Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Взаимосвязь генов-кандидатов 6 хромосомы с развитием и течением инфаркта миокарда

005537518

На правах рукописи

ж

МАРТЫНОВА Елена Андреевна

ВЗАИМОСВЯЗЬ ГЕНОВ-КАНДИДАТОВ 6 ХРОМОСОМЫ С РАЗВИТИЕМ И ТЕЧЕНИЕМ ИНФАРКТА МИОКАРДА

14.01.05 - кардиология, медицинские науки 14.01.04 - внутренние болезни

7 НОЯ 2013

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Красноярск - 2013

005537518

Работа выполнена на базе МБУЗ «ГКБ №20 им. И.С. Берзона» и на кафедре внутренних болезней №1 ГБОУ ВПО «Красноярский государственный университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Никулина Светлана Юрьевна

кандидат медицинских наук, доцент Шестерня Павел Анатольевич

Официальные оппоненты:

Харьков Евгений Иванович - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Красноярский государственный университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и терапии

Марков Валентин Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, руководитель отделения неотложной кардиологии с кафедрой кардиологии Сибирского государственного медицинского университета

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

диссертационного совета Д 208.037.01, созданного на базе ГБОУ ВПО «Красноярский государственный университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка,1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Красноярский государственный университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автореферат диссертации разослан «/^»/¿^ 2013 г. Учёный секретарь

диссертационного совета Д 208.037.ОЬ^, у'

доктор медицинских наук, Светлана Юрьевна

Защита состоится

2013 г. в часов на заседании

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние годы в большинстве экономически развитых стран, в том числе и в Российской Федерации, имеются существенные успехи по снижению смертности от ишемической болезни сердца (ИБС). Основными причинами данной положительной тенденции являются широкое внедрение в практику инвазивных вмешательств, проведение ранней реваскуляризации и агрессивной антитромбоцитарной и антикоагулянтной терапии. Однако заболеваемость ИБС остается на неизменно высоком уровне (Шальнова С.А. с соавт., 2012; Perk J. et al., 2012; Roger V. L. et al., 2012). Огромное социально-экономическое бремя сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) обуславливает пристальное внимание к мероприятиям по первичной профилактике этих заболеваний (Национальные рекомендации по кардиоваскулярпой профилактике 2011; Оганов Р.Г., 2011).

Улучшение мер первичной профилактики невозможно без внедрения широкого спектра административных и организационных мер со стороны государства. Определение целевой группы для проведения первичной профилактики является важнейшим условием для решения задачи по снижению заболеваемости ИБС. Именно поэтому важным направлением работ в этой области является разработка новых возможностей в стратификации риска развития заболевания. Одним из перспективных направлений научных изысканий является поиск генетических предикторов заболевания. Существенным преимуществом использования генотипа человека, как фактора риска, является его неизменность в течение жизни.

. . _______ __________Г т —Г-^ч ттоттт1/-*_ûûГЧГТТТТ(~гТЧ1ТУ

именно поэтому изучение i СПС1ИТО/«.ПЛ а^и^гчио ---

заболеваний (ССЗ) определено как одно из приоритетных направлений современных научных исследований в Российской Федерации (Постановление президиума РАМН. Развитие научных исследований и

научной инфраструктуры в рамках задач платформы «Сердечно-сосудистые заболевания» 2012).

Генетика ИБС изучается очень давно, однако поиск генетического субстрата длительное время оставался безуспешным. В основном это было связано с тем, что для анализа отбирались гены-кандидаты, имеющие известное значение в патогенезе заболевания (процессы тромбообразования, атеросклероза, регулирования воспалительных реакций и др.) (Спиридонова М.Г. с соавт., 2001; Малыгина Н. А. с соавт., 2002; Colombo M. G. et al., 2003; Мешков A. H. с соавт., 2005; Balcerzyk A. et al., 2007; Mayer В. Et al., 2007).

Переворот в изучении генетики ИБС и инфаркта миокарда (ИМ) произвели данные полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), выявивших участки генома, ассоциированные с развитием ИМ, но не известным до настоящего времени механизмом реализации их эффекта. В течение 6 лет, прошедших после публикации результатов первых GWAS,. были открыты несколько десятков однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), расположенных в разных хромосомах, ассоциированных с развитием ИБС и ИМ (Deloukas P. et al ., 2012; Prins В.Р. et al , 2012; Roberts R. et al., 2012). Взаимосвязь с развитием ИМ, согласно GWAS, выявлена и для двух ОНП различных локусов 6 хромосомы (Home B.D. et. al., 2007; Shiffman D. et. al., 2005; Franceschini N. et. al., 2011 ; Larson M. et. al., 2007):

. rs619203, расположенный на длинном плече хромосомы 6 (локус 6q22), входит в состав гена, кодирующего синтез белка - рецептора тирозинкиназы (ROSI);

• rs499818, расположенный на коротком плече хромосомы 6 (локус 6р24.1), не входит в структуру ни одного изученного гена.

. -, _ _____________ .. ._____„л тлііпгапп П/./.<МТГЇ1ТТИЯ

О настоящее время В ни-ни ГИ- rxjj 141"

вышеописанных ОНП с развитием ИМ, имеются лишь единичные

публикации на эту тему (Максимов В.Н. с соавт., 2012), а взаимосвязь ОНП с

характеристиками и течением ИМ, факторами риска ИБС ранее не изучалась.

В связи с вышеизложенным ЦЕЛЬ настоящего исследования: изучить

4

взаимосвязь ОНП п-619203 (6ц22) и гя499818 (6р24.1) с риском развития, характеристиками и течением инфаркта миокарда в госпитальном периоде.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие Задачи исследования:

1. Выявить ассоциации генотипов однонуклеотидных полиморфизмов кб19203 ^22) и п-499818 (6р24.1) с риском развития инфаркта миокарда.

2. Провести тендерный анализ ассоциаций генотипов однонуклеотидных полиморфизмов гяб19203 ^22) и Ы99818 (6р24.1) с риском развития инфаркта миокарда.

