Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Ассоциация полиморфизма некоторых генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний с внезапной сердечной смертью
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Оглавление диссертации Куликов, Игорь Вячеславович :: 2006 :: Новосибирск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ„„
ГЛАВА ,„
ОБЮР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Определение внезапной смерти по различным критериям
1.2. Факторы риска внезапной сердечной смерти
1.3. Генетические факторы риска внезапной сердечной смерти.,.
1.3.1 Ген ангнотеизин-превращаюшего фермента.,-.,,.„.
1,3.2. Гликопротенн llb/llla.■,.■.„.,„.,
1,3 J. Гены адренер гичес кнх рецепторов.
1.3.3.1, Ген Рt -адренореиептора —.,.
13J.2. Ген а2В- адренергнческого рецептора»™.««.«.—
13.4. Транскрипционный фактор НТ-11У8Р4.—.
1.3.6- Ген аполипопротеина Е .—.——.—
ГЛАВА
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ™.,.„,„.
2.1 .Выделение ДНК т ткани.».—.
2.2. Генотм пнро ванне PIA2/A1 полиморфизма поверхностного глн ко протеина тромбоцитов GPlHa.—.—,
2-3. Детекция полиморфизма гена (И адренорецептора.
2.4. Генотип нрован не ннсерционно-делеционного полиморфизма гена а2в-вдренорецептора.—.—.
2.5. Детекция полиморфизма гена транскрипционного фавора SP4.
2.6. Гсиотнпированне ннссринонио-делешюнного полиморфизма гена АСЕ
2.7. Генотипнровакне полиморфизма кодирующей части гена аполипопротеина Е.™—.—.—
2.8. Методика автоматического секвенирования ДНК.———.
2.9. Статистическая обработка полученных результатов.
ГЛАВА Ш——
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ-------,---------,--------------„«.
3.1. Полиморфизм Р1А1/А2 гена глнкопротенка GPIIb/Ша и его ассоциация с внезапной сердечной смертью
3.2, Полимо^нзм Ser49Gly гена 1 адренорецептора и его ассоциация с внезапной сердечной смертью.
3-3- Инсерционно-делеционный полиморфизм гена а2в-адренорецептора и его ассоциация с внезапной сердечной смертью.^,.—,.
3.4. Полиморфизм гена транскрипционного фактора SP4 и его ассоциация с внезапной сердечной смертью.-,—.™„.
3.5. Инсерцнонно-дслсиионный полиморфизм гена АСЕ и его ассоциация с внезапной сердечной смертью.,.,,.,-------.—.
3.6. Полиморфизм кодирующей части гена аполипопротеина Е и его ассоциация с внезапной сердечной смертью.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Куликов, Игорь Вячеславович, автореферат
Актуальность проблемы
В настоящее время сердечно-сосудистые заболевании (ССЗ) и в первую очередь ншемнческая болезнь сердца (ИБС) продолжают оставаться ведущей причиной смертности в большинстве развитых стрел мира. Следует отметить, что до 70% больных ишемнческой болезнью сердца умирают внезапно [в], В связи с этим проблема внезапной сердечной смерти (ВСС) продолжает оставаться одной из наиболее актуальных в кардиологии. В целом случаи внезапной смерти сердечного генеза (ВСС) составляют 15-20% всех ненасильственных случаев смерти среди жителей промышленно развитых стран (Ю5]. Известно, что внезапная смерть также может быть единственным, нередко первым л последним клиническим проявлением ишемнческой болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваний [8]. К факторам риска ВСС относит нарушения ритма, снижение сократительной способности левого желудочка, наличие аневризмы сердца, постинфарктных рубцов и ишемию миокарда [7]. Учитывая, что основная часть внезапных смертей в популяции происходит в возрасте от 45 до 65 лет, очевидно, что в значительной части случаев они этнологически должны быть связаны с распространенными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Несмотря на наличие большого количества современных инструментальных методов оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы, их не пользование для оценки риска внезапной смерти не всегда является информативным и, в сочетании со значительной стоимостью, ограничивает возможности массового применения
В связи с этим, актуальным является поиск биологических маркеров предрасположенности к внезапной смерти и, прежде всего генетических, позволяющих выявлять повышенный риск фатального исхода задолго до его наступления и соответственно предпринять необходимые лечебно-профилактические мероприятия для его предупреждения. Одним из наиболее эффективных подходов к выявлению генетической компоненты мультифакторнальиых заболеваний является тучен не их ассоциаций с полиморфизмом гсмов-кашшдат'ов [94]. К настоящему времени выявлена связь повышенного риска ВСС с мутациями ряда генов, связанных с удлинением интервала QT. Однако частота этих мутаций настолько мала, что не позволяют рассматривать их в качестве маркеров, пригодных для скрининга на уровне популяции. Подавляющее большинство ССЗ не следуют простому менделевскому принципу моногенного наследования. Как правило, окн являются результатом действия многих генетически к факторов в сочетании с факторами среды и случайными причинами, т. е- имеют мульгнфакторналъкую природу. Таким образом, учитывая данные об этиопа то генетической взаимосвязи внезапной смерти в популяции с распространенными ССЗ, представляется актуальным изучение ассоциации ВСС с полиморфизмом генов, предрасполагающих к развитию сердечно-сосудистых заболевании
Цель исследовании: поиск и изучение связи и прогностической значимости некоторых генетических маркеров распространенных сердечнососудистых заболеваний с повышенным риском внезапной сердечной смерти.
Задачи исследовании: Провести поиск полиморфных маркеров в новом гене-кандидате внезапной смерти - транскрипционном факторе SP4 и оценить возможность использования маркера rslOI И 68 гена SP4 в ассоциативных исследованиях.
