Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Поражение сердца и сосудов при тиреотоксикозе различного генеза и тяжести. Оптимизация подходов к терапии

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

На правах рукописи

UÎÉUIWUWf

БАБЕНКО Алина Юрьевна

ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА И СОСУДОВ ПРИ ТИРЕОТОКСИКОЗЕ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА И ТЯЖЕСТИ. ОПТИМИЗАЦИЯ ПОДХОДОВ К ТЕРАПИИ

14.01.05. - кардиология 14.01.02 - эндокринология

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научные консультанты академик РАМН, профессор Шляхто Евгений Владимирович доктор медицинских наук, профессор Гринева Елена Николаевна

Санкт-Петербург - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................15

Глава 1. РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ТИРЕОТОКСИКОЗЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ)............27

1.1. Распространенность тиреотоксикоза и тиреотоксической кардиопатии, ее клинические проявления, влияние на жизненный прогноз...............................27

1.2. Механизмы влияния гормонов щитовидной железы на сердечнососудистую систему..............................................................................................38

1.3. Состояние систолической и диастолической функции сердца

при тиреотоксикозе...............................................................................................41

1.4. Ремоделирование сердечно-сосудистой системы при тиреотоксикозе....44

1.4.1. Ремоделирование предсердий при тиреотоксикозе, фибрилляция предсердий, механизмы ее развития и роль в сердечно-сосудистом прогнозе......................................................................................44

1.4.2. Ремоделирование левого желудочка, гипертрофия левого желудочка -механизмы развития и влияние на сердечно-сосудистый прогноз..................47

1.4.3. Геометрия левого желудочка и ее прогностическое значение...............52

1.4.4. Легочная гипертензия при тиреотоксикозе..............................................54

1.4.5. Сердечная недостаточность при тиреотоксикозе.....................................56

1.4.6. Изменения геометрии сердца в посттиреотоксическом статусе..........58

1.4.7. Ремоделирование сосудов при тиреотоксикозе, роль сосудистых изменений и эндотелиальной дисфункции в формировании тиреотоксической кардиомиопатии.....................................................................................................61

1.4.7.1. Функциональная активность эндотелия при тиреотоксикозе...........61

1.4.7.2. Жесткость крупных артерий при тиреотоксикозе.........................65

1.4.8. Взаимосвязь ремоделирования сердца и сосудов при тиреотоксикозе..66

1.5. Факторы, способные оказать влияние на выраженность и характер

изменений со стороны сердца при тиреотоксикозе...........................................66

1.5.1. Возможная связь между генными полиморфизмами и вариабельностью поражения сердечно-сосудистой системы при тиреотоксикозе..................66

1.5.1.1. Полиморфизмы гена дейодиназы 2-го типа................................67

1.5.1.2. Полиморфизмы генов, активность которых регулируется трийод-тиронином. Полиморфизмы гена (31-адренорецептора............................70

1.5.1.3. Полиморфизмы генов, способных влиять на устойчивость миокарда и сосудистой стенки к токсическому воздействию тиреоидных гормонов. Полиморфизм гена эндотелиальной синтетазы оксида азота.....................72

1.6. Возможности медикаментозной коррекции изменений сердечнососудистой системы у больных тиреотоксикозом..................................74

1.6.1. Медикаментозная терапия........................................................74

1.6.1.1. (3-адреноблокаторы...............................................................74

1.6.1.2. Ингибиторы АПФ - возможная роль в лечении тиреотоксической кардиомиопатии...........................................................................77

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ........................80

2.1. Материалы исследования: пациенты с тиреотоксикозом различного генеза, длительности, выраженности.................................................80

2.2. Методы исследования уровня гормонов.........................................82

2.3. Инструментальные методы исследования......................................83

2.3.1. Инструментальные методы исследования щитовидной железы.........83

2.3.2. Инструментальные методы исследования сердечно-сосудистой системы......................................................................................84

2.3.2.1. Оценка структурно-функционального состояния миокарда методом эхокардиографии..........................................................................84

2.3.2.2. Оценка толщины комплекса интима-медиа по данным ультразвукового исследования сонных артерий в В-режиме....................89

2.3.2.3. Методика оценки жесткости артерий....................................................90

2.3.2.4. Методика определения эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии..................................................................................................91

2.4. Методика определения уровня фактора Виллебранда.......................92

2.5. Методы молекулярно-генетических исследований...........................92

2.5.1. Выделение геномной ДНК из крови для полимеразной цепной реакции...............................................................................................93

2.5.2. Выполнение полимеразной цепной реакции на полиморфизм гена дейодиназы 2-го типа ТЬг92А1а........................................................93

2.5.3. Выполнение полимеразной цепной реакции на 4а4Ь полиморфизм гена эндотелиальной 1ЧО-синтетазы.........................................................94

2.5.4. Выполнение полимеразной цепной реакции на 01и389А^ полиморфизм гена р1-адренорецептора.........................................................95

2.6. Статистическая обработка результатов исследования........................96

Глава 3. РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ С ЯВНЫМ ТИРЕОТОКСИКОЗОМ: СВЯЗЬ С КЛИНИЧЕСКИМИ И ГЕМОДИНАМИЧЕСКИМИ ФАКТОРАМИ...............................................................98

