Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Артериальная гипертензия и ремоделирование сердечно-сосудистой системы в зависимости от полиморфизма гена бета 3 субъединицы G-протеина

На правах рукописи

ВЕЛИТЧЕНКО Елизавета Витальевна

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕГОИЯ И РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА БЕТА 3 СУБЪЕДИНИЦЫ С-ПРОТЕИНА

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2005

Работа выполнена в ГОУ ДПО РМАПО Росздрава на кафедре терапии и подростковой медицины.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

АВТАНДИЛОВ Александр Георгиевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

МАЗУР Николай Алексеевич

Доктор медицинских наук, профессор

КИСЛЖ Оксана Андреевна

Ведущая организация: Московская медицинская академия им И.М. Сеченова

Защита состоится _ 2005 г. в _ часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.071.02 при ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (123896, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российской медицинской академии последипломного образования (г. Москва, ул. Беломорская, 19).

Автореферат разослан_2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор

КИЦАК Василий Яковлевич

\5V02.

9 Г В Г

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ВИР - время изоволюмического расслабления

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДЦФЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка

ДС - дуплексное сканирование

ДФЛЖ - диастолическая функция левого желудочка

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИВ ДАД - индекс времени повышенного диастолического давления

ИВС АД - индекс времени повышенного систолического давления

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

КГЛЖ - концентрическая гипертрофия левого желудочка

КДО - конечно-диастолический объём

КДР - конечно-диастолический размер

КРЛЖ - концентрическое ремоделирование левого желудочка

КСО - конечно-систолический объем

КСР - конечно-систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

МЖП - межжелудочковая перегородка

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МО - минутный объём

НЦЦ - нейро-циркуляторная дистония

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

ОТС - относительная толщина стенок

ПАД - пульсовое артериальное давление

САД - систолическое артериальное давление

СГД - среднее гемодинамическое давление

СМАД- суточное монитор ирование артериального давления

СНСАД - степень ночного снижения артериального давления

СНСДАД - степень ночного снижения диастолического артериального давления

СНССАД - степень ночного снижения систолического артериального давления

ССС - сердечно-сосудистая система

УО - ударный объём

ФВ - фракция выброса

ЭГЛЖ - эксцентрическая гипертрофия левого желудочка

ЭХОКГ - эхокардиография

ОГОЗ - ген бета 3 субъединицы в - протеина

ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Артериальная гипертензия (АГ) - широко распространённое заболевание, поражающее более 30% молодого работоспособного населения [Агеева Ф.Т.,2003, Фомин И.В.,2002]. Развитие АГ обусловлено как воздействием факторов внешней среды, так и влиянием конституциональных факторов. В последнее время большое значение придают изучению генетической основы АГ, в том числе исследованию недавно описанного С825Т-полиморфизма гена бета 3 субъединицы G-протеина (GNB3) [Siffert W. 2000, Maurizio С. 2003, Naber C.K. 2004].

G-протеин - универсальный мембранный трайсдуктор, передающий сигналы более чем от 1000 рецепторов ко многим внутриклеточным эффекторам, включая ферменты и ионные каналы [Farbel Z. 1999]. При его участии осуществляется передача сигналов большинства нейромедиаторов и вазоактивных веществ, таких как инсулин, тромбоцитарный и эпидермальный факторы роста и др. В ряде исследований продемонстрирована вовлечённость этого трансдуктора в клеточный ответ при воздействии норадреналина, ангиотензина II и эндотелина [Siffert W. 2000, Wenzel R.R. 2002]. G-протеин состоит из 3-х субъединиц (a,ß,y), каждая из которых, при взаимодействии медиатора и G-протеин связанных рецепторов, может активировать множество эффекторов, таких как ионные каналы, фосфолипаза С, аденилат-циклазная система и др., что в свою очередь приводит к клеточному ответу, реализуемому гормональной секрецией, сокращением, клеточной пролиферацией и т.д. [Rosskopf D. 2000]. В результате мутации в гене, кодирующем бета 3 субъединицу этого белка, состоящей в замене цитозина на тимин в позиции 825 (С825Т), происходит синтез функционально более активного варианта G-протеина, что в свою очередь приводит к повышению концентрации кальция в цитозоле, увеличению внутриклеточной передачи сигналов, и, как следствие, к усиленной реакции клеток на гормональное раздражение [Siffert W. 1996].

По мнению ряда авторов генетически фиксированная повышенная

2

активность G - протеина может привести к повышению артериального давления (АД), гипертрофическим изменениям сердца и сосудов [Siffert W. 2000, Poch Е. 2000, Hanon 0.2002].

Поиск генетических маркёров АГ и ремоделирования сердечно-сосудистой системы безусловно актуален, а оценка влияния полиморфизма гена бета 3 субъединицы G-протеина на развитие АГ и состояние сердечно-сосудистой системы (ССС) поможет раннему выявлению АГ и своевременной патогенетически оправданной коррекции заболевания. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Комплексная оценка структурных и функциональных параметров сердечнососудистой системы в зависимости от полиморфизма гена бета 3 субъединицы G-протеина у пациентов с наследственной отягощённостью по артериальной гипертензии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности развития и течения артериальной гипертензии в зависимости от полиморфизма гена бета 3 субъединицы G-протеина;

2. Исследовать зависимость суточного профиля артериального давления от полиморфизма гена бета 3 субъединицы G-протеина;

3. Оценить взаимосвязь гипертрофии левого желудочка и полиморфизма гена бета 3 субъединицы G-протеина;

4. Выявить особенности диастолической функции левого желудочка в зависимости от полиморфизма гена бета 3 субъединицы G-протеина;

5. Изучить особенности структурно-функционального состояния периферического кровотока у пациентов с различными генотипами по полиморфизму гена бета 3 субъединицы G - протеина.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

• Впервые проведена оценка влияния полиморфизма гена бета 3 субъединицы G-протеина на развитие АГ и особенности её течения у пациентов молодого возраста;

• Впервые были изучены особенности суточного профиля АД у пациентов с

3

неблагоприятным генотипом; • Впервые проведена комплексная оценка структурного и функционального состояния ССС у пациентов разного возраста в зависимости от влияния полиморфизма гена бета 3 субъединицы в-протеина. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Генотипирование по полиморфизму гена бета 3 субъединицы в-протеина поможет

• ранней диагностике АГ и её своевременному лечению;