3. Изучить взаимосвязь исследуемых однонуклеотидных полиморфизмов с факторами риска ИБС.

4. Проанализировать взаимосвязь изучаемых однонуклеотидных полиморфизмов с характеристиками инфаркта миокарда и течением в госпитальном периоде.

Научная новизна исследования. Впервые в Российской Федерации изучена взаимосвязь ОНП гв499818 и г$619203, расположенных на 6 хромосоме, с. характеристиками ИМ и особенностями течения в госпитальном периоде. Установлена ассоциация аллеля А ОНП г$499818 с осложненным течением ИМ (развитием острой сердечной недостаточности (ОСН), рецидивом ИМ, летальным исходом) в госпитальном периоде. Проведен анализ взаимосвязи ОНП гя499818 и гї619203 с факторами риска ИБС, включая отягощенную наследственность по ИБС. Выявлено, что ОНП г$619203 является самостоятельным, наряду с традиционными факторами риска ИБС предиктором возникновения ИМ, как у лиц с отягощенным семейным

------------ТЯГЛ---- .. .. .....- ля, ШТТ1.ПТ.П отгштллп Т/1 кР РпогіПТ-ІА ПҐІПОРПРЇЇ

аншниим ІШЧ. іг у ЛІГІЩ иьэ ^іу«/ппиі и Оііиіїш^и ішч/. .----

гсндсрньш анализ ассоциаций ОНП, расположенных на хромосоме 6

(гя499818 и г$619203). В результате исследования выявлено, что г$619203,

как генетический предиктор ИМ, не имел тендерных различий и

ассоциирован с развитием ИМ, как у мужчин, так и у женщин.

5

Практическая значимость работы. Определено, что гомозиготный генотип СС г$619203 является предиктором развития ИМ и может быть использован как у лиц с отягощенной наследственностью по ИБС, так и у лиц без' семейного анамнеза ИБС.

Установлено, что аллель А (гомозиготный генотип АА и гетерозиготный генотип Ав) ОНП гя499818 взаимосвязан с осложненным течением ИМ (развитием ОСИ, рецидивом ИМ, летальностью) в стационаре. Полученные данные могут быть использованы в прогнозировании развития ИМ и тяжести его течения в госпитальном периоде. Положения, выносимые на защиту:

1. Гомозиготный генотип СС однонуклеотидного полиморфизма гя619203 {6о(22) является предиктором риска развития инфаркта миокарда и при тендерном анализе ассоциирован с развитием ИМ как у мужчин, так и у женщин.

2. Гомозиготный генотип СС однонуклеотидного полиморфизма п619203 (6q22) может быть использован в качестве предиктора ИМ как у лиц с отягощенной наследственностью, так и у лиц, не имеющих семейного анамнеза ИБС.

3. Носительство аллеля А (гомозиготный генотип АА и гетерозиготный генотип АО) однонуклеотидного полиморфизма гя499818 (6р24.1) ассоциировано с осложненным течением инфаркта миокарда в госпитальном периоде (развитием острой сердечной недостаточности, рецидивом инфаркта миокарда и летальным исходом).

Апробация результатов исследования. Результаты работы представлены на XIV Краевой кардиологической конференции, посвященной 75-летию

_______ _________г»_________J_______ТТТ..„_____ О А 1ТО

личсшиш кардиилша ги^^ии ириц^си^ира ш^лвмаиа и.л. .^ра^и^лр^,

30 сентября 2011г.), IV Ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» (г.Санкт-Петербург, 22-23 марта 2012г.), I Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по

6

профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (г.Барнаул, 14-15 мая 2012г.), I Международном научно-образовательном форуме молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего» (г.Самара, 1-2 июня 2012г.), Научно-практической конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2012» (г.Барнаул, 7-8 июня 2012г.), Российском конгрессе кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии»' (г.Москва, 2-4 октября 2012г.), II Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (г.Санкт-Петербург, 12-14 ноября 2012 г.), II Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (г. Барнаул, 1 марта 2013г.), Московском международном форуме кардиологов (г. Москва, 26-28 марта 2013г.), Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (г. Томск, 29-30 марта, 2013г.), Научно-практической конференции с международным участием' «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2013» (г.Москва, 3-4 апреля 2013г.), Европейский конгресс по профилактической кардиологии «ЕигоР11еует-2013» (г.Рим, 18-20 апреля 2013г.), II Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицины» (г.Баку, 20-21 апреля 2013г.), 80-ой Юбилейной Всероссийской Байкальской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (г.Иркутск, 22-24 апреля 2013г.), IV Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (г.Тюмень, 22-24 мая 2013г.). Внедрение результатов исследования. Основные положения и результаты диссертации нашли практическое применение в работе амбулаторно----------------------------------------« шгапти/ лтотитиапл** тТ1ПЯГЧ?ПГП

КиНСуЛЬШ1*ШПШи иХДСЛСПГХЛ ^ дп^оишщ ч. . *---- * ~ ~ < *------

кардиологического центра МБУЗ «ГКБ №20 им. И.С. Берзона» г. Красноярска.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 22 печатные работы, из них - 11 в центральной печати, 7 - в местной печати, 4 - в международной печати, в том числе 4 статьи в журналах, рецензируемых ВАК. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы, 14 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы по теме диссертации, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, клинических случаев, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Список литературы содержит 86. отечественных и 134 зарубежных источников.

Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Общая характеристика исследуемой группы и группы контроля. В исследование включались больные ИМ, госпитализированные в отделение реанимации и интенсивной терапии №1 в период с 01.01.2009 по 30.06.2010 года, удовлетворяющие критериям включения: 1) верифицированный на основании клинической картины, данных ЭКГ и исследования маркеров некроза миокарда диагноз ИМ, согласно критериям ВНОК (2007) и ЕОК (2006); 2) мужчины и женщины возрасте < 65 лет; 3) европеоидная раса; 4) наличие подписанного информированного согласия пациента. Научное исследование одобрено Этическим комитетом ГБОУ ВПО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава РФ (протокол № 13/2008, 30.03.2009 г.).