3.1. Клиническая характеристика обследованных больных с явным тиреотоксикозом..................................................................................98

3.2. Структурно-функциональное состояние сердца у обследованных лиц с тиреотоксикозом болезни Грейвса, связь с демографическими, клиническими характеристиками и параметрами гемодинамики.................................100

3.2.1. Факторы, определяющие развитие гипертрофии левого желудочка у обследованных больных.................................................................100

3.2.2. Структурно-функциональное состояние сердца у мужчин и женщин с тиреотоксикозом.........................................................................106

3.3. Распределение больных по видам ремоделирования левого желудочка, факторы его определяющие...........................................................108

3.3.1. Характер ремоделирования левого желудочка у мужчин и женщин с тиреотоксикозом.........................................................................108

3.3.2. Факторы, оказывающие влияние на характер ремоделирования левого желудочка.................................................................................110

3.3.3. Характер ремоделирования левого желудочка у больных тиреотоксикозом болезни Грейвса различного возраста и длительности заболевания............................................................................................114

3.3.4. Характер ремоделирования левого желудочка и уровень артериального давления.....................................................................................120

3.3.5. Анализ факторов, определяющих развитие дилатационной тиреотоксической кардиомиопатии...................................................124

3.3.6. Оценка влияния возраста и длительности тиреотоксикоза на диаметр левого предсердия у больных тиреотоксикозом...................................129

3.3.7. Диаметр левого предсердия и уровень артериального давления у больных тиреотоксикозом..............................................................130

3.4.Функциональное состояние сердца и его связь со структурным ремоделированием у больных тиреотоксикозом ................................131

3.5.Структурно-функциональные характеристики миокарда у пациентов с различным генезом тиреотоксикоза.................................................133

3.6. Результаты многофакторного анализа вклада показателей, влияющих на характер ремоделирования миокарда при тиреотоксикозе.....................137

3.6.1. Результаты многофакторного анализа вклада показателей, влияющих на характер ремоделирования миокарда левого желудочка при тиреотоксикозе ..........................................................................................137

3.6.2. Результаты многофакторного анализа влияния изученных параметров на тип геометрии левого желудочка при тиреотоксикозе.......................141

3.6.3. Результаты многофакторного анализа вклада показателей, влияющих на диаметр левого предсердия.........................................................143

3.6.4. Результаты многофакторного анализа вклада показателей, влияющих на развитие фибрилляции предсердий и сердечной недостаточности при тиреотоксикозе...........................................................................147

Глава 4. РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ СУБКЛИНИЧЕСКИМ ТИРЕОТОКСИКОЗОМ: СВЯЗЬ С КЛИНИЧЕСКИМИ И ГЕМО-ДИНАМИЧЕСКИМИ ФАКТОРАМИ..........................................................150

4.1. Сравнительная характеристика обследованных больных с субклиническим тиреотоксикозом и здоровых людей контрольной группы...........150

4.2. Структурно-функциональное состояние сердца у больных с субклиническим тиреотоксикозом различного генеза...............................................151

4.3. Структурно-функциональное состояние сердца у больных с субклиническим тиреотоксикозом различных возрастных групп............................159

4.4. Структурно-функциональное состояние сердца в группах больных с субклиническим тиреотоксикозом с легочной гипертензией и без нее......164

Глава 5. РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ КРУПНЫХ СОСУДОВ И СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ С ЯВНЫМ И СУБКЛИНИЧЕСКИМ ТИРЕОТОКСИКОЗОМ. СВЯЗЬ С РЕМОДЕЛИРОВАНИЕМ СЕРДЦА......166

5.1. Состояние сонных артерий у больных с явным тиреотоксикозом: связь с клиническими и гемодинамическими детерминантами и ремоделированием сердца.......................................................................................169

5.2. Жесткость сосудистой стенки у больных с явным тиреотоксикозом, связь с клиническими и гемодинамическими параметрами....................172

5.3. Состояние эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии у больных с явным тиреотоксикозом, связь с клиническими и гемодинамическими параметрами и ремоделированием сердца..............................175

5.4. Уровень фактора Виллебранда у больных с явным тиреотоксикозом... 180

5.4.1. Уровень фактора Виллебранда, состояние эндотелий зависимой вазо-дилатации и жесткость сосудистой стенки у больных с различным генезом явного тиреотоксикоза....................................................................................183

5.5. Состояние эндотелиальной функции при субклиническом тиреотоксикозе..................................................................................................................187

5.6. Взаимосвязь ремоделирования сердца и сосудов при субклиническом тиреотоксикозе.....................................................................................................190

5.7. Вклад различных факторов в развитие легочной гипертензии при тиреотоксикозе..........................................................................................................192

Глава 6. ИЗМЕНЕНИЕ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СЕРДЦА У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ТИРЕОТОКСИКОЗ, В ПРОЦЕССЕ ДЛИТЕЛЬНОГО НАБЛЮДЕНИЯ..................................198

