. Влияние препарата «Лонгидаза» на параметры мукозального иммунитета при полипозном риносинусите. Сборник научных трудов научно-практической конференции «Клиническая иммунология, иммуногенетика - междисциплинарные проблемы», Ташкент 11-12 октября 2010г., стр. 127.

6. Цывкина A.A., Лусс Л.В., Царев C.B., Васильев P.A. Значение бактериальной и грибковой микрофлоры в развитии хронического полипозного риносинусита. Вестник оториноларингологии, 2010, №5, стр. 225-226.

7. Цывкина A.A., Лусс Л.В., Царев C.B., Пинегин Б.В., Аршинова С.С. Мукозальный иммунитет и его особенности при хроническом полипозном риносинусите. Физиология и патология иммунной системы. Иммунофармакогенетика, 2010, Том 14, №8, стр. 12-15.

8. Цывкина A.A., Лусс Л.В., Царев C.B. Лонгидаза в комплексной терапии полипозного риносинусита у больных с астматической триадой. Российский аллергологический журнал, 2011, №1, стр.45-49.

9. Цывкина A.A., Царев C.B. Полипозный риносинусит в рамках астматической триады. Вестник оториноларингологии, 2011, №1, стр.77-80.

Ю.Цывкина A.A., Лусс Л.В., Царев C.B. Мукозальный иммунитет при патологии верхних дыхательных путей. Российский аллергологический журнал, 2011, №2, стр. 22-26.

Подписано в печать 12.05.11 Формат 60x84/16. Бумага офисная «БуеЮСору». Тираж 100 экз. Заказ №461 Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, г. Москва, Каширское ш., 24

Оглавление диссертации Цывкина, Анастасия Александровна :: 2011 :: Москва

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология астматической триады. Факторы риска и механизмы развития полипозного риносинусита у больных астматической триадой.

1.2. Особенности клинических проявлений полипозного риносинусита и бронхиальной астмы у больных астматической триадой.

1.3. Мукозальный иммунитет и его значение при полипозном риносинусите у больных астматической триадой.

1.4. Современные аспекты диагностики и терапии полипозного риносинусита у больных астматической-триадой.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Исследуемые группы больных.].

2.2. Клинико-лабораторные методы исследования.

2.3. Функциональные, инструментальные и рентгенологические методы исследования.

2.4. Методы аллергологического обследования.

2.5. Методы иммунологического исследования.

2.6. Методы фармакотерапии полипозного риносинусита у больных астматической триадой.

2.7. Методы статистической обработки.

2.8. Использованные в работе компьютерные программы и компьютерные базы данных.

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований

3.1. Характеристика обследованных больных с астматической триадой.

3.2. Результаты общеклинического обследования больных астматической триадой.

3.3. Особенности репертуара инфекционных возбудителей в слизистых носа и верхних дыхательных путей у больных астматической триадой.

3.4. Результаты аллергологического обследования больных астматической триадой.

3.5. Результаты иммунологического обследования больных астматической триадой.

3.6. Клинико-иммунологическая эффективность фармакотерапии полипозного риносинусита у больных астматической триадой.

3.6.1. Оценка клинической эффективности Лонгидазы в комплексной терапии полипозного риносинусита у больных астматической триадой.

3.6.2. Динамика гематологических показателей и риноцитограммы больных астматической триадой.

3.6.3. Динамика бактериологического, микологического, вирусологического обследования пациентов астматической триадой.

3.6.4. Динамика показателей мукозального иммунитета у пациентов с астматической триадой.

3.6.5. Оценка безопасности терапии Лонгидазой.

Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Цывкина, Анастасия Александровна, автореферат

Астматическая триада - это сочетание бронхиальной астмы, полипозного риносинусита и непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов.

ПРС является широко распространенным заболеванием верхних дыхательных путей, который характеризуется хроническим воспалением слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух и рецидивирующим образованием полипов, состоящих из отечной ткани с клеточной инфильтрацией.

Несмотря на то, что последнее десятилетие ознаменовалось интенсивными исследованиями в области этиологии, патогенеза ПРС, поиском новых методов лечения, созданием клинических рекомендаций и стандартов лечения, ПРС остается серьезной нерешенной проблемой современной медицины в связи с постоянным ростом заболеваемости и резко негативным влиянием на качество жизни пациентов.

В общей популяции распространенность ПРС составляет 0,5% - 4,3%. Распространенность ПРС у пациентов, страдающих БА — 7-15%, а у больных с аспириновой астмой или АсТ - от 36 до 96%. Однако приведенные цифры касаются только клинически манифестирующих форм заболевания. Реальная распространенность ПРС, с учетом субклинических форм, значительно выше.

Наиболее тяжело ПРС протекает у больных с АсТ. По литературным данным полипы у больных АсТ труднее поддаются консервативной терапии и отличаются распространенностью процесса на все пазухи, большими размерами, резко затрудняющими носовое дыхание, а также рецидивирующим течением, требующим проведения повторных полипотомий. Наличие полипов и воспаления в носу и околоносовых пазухах способствуют значительному усилению тяжести клинического течения бронхиальной астмы и ухудшению прогноза.