2. Оценить частоту генотипов и аллелей ряда генов-кандидатов сердечнососудистых заболеваний: (Ser49Gly) гена |Н-адренорецептора (ADRB1), Leu33Pro (PLA1/A2) гена поверхностного глнкопротеина тромбоцитов (GPlIb/Ша), rel0lU6S (А80807Т) гена SP4 <SP4). (t/D S2Glu9) гена о2В-алренорецептора (ADRA2B) у мужчин в популяции г, Новосибирска,
3. Сравнить частоту генотипов и аллелей генов ADRBK GPIIb/Ша, SP4, ADRA2B в контрастных возрастных группах для оценки выбывания определенных генотипов и аллелей с возрастом» вследствие селективной смертности их носителей.
4. Оценить частоту генотипов и ачлелей генов ADRB1, GPIIb/Ша, SP4, ADRA2B, (Е2/ЕЗ/Е4) гена аполипоиротеина Е (АРОЕ), (I/O) гена ангиотензии конвертирующего фермента (АСЕ) в разных возрастных группах у мужчин н популяции г. Новосибирска умерших внезапной сердечной смертью.
5, Провести анализ ассоциаций аллельных вариантов исследуемых генов с внезапной сердечной смертью.
Научная новизна исследования:
Впервые в России в контрастных возрастных группах получены характеристики полиморфизмов генов ADRB1T GPIIb/lila, SP4, ADRA2B, что позволило интегрально оценить выбывание определенных генотипов н аллелей анализируемых генов с возрастом, вследствие селективной смертности их носителей, в том числе и в результате ВСС, Впервые в России в группе мужчин, умерших внезапной сердечной смертью, проанализирована частота генотипов н аллелей генов АРОЕ, АСЕ, СРПЬШГа, ADRB1, SP4, ADRA2B Впервые в России изучена ассоциация полиморфизма генов ADRB1, SP4, АРОЕ с внезапной сердечной смертью н выявлена достоверная ассоциация ряда генов кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний (АСЕ» GPllb/Ша) с повышенным риском внезапной смерти.
Практическая значимость работы:
Результаты настоящей работы позволили получить сведения об ассоциации целого ряда полиморфизмов генов-кандидатов ССЗ с внезапной сердечной смертью в популяции г. Новосибирска. Показано наличие существенных отличий в степени ассоциации ряда исследованных полиморфизмов с внезапной сердечной смертью, по сравнению с другими популяциями. Тем самым доказывается нецелесообразность безоговорочного экстраполирования данных генетического анализа, полученных при обследовании одних популяций на другие, особенно при разработке стратегии первичной профилактики внезапной смерти, Выявленная достоверная ассоциация ряда генов кандидатов с риском внезапной смерти позволит оптимизировать дифференцированное проведение профилактических и лечебных мероприятий с учетом особенностей генетического полиморфизма данной популяции. Оценка популяционнмх частот для маркера rslOI 1168 гена SP4 позволяет использовать его для проведения дальнейших ассоциативных исследований необследованной популяции
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Маркер ге10111б8 гена транскрипционного фактора SP4 является полиморфным н может быть использован для дальнейших ассоциативных исследовании на данной популяции и популяциях, сходных по своей структуре и национальному составу.
2, Генотип А2/А2 гена GPHb/Ша оказывает максимальный протектнвный эффект при ВСС у пациентов в возрасте более 55 лет, в то время как гетерозиготный генотип гена GPIIb/IIia ассоциирован с повышенным риском ВСС.
3. Генотип II гена АСЕ оказывает протектнвный эффект при ВСС.
4, Для генов ADRBl, ADRA2B, SP4 и АРОЕ статистически достоверных различий между популяинонной выборкой и группой ВСС не выявлено.
Практическое внедрение результатов исследования:
Материалы диссертации, ее выводы н рекомендации используются: в учебном процессе на кафедре медицинской генетики и кафедре терапии факультета переподготовки кадров н профессиональной подготовки врачей Новосибирского Государственного медицинского университета; на циклах усовершенствования и семинарских занятиях по кардиологии и терапии в ГУ НИИ терапии СО РАМН; в практике кардиологической и медико-генетической службы по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний среди населения города Новосибирска.
Л проба цня работы:
Основные положения диссертации были доложены на Сибирском конкурсе молодых учёных «Терапия и фундаментальные науки - перспективы содружества в новом тысячелетни» (Новосибирск, 2001), на Российском конкурсе молодых учёных («Человек и лекарство» Москва, 2001), на Сибирской научно-практической конференции «Наследственные болезни и патология человека» (Новосибирск, 2003), на 4-ой международной конференции по проблемам внезапной смерти (Санкт-Петербург, 2003), на конференции «Современные проблемы сердечно-сосудистой патологии на Крайнем Севере» (Якутск, 2004), на V-ом съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), на 1-ом Всероссийском съезде арнтмологов (Москве, 2005), на 1-ом Съезде терапевтов Сибири н Дальнего Востока (Новосибирск, 2005), на Российской научной конференции с международным участием «Меднко-бнологнческне аспекты мулътифакториапьной патологии» (Курск, 2006). Апробация состоялась 2 мая 2006 Г. на межлабораторном семинаре лаборатории ГУ НИИ терапии СО РАМН.
Публикации:
По теме диссертации опубликовано 23 работы.
Объем н структура диссертации:
Диссертация изложена на (23 страницах машинописного текста и состоит нз введения, 3 глав, заключения, выводов и библиографического указателя. Работа содержит 12 таблиц, 13 рисунков. Указатель литературы включает 247 источников. Работа выполнена в рамках бюджетной темы ГУ НИИ терапии СО РАМН 036: «Изучение роли полиморфизма некоторых известных и новых генов-кандидатов а формировании предрасположенности к сердечнососудистым заболеваниям в этнических группах населения Сибири» и частично поддержана грантами РФФИ, 1999-2001 гг. и РГНФ. № 02-06-00280.