• адекватной оценке прогноза заболевания;

• выработке оптимальной стратегии для своевременной коррекции и профилактики сердечно-сосудистых осложнений у лиц молодого возраста;

• подбору адекватной терапии с учётом имеющихся данных фармакогенетических исследований и направлением лекарственного воздействия на основные патогенетические механизмы, имеющие место у носителей 825Т-аллеля.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Разработанные в диссертации положения внедрены в педагогический процесс на циклах усовершенствования врачей кафедры терапии и подростковой медицины Российской медицинской академии последипломного образования и в практику 11 кардиологического отделения ГКБ№81.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 18 мая 2005 года на базе кафедры терапии и подростковой медицины Российской медицинской академии последипломного образования совместно с сотрудниками ГКБ№ 81 и представителями кафедры терапии ФУВ РГМУ, кафедры неотложной медицины РМАПО и кафедры клинической фармакологии и терапии РМАПО. ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ. ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырёх глав, выводов, практических рекомендаций и списка

4

литературы, содержащего 81 отечественный источник и 147 зарубежных источников. Работа проиллюстрирована 15 таблицами и 16 рисунками. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 156 пациентов с наследственной отягощённостью по АГ, разделённых на 3 группы в зависимости от возраста и наличия или отсутствия артериальной гипертензии:

• 1-ая группа - пациенты мужского пола 18-30 лет с отягощённой наследственностью по АГ без повышения АД - (32 человека);

• П-я группа - пациенты мужского пола 18-30 лет с наследственной отягощённостью по АГ, страдающие нейро-циркуляторной дистонией (НЦД) по гипертоническому типу или АГ 1-П степени (67 человек);

• Ш-я группа - родители пациентов из групп I и II, страдающие гипертонической болезнью и имеющие отягощенный семейный анамнез по АГ (57 человек).

Наследственная отягощённость по АГ определялась наличием в семье 2-х и более родственников первой линии, страдающих эссенциальной артериальной гипертензией, а так же прослеживанием АГ как минимум в 2-х поколениях.

Критериями исключения являлась симптоматическая АГ, ожирение (для пациентов 1-й и П-й групп), пороки сердца, мерцательная аритмия, а так же другие заболевания, способные повлиять на развитие ремоделирования ССС и диастолической дисфункции левого желудочка (ДЦФЛЖ).

Всем пациентам было проведено измерение роста и веса с расчетом индекса массы тела Кетле, ЭХО-кардиографическое исследование (ЭХОКГ), дуплексное сканирование (ДС) общей сонной и лучевой артерии, а также артерии большого пальца и генотипирование по (ЖВЗ С825Т полиморфизму. Кроме того, пациентам П-й группы было проведено суточное мониторирование артериального давления (СМАД), а пациентам 1-й и П-й групп - биохимический анализ крови с определением уровней глюкозы, общего холестерина, беталипопротеидов и триглицеридов.

ЭХОКГ - исследование проводилось в состоянии покоя по стандартной методике на аппарате Vivid 3 Pro (фирма "General Electric Medical Systems", USA) секторным датчиком в диапазоне частот 1,5-3,0 Мгц. Систолическая функция левого желудочка (JDK) оценивалась в М-режиме парастернальной позиции с определением ударного объёма (УО), минутного объёма (МО), фракции выброса (ФВ) ЛЖ, толщины межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки ЛЖ (3С) в диастолу, конечно диастолического и конечно систолического размеров и объёмов ЛЖ (КДР, КСР и КДО, КСО соответственно), с расчетом массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) по формуле R.Devereux и соавт. Кроме того, определялись показатели индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), вычисляемого как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела, относительная толщина стенок миокарда ЛЖ (ОТС), рассчитанная как отношение суммы толщины МЖП и ЗС ЛЖ к КДР, и ударный индекс. Также вычислялось отношение ММЛЖ к росту обследуемых, рекомендуемое для минимизации влияния ожирения на показатели, характеризующие гипертрофические изменения миокарда [Levy D.,1990], В данном исследовании левый желудочек считался гипертрофированным при показателях толщины МЖП и ЗС ЛЖ > 1,2 см, ММЛЖ > 259 г для мужчин и > 166 г для женщин, и ИММЛЖ >116 г\м2 для мужчин и > 102 г\м2 для женщин [Devereux R.B., 1998]. Типы ремоделирования ЛЖ оценивали по соотношению показателей ОТС и ИММЛЖ. Геометрия ЛЖ считалась нормальной при ИММЛЖ < 116 г\м2 для мужчин и <102 г\м2 для женщин и ОТС < 0,45; эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (ЭГЛЖ) диагностировалась - при ОТС< 0,45 и признаках гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ), концентрическое ремоделирование ЛЖ (КРЛЖ) - при ОТС > 0,45 и нормальных показателях ИММЛЖ, концентрическая гипертрофия ЛЖ (КГЛЖ) - при ОТС > 0,45 и ИММЛЖ >116 г\м2 для мужчин и > 102 г\м2 для женщин [Koren М.,1991]. Сократительная функция миокарда ЛЖ оценивалась во всех доступных позициях с использованием М- и B-режимов. При выявлении нарушений локальной

сократимости ЛЖ пациент исключался из исследования. Диастолическая функция левого желудочка (ДФЛЖ) оценивалась по характеристикам трансмитрального кровотока в режиме импульсного допплера из верхушечной 4-х камерной позиции по стандартной методике. Оценивалась максимальная скорость кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ (v^ пика Е), максимальная скорость кровотока, характеризующая наполнение ЛЖ в момент систолы предсердий (vmj пика А), их соотношение (E/A), время замедления пика Е, а также время изоволюмического расслабления ЛЖ (ВИР). Признаками нарушения ДФЛЖ считались увеличение ВИР более 100 мс и/или уменьшение отношения E/A менее 1,0 [Новиков В.И.,2001].

Дуплексное сканирование артерий проводили на аппарате Vivid 7 Pro (фирма "General Electric Medical Systems", USA) датчиком линейного формата в диапазоне частот 7,5-13 Мгц. Методика обследования включала в себя визуализацию, а также оценку допплеровского спектра общей сонной артерии и лучевой артерии, а также оценку доплеровского спектра артерии большого пальца. Толщина комплекса интима-медиа (и\м) измерялась на I см дистальнее места бифуркации общей сонной артерии, а также в дистальном отделе лучевой артерии.