т>_______--___»„.-к йттттл п,.тлгтлттП Ъ Л1 Ллттттттту Т/ТА/Т /"109 *С*ГМЛТ1Т.ТиХ.Т Т.Т

О исслсдиисшпс и тли оллпл^пи ¿.-т-1 иилшшт шч V " —. - -

женщина) в возрасте от 28 до 65 лет (средний возраст 54,14±6,79 лет). Группа контроля включала 280 человек - участников проекта НАР1ЕЕ (221 мужчина и 59 женщин), в возрасте от 25 до 65 лет (средний возраст 54,64±9,34 лет). Программа обследования всех участников проекта НАР1ЕЕ включала:

8

измерение артериального давления (АД), антропометрию (рост, вес, окружность талии), анамнез курения, исследование уровня общего холестерина, семейный анамнез ИБС, 12-канальную ЭКГ покоя. Наличие ИБС среди группы контроля исключалось на основании стандартного вопросника Rose.

Исследуемая группа и группа контроля были сопоставимы но возрасту (р=0,084). Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1

Сравнительная характеристика исследуемых групп по возрасту

Группа Средний возраст М± о, лет Min, лет Мах, лет Квартили Значение Р

25% 50% 75%

ИМ (п=243) 54,14±6,79 28 65 50,0 55,0 60,0 0,084

Контроль (п=280) 54,64±9,34 25 65 48,8 56,2 62,5

Изучались такие традиционные факторы риска ИБС как: гииерхолестеринемия, отягощенный семейный анамнез ССЗ, наличие сахарного диабета (СД) и артериальной гипертензии, ожирения, анамнез курения. Согласно национальным и европейским рекомендациям по кардиоваскулярной профилактике (Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике, 2011 г.; European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice, 2012 г.)эти факторы риска учитываются в стратификации сердечно-сосудистого риска.

Группа больных ИМ статистически значимо не отличалась от контрольной группы по полу (р=0,981) и по таким общепризнанным факторам риска ИБС, как: наличие артериальной гипертонии (р=0,198), СД (р=0,117), гиперхолестеринемии (р=0,163), избыточной массы тела и

f _л .|ЛА\ . Г1----------------- ---------/я-Л HtlíW ftTT»»JU(n(f

ОЖИреНИЯ ф—аидиминальнш и шил u/ivKipwin/i ^

курения (р=0,590). Гиперхолестеринемия диагностировалась при уровне общего холестерина больше 5,0 ммоль/л (Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике, 2011 г.). При определении избыточной массой тела и ожирения нами использовалась классификация ВОЗ,.

9

основанная на вычислении индекса массы тела (ИМТ) по формуле Quetelet (масса(кг)/рост(м)2). Нормальной принималась масса тела, при ИМТ=18.5-24.9, избыточная масса тела диагностировалась при ИМТ=25.0-29.9, ожирение - при ИМ1>30. Абдоминальный тип ожирения определялся при окружности талии превышающей 94 см у мужчин и 80 см у женщин (Диагностика и лечение метаболического синдрома, Российские рекомендации ВНОК, 2009 г.). Исследуемая группа и группа контроля статистически значимо различались по отягощенной наследственности по ИБС (р=0,004). Семейный анамнез был известен у 225 человек в группе ИМ и 277 человек в группе контроля. Данные представлены в таблице 2.

Таблица 2

Сравнительная характеристика исследуемых гру пп

Признаки ИМ (п=243) Контроль (п=280) Значение Р

Абс. (%±т) Абс. (%±т)

Мужской 192(79%±2,б) 221(78,9%±2,4) 0,981

Пил Женский 51(21%±2,6) 59(21,1%±2,4)

ИМТ 18.5-24.9 58(24,2%Ь2,8) 76(27,1%±2,7) 0,734

Масса тела (ИМТ) ИМТ 25-29.9 112(46,7%±3,2) 127(45,4%±3,0)

ИМТ>30 70(29,1%±2,9) 77(27,5%±2,7)

Нет Избыточная масса тела и ИМТ 18.5-24.9 58(24,2%±2,8) 76(27,1%±2,7) 0,439

ожирение Да ИМТ > 25 182(75,8%±2,8) 204(72,9%±2,7)

Абдоминальный тип ожирения 144(59,3%±3,2) 151(53,9%±3,0) 0,760

Нет 60(25,1%±2,8) 75(27,1%±2,7) 0,590

Анамнез курения Да 158(66,1%±3,1) 172(62,1%±2,9)

В прошлом 21(8,8%±1,8) 30(10,8%±1,9)

Гипертоническая болезнь в анамнезе 177(72,о/ім-2,3) •»<■»■>/ЧТО ПО/.-Ul ©\ і / ) 0 198

Сахарный диабет в анамнезе 28(11,5%±2,0) 46(16,4%±2,2) 0,117

Гиперхолестеринемия' 155(63,8%±3,1) 208(74,3%±2,6) 0,163

Отягощенная наследственность по ИБС 96(42,7%±ЗД) 84(30,3%±2,8) 0,004

Методы исследования. Всем пациентам, включенным в исследование,, проводились следующие методы исследования: физикальные (осмотр, измерение роста, массы тела, окружности талии, АД, ЧСС), лабораторные (определение кардиоспецифических ферментов крови (КФК, МВ-КФК, тропониновый тест), общего холестерина), функциональные (ЭКГ покоя в 12 общепринятых отведениях, ЭхоКГ). У всех пациентов после подписания информированной формы согласия производился забор венозной крови, для экстракции ДНК использовался фенол-хлороформный метод, тестирование однонуклеотидных полиморфизмов проводилось с помощью ПЦР (зонды TaqMan, Applied Biosystems, США) на приборе АВ 7900НТ.

В исследование были взяты ОНП rs499818 (6р24.1) и rs619203 (6q22), ассоциированные с развитием ИМ по данным GWAS. Характеристика ОНП представлена в таблице 3.