12
Заключение диссертационного исследования на тему "Ассоциация полиморфизма некоторых генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний с внезапной сердечной смертью"
Результаты исследования применимы в практике врачей различных специальностей, в работе специализированных кардиологических центров it на факультетах усовершенствования врачей
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Полученные данные свндстел ьств>,юг р целесообразности включения большинства нз изученных полиморфизмов в «генетический» паспорт, для оценки как индивидуального, так полуляцнониого риска развития внезапной сердечной смерти и разработки дифференцированных профамм первичной Н вторичной профилактики,
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Куликов, Игорь Вячеславович
1. Воевода М-И, Шахтшнейдер Е.В., Максимов В.Н., Куликов ИВ., Ромащенко А.Г. Ассоциация полиморфизма гена аполилопротенна Е с лнпндными показателями и атеросклерозом. И В книге «Вопросы атерогенеза» Новосибирск, Ротапршгт СНИИГГиМСа. - 2005. - С. 35-88.
2. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2002 полу. -М.: ГЭОТАР-МЕД. 2003.
3. Курбанов Р.Д. Желудочковые нарушения ритма сердца. Н Автореф. дисс. докт, мед. наук. Москва. - 987. - С. 12-27.
4. Курбанов Р.Д. Внезапная коронарная смерть. // Журнал теоретической и практической медицины, 2000, - № 2.-С. 21-24,
5. Курбанов Р.Д. Эпидемиология и первичная профилактика ишемнческой болезни сердца и артериальной гипертонии. // Медицинский журнал Узбекистана,- 2002.-Jfe2.-C. 10-12.
6. Лукомскнй П.Е„ Дощицин БЛ. Фибрилляция желудочков у больных инфарктом миокарда, ИТер. Архив, -1973. №6. -С.3-8.
7. Ю.Мазур И,А, Внезапная сердечная смерть. // Р>'сский медицинский журнал, -1995. T.I.-№6 С.7-9.
8. КМазур Н.А, Внезапная смерть больных ишемнческой болезнью сердца // М, Медицина, 1985.- С Л 92
9. Малыгина НА., Костомарова И,В., Гаиковская О.А., и др. Полиморфизм гена аигнотензин-превращающего фермента у больных ишемнческой болезнью сердца пожилого возраста. // Клиническая геронтология, 1999--N4.-C.3I-35.
10. Мару сии А.В., Пузырен В.П., Салюков В.Б., Брашна ЕЮ. Взаимосвязь полиморфных вариантов генов трансферрина и аигнотензнн-превращаюшегофермента с антиокенлантной активностью плазмы крови. И Генетика. 2003. - Т. 39, № 6. - С. 840-445
11. Мнлосердова О-В., Сл о мине кий П,А-, Лимборская С.А. Зависимые от возраста изменения частот аллелей и генотипов инее р цнон и о-делецн о ни о го полиморфизма гена ангнотензнн-превращающего фермента. И Генетика. -2002. Т. 38, № 1,- С. 105-107.
12. Пнрназаров ММ. Аллапнннн в терапии больных с острым инфарктом миокарда, // Автореф. дисс. к-м.н, Ташкент, 1989.
13. Смит К., Клико С., Кантор Ч-, Анализ генома, // Методы Пер. с англ. Под ред. Дейвиса К "Мир". 1990. - С. 58-94.
14. СпнрндоноваМ.П. Молекулирно-генетическое моделирование подверженности к коронарному атеросклерозу. // Дис. канд. биол, наук. Томск: НИИ мед-генетики Томского НЦ СО РАМН. 1999.142с.
15. Трифонов Е. В., Психофизиология человека И On-line учебник.
16. Шабалин А.В., Казаринова ЮЛ., Куликов И.В. и др. Ассоциация полиморфизма транскрипционного фактора SP4 с :».пектрофнзнологическими характеристиками синдрома WPW. И Вестник арнтмологни. 2003.- № 31.* С.44-46.
17. Шахтшнсйдср Е,В. Связь полиморфизма гена аполнпопротеина Е сфакторами риска хронических неинфекцнонных заболеваний в популяциях г. Новосибирска и коренных жителей Горной Шорни. Н Автореф. днсс. -канд. мед, наук, Новосибирск, ■ 2004, - С. 18-19,
18. Шляхто E,B.t Конради А,О. Роль генетических факторов в ремоделнровэнни сердечно-сосудистой системы при гипертонической болезни //Артериальная Гнпертензия. 2002. - Том 04.N 3. С. 35-38,
19. Aberg Lithell Н-, Selinus I., Iledstrand H. Alcohol intemperance and social disability as risk factors for different causes of death. И Acta Med Scand -1986. -V. 220. -P. 351-359.
20. Albert C.M., Hennekens C.H. O'Donnell C.J, et al. Fish consumption and risk of sudden cardiac death. // JAMA. 1998. - V. 279. - P, 23-28.
21. Algra A., Tijssen J.G.+ Roelandt J.R., Pool J., Lubsen J. Heart rate variability from 24-hour electrocardiography and the 2-ycar risk for sudden death. // Circulation. 1993. - V , 88, - P. 180-185,
22. Amand T.R, Lu J.T4 Chi en K.R. Defects in cardiac conduction system lineages and malignant arrhythmias: developmental pathways and disease. U Novartis Found Symp, 2003.- P. 260-270.
23. Araujo M.A.4 Goulart L.R., Cordciro E.R., Gatti R.R., Menczes B.S., Lourenco C., Silva HJ>. Gcnotypic interactions of renin-angiotensin system genes in myocardial infarction, /Лт. J. Cardiol 2005. Aug 3. - V. W3(V), - P, 27-32.