Суточное мониторирование артериального давления выполнялось в течение 24 часов при помощи монитора МПДП-НС-01 («ДМС Передовые Технологии», Россия) осцилометрическим методом измерения артериального давления. Интервалы измерения АД в дневное время (с 7.00 до 23.00 часов) составляли 15 мин, в ночное время (с 23.00 до 7.00 часов) - 30 мин. Оценивались средние значения систолического и диастолического АД (ср.САД и ср.ДАД), пульсового АД (ПАД), значения индекса времени повышенного систолического и диастолического АД (ИВСАД и ИВДАД соответственно) за 3 периода мониторирования: за время бодрствования, во время сна и в течение суток. Так же оценивались степени ночного снижения систолического и диастолического АД (СНССАД и СНСДАД). В соответствии с показателями степени ночного снижения АД (СНСАД) пациенты были отнесены к 4-м

7

категориям: «dipper» - СНСАД 10-20%, «поп-dipper» - СНСАД < 10%, «night-picker» - СНСАД имеет отрицательное значение, «over-dipper »- СНСАД > 20 %. Кроме того, рассчитывались показатели среднего гемодинамического давления (СГД), определяемого как сумма 1/3 ПАД и ДАД и - общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), вычисляемого по формуле:

ОПСС (дин х с/см5) = СГД х 1333 х 60 / МО.

Генотипирование по GNB3 С825Т-полиморфизму выполняли на базе лаборатории Т-клеточных лейкозов НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, Москва.

Выражаем большую благодарность коллективу и особую благодарность заведующему лабораторией Т-клеточных лейкозов НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского, ,н., профессору Бобкову А.Ф] за оказание консультаций и помощь в проведении реакций детекции полиморфизма гена бета 3 субъединицы G-протеина.

ДНК для генотипирования выделяли из лимфоцитов периферической венозной крови и подвергали полимеразной цепной реакции с последующим рестрикционным анализом. После анализа GNB3 С825Т-полиморфизма пациенты каждой группы были разделены на 2 подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия Т-аллеля: 1-ая подгруппа - ТТ и ТС генотипы, 2-ая подгруппа - СС генотипы, соответственно.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Частота встречаемости мутантного Т аллеля в исследованной популяции составила 0,35 и была несколько выше, чем подобная частота, определённая у европейцев в популяционном исследовании W.Siffert (0,30) [W.Siffert 1999], что, возможно, связано с целенаправленным отбором пациентов по принципу наследственной отягощённости по АГ. При определении частоты мутантного 825Т- аллеля в группах, оказалось, что встречаемость Т-аллеля была выше в группе молодых пациентов с АГ (0,36), по сравнению с группой нормотоников

сходного возраста (0,25), а максимальная частота Т-аллеля наблюдалась в группе их родителей, страдающих АГ (0,40, рис.1). Частоты встречаемости 825Т-аллеля у пациентов 1-й и Ш-й групп были сопоставимы с частотами данного аллеля, полученными ранее А.У. ВегуаАеШ при генотипировании пациентов с нормальным АД (0,25) и взрослых гипертоников с наследственной отягощённостью по АГ (0,43) [ВегуаАеМ А.У. 2001]. При этом частота мутантного Т-аллеля была достоверно выше у пациентов Ш-й группы по сравнению с данной частотой, полученной у молодых пациентов без повышения АД (р<0,05), а также в общей московской популяции (р<0,05) [Рябов Г.С. 2002]. Кроме того, наблюдалось возрастание частоты встречаемости 825Т-аллеля при присоединении таких факторов как АГ и длительность повышенного АД (рис.1).

Рис. 1

Частота 825Т аллеля в группах

□ группа I В группа II ■ группа III В доноры Москвы

рып<0,05

р<0,05

Распределение генотипов в группах так же существенно отличалось (рис.2).

Среди представителей 1-й группы не было ни одного пациента, гомозиготного

по Т-аллелю, а гетерозиготные и СС - гомозиготные генотипы встречались

одинаково часто. Распределение генотипов во П-й и Ш-й группах было

9

сопоставимо. При этом по сравнению с представителями 1-й группы у пациентов с повышенным АД СС генотипы встречались достоверно реже, за счёт появления пациентов, гомозиготных по Т-аллелю (р<0,05). Полученные данные можно интерпретировать в пользу влияния мутантного аллеля на развитие АГ.

Рис.2

Генотипы в группах

•Молодые пациенты без АГ (I) «Молодые пациенты с АГ (П)

•Взрослые пациенты с АГ (Ш) Т

12,3%

54,4%

При оценке влияния генотипа на массу тела и показатели углеводного и

липидного обмена оказалось, что ИМТ и процент пациентов с избыточной

массой тела достоверно не отличаются у пациентов с разным генотипом во всех

группах, при этом наблюдается достоверное увеличение этих показателей у

пациентов с АГ по сравнению с пациентами без повышения АД (рис. 3).

Уровень глюкозы крови натощак не выходил за пределы нормальных значений

у пациентов 1-й и И-й групп, однако среди представителей 1-й группы этот

показатель был достоверно выше у носителей 825Т-аллеля, по сравнению с СС-

гомозиготными пациентами. Показатели липидного обмена не имели

достоверных отличий у пациентов с разным генотипом как в 1-й, так и во И-й

10

группах, однако были достоверно выше у пациентов с повышенным АД при сравнении групп между собой (таблица 1), что, вероятно, связано с преобладанием в этих группах пациентов с повышенной массой тела и ожирением. Рис.3

Процент избыточной массы тела у пациентов разных групп

I II III группы

Рщ, ,.,„<0-00001

Р-п-+тс/сс>0.05 для всех групп

Таблица 1. Показатели липидного и углеводного обмена в зависимости от генотипа

Группы/ I группа (п-32) II группа (п=67)

показатель (М±т) (М±т)

ХС 4,2±0,1** 4,7±0,1**

Бета-ЛП 37,6±1,7* 42,2±1,8*

ТГЦ 1,0±0,1** 1,3±0,1**

ГЛК 4,4±0,1 4,3±0,1

ТС СС ТТ+ТС СС

Подгруппы/ (п=16) (п=16) (ч=41) (п=26)

показатель (М±т) (М±т) (М±т) (М±т)

ХС 4,2±0,2 4,2±0,2 4,7±0,1 4,8±0,2

Бета-ЛП 38,4 ±2,7 36,7±2,3 41,1±2,8 44,2±2,7

ТГЦ 1,0±0,1 0,9±0,1 1,5±0,2 1,3±0,1

ГЛК 4,5±0,1* 4,2±0Д* 4,3±0,1 4,4±0,1

ХС-холестерин, Бета-ЛП - беталипопротеиды, ТГЦ - триглицеряды, ГЛК - глюкоза. *- р< 0,05, **-р<0,01.