Несмотря на то, что в настоящее время так и не установлена точная причина развития и рецидивов назальных полипов, имеющиеся сведения о возможных причинах и патогенетических механизмах развития ПРС позволяют считать его многофакторным заболеванием.

К этиологически значимым факторам развития ПРС относятся: нарушение метаболизма арахидоновой кислоты, врожденные или приобретенные нарушения мукоцилиарной системы, хроническая инфекция слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (грибковая, бактериальная, вирусная), аллергическое воспаление, а также дисфункция иммунной системы, в том числе и местного (мукозального) иммунитета.

Во многих зарубежных и отечественных публикациях указывается на важную роль грибковой инфекции, золотистого стафилококка и других бактерий, а также вирусов в патогенезе ПРС.

В клинических и экспериментальных исследованиях показано, что инфекционный процесс чаще рецидивирует у больных с дисфункцией мукозального иммунитета и нарушением пассажа слизи, способствующих развитию инфекции. В связи с этим, большое значение имеют исследования, направленные на выявление инфекционных агентов, аллергенов, определение показателей мукозального иммунитета. Результаты таких исследований позволяют разработать адекватную консервативную терапию ПРС, проводить контроль лечения.

Серьезность проблемы ПРС связана и с тем, что до настоящего времени отсутствуют эффективные методы лечения ПРС, позволяющие добиться излечения. Современные стандарты лечения ПРС включают применение интраназальных или системных ГКС, которые позволяют лишь временно приостановить рост полипов и при их неэффективности рекомендовано применять хирургическое лечение полипов.

Таким образом, поиск эффективного, патогенетически обоснованного и безопасного способа лечения назальных полипов до настоящего времени остается актуальной проблемой. я

По литературным данным способностью воздействовать как на воспаление, так и на патологический рост ткани обладает конъюгат гиалуронидазы с активированным производным И-оксида поли-1,4-этиленпиперазина (Лонгидаза), который возможно использовать как новый способ негормонального лечения ПРС, позволяющий избежать хирургического вмешательства.

Основанием для выбора Лонгидазы послужили те свойства препарата, которые необходимы для лечения ПРС: ферментативная (гиалуронидазная) активность, противовоспалительные, иммуномодулирующие, хелатирующие, антиоксидантные свойства.

Важной особенностью Лонгидазы является то, что соединение с адъювантом подавляет аллергические свойства фермента. Отсутствие местных и системных аллергических реакций на введение Лонгидазы является важным отличием препарата: от давно используемого в клинической практике препарата Лидаза. Это особенно актуально для пациентов с атопией и БА, среди которых достаточно большой процент пациентов, склонных к формированию гиперчувствительности к лекарственным препаратам.

Цель исследования.

Изучить клинико-иммунологическую эффективность фармакотерапии ПРС у больных АсТ на примере комбинированного препарата - конъюгата гиалуронидазы с активированным производным ]Ч-оксида поли-1,4-этиленпиперазина (Лонгидаза), в зависимости от способов доставки препарата.

Задачи исследования.

1. Исследовать особенности клинико-иммунологических показателей при

ПРС у больных АсТ.

2. Выявить особенности спектра этиологически значимых аллергенов при

ПРС у больных АсТ.

4. Оценить переносимость, безопасность и влияние конъюгата гиалуронидазы с активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина на клиническое течение ПРС у больных АсТ в зависимости от способов доставки препарата.

5. Изучить влияние конъюгата гиалуронидазы с активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина на особенности клинического течения БА у больных АсТ.

6. Изучить влияние конъюгата гиалуронидазы с активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина на показатели мукозального иммунитета, цитологические особенности назальных секретов и особенности репертуара инфекционных возбудителей при ПРС у больных АсТ.

Научная новизна исследования.

Установлено, что в видовом репертуаре инфекционных возбудителей у больных с АсТ преобладают мицелярные (плесневые) грибы, главным образом грибы рода Pénicillium spp.

Выявлена дисфункция мукозального иммунитета при ПРС у больных АсТ, характеризующаяся повышением уровней IgG (0,063±0,01г/л) и лактоферрина (26302±3124нг/мл), снижение активности лизоцима (29±1,2%).

Впервые предложена и разработана методика фармакотерапии ПРС у больных с АсТ комплексным препаратом — конъюгатом гиалуронидазы с активированным производным Ы-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в виде аэрозольного орошения полипозно-измененной слизистой оболочки носа.

Впервые проведено сравнительное исследование по оценке клинико-иммунологической эффективности конъюгата гиалуронидазы с активированным производным Ы-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в терапии ПРС у больных АсТ в зависимости от способов доставки препарата.

Практическая значимость работы.

Разработаны дозы, схемы и пути введения, показана высокая клиническая эффективность и безопасность конъюгата гиалуронидазы с активированным производным Ы-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в терапии ПРС у больных АсТ.