24. Ariens E.J., Simonis A.M- Physiological and pharmacological aspects of adrenergic receptor classification. I/ Biochem. Pharmacol. 1983. - May 15. -V. 32(10). -P.1539-I545.
25. Bengtsson K„ Me lander O., Orho-Melander M-, Lindblad U-, Ranstam J., Rastam L .Groop L. Polymorphism in the beta( I )-adrenergic receptor gene and hypertension, //Circulation.-2001- Jul,- 10. V. 104(2). - P. 187-190,
26. Bigger J,Т., Fleiss J,L„ Kjeiscr R, et. al. Therelationships among ventricular arrhythmias, left ventricular dysfunction and mortality in the 2 years after myocardial infarction. It Circulation. -1984. Vol. 69. P.250
27. Bogun F. Chan K., Harvey M,, Goyal R., et al, QT dispersion in nonsustained ventricular tachycardia and coronaiy artery disease, // Am. J. Cardiol. 1996. - V. 77.-P. 256-259.
28. Boqcsson M., Magnosson Y-. Hjalmarson A., Andersson B. A novel polymorphism in the gene coding for the beta{ I >-adrenergic receptor associated with survival in patients with heart failure. // Eur. Heart J. 2000. - Nov.21. -(22). P.-1853-1858.
29. Brugada R, Role of Molecular Biology in Identifying Individuals at Risk for Sudden Cardiac Death, //The American journal of cardiology. 2000. -V. 86 (9a). -Nov, 2. -P.28-33.
30. Bwk C-, Ingram C„ Weirter M.T Rappaport E, F-. Schwartz E„ Poncz M . A Taq 1 ро1утофЬ15ГП for (he human platelet glycoprotein Ilia gene (GP3A), // Nucleic Acids Res. 1988 . - July 25. - V, 16 (14B). - P. 7216
31. Burke A.P., Farb A., Malcom G.T., Liang Y,, Smialek J.E., Virmani R. Plaque rupture and sudden death related to exertion in men with coronary artery disease. //JAMA. 1999 - V. 281 - P. 921-926,
32. Burton F., Cobbe S.M. Dispersion of ventricular repolarization and refractoriness. // Cardiovas. Res, 2001, - V. 50. - P. 10-23.
33. Cambien F„ Alhenc-Gelas F-, Herbeth В., Andre J.L., Rakotovao R., Gonzales M.F., Allegrini j., Bloch C. Familial resemblance of plasma angiolensin-converting enzyme level: the Nancy Study. // Am. J. Hum. Genet. 1988, -Nov.43{5). P. 774-780.
34. Chen F., Coller B.S., French D, L. Homozygous mutation of platelet glycoprotein Ilia (beta-3)cys374-to-tyr in a Chinese patient with Glanzmann thrombasthenia tf Blood. 1993.-V. 82.-P. 163a,
35. Chiang F,T., Chem Т.Н., Lai Z.P, et al. Age- and gender-dependent association of the angtoten&m-converting enzyme gene with essential hypertension in a Chinese population. //J. Hum. Hypertension. -1996. Vol. 10. - №12. - p. 823-826.
36. Clark L.T. Anatomic substrate differences between black and white victims of sudden cardiac death; hypertension, coronary arlcty disease, or both? li Clin, Cardiol, 1989, -V. 12. - IV13-IV17.
37. Cobb L.A. The mechanisms, predictors and prevention of sudden cardiac death. In: Schlant R.C, Alexander R.W., eds. Hum's the Heart. 8ft ed. New York. 1994, ■P. 947-957.
38. Collins R., Peto R., MacMahon S. et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. //Lancet. 1990, -V, 335.- P. 827-838,
39. С'орреп S., Dupont E., Rothery S, Severs N. Connextn 45 Expression Is Preferentially Associated With the Ventricular Conduction System in Mouse and Rat Heart //Circulation Res 1998. -Vol. 82. - P, 232-243.
40. Cummins R.O, ed. Advanced Cardiac Life Support. Dallas; American Heart Association -1997. P.1-17.
41. Cupples L.A., Gagnon D,R,, Kanncl W.B. Long- and shorttcrm risk of sudden coronary death, it Circulation 1992. - V, 85. - P 111-118.
42. Curb J.D., Rodriguez B.L. Burchfiel CM., Abbott R.D., Chiu D., Yano K. Sudden death, impaired glucose tolerance, and diabetes in Japanese American men. //Circulation. 1995. - V. 91, -P, 2591-2595.
43. Das U.K., McPherson J., Bruns G.A.P,. Karathanasis S K-, Breslow J,L, Isolation, characterization, and mapping to chromosome 19 of the human apolipoprolein E gene. // J. Biol. Chcm, 1985. V, 260 - P. 6240-6247
44. Daunt D.A., Hurt C-, Hein L„ Kallto J., Feng F., Kobilka BK. Subtype-Specific Intracellular Trafficking of ar Adrenergic Receptors. // Mol. Pharm. 1997, V. 51.- P. 711-720,
45. Davignon J^ Gregg R.E., Sing C.F. Apolipoprotcin E polymorphism and atherosclerosis. " Arteriosclerosis. 1988. - V. 8. - P. 1-21.
46. Dionne IJM Turner A.N., Tchernof A., Pollin T,t„ Avrithi D„ Gray D., Shuldiner A.R. Poehlman E.T. Identification of an interactive effect of and Ой,-adrenoceptor gene polymorphisms on fat mass in Caucasian women. // Diabetes. -2001. -V. 50,- P. 91-95,
47. Erkkila AT., Sarkkinen E,S, Lindi V., Lchto S-, Laakso M., Uusitupa M I, APOE polymorphism and the hypertriglyccridemic effect of dietary sucrose, tf Am J. Clinical Nutrition. 2001, - V, 73(4) - P. 746 - 752.