Таблица 3

Характеристика ОНП, отобранных для анализа_

Хромосома, локус ОНП Ген Нуклеотидная последовательность ОНП

6q22 rs619203 ROSI* C/G

6р24.1 rs499818 — A/G

*ROSl - рецептор тирозинкиназы 1

Статистическая обработка полученных данных выполнялась при помощи программы SPSS, версии 19.0. Описательная статистика результатов исследования представлена для качественных признаков в виде процентных долей и их стандартных ошибок (m), для количественных - в виде средних арифметических (М) и стандартных отклонений (о). Проверка нормальности распределения значений переменных в группах наблюдения проводилась с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Значимость различий качественных признаков в группах наблюдения оценивали при помощи непараметрического критерия Пирсона с поправкой на непрерывность. При частоте встречаемости признака 5 и менее использовался точный критерий Фишера. Для оценки значимости статистических различий между

исследуемыми группами по количественным признакам проводили сравнение групп по непараметрическому ранговому критерию Манна-Уитни. Различия во всех случаях оценивали, как статистически значимые при р<0,05.

Для оценки риска развития ИМ пр конкретному аллелю или генотипу производили оценку отношения шансов (ОШ) в таблицах сопряженности 2x2 с расчетом доверительных интервалов (ДИ) но стандартной методике с помощью четырехпольной таблицы. При невозможности расчета ОШ использовался расчет относительного риска (ОР) развития ИМ. ОШ и ОР считали статистически значимым, если в границы его 95-ого ДИ не попадает 1.

Для прогнозирования возникновения ИМ использовался метод множественного логистического регрессионного анализа. Построение логистической регрессионной модели осуществлялось методом пошагового исключения прогностических факторов с определением минимального набора предикторов по оценке квадрата Нейджелкерка (значения Я2, показывающего долю влияния всех предикторов модели на дисперсию зависимой переменной). Соответствие модели использованным данньм характеризовали с помощью критерия согласия Хосмера-Лемешева. Проверка значимости модели осуществлялась при помощи критерия хи-квадрат. При значении р<0,05 гипотеза о незначимости модели отвергалась.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ Частоты генотипов исследуемых ОНП в общей группе и при тендерном анализе.

т г_____ гтттпл «пптгматтлттаит.то ия тоут ГРЧОТИПОВ исследуемых ОНП были

11рй еШОЛУО^ - - ------------

выявлены статистически значимые различия между группами ИМ и контроля по генотипам ОНП пб19203. Определено, что генотип СС кб19203 был ассоциирован с ИМ. Носителей генотипа СС гвб19203 в исследуемой группе

было 32 (13,6%), в контрольной группе - 12 (4,7%), р=0,003. Результаты

представлены в таблице 4.

При тендерном анализе статистически значимые различия между группами ИМ и контроля по частотам генотипов ОНП г$619203 сохранялись. У мужчин так же, как и в общей группе, генотип СС гв619203 ассоциировался с инфарктом миокарда (в группе ИМ было 14,0% носителей генотипа СС, в контрольной группе 5,5%; р=0,005). Подобные результаты были выявлены и у женщин носителей генотипа СС ™619203 (в группе ИМ носителей генотипа СС было 12,0%, в контрольной группе - 1,8%; р=0,011). Данные представлены в таблице 4.

Таблица 4

Распределение частот генотипов исследуемых полиморфизмов п619203 и гя499818 в общей группе и при тендерном анализе

ОНП/ генотипы ИМ (общая группа) Абс.(% ±гп) Контроль (общая группа) Абс.(%±ш) Р им (мужчины) Абс.(%±ш) Контроль (МУЖЧИНЫ) Абс.(%±ш) Р ИМ (женщины) Абс.(%±т) Контроль (женщины) Абс.(%±ш) Р

п499818 п=243 п-279 п-192 п-220 п=51 п=59

АА 13 (5,3%±1,4) 23 (8Д%±1,6) 9 (4,7% ±1,5) 21 (9,5%±2,0) 4 (7,8%±3,8) 2 (3,4%±2,4)

АО 83 (34Д%±3,0) 94 (33,7% ±2,8) 65 (33,9%±3,4) 72 (32,7%±3д) 18 (35,3 %±6,7) 22 (37,3%±6,3)

вв 147 (60,5%*3,1) 162 (58,1% ±3,0) 0,424 118 (61,5%±3,5) 127 (57,7%t3,3) 0,165 29 (56,9%±6,9) 35 (593%±б,4) 0,591

Аллель О (ОСЬ-АО) 230 (94,7%±1,4) 256 (91,8% ±1,6) 0,193 183 (95,3%±1,5) 199 (90,5%±2,0) 0,058 47 (92Д%±3,8) 57 (96,6%±2,4) 0,305

га6№03 п=236 п-255 п=186 п=199 п-50 п=56

00 118 (50,0% ±3,3) 138 (54,1% ±3,1) 87 (46,8%±3,7) 111 (55,8%±3,5) 31 (62,0%±6,9) 27 (48Д%±6,7)

СС 86 (36,4%±3,1) 105 (41,2% ±3,1) 73 (39Д%±3,6) 77 (38,7%±3,5) 13 (26,0%±6Д) 28 (50,0%±6,7)

СС 32 (13,6 %±2Д) 12 (4,7% ±1,3) 0,003 26 (14,0%±2,5) 11 (5,5%±1,6) 0,00$ 6 (12,0%±4,6) 1 (1,8%±1Í) 0,011

Аллель С (СС+СС) 118 (50,0%±3,3) Ü7 (45,9% ±3,1) 0,361 (53,2%±3,7) 55 (44,2%±3,5) U,077 19 (38,0%±6,9) 29 (51,8%±6,7) 0,155

Таким образом, определено, что генотип СС гз619203 ассоциирован с

ИМ, как у мужчин, так и у женщин.