Впервые разработана и внедрена в клинику методика и схема фармакотерапии ПРС у больных с АсТ конъюгатом гиалуронидазы с активированным производным Ы-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в виде аэрозольного орошения полипозно-измененной слизистой оболочки носа.

Внедрение в практику.

Разработанная методика- лечения ПРС конъюгатом гиалуронидазы с активированным производным И-оксида поли-1,4-этиленпиперазина, у больных АсТ используется в практике отделений ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России и в других медицинских учреждениях г. Москвы.

Апробация работы.

Результаты работы представлены на заседании Приморского регионального отделения Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (Владивосток, 2010г.), 17 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010г.), Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология -практическому здравоохранению» (Москва, 2010г.), Научно-практической конференции «Клиническая иммунология, иммуногенетика -междисциплинарные проблемы» (Ташкент 2010г.), Межрегиональном форуме «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии -междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010г.).

Публикации по теме диссертации.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ в материалах отечественных и международных конгрессов и в центральной научной печати, из них 6 статей - в российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.

Объем и структура диссертации.

Диссертация написана на русском языке, изложена на 111 стр. машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, глав результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов и приложений.

Заключение диссертационного исследования на тему "Возможности фармакотерапии назальных полипов и контроля рецидивов их роста у больных астматической триадой"

выводы

1. Предложен эффективный метод фармакотерапии в комплексном лечении ПРС у больных АсТ комбинированным препаратом - конъюгатом гиалуронидазы с активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина с различными способами доставки.

2. При ПРС выраженный клинический-эффект получен у 87,5% пациентов, получавших конъюгат гиалуронидазы с активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в виде инъекций в ткань полипа и у 92,6% больных, получавших препарат в виде аэрозольного орошения полипозно-измененной слизистой оболочки носа. Клинический эффект характеризовался достоверным улучшением показателей ПАРМ, назальной пикфлоуметрии, значительным уменьшением размеров полипов и в 37% случаев восстановлением обоняния.

5. У 10,8% больных АсТ выявлена персистенция респираторных вирусов в слизистой полости носа.

8. Отмечено влияние конъюгата гиалуронидазы с активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в комплексной терапии ПРС у больных АсТ на параметры мукозального иммунитета, характеризующееся снижением уровня лактоферрина. Конъюгат гиалуронидазы с активированным производным Ы-оксида поли-1,4-этиленпиперазина не оказывал влияние на микробный пейзаж слизистой носа у больных АсТ.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Цывкина, Анастасия Александровна

1. Адрианова Н.В. Бронхиальная астма. Из кн.: Аллергические заболевания. М., Медицина, 1984, с. 114-129.

2. Аршинова С.С., Будихина A.C., Симонова A.B., Андреев И.В., Мартынов А.И., Пинегин Б.В. Оценка мукозального иммунитета. Российский аллергологический журнал, 2007, №3, приложение 1, с. 329-330.

3. Балаболкин И.И., Мачарадзе Д.Ш. Аспириновая бронхиальная астма у детей. Аллергология, 1999, №4, с. 29-31.

4. Беляков И.М. Иммунная система слизистых. Иммунология, 1997, №4, с. 7-13.

5. Бондарева Г.П. Астматическая триада. Доктор Ру, №2 (53), 2010, стр. 19-24.

6. Бондарева Г.П. Астматическая триада. Клинико-иммунологическая характеристика. Пути формирования. Терапевтические подходы. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва 2009г.

7. Бондарева Г.П., Терехова А.О. Роль инфекции в формировании полипозного риносинусита у больных бронхиальной астмой. Вестник оториноларингологии, 2010, №3, стр. 9-11.

8. Булгакова А.И., Медведев Ю.А., Миргазизов М.З. Состояние местного иммунитета десны и ротовой полости у пациентов с хроническим пародонтитом. Иммунология, аллергология, инфектология, 2001, №2, с. 34-37.

9. Быкова В.П. Слизистая оболочка носа и околоносовых пазух как иммунный барьер верхних дыхательных путей. Российская ринология. 1993, №1, с. 40-46.

10. Быкова В.П. Структурные основы мукозального иммунитета верхних дыхательных путей. Российская ринология, 1999, № 1, с. 511.

11. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М., "Практика", 1999.

12. Евсюков Е.В., Федосеев Г.Б. Роль метаболитов арахидоновой кислоты в механизмах аллергических реакций. Аллергология, 2000, №4, с. 21-27.

13. Евсюков Е.В., Федосеев Г.Б., Савичева A.M. Хламидийная инфекция и аспириновая бронхиальная астма. Пульмонология, 2002, №5, с. 64-86.

14. Емельянов A.B., Федосеев Г.Б, Сергеева Г.Р., Иванова Н.И., Зибрина Т.М., Максименко И.Н., Цуканова И.В. распространенность бронхиальной астмы и аллергического ринита среди взрослого населения Санкт-Петергбурга. Аллергология, 2003, №2, с. 10-15.

15. Иванова A.C., Юрьева Э.А, Длин В.В. Фиброзирующие процессы. М.: Оверлей, 2008. - с. 196.

16. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма / Под ред. Чучалина А.Г. М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008. - 224с.

17. Козлов B.C. Роль и значение интраназальных кортикостероидов в лечении риносинуситов. Российская ринология, 2003, №3, стр. 20-24.

18. Кочетков П.А., Лопатин A.C. Кортикостероидная терапия при полипозном риносинусите. Российский аллергологический журнал, №4, 2004, с. 3-10.

19. Ланцов, A.A. Эпидемиология полипозных риносинуситов / A.A. Ланцов, СВ. Рязанцев, Б.М. Цецарский. СПб.: РИА-АМИ, 1999. -96с.

20. Лопатин А.С. Медикаментозное и хирургическое лечение риносинусита. Лечение полипозного синусита, ассоциированного, с бронхиальной астмой. Российская ринология, 1999, №1, с. 65-68.

21. Лопатин А.С. Медикаментозное лечение полипозного риносинусита. Consilium medicum, 2002, том 4, № 9, с. 461-468.

22. Лопатин А.С. Современные теории патогенеза полипозного риносинусита. Пульмонология, 2003, №5, с. 110-115.

23. Лусс Л.В., Тузлукова Е.Б., Ерохина С.М. Непереносимость ацетилсалициловой кислоты и препаратов пиразолонового ряда: принципы диагностики и лечения. Российская ринология, 1999, №1, с. 71-75.

24. Мачарадзе Д.Ш., Сидоренко И.В. Распространенность непереносимости аспирина и аспириновой астмы у детей с бронхиальной астмой. Новости науки и техники. Сер. мед. аллергия, астма и клин, иммунология, ВИНИТИ, 2002, №6, с. 3-10.

25. Мачарадзе Д. Ш., Сепиашвили Р.И. Непереносимость аспирина у детей с бронхиальной астмой. Астма, 2001,Том 2, №2, с. 44-47.

26. Мокроносова М.А., Куян Ю.С., Мустафаева Д.М., Смольникова Е.В., Протасов П.Г. Клинико-иммунологические фенотипы хронического полипозного риносинусита. Российский аллергологический журнал, 2010, №4, с. 3-9.

27. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г., Карапутадзе Н.Т. Физико-химические принципы создания лонгидазы. Иммунология, 2006, Том 27, №2, с. 114-118.

28. Омельчук В.А, Докучаев В.М. Мялкина Л.В., Семенова В.Д., Голдобина Э.Г., Прокопенко В. Д. Место кортикостероидных препаратов в терапии полипозного синусита при астматической триаде. Российская ринология, 1999, №1, с. 88.

29. Паттерсон Р., Грэммер Л.К., Гринбергер П.А. Аллергические болезни: диагностика и лечение: Пер с англ. / Под ред. А.Г. Чучалина,

30. И.Г. Гущина, Э.Г. Улумбекова, Р.С Фассахова. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. - 768с.

31. Петровская Т.Ю. Сравнительный анализ объективных и субъективных методов оценки эффективности обратных агонистов Н1-рецептров при сезонном аллергическом рините. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2008.

32. Покровский В. М., Коротько Г. Ф. Физиология человека: Учебник. М, "Медицина", 1999.

33. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова A.B. Аллергические заболевания. 3-е изд., перераб. и доп. -М.: Издательство «Триада-Х». 1999. - 470с.

34. Рязанцев C.B., Хмельницкая Н.М, Тырнова Е.В. Роль слизистой оболочки в защите JIOP-органов от потенциально патогенных для организма антигенных факторов. Вестник оториноларингологии. 2000, №3, с. 60-64.

35. Трофименко С.Л. Патогенез и лечение аспирининдуцированных полипов носа. Российская ринология, 2000, №1, с. 28-32.

36. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. М: ВИНИТИ РАН. -2005.-428с.

37. Хаитов Р. М., Игнатьева Г. А., Сидорович И. Г. Иммунология Учебник. М., "Медицина", 2002.

38. Царев C.B. Особенности обмена ионов кальция в лимфоцитах больных астматической триадой. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 1997г.

39. Царев С. В. Астматическая триада с грибковой сенсибилизацией: особенности течения. Доктор. Ру, 2004, №2, с. 12-15.

40. Царев С.В., Марковская Н.Г., Jlycc Л.В., Ильина Н.И. Опыт применения «Лонгидазы» в лечении полипозного риносинусита. Российский аллергологический журнал, 2007, №3, с. 63-69.

41. Цывкина Е.А., Феденко Е.С., Пинегин Б.В. Антимикробные пептиды факторы противомикробной защиты при атопическом дерматите и пиодермии. Российский аллергологический журнал, 2010, №3, с. 3-8.

42. Ahmad М., Piludu М., Oppenheim F. G., Helmerhorst Е. J., Hand А. R. Immunocytochemical localization of histatins in human salivary glands. J. Histochem Cytochem Pharmacol, 2004, v.52, N3, p. 361-370.