48. Escobedo L-G„ Caspersen C.J. Risk factors for sudden coronary death in the United States. // Epidemiology. 1997- - V. 8, - P, 175-180,
49. Escobedo L.G., Zack M M Comparison of sudden and nonsudden coronary deaths in the United States It Circulation. 1996, - V. 93, -P, 2033-2036.
50. Evans A.E., Poirier 0,t Kee F., Lecerf L., McCrum E., Falconer Т., Crane J,, O'Rourkc D.F., Cambicn F- Polymorphisms of the angiotcnsin-convcrting-cnzyme gene in subjects who die from coronary heart disease, H Q J Med. 1994, -Apr.87(4), - P. 211-214.
51. Gonzaloz-Amieva A., Lopez-Miranda J., Fuemcs F., et al. Genetic Variations of the Apolipoprotcin E Gene Determine the Plasma Triglyceride Levels after Heart Transplantation, it J. Heart Lung Transplant 2000. - V. 19. - P. 765-770.
52. Heather J. Cordell., David G. Clayton. Genetic association studies. //Lancet -2005. V, 366--P. 1121-1131.
53. Hein L, Altman J.D., Kobilka B.K. Two functionally distinct alpha2-adrenergic receptors regulate sympathetic neurotransmission, // Nature. 1999. - Nov. II.— V. 402(6758). - P. 18Ы84
54. Hewitt S.M., Fraizer G.C., Sauders G.F. Transoupttonal silenscr of the Wilms tumor gene WT1 contains an Alu repeat // Biol. Chem. 1995. - V. 270. - N,30. -P.17908-17912.
55. Hixon J.E., Vernier D.T. Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with Hhal. //J. of Lipid Res. 1990. - V. 31. - P-545-548.
56. Hohntoser S.H.T Klingenheben T. Therapy with beta receptor blockers in myocardial infarct. // Z, Ksrdiol. 1994. - Nov,83(l 1). P. 824-829.
57. Howard Т.Е., Shai SY.t Langford KG., Martin В, M. Bernstein KE. Transcription of testicular angiotensin-converting enzyme {ACE) is initiated within the 12th intron of the somatic ACE gene. // Molec. Cell Biol. 1990.10.-P. 4294-4302.
58. Hubert С , Houot A.M., Corvol P., Soubricr F. Structure of the angiotensin I-convening enzyme gene. Two alternate promoters correspond to evolutionary steps of a duplicated gene. II1 Biol. Chem. 1991 V. 266.- Issue 23, - P. 1537715383.
59. Polymorphisms in beta-adrenergic receptor genes in the acquired long QT syndrome. // J. Cardiovasc, Electrophysiol. 2002. - Mar.l 3(3). - P. 252-256.
60. Kannel W.B. Left ventricular hypertrophy as a risk factor: ihe Framingham experience. //J. Hypcrtcns, Suppl. 1991 - V. 9. - P, 3-8.
61. Kannel W.B., Gagnon D.R., Cupples L.A. Epidemiology of sudden coronary death: population at risk. // Can, J. Cardiol. 1990- - V. 6, - P 439-444.
62. Kannel W.B„ Kannel C„ Paffenbarger R.S. Jr.Cupptes L.A. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study it Am. Heart J. 1987. -Iun.ll3(6).-P. 1489-1494.
63. Keating M., Atkinson D,, Timothy K, Et al. Linkage of a cardiac arrhythmia, the long QT syndrome, and the Harvey ras-1 gene. Science 1991; 252:704-706 .
64. Kekomaki R,, Dawson B,, McFarland J,, Kunickt T S Localization of human platelet autoantigens to the cysteine-rich region of glycoprotein IFIa. // L Clin. Invest. 1991. - September. - V. - 88 (3). - P. 847-854.
65. Kors J.A., de Bruyne M.C., Hoes AW. ct al, T-loop тофКоЬ^у as a marker of cardiac events in the elderly. //J. Eleetrocardiol, 3998. - V. 31. (Suppt). - P. 54-59.
66. Lanza F-, Stierle A., Fournier Morales M., Andre G., Nurden A,T., Cazenave J.P. //J. Clin. Invest 1992. - June. 89(6) - P. 1995-2004.
67. Larson I.A., Ordovas J M-, DcLuca C., Barnard J.R., Feussner G„ Schaefer E.J. Association of apolipoprotein E genotype with plasma apo E levels. H Atherosclerosis, 2000. - V. 148(2), - P, 327-335.
68. Lasne D., Krenn M., Pingault V., Amaud E,, Fiessinger J.N„ Aiach M., Rendu F. Intcrdonor variability of platelet response to thrombin receptor activation: influence of P1A2 polymorphism. // Br. J. Haematol. 1997, - V. 99(4). - P. 801807.
69. Lattion A.L., Soubrier F.t Allegrini J„„ Huben C., Corvol P., Alhenc-Gclas F. The testicular transcript of the angiotensin l-converting engine encodes for the ancestral, non-duplicated form of the enzyme. // FEBS Lett. 1989, - V, 252(1-2).-P. 99-104,
70. Lautc M-, Cascorbi I. Stangl V, et al, AI/A2 ро1утофЫ$т of glycoprotein Ilia and association with excess procedural risk for coronary catheter interventions: a case-controlled study, ft The Lancet. 1999. - V. 27, - P, 70S-712.
71. Lelkowitz RJ4 Caron M.G. Adrenergic receptors ■ Models for the Study of Receptors coupled to Guanine Nucleotide Regulaioiy Proteins; Review. H J. Biol. Chem. 1988, - V. 263( 11) - P. 4993-4996.