Риск развития ИМ у носителей гомозиготного генотипа СС к619203

Учитывая полученную взаимосвязь гомозиготного генотипа СС

Г5б19203 с развитием ИМ, проведен подсчет риска развития ИМ. Выявлено, что у носителей генотипа СС п619203 риск развития ИМ был втрое больше, чем у носителей аллеля О - генотипы СО или ОС (0111=3,18; 95% ДИ 1,60 -6,33). В то время как аллель С г г,619203 статистически значимо не увеличивал

риск ИМ.

При разделении пациентов группы ИМ по полу у мужчин носителей генотипов риска сохранялся высокий риск развития ИМ. Предиктором более

высокого риска развития ИМ у мужчин был генотип СС гв619203 (ОШ=2,78:

__ , „„____ гг ___<1<ПП1 V •я/'оиттгии нами не были

95% ДИ 1,33-5,80). Для генотипа ^ г^оглл у -

_____.„,.,„ /-пттт=7 <;п- 05% ТПЛ 0,87-64.63V

ПОЛучеНЫ статистически значимые различия —' - - -

вследствие технической невозможности рассчитать ОШ в таблицах, сопряженности 2x2 (в настоящем исследовании в группе контроля была лишь одна женщина с генотипом СС), поэтому был рассчитан ОР развития ИМ. ОР развития ИМ у женщин составил 1,93; 95% ДИ 1,33 - 2,80, различия были статистически значимыми. Результаты представлены на рисунке 1.

^ общая труппа ^ мужчины Ф женщины

ОШ 3,18; 95*>ДВ 1.60-6,33 1 _

2 9544 дй 1 Д?-5,я

Г5в 19203

ОШ 1,5«; 95*. ДИ 0,87-бШ ОР 1,93; 95% ДИ 1,33-2,80

Ы

% (,:% ш ш 1 ш * 45 ^ ^

Рис. 1. Отношенвд шансов развития ИМ в общей группе и у мужчин,

____.^тг,гг — оо^гхтч.тсг ИМ ТТГГЯ "ЖеНТПИН

ШЕОСИхсЛЬпош ■ ^

Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что у носителей гомозиготного генотипа СС г*619203 риск развития ИМ был значительно выше по сравнению с носителями аллеля О г,б19203, как в общей группе, так и при тендерном анализе.

Анализ взаимосвязи гомозиготного генотипа СС гэ619203 с факторами риска ишемической болезни сердца

Учитывая, что исходно группы ИМ и контроля различались по

V ________ гггл ...уг Г-Г»члг,п,гті о иг О ПІЛ таггиантля

отягощенному семейному анамнезу мы пробел«

молекулярно-генетических предикторов на риск развития ИМ у лиц с отягощенной наследственностью и без семейного анамнеза по ИБС.

У лиц без семейного анамнеза ИБС риск развития ИМ был статистически значимо выше у носителей генотипа СС ™619203 (ОШ=3,22; 95% ДИ 1,49 - 6,97). У лиц, имеющих отягощенную наследственностью по ИБС, риск развития ИМ был так же, как и в группе без семейного анамнеза ИБС, выше у носителей генотипа СС гзб19203 (ОШ=3,54; 95% ДИ 1,57 -7,98).

Ц Наследственность отягощена

ШЁк Нет семейного ^^ анамнеза

3,5« 95% ДИ 1,57 - 7,98

К619203

3,22 95И ДИ 1,49 6,97

о 05 X 15 2 25 3 35 « 45 8 5.5 6 65 7 75 8 85 Рис 2. Отношение шансов развития инфаркта миокарда у лиц с отягощенной

наследственностью по ИБС и у лиц без семейного анамнеза по ИБС Для анализа вклада гомозиготного генотипа СС г¡619203 и других

традиционных факторов риска ИБС в прогнозирование возникновения ИМ

. _ ______ _____ттгигтичйОЖОГО юеПЭеССИОННОГО

использовался мстид ■япоялчи^™. ~ -------------

анализа. Факт наличия ИМ представлен в виде бинарной переменной, где 0 -

отсутствие ИМ, 1 - наличие ИМ у пациента.

В качестве возможных предикторов возникновения ИМ оценивались

следующие общепризнанные факторы риска:

1. Пол (мужчины и женщины).

2. Возраст (< 65 лет).

3. Наличие избыточной массы тела или ожирения (ИМТ > 25,0).

4. Абдоминальный тип ожирения (окружность талии у мужчин более 94

см, у женщин 80 см)

5. Курение (курильщик в настоящее время).

6. Наличие сахарного диабета.

7. Наличие артериальной гипертонии.

8. Отягощенная наследственность по ИБС (наличие ИМ, стенокардии напряжения, внезапной сердечной смерти у родителей).

9. Гиперхолестеринемия (общий холестерин > 5,0 ммоль/л).

Кроме вышеописанных факторов риска в модель был включен в качестве фактора риска гомозиготный генотип СС г«619203.

Математически модель логистической регрессии выражает зависимость логарифма шанса (логита) от линейной комбинации факторных переменных:

1п (гУ = 1 + в-<*+ьл+->

где, р - вероятность прогнозируемого события, е - математическая константа 2,72, Ь„ -константа модели, Ъ, - коэффициент при предикгорной переменной X;, показывающий изменение логарифмических шансов,-вызванное единичным изменением независимых переменных.

Предикторы, включенные в уравнение, прошли проверку на

коллинеарность и автокорреляцию.

Построение логистической регрессионной модели осуществлялось методом пошагового исключения прогностических факторов с определением __________________________тт^тпггпппв по опенке квадрата Нейджелкерка

мииимштпи! и "Г-"-"—I--- —. .

(значения Я2, показывающего долю влияния всех предикторов модели на

дисперсию зависимой переменной).

Соответствие модели использованным данным характеризовали с помощью критерия согласия Хосмера-Лемешева. Проверка значимости

16

модели осуществлялась при помощи критерия хи-квадрат. При значении р<0,05, гипотеза о незначимости модели отвергалась.