43. Allen D.B., Meltzer E.O., Lemanske R.F. No growth suppression in children treated with the maximum recommended dose of fluticasone propionate aqueous nasal spray for one year. Allergy Asthma Proc. 2002, v. 23 N6, p. 407-413.

44. Andoh A., Fujiyama Y., Kimura Т., Uchihara H., Sakumoto H., Okabe H., Bamba T. Molecular characterization of complement components (СЗ, C4, and factor B) in human saliva. J. Clin Immunol, 1997, v.17, N 5, p. 4004-4007.

45. Andrae S, Axelson O, Bjorksten B, et al: Symptoms of bronchial hyperactivity and asthma in relation to environmental factors. Arch. Dis. Child. 1988, v. 63, p. 473-478.

46. Bachert C., Gevaert P., van Cauwenberge P. Nasal poliposis a new concept on the formation of polips. Allergy & Clinical Immunologi International, 1999, v. 11, №4, p. 130-135.

47. Barnes N. Effects of antileukotrienes in the treatment of asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000, v. 161, p. 73-76.

48. Beges-Gimeno MP, Simon RA, Stevenson DD. Long-term treatment with aspirin desensitization in asthmatic patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol, 2003, v.l 11, p. 180-186.

49. Busse W., Nelson H., Wolfe J., et al. Comparison of inhaled salmeterol and oral zafirlukast in patients with asthma. J. Allergy Asthma Immunol, 1999, v.103, p. 1075-1080.

50. Caccavo D., Pellegrino N. M., Altamura M., Rigon A., Amati L., Amoroso A., Jirillo E. Antimicrobial and immunoregulatory functions of lactoferrin and its potential therapeutic application. J. Endotoxin Res., 2002, v.8, N6, p.403-417.

51. Chang T. L., Vargas J., DelPortillo A., Klotman M. E. Dual role of a-defensins-1 in anti-HIV-1 innate immunity. J. Clin. Invest., 2005, v.l 15, N 3, p.765-773.

52. Chee L, Graham SM, Carothers DG, Ballas ZK. Immune dysfunction in refractory sinusitis in a tertiary care setting. Laryngoscope, 2001, v.l 11, №2, p. 233-235.

53. Cole A. M., Waring A. J. The role of defensins in lung biology and therapy. Am. J. Respir., 2002, v.l, N4, p.249-259.

54. Enrique E., Garcia-Ortega P., Gaig P., San Miguel M.M. Failure of montelukast to prevent anaphylaxis to diclofenac. Allergy, 1999, v.3, p. 529-530.

55. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyposis. Rhinology, Supplement 20, 2007; www.rhinologyjournal.com; www.eaaci.net.

56. Friedman WH, Katsantonis GP. Intranasal and transantral ethmoidectomy: A 20-year experience. Laryngoscope. 1990, v. 100, p. 343-348.

57. Fukami M., Stierna P., Veress B. et al. Lysozyme and lactoferrin in human maxillary sinus mucosa during chronic sinusitis. An1.munohistochemical study. Eur Arch Otorhinolaryng. 1993, v. 250 (3), p. 133-139.

58. Giampiero P, Paolo B, Eleonora N, et al. Intranasal treatment with lysine acetylsalicylate in patients with nasal polyposis. Ann. Allergy. 1991, v. 67, p. 588-592.

59. Gordts F., Clement P. Prevalence of sinusitis and polyposis in non-ENT population. 3-rd International consensus conference on nasal polyposis. Abstracts book. 2004, p. 1.

60. Greisner WA, 3rd, Settipane GA. Hereditary factor for nasal polyps. Allergy Asthma Proc., 1996, v. 17(5), p. 283-286.

61. Hanson L.A., Soderstrom R., Nilssen D.E. et al. IgG subclass deficiency with or without IgA deficiency. Clin Immunol Immunopathol. 1991, v. 61 (2), p. 970-977.

62. Hedman J, Kaprio J, Poussa T, Nieminen MM. Prevalence of asthma, aspirin intolerance, nasal polyposis and chronic obstructive pulmonary disease in a population-based study. Int J Epidemiol, 1999, v.28, №4, p. 717-722.

63. Hilberg O. Objective measurement of nasal airway dimensions using acoustic rhinometry: methodological and clinical aspects. Allergy, 2002, v.57, s.7, p. 5-39.

64. Holgate S, Sampson A. Antileukotriene therapy. Am. J Repir. Crit Care Med., 2000, v. 161, p. 147-153.

65. Holmgren K., Karlsson G. Nasal polyps: surgery or pharmacological intervention? Eur. Resp. Rev. 1994, v. 4, №20, p. 260-265.

66. Hosemann W, Gode U, Wagner W. Epidemiology, pathophysiology of nasal polyposis, and spectrum of endonasal sinus surgery. Am J Otolaryngol., 1994, v. 15(2), p. 85-98.

67. Humbert M., Menz G. et al. The immunopathology of extrinsic (atopic) and intrinsic (non-atopic) asthma: more similarities then differences. Immunol Today 1999; v. 20, p. 528-533.