72. Lemaitre R.N., Siscovick D,S., Raghunathan Т.Е., Weinmann S., Arbogast P., Lin D,Y, Leisure-time physical activity and the risk of primary cardiac arrest. (I Arch Intern Med, 1999. - V, 159, - P. 686-690.
73. Levinc В., Kalman J., Mayer I, et a). Elevated circulating level of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. H New Engl. J. Med. 1990, - V. 223 -P. 236-241.
74. Lindpaintner K., PfefTer MA,, Kreutz R-, et al. A prospective evaluation of an angiotcnsin-converting enzyme gene polymorphism and the risk of ischemic heart disease. // N. Engl. J. Med. 1995.- V. 332. - P. 706-711.
75. Link R E, Desai K , Hern L-, Stevens M E. Chrusciriski A., Bernstein D , Barsh G.S-, Kobilka B.K. Cardiovascular Regulation in Mice Lacking a*-Adrenergic Receptor Subtypes b and c. // Science l996.Aug,9. Issue 5276. - V. 273,-P. S03-805.
76. Linne Y-, Dahlman L, HoiTstedt J. Beta!-Adrenoceptor gene polymorphism predicts long-ierm changes in body weight. H Int. J. Obes. Rclat. Mctab. Disord. -2005. May. V. 29(5). - P. 458-462.
77. Liu S., Ma J., Ridker P.M., Breslow J.L., Stampfer M.J. A prospective study of the association between APOE genotype and the risk of myocardial infarction among apparency healthy men. // Atherosclerosis. 2003- - V. 166(2). - P. 323329.
78. Maniatis Т., Sambrook J., Fritsch E, F, Molecular cloning. A laboratory manual, // Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1982. 282 p
79. Mattei M G. Hubert C. Alhenc-Gelas FRoeckel N. Corvol P., Soubrier F, Angiotensin-I converting enzyme gene is on chromosome 17. // Cytogenet. Cell Genet.- V. 5L-.P. 1041,
80. McFarland J.GM Blanchette V., Collins I, Newman PJ.t Wang R., Aster R.R Neonatal alloimmune thrombocytopenia due to a new platelet-specific alloamibody. // Blood. 1993, - Jun. 15. - V. - 81, - V,(12)33 L - P. 8-23.
81. McHaffic G. S-, Balston S, H. Origin of a negative calcium response element in an Alu-repeat: implication of gene expression by extracellular calcium. H Bone.-1995.N. I.-P. 11-14.
82. Mikketson J Glycoprotein Ilia PLA1/A2 polymorphism as a risk factor for coronary thrombosis and sudden cardiac death, H Academic dissertation. University of Tampere, Tampere, ■ 2000. 83 p,
83. Mikkelsson J., Pcrola M., Laippala P., Pent til a A-. Karhunen PJ. Glycoprotein Ша РЦА1/А2) polymorphism and sudden cardiac death. // J. Am. Coll, Cardiol, -2000. Oct. V.36(4). - P. 1317-1323.
84. Milner P.G., Platia E.V., Reid PR. Griffith LS, Ambulatory electrocardiographic recordings at the time of fatal cardiac arrest. И Am, J, Cardiol. 1985. - V. 56. - P. 588-592,
85. Moolman J.C. Corficld V.A., Posen B,, Ngumbcla K„ Seidman C., Brink P.A., Walkins H. Sudden death due to troponin T mutations // J.Am.Co.LCardioL -1997.-V. 29. P. 549-555.
86. Neyroud N., Tesson F., Denjoy 1, et al. 1997Л novel mutation in the potassium channel gene KvLQTI causes the Jervell and Lange-Nielsen cardioauditory syndrome, it Nature Genet. 1998.-V. 15.P 186-189.
87. Nicholas A.P., Hokfelt Т., Picrtbone V.A. The distribution and significance of CNS adrenoceptors examined with in situ hybridization, // Trends Pharmacol, Sci. 1996.- Jul.-V. 17(7).-P.245-255.
88. Nicholas A.P„ Pieribone V.t Hokfelt T- Distributions of mRNAs for alpha-2 adrenergic receptor subtypes in rat brain; an in situ hybridization study, // J, Сотр. Neurol. 1993- Feb 22. - V, 328(4), - P. 575-594.
89. Oike Y„ Hata A., Ogata Y„ Numata Y„ Shido K., Kondo K. Angiotensin converting enzyme as a genetic risk factor for coronary artery spasm. Implication in the pathogenesis of myocardial infarction. U J. Clin. Invest 1995. -Vr 96, - P. 2975-2979.
90. Ostadal В., Rychter Z., Rychterova. The action of isoproterenol on the chick embryo heart. // J. Mol. Cell. Cardial. 1976. Jut. - V. 8(7). - P. 533-544.
91. Palatini P., Casiglia E., Julius S., Pcssina A-C- High heart rate a risk factor for cardiovascular death in elderly men. ft Arch. Intern Med. 1999. - V, 159, - P. 585-592,
92. Priori S,G., Barhanin J„ Haucr R.Wct al. Genetic and molecular basic of cardiac arrhythmias. Impact on clinical management, tt Eur Heart J. 1999. -Issue 3. Feb. - V. 20. P. 174-195.
93. Priori S.G., Napolitano C., Gasparini M, et al. Natural history of Brugada syndrome: insights for risk stratification and management. // Circulation, 2002, -V.I05 -P.1342-1347.
94. Priori S.G., NapoVHano С,, Memmi M., et al. Clinical and molecular characterization of patients with catecholaminergic ро1утофЫс ventricular tachycardia. /I Circulation 2002. - V. 106, - P. 69 -74.