Была получена логистическая регрессионная модель, выраженная следующим уравнением:

, /_Р_Л__-_

где

р - вероятность развития ИМ, х, - возраст пациента {Ь,= - 0,09), х2 -гиперхолестеринемия (Ь2= -0,679), х3 - гомозиготный генотип СС 19203

(&з= 1,06),константа Ь0 = 5,54.

При этом для построения шагов система оставляла только три параметра как статистически значимые, остальные параметры не являлись статистически значимыми. На первом и втором шаге система исключала при автоматическом расчете следующие параметры: пол, ИМТ, абдоминальное ожирение, курение, наличие СД и артериальной гипертонии, отягощенной наследственности (наличие ИБС у родителей), и оставила на третьем шаге только три параметра: возраст, гомозиготный генотип СС г$619203, гиперхолестеринемшо как статистически значимые (р<0,05).

Модель является статистически значимой. Значимость модели на третьем шаге включения предикторов соответствовала р<0,001.

Процент корректных предсказаний при этом для отсутствия инфаркта составил - 71,9%, а для его наличия - 55,2%. Общий процент корректных предсказаний - 64,1%. Данные представлены в таблице 5.

Таблица 5

Точность предсказаний развития ИМ для шага 3

Наблюдения Предсказания

инфаркт (чел.) Процент корректных

контроль инфаркт

инфаркт контроль 110 43 71,9

инфаркт 60 74 55,2

Общий проц гнт 64,1

По статистике Вальда критерий %2 был наибольшим у такого параметра как возраст (19,393), наименьший у гиперхолестеринемии (4,766), промежуточное значение было у гомозиготного генотипа СС г$619203 (7,044). Результаты представлены в таблице 6.

Таблица 6

Сводные данные по модели для шага:

ъ Станд. Ошибка Статис тика Вальда х2 Значи мость (Р) Ехр(Ь) 95% Доверительный интервал для ЕХР(Ь)

Нижняя Верхняя

Шаг 3 Возраст -0,093 0,021 19,393 0,001 0,911 0,874 0,949

Гиперхолест -0,679 0,311 4,766 0,029 0,507 0,276 0,933

СС ^619203 1,061 0,400 7,044 0,008 2,889 1,320 6,323

Кої I СТйВТй 5,538 1,216 20,734 0,001 254,213

При этом для данной модели квадрат Нейджелкерка составил 15,7%, это означает, что триада: возраст, гиперхолестеринемия и гомозиготный генотип СС гб619203 объясняла возникновение ИМ у 15,7% больных. Результатом данного анализа, является доказанное независимое значение наличие гомозиготного генотипа СС г*619203 в развитии ИМ. Таким образом/ определено самостоятельное предикторное значение ОНП гя619203 в развитии ИМ наряду с другими факторами риска ИБС, как у лиц с отягощенной наследственностью по ИБС, так у лиц без семейного анамнеза

ИБС.

Взаимосвязь исследуемых ОНП с характеристиками и исходами ИМ в госпитальном периоде

Нами был проведен анализ взаимосвязи исследуемых ОНП п619203 и П499818 с такими ЭКГ-харакгеристиками ИМ как: наличие подъема сегмента БТ, патологического зубца (2 и локализацией ИМ. Между пациентами с ИМ с подъемом сешента БТ и без подъема сешента БТ статистически значимых различий не установлено по частотам носителей различных генотипов г*619203 (р=0,390) и п499818 (р=0,919). Взаимосвязи с

18

различной локализацией ИМ так же не выявлено по ОНП пб19203 (р=0,322) и ОНП гя499818 (р=0,995). В группах пациентов с ИМ с патологическим зубцом О и без патологического зубца О не было статистически значимых-различий при анализе распределения частот различных генотипов г$619203 (р=0,387) и гх499818 (р=0,466).

В течение госпитального периода анализированы следующие конечные точки: острая сердечная недостаточность (отек легких, кардиогенный шок), рецидив ИМ, летальный исход. В результате была установлена ассоциация аллеля А г$499818 с такими осложнениями ИМ в госпитальном этапе, как острая сердечная недостаточность (р=0,044), рецидив ИМ (р=0,044) и летальный исход (р=0,044), различия были статистически значимые. Данные представлены в таблице 7.

Таблица 7

Взаимосвязь генотипов ^499818 и гяб19203 с ОСН, рецидивом ИМ и летальным исходом в госпитальном периоде

онш

генотипы

п499818

Аллель А (АА+АС)

п619203

СС

Острая сердечная недостаточность

Да Абс. (%±т)

(21,4%±11,0)

(42,9%±13,2)

(35,7%±12,8)

(643%±12,8)

Нет Абс. (%±т)

10

(4,4%±1,4)

77

(33,6%±3,1)

142

(62,0%±ЗД

87

(Э8,0%±ЗД)

Аллель С (СС+СО)

(28,6%-И2,1)

(14,3%±9,4)

0,011

0,044

110

(36,9%43Д)

30

(13,6%±2,3)

(42,9%±13,2)

112 (50,5%±3,4)

Рецидив ИМ

Да

Абс. (%±т)

(11,1%±7,4)

(50,0%і11,8)

(38,9%Ш,5)

11

(61,1%±11,5)

(38.9%±11,5)

0.814

0,582

(50,0%±11,8)

(11,1%±7,4)

11

(61,1%іІ1,5)

Нет Абс.

(%±ш)

11

(4,9%±1,4)

74

(32,9%±3,1)

140 (62,2%±3,2)

8!

(37,8%±3д)

111

(50,9%±3,4)

77

(35,3°/и3,2)

0,127

0,044

30

(13,8%±2,3)

107 (49,1%±3,4)

0,461

0,327

Летальный исход

Да Абс. (%±т)

(10,0%А9,5)

(60,0%±15,5)

Нет Абс. (%±т)

12

(5,2%*1,4)

77

(33,0%±3,1)

(30,0%±14,5)

(70,0%±14,5)

(40,0%±15,5)

(50,0%±15,8)

(10.0%±9,5)

(60,0%*15,5)

144

(61,8°/Й=3,2)

89

(38,2%±3,2)

114

(50,4%і3,3)

81

(35,8%±3,2)

31

(13,8%±2,3)

112 (49,6%±3,3)

0,044

выводы

1. Гомозиготный генотип СС однонуклеотидного полиморфизма rs619203 (6q22) втрое увеличивал риск развития инфаркта миокарда в сравнении с носителями аллеля G (ОШ 3,18; 95% ДИ 1,60 - 6,33).