Тяжесть течения АГ оценивалась у пациентов II группы, включавшей в себя пациентов с клиническим диагнозом АГ 1-Й степени и НЦД по гипертоническому типу. При оценке распределения генотипов у пациентов с разными диагнозами оказалось, что процентное соотношение пациентов с АГ достоверно выше в подгруппе носителей 825Т-аллеля по сравнению с СС-гомозиготными пациентами (р<0,05, рис. 4). Кроме того, среди представителей 2-й подгруппы (СС-генотип) не было ни одного пациента с диагнозом АГ И степени, в то время как 5% пациентов с ТТ и ТС генотипами имели АД >160/100 мм рт.ст. по данным СМАД за период бодрствования. Носительство 825Т-аллеля ассоциировалось также с потребностью в приёме гипотензивных лекарственных средств в анамнезе. Так, 38,8% пациентов с ТТ и ТС генотипами ранее получали регулярную гипотензивную терапию, в то время как среди СС-гомозиготных пациентов указание на гипотензивную терапию в анамнезе встречалось реже более чем в 2 раза (16%, р<0,05, рис. 4), при этом длительность АГ была сопоставима у пациентов различных подгрупп.

Рис.4

Частота АГ и гипотензивной терапии в анамнезе у пациентов II группы

Гмюганжвнм терапия

При расчете среднего гемодинамического давления, оказалось, что оно было сопоставимо у пациентов с различными генотипами, в то время как ОПСС было достоверно выше у носителей Т-аллеля (р<0,05). Результаты оценки типов центральной гемодинамики в зависимости от генотипа показали, что для пациентов с мутантным аллелем более характерно наличие нормокинетического типа кровообращения. Кроме того наблюдалось возрастание встречаемости гиперкинетического типа кровообращения от ТТ к СС генотипу во всех 3-х группах.

При оценке показателей СМАД у пациентов II группы с разным генотипом были также выявлены достоверные различия (таблица 2). Средние значения САД и ИВСАД во время сна были достоверно выше у носителей Т-аллеля по сравнению с пациентами, гомозиготными по С-аллелю (р<0,05). Так же степень ночного снижения САД была достоверно ниже у пациентов с ТС и ТТ генотипами (р<0,01). В то же время статистически значимых различий показателей средних значений дневного САД и ИВСАД во время бодрствования, а также показателей, характеризующих ДАД у пациентов с различными генотипами, выявлено не было, хотя и наблюдалась тенденция к увеличению средних цифр ДАД во время сна у пациентов с ТТ и ТС генотипами. Отмечалась тенденция к увеличению ПАД в ночное время у носителей Т-аллеля, тогда как значения этого показателя во время бодрствования и за весь период СМАД были сопоставимы у пациентов обеих подгрупп.

При расчёте процентного соотношения типов суточных профилей АД у пациентов с разным генотипом оказалось, что количество пациентов с недостаточной степенью ночного снижения САД достоверно выше в подгруппе носителей Т-аллеля (р<0,05, рис. 5), причём частота встречаемости таких пациентов увеличивается от СС к ТТ генотипу. Количество пациентов с неблагоприятным суточным профилем ДАД было сопоставимо у носителей Т-аллеля и СС-гомозиготных пациентов. Кроме того, среди пациентов с ТТ генотипом не было зафиксировано чрезмерного ночного снижения как

систолического так и диастолического АД, причем для ДАД процентное соотношение пациентов с суточным профилем АД типа «dipper» и «over dipper» у носителей 2-х Т-аллелей по сравнению с другими генотипами различалось достоверно (р<0,05).

Таблица 2. Показатели СМАД пациентов II группы в зависимости от генотипа.

Показатель ТТ+ТС n=41 (М±ш) СС n=26 (М±т)

День

ср.САД, мм рт. ст. 139,8±1,5 139,2±1,9

ср. ДАД, мм рт.ст. 85,2±1,3 85,8±1,9

ср. ПАД, мм рт.ст. 54,2±1,3 53,0±1,7

ИВСАД, % 45,9±4,4 49,9±5,2

ИВДАД, % 33,0±4,3 41,5±6,8

Ночь

ср.САД, мм рт. ст. 121,1±1,6* 114,8±2,4*

ср. ДАД, мм рт.ст. 68,8±1,3 65,9±2,3

ср. ПАД, мм рт.ст. 52,4±1,5 49,4±1,3

ИВСАД, % 50,7±5,б* 33,9±5,9*

ИВДАД, % 14,8±3,4 15,6±4,7

Сутки

ср.САД, мм рт. ст. 135,1±1,5 133,7±1,8

ср. ДАД, мм рт.ст. 81,3±1,2 81,0±1,9

ср. ПАД, мм рт.ст. 53,8±1,3 52,7±1,4

ИВСАД, % 47,8±4,2 50,5±5,4

ИВДАД, % 26,8±3,5 35,9±5,7

СНССАД, % 13,4±1,0** 17,6±1,3**

СНСДАД. % 20,0±1,2 22,4±2,3

*р<0,05, ** р<0,01

ср. САД - среднее систолическое АД, ср. ДАД - среднее диастолическое АД, ср. ПАД -среднее пульсовое АД, ИВСАД - индекс времени повышенного САД, ИВДАД - индекс времени повышенного ДАД, СНССАД - степень ночного снижения САД, СНСДАД - степень ночного снижения ДАД.