95. Priori S,G., Schwartz P.J., Napolitano C., ct al. Risk stratification in the long-QT syndrome// N. Engl- J, Med.- 2003, -V.348-P 1866 -1874,
96. Ranade K., Jorgenson E., Shcu W.H. Pci D„ Hsiung C.A-, Chiang F. Chen Y, Pratt R.r Otshen R.A., Curb D.t Cox DR., Botstein D., Risch N.A,
97. Polymorphism in the betal adrenergic receptor is associated with resting heart rate. // Am. J. Hum. Genet, 2002, - Apr, - V. 70(4). - P. 935-942.
98. Raynotds M. Bristow M., Bush E. et al. Angiotensin-convcrting enzyme DD genotype in patients with ischaemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. II Lancet, 1993. - V. 342. - P. 1073-1075.
99. Ruggeri ZM., Dent J,A. Saldjvar E, Contribution of Distinct Adhesive Interactions to Platelet Aggregation in Flowing Blood. U Blood. 1999. - V. 94. No. 1 (July I). - P. 172-178,
100. Schachter F., Faure-Delanef L., Guenot F., et al. Genetic associations with human longevity at the APOE and ACE loci. // Nature Genetics. 1994. -Vol. 6. -P. 29-32.
101. Schott J J., Chaipentier F,, Peltier S, et at. Mapping of a gene for long QT syndrome to chromosome 4q25-277/ Am. J. Hum. Genet-- 1995.-V. 57.-P.1 tl4-22,
102. Schouten E.G., Dekker J,M., Meppelink P., Kok F.J„ Vandenbroueke J.P., Pool J. QT interval prolongation predicts cardiovascular mortality in an apparently healthy population. // Circulation. 1991. - V. 84. - P. 1516-1523,
103. Schwartz P.J., La Rovere M.T., Vanoli E. Autonomic nervous system and sudden cardiac death. // Circulation. 1992. - V,85. - P. 177-191,
104. Scragg R-, Stewart A., Jackson R,, Beaglehole R. Alcohol and cxcrcise in niyucardial infarction and sudden coronary1 death in men and women, 4 Am. J. Epidemiol. 1987. - V. 126. - P, 77-85.
105. Sexton P.T., Walsh J.r Jamrozik K. Parsons R. Risk Factors for sudden unexpected cardiac death in Tastnanian men, II Aust. N. Z. J. Med. 1997. - V, 27.-P. 45-50.
106. Shapcr A.G., Wannamethee G-, Macfarlane P W-. Walker M- Heart rate, ischaemic heart disease, and sudden cardiac death in middle-aged British men, U Br, Heart J. 1993. - V. 70. - P. 49-55.
107. Shi Y.P-, Mcng W.H„ Shan J., Fu G.S., Xu G. Polymorphism of angiotensin converting enzyme in Han populations and its relevance to the severity of coronary atherosclerosis. II Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban- 2006. May. -V.35(3),-P. 287-291.
108. Sibony M-, Gasc J.M., Soubrier F„ Alhcnc-Geias F„ Corvol P Gene expression and t issue localization of the two isoforms of angiotensin I converting enzyme. U Hypertension. V, 21.- P. 827-835, 1993.
109. Sing C.F. Davignon J. Role of the apolipoprotcin E polymorphism in determining normal plastna lipid and lipoprotein variation. // Am. J. Hum. Genet. 1985. - V. 37. - P. 268-285.
110. Soubricr F., Alhenc-Gelas F,t Hubert C.r AUegrmi J., John M„ Trcgcar G., Corvol P. Two putative active centers in human angiotensin l-converting enzyme revealed by molecular cloning, it Proc. Natl. Acad. Sci, U S A. -1988. Dec,85 (24).-P.- 9386-9390.
111. Spen W.R., Huber K., Roden M, Janisiw M , Lang T„ GrafS., Maurer G„ Mayr W.R., Panzer S. Inherited Platelet Glycoprotein Polymorphisms and a Risk Гот Сотопагу Heart Disease in Young Central Europeans. II Thrombosis Research. 1998. -V. 90.-P. 117-123.
112. Splawski L Timothy K., Vincent G, ct al. Molecular basis of the long QT syndrome associated with deafness.// N. Engl. J. Med,- 1997.V.336.-P, 1562-1567.
113. Staessen J.A,, Wang J.G., Thijs L., Fagard R. Overview of the outcome trials in older patients with isolated systolic hypertension. If i. Hum Hypertens. 1999. -V. 13.-P. 859-863.
114. Staessen J-A-, Wang Ji.G,, Ginocchio G, ct al. The deletion/insertion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and cardiovascular-renal risk. Hi. Hypertens. 1997. - V. 130. -P. 41-48.
115. Stein MB., Schork NX, Gelemter J. A polymorphism of the beta (-adrenergic receptor is associated with low extraversion. П Biol. Psychiatry, 2004. Aug 15. -V. 56(4).-P.217-224.
116. Stoletniy L.N., Paj S.M., Plait MI, Torres V.I. Pai R.G. QT Dispersion as a Noninvasive Predictor of Inducible Ventricular Tachycardia, // Eur, Heart J. -1997.-V.IS.-P, 200.
117. Stoncking M., Fontius J, J,, CeifFord S. L. Alu insertion polymorphisms and human evolution: evidence for a ladger population size in Africa // Genome Res, 1997, V. 7. N11.-P. 1061-1071.
118. Strasser,, R.H., I hi-Vat R,, Marquetant R, Molecular Review: Molecular biology of adrenergic receptors, // J. of Hypert. 1992. - V. tO. - P. 501-506.