2. Генетический предиктор инфаркта миокарда rs619203 (6q22) не имел тендерных различий (ОШ у мужчин 2,78; 95% ДИ 1,33 - 5,80; ОР у

женщин 1,93; 95% ДИ 1,33 - 2,80).

3. В множественной регрессионной модели гомозиготный генотип СС rs619203 (6q22) продемонстрировал самостоятельное, наряду с традиционными факторами риска ИБС, предикторное значение в развитии инфаркта миокарда, и было сопоставимым у лиц с отягощенной наследственностью по ИБС и не имеющими семейного анамнеза ИБС (ОШ у лиц с отягощенной наследственностью по ИБС 3,54; 95% ДИ 1,57 - 7,98; ОШ у лиц без семейного анамнеза ИБС 3,22; 95% ДИ 1,49 - 6,97).

4. Выявленное статистически значимое преобладание носителей аллеля A rs499818 среди больных ИМ с острой сердечной недостаточностью (64,3%±12,8) по сравнению с больными ИМ без острой сердечной недостаточности (38,0%±3,2), носителей аллеля A rs499818 среди больных ИМ с рецидивом ИМ (61,1%±И,5) по сравнению с больными ИМ без рецидива ИМ (37,8%±3,2), носителей аллеля A rs499818 среди больных ИМ с летальным исходом (70,0%±14,5) по сравнению с больными ИМ без летального исхода (38,2%±3,2) свидетельствует об ассоциации исследуемого однонуклеотидного полиморфизма с развитием острой сердечной недостаточности, рецидивом инфаркта миокарда и летальным исходом в госпитальном периоде.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комплекс мероприятий по первичной профилактике ИБС и ИМ в

Российской Федерации основывается на определении риска развития заболевания на основании расчета шкалы SCORE (Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике 2011 г.). Однако в

20

имеющихся на сегодняшний день калькуляторах сердечно-сосудистого риска-используются традиционные факторы риска и не учитываются генетические предикторы. Для выделения группы высокого риска развития ИМ, при наличии возможности, необходимо проводить генотипирование ОНИ rsö19203. Выявление генотипа СС rs619203, являющегося предиктором развития ИМ, позволяет выделить группу лиц, нуждающихся в более активных мероприятиях по первичной профилактике и диспансерном наблюдении.

2. Учитывая разнообразие клинических проявлений ИМ и лечебных мероприятий (прежде всего, проведение чрескожных коронарных вмешательств и тромболитической терапии) применяются различные индексы прогнозирования исходов и течения ИМ в стационаре (TIMI, GRACE). Для выделения группы риска рецидива ИМ, развития ОСИ и летального исхода в стационаре может быть дополнительно использовано генотипирование ОНИ rs499818.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ассоциация полиморфизмов хромосомы 9р21 с развитием ИМ в Сибирской популяции / Мартынова Е.А., Демкина А.И., Шестерня П.А./ Никулина С.Ю., Максимов В.Н., Воевода М.И. // Сборник тезисов I Международного научно-образовательного форума молодых кардиологов Кардиология: на стыке настоящего и будущего,- Самара, 2012,- С.368-369.

2. Демкина, А.И. Генетические предикторы инфаркта миокарда у лиц молодого возраста / Демкина А.И., Мартынова Е.А., Шестерня П.А. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. - № 11. - Спец. вып. - С.

S.

3. Мартынова, Е.А. Ассоциация полиморфизмов локуса 9р21.3 с инфарктом миокарда у лиц молодого возраста /Мартынова Е.А., Демкина А.И., Шестерня П.А // Медицинский академический журнал, Т.12 (4).- С.77-

79.

4. Генетические предикторы неблагоприятного течения и исходов инфаркта миокарда в госпитальном периоде / Мартынова Е.А., Демкина А.И., Шестерня ПЛ., Никулина С.Ю., Максимов В.Н., Воевода М.И. // Сборник тезисов I Международного научно-образовательного форума молодых кардиологов Кардиология: на стыке настоящего и будущего,- Самара, 2012.-С. 370-371.

5. Мартынова, Е.А. Генетические предикторы развития инфаркта миокарда / Мартынова Е.А., Демкина А.И., Шестерня П.А. // Сборник тезисов I Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний.- Барнаул, 2012,- С. 42-43.

6. Мартынова, Е.А. Молекулярно-генетические предикторы развития инфаркта миокарда / Мартынова Е.А., Демкина А.И., Шестерня П.А. // Сборник тезисов IV Ежегодной научно-практический конференции молодых ученых и специалистов ФГБУ Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова,- Санкт-Петербург, 2012.- С. 59-60.

7. Предикторная роль полиморфизмов хромосомы 9р21.3 и их взаимосвязь с отягощенной наследственностью в развитии инфаркта миокарда / Шестерня П.А., Шульман В.А., Никулина С.Ю., Мартынова Е.А., Демкина А.И., Орлов П.С., Максимов В.Н., Воевода М.И. // Российский кардиологический журнал. - 2012.- № 6. - С.14-18.

8. Мартынова, Е.А. Ассоциация полиморфизма rs619203 (6q22) с развитием и характеристиками инфаркта миокарда / Мартынова Е.А., Шестерня П.А., Никулина С.Ю. // Материалы II Всероссиской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению

________т г.пй/-1Кат!ОГТТ»Т1 _ KonHavTi 9ПИ-С. 38-39.

сердеЧНО-Ш^ДИНЫЛ jauujjvuuiuu». ---J *-'----

9. Мартынова, Е.А. Ассоциация полиморфизма rs619203 (6q22) с развитием и характеристиками инфаркта миокарда /Мартынова Е.А., Шестерня П.А., Никулина С.Ю. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - № 12. - Спец. вып. - С. 16-17.