Рис. 5

Процент пациентов с неблагоприятным суточным профилем АД в зависимости от генотипа

Опыты на животных показали, что снижение АД при стимуляции блуждающего нерва происходит в основном за счёт уменьшения МО сердца, в то время как ОПСС практически не изменяется, в том числе и при изначальном сосудистом гипертонусе [Евлахов В.Н. 1995]. В проведённом исследовании молодые носители Т-аллеля, страдающие АГ, имели более высокое ОПСС, по сравнению с СС-гомозиготными пациентами той же группы. Возможно, у пациентов с мутантным аллелем повышение внутриклеточной концентрации кальция и увеличенная реактивность клеток на нейро-гуморапьное раздражение способствуют поддержанию повышенного периферического сосудистого сопротивления, что и обуславливает недостаточное снижение АД во время сна, когда преобладают влияния парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. В дневное время, вероятно, эти различия нивелируются из-за большей активности симпатического отдела нервной системы у молодых гипертоников с СС генотипом, тогда как у носителей Т-аллеля более низкая активность

■тт+тс

□ СС

САД

ДАД

симпатических влияний оказывается достаточной для поддержания определенного уровня АД.

Показатели ММЛЖ и ИММЛЖ пациентов 1-й группы не выходили за пределы нормальных значений. Толщина стенок сердца у носителей Т-аллеля была меньше у пациентов всех 3-х групп, причем различия в толщине МЖП у молодых пациентов с нормальными цифрами АД носили достоверный характер (р<0,05). ММЛЖ была достоверно меньше у пациентов с ТС и ТТ генотипами в 1-й и Ш-й группе (р<0,05), причём при расчете ИММЛЖ, а также отношения ММЛЖ к росту достоверность различий сохранялась лишь в группе молодых пациентов без повышения АД (р<0,05), в то время как в группе взрослых гипертоников различия становились недостоверными. Среди пациентов П-й группы ММЛЖ и ИММЛЖ были сопоставимы у носителей Т-аллеля и пациентов с СС-генотипами. Показатели КСО и КСР были достоверно выше у носителей 825Т-аллеля II группы (р<0,05), не отличались в зависимости от генотипа у молодых пациентов без повышения АД и были достоверно меньше у носителей 825Т аллеля в группе взрослых гипертоников (р<0,01). КДО и КДР были сопоставимы у пациентов с различным генотипом во всех группах. В группе пациентов без повышения АД фракция выброса существенно не отличалась у пациентов с разным генотипом, среди представителей П-й группы была достоверно выше у СС-гомозиготных пациентов (р<0,05), а в Ш-й группе наоборот - достоверно выше у носителей 825Т-аллеля (таблица 3). Подобные различия вероятно связаны с формированием тех или иных типов ремоделирования ЛЖ у пациентов с разным генотипом.

Большинство пациентов 1-й и П-й групп имели нормальную геометрию ЛЖ. Среди представителей III группы наблюдались все типы ремоделирования ЛЖ, причём КРЛЖ и КГЛЖ встречались чаще у пациентов с ТС и ТТ генотипами, по сравнению с пациентами, гомозиготными по С-аллелю. При этом распространённость этих типов ремоделирования увеличивалась от СС к ТТ генотипу. Наоборот, количество пациентов с ЭГ ЛЖ было больше среди СС-гомозиготных пациентов (рис 6).

Показатель I грума в=32 II групп» п-67 Ш группа п=57

ТС (М±ш) СС (М±т) ТТ+ТС (М±ш) СС (М±ш) тт+тс (М±ш) СС (М±т)

МЖП,см 0,80±0,02*ф 0,85±0,03" 0,88±0,01 0,91 ±0,02 1,0б±0,03 1,12±0,04

ЗС,см 0,83±0,02 0,87±0,03 0,87±0,03 0,89*0,02 1,00±0,02 1,06±0,04

КДР,см 4,99±0,06 5,13±0,08 5,14±0,06 5,07±0,07 5,00±0,09 5,18±0,08

КДО,мл 117,9±3,5 125,9±4,2 125,8±6,0 122,8±4,0 119,3±4,7 129,3±4,5

КСР,см 3,16±0,08 3,17±0,09 3,48±0,29* 3,0(Ш),07* 2,89±0,07" 3,19*0,10**

КСО,мл 40,2±2,5 41,0±2,7 42,0±2,4* 36,0±1,8* 34,1±1,7** : 43.5±2,4**

ФВ,% 66,2±1,4 67,5±1,5 67,7±1,0* 70,6±1,0* 72,9±0,9** ! 65,9±1,9"

ММЛЖ,г 159,4±6,5* 182,0±9Д* 187,3±5,7 191,5±7Д 227,7±11,8* | 271,8± 14,9*

ИММЛЖ,г\м2 74,5±2,2* 81,4±3,1* 82,3±1,5 83,2±2,8 101,9±2,9 | 111,9±5,4

ММЛЖ/рост, (г\м) 87,7±3,3* 98,4±4,7* 106,0±2,6 102,9±5,7 140,7±6,8 | 155.0±7,5

ОТС о,зз±о,о1 ; о,34±о,о1 0,35±0,01 0,36±0,01 0,42±0,01 : 0,41 ±0,01

*р<0,05,** р<0,01

МЖП - межжелудочковая перегородка, ЗС - задняя стенка, КДР - конечно-диастолический размер, КДО - конечно-диастолический объём, КСР - конечно-систолический размер, КСО -конечно-систолический объём, ФВ - фракция выброса, ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка, ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка, ОТС-относительная толщина стенок.

Рис.6

Соотношение типов ремоделирования левого желудочка у пациентов III группы с разным генотипом

45 40

35 30 25 20 15 10

<

\

------- „ ....... — ■КРиКГЛЖ -А-ЭГЛЖ

/ N / Ч

СС

генотипы

КР и КГ ЛЖ - концентрическое ремоделирование и концентрическая гипертрофия левого желудочка, ЭКЛЖ - эксцентрическая гипертрофия левого желудочка.

17

В работах ряда авторов КРЛЖ и КГЛЖ считаются наиболее неблагоприятными типами ремоделирования ЛЖ. У пациентов с подобными геометрическими моделями ЛЖ фиксируются достоверно более высокие показатели АД с нарушением суточного профиля АД, повышение ОПСС, а также нарушение ДФЛЖ [Грачёв А.В. 2000, Гапон Л.Н. 2005], что согласуется с данными проведённого исследования.