119. Stuart В., Anwer D,» David Z. Sudden cardiac death in infants, children, and adolescents Jf Pediatric cardiology. Vol.46, Number 2.-1999.-P 221-233.,
120. Suhonen O., Reunancn A,, Knekt P., Aromaa A. Risk factors for sudden and non-sudden coronary death. // Acta Med Scand. t988. - V- 223. - P. 19-25,
121. Tada H. The E4 allele of apolipoprotein E is associated with increased restenosis after coronary angioplasty. // Tokai, J. Exp. Clin. Med. 2001. - V. 26(3),-P. 81-92.
122. Talmud P.J., Humphries S.E. Gene: environment interaction in lipid metabolism and effect on coronary heart disease risk. // Cutr. Opin, Lipidot, -2Ш- V. 13(2) - P. 149-154.)
123. Tanriverdi H., Evrengul H-, Tanriverdi S., Turgut S., Akdag В., Kaftan H.A., Semi* E. Improved endothelium dependent vasodilation in endurance athletes and its relation with ACE I/D polymorphism И Circ. I 2005 Sep. - V 69(9) - P 1105-1110.
124. Tanri verdi H., Kaftan H.A., Evrengul H„ Dursunoglu D., Turgut G., Kilic M. QT dispersion and left ventricular hypertrophy in athletes; relationship withangiotensin-converting enzyme 1Л> polymorphism, И Acta Cardiol. -2005 Aug, -V. 60(4) - P. 387-393.
125. Thornton M.A., Ропсг M„ Korostishevsky M., Yakobson E„ Usher S„ Seligsohn U,, Perct?: H. The human platelet alpha-lib gene is not closely linked to its integrin partner beta-3 // Blood, 1999. - V. 94, - P, 2039-2047
126. Tiret U de Knijff P., Menzel H.J., Ehnholm C. Nicaud V„ Havekes L.M. ApoE ро1утоф1й5т and predisposition to coronary1 heart disease in youths of different European populations. The EARS Study, И Arterioscler. Thromb- 1994, -V. 14(10).-P. 1617-1624.
127. Ttmiilin N. V. Control of genes by mammalian rctreposons. tt Int. Rev. Cytol -1999, V. I86.-P, 1-48,
128. Lftermann G., Hess M,, Steimneiz А, Ро1утофЫзт of apolipoprotein E and occurrence of dysbetalipoproteinemia in man, tt Nature. 1977. - V, 269. - P. 604-607.
129. Van dcr Welden H.M., Ausma I, Rook M.B., l ie I lemons A.J., van Veen T.A-, Allcssie M.A., Jongsma HJ. Gap junctional remodeling in relation to stabilization of atria. fibrillation in the goal. // Cardiovasc. Res.-2000. Vol, 46-P, 476-486.
130. Von Wowem F., Bcngtsson K., Lindblad U., Rastam L. Melandcr O. Functional variant in the (alpha )2H adrenoceptor gene, a positional candidate on chromosome 2, associates with hypertension, // Hypertension. 2004. -Mar, -V,43{3). - P.592-597.
131. Wang Q„ Shen J„ Splawskt 1 Et al. SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrythmia, long QT syndrome //Cell 1995, 80: p.805-811
132. Wang R , McFarland J.G, Kekomaki R., Newman P.J. Amino acid 489 is encoded by a mutational "hot spot" on the beta 3 integrin chainr the CA/TU human plateletalloantigensystem.// Blood. 1993. Dec 1.-V. 82(11),-P. 3386-3391.
133. Wannamethee G„ Shapcr A. G. Macfarlane P, W., Walker M Risk factors for sudden cardiac death in middle-aged British men. // Circulation 1995, - V, 91. -P, 1749-1756.
134. Weijenberg M.P., Feskens E.J., Kromhout D, Blood pressure and isolated systolic hypertension and the risk of coronaiy heart disease and mortality in elderly men (the Zutphen Elderly Study). И J. Hypertens. 1996. - V- 14. - P 1159-1166.
135. Wilk J В ; Myers R. H.; Zhang Y.; Lewis С. E.; Atwood L.; Hopkins P. N.; Ellison R. C-r Evidence for a gene influencing heart rate on chromosome 4 among hypertensives// Hum. Genet -2003.- V. 111.- P. 207-213.
136. Wjlk J.B., Myers R.H., Pankow J.S., Hunt S.C., Leppert M.F., Freedman B.I., Province M.A., Ellison R.C. Adrenergic receptor polymorphisms associated with resting heart rate: the HyperGEN Study, //Ann. Hum. Genet. 2006. - V. 70{Pt 5). - P. 566-573.
137. Wilson P.W., Schaefer E.J., Larson M.G., Ordovas J.M Apolipoprotein E Alleles and Risk of Coronary Disease: A Meta-analysis- // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol 1996.-V. 16(10).-P 1250- 1255.
138. Winker R„ Barth A., Valic E., Maier R. Ostcrode W. Pilger A., Rudiger H,W Functional adrenergic receptor polymorphisms and idiopathic orthostatic intolerance. II Int, Arch. Occup. Environ. Health. 2005. Apr. - V. 78(3). - P. 171-177,
139. Xhignesse M-, Lussier-Cacan S., Sing C.F., Kessling A.M., Davignon J. Influences of common variants of apolipoprotein E on measures of lipid metabolism in a sample selected for health. // Arterioscler. Thromb. 1991, - V. 11.-P. 1100-1110.
140. Yang-Feng T.L., Xue F„ Zhong W„ Cotecchia S., Friellc Т., Caron M.G. Lefkowitz RJ., Francke U. Chromosomal organization of adrenergic receptor genes. // Proc. Nat, Acad. Set. 1990. - V. 87. - P. 1516-1520.
141. Yu B-, French J.A., Carrier L., et al. Molecular pathology of famolia! hypertrophic cardiomyopathy caused by mutations in the cardiac myosin binding protein С gene. // J. Med. Genet. 1998. - V, 35. - P. 205-210.