68. Igarashi Y., Skoner D.P., Doyle W.J. et al. Analysis of nasal secretions during experimental rhinovirus upper respiratory infections. J Allergy Clin Immunol. 1993, v. 92 (5), p. 722-731.

69. Israel E. et al. The pivotal role of 5-lipoxygenase products in the reaction of aspirin-sensitive asthmatic subjects to aspirin. Am. Rev. Respir. Dis., 1993, v. 148, p. 1447.

70. Johansson L, Akerlund A, Holmberg K, Melen I, Bende M. Prevalence of nasal polyps in adults: the Skovde populationbased study. Ann Otol Rhinol Laryngol., 2003, v. 112(7), p. 625-629.

71. Joshida S., Amayusu H., Sakamato H. et al. Cromolyn sodium prevents broncho constrition and urinary LtE4 excretion in aspirin-induced asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol., 1998, v. 80, p. 171-176.

72. Kasper L, Sladek K, Duplaga M, Bochenek G, Liebhart J, Gladysz U, Malolepszy J, Szczeklik A. Prevalence of asthma with aspirin hypersensitivity in the adult population of Poland. Allergy, 2003, v.58, p. 1064-1066.

73. Kawagishi Y, Mita H, Taniguchi M, Maruyama M et al. Leukotriene C4 synthase promoter polymorphism in Japanese patients with aspirin-induced asthma. J Allergy Clin Immunol., 2002, v. 109, p. 936-942.

74. Klossek JM, Neukirch F, Pribil C, Jankowski R, Serrano E, Chanal I, et al. Prevalence of nasal polyposis in France: A crosssectional, case-control study. Allergy, 2005, v. 60(2), p. 233-237.

75. Kowalski ML, Ptasinska A, Jedrzejczak M, Bienkiewicz B et al. Aspirin-triggered 15-HETE generation in peripheral blood leukocytes is aspecific and sensitive Aspirin-Sensitive Patients Identification Test (ASPITest). Allergy, 2005, v. 60, p. 1139-1145.

76. Kowalski ML, Bienkiewicz B, Kordek P, Pawliczak R. Nasal polyposis in aspirin-hypersensitive patients with asthma (aspirin triad) and aspirin-tolerant patients. Allergy Clin Immunol Int World Allergy Org, 2003, v. 6, p. 246-250.

77. Kupczyk M, Kuprys I, Gorski P, Kuna P. Aspirin intolerance and allergy to house dust mites: Important factors associated with development of severe asthma. Ann Allergy Asthma Immunol., 2004, v. 92, p. 453-458.

78. Lai D., Corey J.P. Acoustic rhinometry and its uses in rhinology and diagnosis of nasal obstruction. Facial Plast Surg Clin North Am, 2004, v.12, №4, p. 397-405.

79. Larsen K. The clinical relationship of nasal polyps to asthma. Allergy Asthma Proc., 1996, v. 17(5), p. 243-249.

80. Larsen P., Tos M. Origination and frequency of nasal polyps based on 150 consecutive autopsies. 3-rd International Consensus Conference on Nasal Polyposis. Abstracts book. 2004, p. 2.

81. Larsen K., Tos M. The estimated incidence of symptomatic nasal polyps. Acta Otolaryngol., 2002, v. 122 (2), p. 179-182.

82. Lee T.H. Mechanism of bronchospasm in aspirin-sensitie asthma (SD). Am. Rev. Respir. Dis., 1993, v.148, №6, p. 1442-1443.

83. Levy O. A neutrophil-derived anti-infective molecule: bactericidal/permeability increasing protein. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2000, v.44, N11, p. 2925-2931.

84. Meliert T.K., Gatchell M.L., Sparks L. et al. Characterization of the immune barrier in human olfactory mucosa. Otolaryng Head Neck Surg. 1992, v. 106 (2), p. 181-188.

85. Min YG, Jung HW, Kim HS, Park SK, Yoo KY. Prevalence and risk factors of chronic sinusitis in Korea: results of a nationwide survey. Eur Arch Otorhinolaryngol., 1996, v. 253(7), p. 435-439.

86. Nasser S.M., Pfister R., Christie P.,E., Sousa A.R., Barker J., Schmitz-Schumann M., et al. Inflammatory cell populations in bronchial biopsies from aspirinsensitive asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med, 1996, v. 153, p. 90-96.

87. Nieuw Amerongen A. V., Bolscher J. G. M., Veerman E. C. I. Salivary proteins: protective and diagnostic value in cariology? Caries Research, 2004, v.38, p.247-253.

88. Park HS, Hur GY, Kim SH, Ye YM, Kim S. Genetic mechanism of aspirin hypersensitivity. Allergy Clin Immunol Int J World Allergy Org, 2006, v. 18, p. 150-153.

89. Perez-Novo CA, Watelet JB, Claeys C, Van Cauwenberge P, Bachert C. Prostaglandin, leukotriene and lipoxin balance in chronic rhinosinusitis with and without nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol, 2005, v. 115, p. 1189-1196.