10. Мартынова, Е.Л. Ассоциация полиморфизмов 6 хромосомы rs499818 и rs619203 с возникновением инфаркта миокарда /Мартынова Е.А., Шестерня П.А., Никулина С.Ю. // Материалы II Международной научно-практической конференции Актуальные вопросы медицины,- Баку, 2013.- С. 26-27.

11. Мартынова, Е.А. Ассоциация полиморфизмов шестой хромосомы с развитием инфаркта миокарда / Мартынова Е.А., Шестерня П.А., Никулина С.Ю. // Сибирское мед. обозрение. - 2013. - № 2. - С.24-27.

12. Мартынова, Е.А. Взаимосвязь полиморфизма rs619203 гена ROSI с инфарктом миокарда / Мартынова Е.А., Шестерня П.А., Никулина С.Ю. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - № 12. - Спец. вып. -С. 17.

13. Мартынова, Е.А. Взаимосвязь полиморфизма rs619203 с развитием инфаркта миокарда и отягощенной наследственностью / Мартынова Е.А., Шестерня П.А // Материалы всероссийской конференции молодых ученых Актуальные вопросы клинической и экспериментальной

кардиологии. - Томск, 2013. - С. 76-77.

14. Демкина, А.И. Локус 9р21.3 - генетический маркер инфаркта миокарда у лиц молодого возраста / Демкина А.И., Мартынова Е.А. // Материалы всероссийской конференции молодых ученых Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии.- Томск, 2013,- С. 49.

15. Шестерня, П. А. Перспективы использования генетических предикторов в шкале SCORE для оценки риска инфаркта миокарда /

_______ тт А г ТА Мяптглноня Е.А. // Кардиоваскулярная

шестерим 1 I w.-.w, ----г------

терапия и профилактика. - 2013. - № 12. - Спец. вып. - С. 24.

16. Шестерня, П.А. Стратификация риска по шкале SCORE, включающую полиморфные варианты риска инфаркта миокарда /Шестерня

П.А., Никулина С.Ю., Мартынова Е.А // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - № 12. - Спец. вып. - С. 185.

17. Impact of 9р21 locus polymorphisms for risk stratification of early-onset myocardial infarction / Shesternya P.A., Nikulina S.Yu., Shulman V.A., Demkina A.I., Martynova E.A. // European Journal of Preventive Cardiology -

Vol. 20 - Suppl. 1 - P. 49.

18. Мартынова, E.A. RS619203 - генетический маркер инфаркта

миокарда, в составе гена ROS1/ Мартынова Е.А. // Материалы 80-ой Юбилейной Всероссийской Байкальской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицины».- Иркутск, 2013.- С. 342-343.

19. Shesternya, P. A. Assessment of myocardial infarction risk by SCORE calculator enriched risk genotypes / Shesternya P.A., Martynova E.A., Demkina A.I., Niculina S. Yu„ Kozlov V.V., Maximov V.N., Voevoda M.I. // сборник тезисов докладов IV Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с XX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии».- Тюмень, 2013.- Р. 12-13.

20. Martynova, Е.А. Association of the polymorphism rs619203 of the gene ROS1 with myocardial infarction in Russians / Martynova E.A., Shesternya P.A., Nikulina S.Yu. // сборник тезисов докладов IV Международного-конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с XX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии».-

Тюмень, 2013.- Р. 10.

21. Генетические предикторы инфаркта миокарда у лиц

молодого возраста / Шестерня П.А., Никулина С.Ю., Шульман В.А.,

„ . тт........... л тт г»«™,, п г Мяксимпв В.Н.. Воевода

Мартынова JL.A., демквиа ГЛ..,,., ---------------

М.И. // Кардиология. - 2013. - № 7. - С. 4-8.

22. Перспективы использования генотинирования полиморфизмов хромосомы 9р21.3 с целью стратификации риска инфаркта миокарда у лиц молодого возраста / Шестерня П.А., Никулина

С.Ю., Шульман В.А., Мартынова Е.А., Демкина А.И., Козлов В.В. // Клиницист. - 2013. - № 2. - С. 16-20.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление,

ВАК - высшая аттестационная комиссия,

ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов,

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения,

ГБОУ ВПО - государственное бюджетное образовательное учреждение высшего

профессионального образования,

ГКБ- городская клиническая больница,

ДИ - доверительный интервал,

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота,

ЕОК - Европейское общество кардиологов,

ИБС - ишемическая болезнь сердца,

ИМ - инфаркт миокарда,

ИМТ - индекс массы тела,

КФК - креатинфосфокиназа,

МЗ РФ - министерство здравоохранения Российской Федерации,

МБУЗ - муниципальное бюджетное учреждение здравоохранения,

МВ-КФК - МВ-фракция креатинфосфокиназы,

ОНИ - однонуклеотидный полиморфизм,

ОР - относительный риск,

ОСН - острая сердечная недостаточность,

ОШ - отношение шансов,

ПЦР - полимеразная цепная реакция,

РАМН - Российская Академия Медицинских Наук,

СД - сахарный диабет,

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания,

США - Соединенные Штаты Америки,

ЧСС - частота сердечных сокращений, ЭКГ - электрокардиограмма, ЭхоКГ - эхокардиография,

HAPIEE - Health, Alcohol and Psychosocial factors In Eastern Europe, GWAS - Genome-Wide Association Study (полногеномное ассоциативное исследование).

Печать ризограф. Бумага офс. 80 гр/м2 Формат 84xl08V32 Усл. печ. л. 1,63. Тираж 100 экз. Заказ № 815

Отпечатано в типографии ООО «Версо». 660079, г. Красноярск, ул. А. Матросова, ЗОк. Тел.: 235-05-89, 235-04-89.