При оценке ДФ ЛЖ в зависимости от генотипа оказалось, что диастолическая дисфункция ЛЖ встречалось достоверно чаще у молодых г носителей Т-аплеля, как среди пациентов с повышенными цифрами АД, так и у молодых нормотоников (рис. 7). В 1-й группе было выявлено 4 случая нарушения ДФЛЖ у пациентов с ТС генотипами, тогда как параметры трансмитрального кровотока у пациентов с СС генотипом не выходили за пределы нормальных значений (р<0,05). ДДФЛЖ во П-й группе выявлялась чаще более чем в 6 раз у пациентов с мутантным 825Т-аллелем по сравнению с СС-гомозиготными пациентами (р<0,05). В группе взрослых пациентов у носителей 825Т-аллеля также наблюдалось увеличение процента ДДФЛЖ, однако данные не достигали достоверных различий (р=0,09). Причём максимальная частота диастолической дисфункции в этой группе наблюдалась у пациентов с ТТ-генотипом (80,0%), промежуточная - у гетерозиготных пациентов (ТС-генотип - 75,0 %) и минимальная (55,6%) у пациентов, гомозиготных по С-аллелю. Полученные данные согласуются с более ранними исследованиями, продемонстрировавшими ассоциацию полиморфизма гена бета 3 субъединицы О-протеина с диастолической дисфункцией у пациентов разного возраста, страдающих АГ [7асоЫ 1 1999, Окгапеска А. 2003].

В проведённом исследовании нарушение ДФЛЖ выявлялось не зависимо от наличия ГЛЖ, что говорит о раннем нарушении ДФЛЖ, предшествующим другим структурным изменениям миокарда у пациентов с ТТ и ТС генотипами. Кроме того, была продемонстрирована ассоциация ДДФЛЖ с носительством Т-аллеля у пациентов без повышения АД, у которых, казалось, нет

гемодинамических предпосылок для нарушения процессов расслабления ЛЖ. Вероятно, наличие мутантного аллеля способствует дисбалансу регуляторных процессов на клеточном уровне, вызывая нарушение диастолического наполнения ЛЖ. Рис. 7

Частота диастолической дисфункции у пациентов разных групп в зависимости от генотипа

I IX III группы

При анализе результатов ДС было отмечено достоверное увеличение толщины комплекса интима-медиа лучевой артерии у носителей Т-аллеля во всех 3-х группах (р<0,05). Толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии у взрослых гипертоников с ТТ и ТС генотипами имела тенденцию к увеличению, не зависела от генотипа в группе молодых пациентов с повышенными цифрами АД, и была достоверно меньше у носителей Т-аллеля в группе пациентов без повышения АД (р<0,05, рис. 8). При этом диаметр исследуемых сосудов не зависел от генотипа и был сопоставим у носителей 825Т-аллеля и пациентов с СС генотипом во всех трёх группах.

Сходные данные были продемонстрированы ранее исследователями из Франции [Напоп 0.2002]. Отсутствие утолщения комплекса интима-медиа

общей сонной аретрнн у носителей Т-аллеля при достоверном увеличении этого показателя для лучевой артерии у пациентов с тем же генотипом вероятно можно объяснить различием строения исследуемых сосудов. Результаты морфологических исследований показали, что утолщение комплекса интима-медиа общей сонной артерии является следствием атеросклеротического поражения и проявляется в преимущественном утолщении интимы. Наоборот, изменение толщины стенки артерии мышечного типа происходит в основном при утолщении медии [Шляхто Е.В. 2002]. Если считать, что утолщение стенок артерий у носителей 825Т-аллеля происходит в основном за счёт гипертрофии и гиперплазии гладкомышечных клеток сосуда, становится понятно, что такие изменения будут более выраженными в артериях мышечного типа.

Рис.8

Толщина комплекса интима-медиа в зависимости от

генотипа

Лучевая артерия

Общая сонная артерия

мм

р<0,05

группы

■ТТ+ТС ОСС

Корреляционный анализ выявил значительное влияние возраста (г=0,70) на утолщение комплекса интима-медиа общей сонной артерии, при этом влияние этого фактора на гипертрофию стенки лучевой артерии было выражено в

меньшей степени (г=0,40). Показатели толщины комплекса интима-медиа обеих артерий коррелировали между собой (г=0,4б), а также с развитием гипертрофии и показателями диастолической дисфункции ЛЖ (г в диапазоне 0,35-0,40). При исследовании скоростных показателей кровотока в общей сонной и лучевой артерии, а также артерии большого пальца достоверных отличий у пациентов с разным генотипом выявлено не было.

Таким образом, по данным проведённого исследования выявлено достоверное влияние полиморфизма гена бета 3 субъединицы в - протеина на развитие артериальной гипертензии, не зависящее от наличия у пациентов повышенной массы тела или ожирения. Кроме того, продемонстрирована достоверная ассоциация 825Т-аллеля с систолической АГ, главным образом с повышением систолического АД во время сна. Анализируя полученные данные можно предположить, что наиболее вероятным механизмом развития АГ у пациентов с ТТ и ТС генотипами является повышение тонуса периферических сосудов, приводящее во всяком случае на начальном этапе к повышению систолического АД с недостаточным его снижением во время сна. По всей видимости, у пациентов с ТТ и ТС генотипом формируется определённая патогенетическая цепь, когда повышение внутриклеточной концентрации кальция, а также усиление передачи сигналов от мембранных рецепторов к вторичным внутриклеточным эффекторам приводит к определённому типу ремоделирования ССС, выражающемуся в гипертрофии мышечного слоя сосудистой стенки с повышением ОПСС и нарушением суточного профиля АД, а также формировании концентрического типа геометрической модели ЛЖ с нарушением его диастолической функции.

выводы

1. Полиморфизм С825Т гена бета 3 субъединицы в - протеина оказывает влияние на развитие артериальной гипертензии с усугублением тяжести течения заболевания и повышением риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

2. Влияние полиморфизма С825Т гена бета 3 субъединицы в - протеина на развитие АГ имеет самостоятельное значение и не зависит от наличия повышенной массы тела или ожирения.

3. Носители 825Т-аллеля входят в группу риска по развитию артериальной гипертензии с формированием неблагоприятного суточного профиля артериального давления и повышением систолического артериального давления во время сна.

4. Носительство 825Т-аллеля способствует формированию определённого геометрического типа сердечной мышцы с развитием концентрического ремоделирования и концентрической гипертрофии левого желудочка, однако не влияет на выраженность гипертрофии левого желудочка.

5. Полиморфизм С825Т гена бета 3 субъединицы в - протеина оказывает влияние на развитие ранней диастолической дисфункции левого желудочка у пациентов с артериальной гипертензией, а также пациентов с нормальными цифрами артериального давления, при этом развитие диастолической дисфункции опережает гипертрофические изменения миокарда.