90. Piacentini G.L., Kaliner M.A. The potential roles of leukotrienes in bronchial asthma. Am. Rev. Respir. Dis., 1991, v. 143, p. 96-99.

91. Ponikau J.U., Sherris D. A., Kern E. B. et al. The diagnosis and incidence of allergic fungal sinusitis. Mayo Clin. Proc., 1999, v. 74, p. 877-884.

92. Ptzurra L., Bellocchio S., Nocentini A. et al. Antifungal immune reactivity in nasal polyposis. Infect, and Immun., 2004, v. 72, N 12., p. 7275-7281.

93. Rinia A. B. Ebbens F.A., van Drunen C.M. et al. Nasal polyposis: a cellular-based approach to answering questions. Allergy, 2007, v. 62 (4), p. 348-358.

94. Rugina M., Serrano E., Klossek J.M. et al. Epidemiological and clinical aspects of nasal poliposis in France; the ORLI group experience. Rhinology, 2002, v.40 №2, p. 75-80.

95. Russel A., Settipane M.D. A dose of epidemiological reality. Allergy and Asthma Proc., 2003, 24, №3, p. 147-154.

96. Sanak M, Simon HU, Szczeklik A. Leukotriene C4 synthase promoter polymorphism and risk of aspirin-induced asthma. Lancet, 1997, v. 350, p. 1599-1600.

97. Sanak M., Levy BD, Clish CB, Chiang N., Gronert K., Mastalerz L., Serhan CN, Szczeklik A. Aspirin-tolerant asthmatics generate more lipoxins than aspirin-intolerant asthmatics. Eur Respir J, 2000, v. 16, p. 4449.

98. Settipane G. Epidemiology of nasal polyps. In: Settipane G, Lund VJ, Bernstein JM, Tos M. Nasal polyps: epidemiology, pathogenesis and treatment. Rhode Island: Oceanside Publications; 1997. p. 17-24.

99. Slavin R.G. Medical management of nasal polyps and sinusitis. J Allergy Clin. Immunol. 1991 v. 88, p. 141-146.

100. Small CB, Hernandez J, Reyes A, et al. Efficacy and safety of mometasone furoate nasal spray in nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol., 2005, v. 116, p. 1275-1281.

101. Starner T. D., Agerberth B., Gudmundsson G. H., McCray P. B. Jr. Expression and activity of {betaj-defensins and LL-37 in the developing human lung. J. Immunol., 2005, v. 174, N3, p. 1608-1615.

102. Stern R.C., Boat T.F., Wood R.E. et al. Treatment and prognosis of nasal polyps in cystic fibrosis. Am. J. Dis. Child. 1982, v. 136, p. 10671070.

103. Suopaa J, Antila J. Increase of acute frontal sinusitis in southwestern Finland. Scand. J. Infect. Dis. 1990, v. 22, p. 563-568.

104. Szczeklik A. The cyclooxygenase theory of aspirin-induced asthma. Eur Respir J., 1990, v. 3, p. 588-593.

105. Szczeklik A, Stevenson DD. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis, diagnosis and management. J Allergy Clin Immunol., 2003, v. 111(5), p. 913-921.

106. Szczeklik A, Sanak M. Genetic mechanisms in aspirin-induced asthma. Am J Respir Crit Care Med., 2000, v. 161, p. 142-146.

107. Szczeklik A, Nizankowska E. Clinical features and diagnosis of aspirin induced asthma. Thorax 2000; 55 (Suppl 2), p.42-44.

108. Tjabringa S., Voost J. B., Olthuis D., Ninaber D. K., Rabe K. F., Schalkwijk J., Hiemstra P. S. Zeeuwen P. L. J. M. Host defense effector molecules in mucosal, secretions. Immunology and medical. Microbiology, 2005, v.45, p.151-158.

109. Williams W.R., Pawlowicz A., Davies B.H. In vitro test for the diagnosis of aspirin-sensitive asthma. J. Allergy Clin Immunol., 1990, v. 86 (4), p. 445-451.

110. Zeitoun H., Husseiny W., Sawi M. et al. Broncho-alveolar lavage in chronic upper respiratory tract infections. J Laryngol Otol. 1995, v. 109 (9), p. 859-862.1. ЗТрцлоив-екиг. ^^

111. РЕКОМЕНДАЦИИ БОЛЬНОМУ С АСТМАТИЧЕСКОЙ ТРИАДОЙ

112. Вам не следует принимать препараты, относящиеся к группе нестероидных противовоспалительных НПВП. Внимательно изучайте аннотацию к препаратам, которые собираетесь принять, - в их составе могут содержаться компоненты Вам противопоказанные.

113. КАКИЕ ПРЕПАРАТЫ МОЖНО ПРИНИМАТЬ.

114. При необходимости анальгезирующей или жаропонижающей терапии может быть рекомендован прием ПАРАЦЕТАМОЛА (ацетаминофен, панадол), СОЛПАДЕИНА, ФЕНАЦЕТИНА, ТРАМАДОЛА (трамал) при отсутствии непереносимости к ним.1. ДИЕТА.