6. Генетически фиксированное повышение активности в - протеина у носителей 825Т-аллеля приводит к гипертрофии стенок артерий мышечного типа с повышением общего периферического сопротивления сосудов, что, по всей видимости, является пусковым механизмом развития и стабилизации артериальной гипертензии у таких пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РПШМГНЛАТТИИ

1. Методика суточного мониторирования артериального давления должна быть применена во всех случаях обследования пациентов с наследственной отягощённостью по АГ для выявления скрытого течения артериальной гипертензии с повьшением артериального давления в ночные часы.

2. Пациенты с наследственной отягощённостью по АГ, имеющие 2-х и более родственников 1-й линии, страдающих АГ, должны быть обследованы на наличие полиморфного маркёра гена бета 3 субъединицы О- протеина.

3. Носители 825Т-аллеля независимо от наличия повышения артериального давления должны быть отнесены к группе высокого риска по развитию и прогрессированию АГ.

4. Лечение АГ у пациентов с ТТ и ТС генотипом по полиморфизму гена бета 3 субъединицы в-протеина должно быть направлено в первую очередь на снижение общего периферического сопротивления сосудов и предотвращение дальнейшего ремоделирования сердечно-сосудистой системы.

СПИСОК ОПУК ттКОВАННЫХ РАБОТ

1. Велитченко Е.В., Дронова Ю.А., Рябов Г.С., Гришечкин А.Е., Автандилов А.Г., Бобков А.Ф. Влияние С825Т-полиморфизма гена субъединицы бетаЗ в-протеина на развитие ожирения, артериальной гипертензии и ремоделирования сердечно-сосудистой системы // Успехи теоретической и практической медицины.-М.,2003.-Выпуск 5.-С.71-72.

2. Автандилов А.Г., Бобков А.Ф., Велитченко Е.В., Рябов Г.С. Влияние полиморфизма гена субъединицы бетаЗ в-протеина на уровень артериального давления и состояние периферического кровотока у пациентов с артериальной гипертензией // Сборник тезисов докладов по материалам XI Российского

национального конгресса «Человек и лекарство».- М., 2004.- С.496.

23

3. Автандалов А.Г., Бобков А.Ф., Велитченко Е.В., Рябов Г.С. Влияние полиморфизма гена бета 3 субъединицы G - протеина на развитие артериальной гипертензии и состояние периферического кровотока// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2004.- прил.2,- С.9-10.

4. Велитченко Е.В., Автандалов А.Г., Рябов Г.С., Бобков А.Ф. Роль полиморфизма гена бета 3 субъединицы G - протеина в формировании диастолической дисфункции левого желудочка у пациентов с артериальной гипертензией // Российские медицинские вести.-2005.-Т.10,1.-С.47-52.

5. Велитченко Е.В., Автандалов А.Г., Рябов Г.С., Бобков А.Ф. Особенности суточного ритма артериального давления у молодых пациентов в зависимости от полиморфизма гена бета 3 субъединицы G-протеина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2005.-Т.4,3.-С.24-2б.

6. Велитченко Е.В. Течение артериальной гипертензии у лиц молодого возраста в зависимости от полиморфизма гена бета 3 субъединицы G-протеина// Сборник тезисов научной конференции РКНПК МЗ РФ и Всероссийской конференции молодых учёных-кардиологов «Достижения отечественной кардиологии».- Москва.- 2005.- С.45.

7. Velittchenko E.V., Ryabov G.S., Avtandilov A.G., Bobkov A.F. G protein beta 3 subunit 825T allele and radial artery hypertrophy// Programme and Book of Abstracts "Acute Cardiac Care" Conference.-Rome.-2004.-P.64.

8. Velittchenko E.V., Avtandilov A.F., Ryabov G.S., Bobkov A.F. G protein beta 3 submit 825T allele and radial artery hypertrophy // Abstract book of 14th International Congress of Cardiac Doppler Society in Conjunction with Echo Seoul

2004.- Seoul.-2004.-P.113.

9. E.Velittchenko, A.Avtandilov, A.Bobkov, G.Ryabov. G protein beta 3 subunit 825T allele and diastolic dysfunction // European Journal of Heart Failure Supplements.-

2005.- Volume 4.- Suppl 1.-P.49-50.

!

i

i t

к

2006-4 15102

Н67 69

Заказ №719. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ra

Артериальная гипертензия (АГ) - широко распространённое заболевание, поражающее более 30% молодого работоспособного населения [4,5,65]. По данным Центра профилактической медицины 41,1% женщин и 39,2% мужчин старше 18 лет страдают АГ [5]. Повышение артериального давления (АД) приводит к увеличению риска сердечнососудистых осложнений, в том числе инфаркта миокарда и нарушения мозгового кровообращения, способствует возникновению и прогрессированию сердечной недостаточности, что так же повышает заболеваемость и смертность, приводит к инвалидизации населения, снижению качества и продолжительности жизни. Длительное повышение АД приводит к вторичным изменениям органов и тканей, способствует ремоделированию сердечно-сосудистой системы, а также усугублению течения сопутствующих заболеваний. В последние годы увеличилось распространённость АГ среди пациентов подросткового и молодого возраста [1]. Кроме того, обращает на себя внимание низкая осведомлённость пациентов о наличии у них АГ и в ряде случаев плохая приверженность лечению [5] Более 90 % случаев повышения артериального давления приходится на первичную или эссенциальную АГ. Эссенциальная артериальная гипертония (ЭАГ) - мультифакторное заболевание, обусловленное как воздействием факторов внешней среды, так и влиянием конституциональных факторов. В последнее время большое значение придают изучению генетической основы АГ, в том числе и исследованию недавно описанного С825Т-полиморфизма гена субъединицы РЗ в-протеина. в-протеин - универсальный мембранный трансдуктор, передающий сигналы от большинства рецепторов к внутриклеточным эффекторам. Мутация в гене, кодирующем бетаЗ субъединицу этого белка приводит к синтезу функционально более активного варианта О-протеина, что в свою очередь ведёт к увеличению внутриклеточной передачи сигналов, и, как следствие, к усиленной реакции клеток на гормональное раздражение. По мнению ряда авторов генетически фиксированная повышенная активность в - протеина может привести к повышению АД, гипертрофическим изменениям сердечно-сосудистой системы, склонности к ожирению, а также нарушению липидного и углеводного обмена [171,196,227]. Данные о связи полиморфизма гена субъединицы РЗ С-протеина и АГ на сегодняшний день остаются противоречивыми.

До настоящего времени практически не изучены особенности суточного профиля АД, ремоделирования сердца и сосудов, а также состояние периферического кровотока в зависимости от полиморфизма гена бета 3 субъединицы О-протеина. В связи с этим проведено исследование влияния полиморфизма гена бета 3 субъединицы О-протеина на особенности структурных и функциональных параметров сердечно-сосудистой системы (ССС) у пациентов с наследственной отягощённостью по АГ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Комплексная оценка структурных и функциональных параметров сердечно-сосудистой системы в зависимости от полиморфизма гена бета 3 субъединицы О-протеина у пациентов с наследственной отягощённостью по артериальной гипертензии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности развития и течения артериальной гипертензии в зависимости от полиморфизма гена бета 3 субъединицы О-протеина;

2. Исследовать зависимость суточного профиля артериального давления от полиморфизма гена бета 3 субъединицы О-протеина;

3. Оценить взаимосвязь гипертрофии левого желудочка и полиморфизма гена бета 3 субъединицы О-протеина;

4. Выявить особенности диастолической функции левого желудочка в зависимости от полиморфизма гена бета 3 субъединицы О-протеина;

5. Изучить особенности структурно-функционального состояния периферического кровотока у пациентов с различными генотипами по полиморфизму гена бета 3 субъединицы О - протеина.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

• Впервые проведена оценка влияния полиморфизма гена бета 3 субъединицы G-протеина на развитие АГ и особенности её течения у пациентов молодого возраста;

• Впервые были изучены особенности суточного профиля АД у пациентов с неблагоприятным генотипом;

• Впервые проведена комплексная оценка структурного и функционального состояния ССС у пациентов разного возраста в зависимости от влияния полиморфизма гена бета 3 субъединицы G-протеина.

• Проанализировано влияние различных факторов риска на развитие АГ у носителей мутантного аллеля.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Генотипирование по полиморфизму гена бета 3 субъединицы G-протеина поможет

• ранней диагностике ЭАГ и её своевременному лечению;

• адекватной оценке прогноза заболевания;

• выработке оптимальной стратегии для своевременной коррекции и профилактики сердечно-сосудистых осложнений у лиц молодого возраста;

• подбору адекватной терапии с учётом имеющихся данных фармакогенетических исследований и направлением лекарственного воздействия на основные патогенетические механизмы, имеющие место у носителей 825Т-аллеля.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ Разработанные в диссертации положения внедрены в педагогический процесс на циклах усовершенствования врачей кафедры терапии и подростковой медицины Российской медицинской академии последипломного образования и в практику 11 кардиологического отделения ГКБ№81.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 18 мая 2005 года на базе кафедры терапии и подростковой медицины Российской медицинской академии последипломного совместно с сотрудниками ГКБ№ 81 и представителями кафедры терапии ФУВ РГМУ, кафедры неотложной медицины РМАПО и кафедры клинической фармакологии и терапии РМАПО.

ПУБЛИКАЦИИ: По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ. Тезисы диссертации доложены на 2-х международных конференциях:

• «The 5-th International Heart Health Conference» в Милане в 2004 году;

• «14-th Internetional Congress of Cardiac Doppler Society»B Сеуле в 2004 году и 1-й Всероссийской конференции

• «Достижения отечественной кардиологии » в Москве в 2005 г.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырёх глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 81 отечественный источник и 147 зарубежных источников. Работа проиллюстрирована 15 таблицами и 16 рисунками.

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Распространённость полиморфизма GNBЗ С825Т в исследованной популяции.

Частота встречаемости 825Т-аллеля в исследованной популяции составила 0,35. Четырнадцать пациентов (9,0%) были гомозиготны по Т-аллелю (ТТ-генотип), 81 (51,9%) -гетерозиготен (ТС-генотип), 61 (39,1%) - гомозиготен по С - аллелю (СС-генотип). При определении частоты мутантного аллеля отдельно в каждой группе оказалось, что в 1-й группе она составила 0,25 во П-й - 0,36 и в Ш-й - 0,40 соответственно (таблица 3). При этом частота встречаемости 825Т - аллеля была достоверно выше у пациентов Ш-й группы по сравнению с данной частотой, полученной у молодых пациентов без повышения АД (р=0,036), а также по сравнению с частотой 825Т-аллеля, определённой ранее для доноров Москвы (р=0,049) (рис. 4). При сравнении частоты 825Т аллеля в 1-й и П-й, а также во П-й и в Ш-й группах достоверных различий получено не было, хотя и имелась тенденция к возрастанию данной частоты от 1-й к Ш-й группе. Распределение генотипов в группах так же отличалось. Среди представителей 1-й группы не было ни одного пациента, гомозиготного по Т-аллелю, а гетерозиготные и СС - гомозиготные генотипы встречались одинаково часто (по 50% соответственно). Во П-й группе 7 пациентов (10,4%) были гомозиготны по Т-аллелю, 34 пациента (50,8%) - гетерозиготны, 26 (38,8%) - гомозиготны по С - аллелю. Среди представителей Ш-й группы у 7 пациентов (12,3%) был ТТ — генотип, у 31(54,4%) - ТС генотип и у 19 (33,3%) - СС генотип (таблица 3, рис. 5).

Практические рекомендации

1. Методика суточного мониторирования артериального давления должна быть применена во всех случаях обследования пациентов с наследственной отягощённостью по АГ для выявления скрытого течения АГ с повышением АД в ночные часы.

2. Пациенты с наследственной отягощённостью по АГ, имеющие 2-х и более родственников 1-й линии, страдающих АГ, должны быть обследованы на наличие полиморфного маркёра гена бета 3 субъединицы С- протеина.

3. Носители 825Т-аллеля независимо от наличия повышения АД должны быть отнесены к группе высокого риска по развитию и прогрессированию АГ.

4. Лечение АГ у пациентов с ТТ и ТС генотипом по полиморфизму гена бета 3 субъединицы С- протеина должно быть направлено в первую очередь на снижение общего периферического сопротивления сосудов и предотвращение дальнейшего ремоделирования сердечно-сосудистой системы.