115. САЛИЦИЛАТЫ. Входят в консервы (в том числе фруктовые, иногда в домашние), в гастрономические изделия (колбасы и колбасные изделия, ветчину, буженину и т.д.).

116. ТАРТРАЗИН Е102. Желтый краситель. Входит в тесто кексов, тортов, пирожных, крема желтого цвета, фруктовые напитки, конфеты, мармелад и драже.

117. ПРИРОДНЫЕ САЛИЦИЛАТЫ. Обнаруживаются в малине, черной смородине, вишне, абрикосах, сливе, апельсинах, томатах и огурцах.

118. Федеральное государственное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора)ической и клинической экспертизы лекарственных средств

119. Адрес местонахождения 123182 Москва, ул Щукинская, д б, корп 1 тел. (495) 234-61 -04

120. Главному врачу ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России» профессору Н.И. Ильиной Москва, 115478, Каширское шоссе, д.24,корп.21. ^^ '^

121. Глубокоуважаемая Наталья Ивановна!

122. В ответ на Ваш запрос сообщаем, что основным патогенетическим обоснованием для назначения Лонгидазы в комплексной терапии является гиперплазия соединительной ткани, которая сопровождает самые разнообразные заболевания.

123. И.о. директора ИДКЭЛС А.Н.Васильев

124. Исп. Кожинова Е.В. 234-61-04 доб. 30-52

125. Выписка из протокола заседания Этического Комитета ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России» от 14.01.2009.

126. Информированное согласие на участие пациента в научно-исследовательской работе.

127. Разрешить проведение научно-исследовательской работы по изучению терапевтической эффективности препарата «Лонгидаза 3000 МЕ» при лечении полипозного риносинусита у ограниченного контингента больных астматической триадой в рамках научного исследования.

128. В исследование могут включаться пациенты, подписавшие информированное согласие на участие в научно-исследовательской работе.1. Дата 14.01.2009г.

129. Председатель Этического Комитета ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА1. России»: , 71. Решили:1. И.Г.Сидорович1. ЗГрЧ -МЭ ИА-ОЖМ^ л/у

130. ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТА Научно-исследовательская работа «Терапевтическая эффективность препарата «Лонгидаза 3000 МЕ» для лечения полипозного риносинусита у больныхастматической триадой»

131. Уважаемый, Вам предлагается принять участие в исследованииэффективности препарата «Лонгидаза 3000 МЕ» для лечения полипозного риносинусита.

132. Общие сведения и характеристика препарата:

133. Лонгидаза» является зарегистрированным препаратом и используется в лечении различных заболеваний, сопровождающихся образованием рубцовой или фиброзной ткани.

134. Лонгидаза» представляет собой соединение Лидазы (фермента с гиалуронидазной активностью) и высокомолекулярного водорастворимого носителя иммуномодулятора Полиоксидония.

135. Лонгидаза» обладает ферментативной протеолитической активностью пролонгированного действия, иммуномодулирующими, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами.

136. Лонгидаза» не обладает антигенными свойствами, митогенной активностью, не оказывает аллергизирующего, мутагенного, эмбриотоксического, тератогенного и канцерогенного действия.

137. Цель научно-исследовательской работы:

138. Целью работы является сравнение эффективности лечения полипозного риносинусита при различных способах введения препарата: инъекции в ткань полипа и аэрозольное орошение полипозно-измененной слизистой оболочки полости носа.1. Процедуры исследования

139. Вторую группу, составят больные с астматической триадой, которым в комплексную терапию будет включаться «Лонгидаза» в виде орошений полипозно-измененной слизистой оболочки носа. Курс лечения 10 введений с интервалом в 3 дня.

140. Все пациенты будут осматриваться ЛОР врачом перед началом лечения и после завершения курса лечения, а также при каждом визите в период лечения для оценки состояния полипов.

141. Место проведения научно-исследовательской работы

142. ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России», Научно-консультативное отделение (зав. отделением д.м.н., профессор Лусс Людмила Васильевна).

143. Уважаемый, по всем вопросам, возникающим в процессе лечения,

144. Вы можете обратиться к лечащему врачу. При возникновении любых изменений в самочувствии в ходе лечения, Вам необходимо сообщить об этом лечащему врачу Цывкиной Анастасии Александровне. Телефон для связи с лечащим врачом 89262354362

145. Лр и ^о'ихе^ихиь к/ 5" Информированное согласие пациента

146. Научно-исследовательская работа «Терапевтическая эффективность препарата «Лонгидаза 3000 МЕ» для лечения полипозного риносинусита у больныхастматической триадой»врачом обо всех аспектах планируемого лечения.

147. Я имел(а) возможность обсудить с врачом все интересующие меня вопросы и удовлетворен(а) полученными ответами.

148. Я оповещен(а) о том, что информация обо мне и моих данных будет конфиденциальной и может быть раскрыта только при соблюдении анонимности.1. Ф.И.О. Подпись пациента1. Дата (пишется больным)1. Ф.И.О. Подпись врачая,осведомлен(а)1. Дата (пишется врачом)