6.1. Методика динамического наблюдения и характеристика группы больных................................................................................................................198

6.2. Обратимость изменений геометрии сердца у больных, длительно страдающих тиреотоксикозом..........................................................................201

6.3. Данные динамического проспективного наблюдения за пациентами с тиреотоксикозом болезни Грейвса...................................................................203

6.3.1. Динамика ЭхоКГ-показателей у пациентов с различным тиреоидным статусом...................................................................................203

6.3.2. Динамика ЭхоКГ-показателей у пациентов с тиреотоксикозом болезни Грейвса, получающих различную тиреостатическую терапию...................206

6.3.3. Динамика ЭхоКГ-показателей у пациентов с болезнью Грейвса в зависимости от характера терапии Р-блокаторами.......................................208

6.3.4. Динамика структурно-функционального состояния миокарда у больных с тиреотоксикозом болезни Грейвса в зависимости от включения в терапию ингибиторов АПФ........................................................................211

6.3.5. Влияние ИАПФ на функциональное состояние эндотелия у больных с

тиреотоксикозом в процессе лечения.................................................215

6.4. Результаты анализа факторов, влиявших на клинические исходы тиреотоксической кардиопатии........................................................................218

Глава 7. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ, РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И ХАРАКТЕР ОТВЕТА НА ТЕРПИЮ У БОЛЬНЫХ ТИРЕОТОКСИКОЗОМ..........................................................................................221

7.1. Клинико-анамнестические показатели у больных болезнью Грейвса носителей различных генотипов гена дейодиназы 2-го типа...................221

7.2. Распределение генотипов гена дейодиназы 2-го типа и частота ремиссии при болезни Грейвса, сопоставление с другими предикторами...............225

7.3. Структурно-функциональное состояние сердца у больных болезнью Грейвса носителей различных генотипов гена дейодиназы 2-го типа........229

7.3.1. Распределение генотипов гена дейодиназы 2-го типа у пациентов с тиреотоксикозом болезни Грейвса с тиреотоксической дилатационной кардиомиопатией и без нее.............................................................235

7.3.2. Распределение генотипов гена дейодиназы 2-го типа у больных с тиреотоксикозом болезни Грейвса в зависимости от наличия сердечной недостаточности .............................................................................237

7.3.3. Распределение генотипа гена дейодиназы 2-го типа и риск развития сердечно-сосудистых осложнений тиреотоксикоза у больных с болезнью Грейвса.....................................................................................238

7.4. Клинико-анамнестические показатели и состояние сердечнососудистой системы у пациентов с тиреотоксикозом болезни Грейвса, носителей различного генотипа гена |31 -адренорецептора............................245

7.5. Состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с тиреотоксикозом

болезни Грейвса носителей различного генотипа гена эндотелиальной N0-

синтетазы.................................................................................252

7.6. Клинико-анамнестические показатели и состояние сердечно-сосудистой системы у больных с субклиническим тиреотоксикозом носителей различных генотипов гена дейодиназы 2-го типа...............................................257

Глава 8. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ...........................262

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..........................................................................289

ВЫВОДЫ.................................................................................293

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................296

ПРИЛОЖЕНИЯ..........................................................................298

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................300

Условные сокращения:

АВ-блокада — атриовентрикулярная блокада

АВ— проведение — атриовентрикулярное проведение

АГ — артериальная гипертензия

АД — артериальное давление

АДс — артериальное давление систолическое

АДд — артериальное давление диастолическое

АПФ — ангиотензин-превращающий фермент

АРП — активность ренина плазмы

Ат рцТТГ — антитела к рецептору тиреотропного гормона

Ат Тг — антитела к тиреоглобулину

Ат ТПО — антитела к тироидной пероксидазе

АТФ — аденозинтрифосфат

БГ — болезнь Грейвса

ВИВР — время изоволюмического расслабления

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения

ГБ — гипертоническая болезнь

ГК — годовой контроль

ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка

ГМК — гладкомышечные клетки

Д1 — дейодиназа 1-го типа

Д2 — дейодиназа 2-го типа

ДД — диастолическая дисфункция

ДИ — доверительный интервал

ДЛА — давление в легочной артерии

дЛЖ — диаметр левого желудочка

ДЛП — дилатация левого предсердия

дЛП — диаметр левого предсердия

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

дПЖ — диаметр правого желудочка дПП — диаметр правого предсердия ДТЗ — диффузный токсический зоб

ДТКМП — дилатационная тиреотоксическая кардиомиопатия ДФ — диастолическая функция ДЭ — дисфункция эндотелия

ИАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка

ИМЛЖ — индекс массы левого желудочка

ИМТ — индекс массы тела

КДО — конечный диастолический объем

КДРЛЖ — конечный диастолический размер левого желудочка КДРПЖ — конечный диастолический размер правого желудочка КИМ — комплекс интима-медиа

КГЛЖ — концентрическая гипертрофия левого желудочка КР — концентрическое ремоделирование

КРЛЖ — концентрическое ремоделирование левого желудочка

ЛА — легочная артерия

ЛГ — легочная гипертензия

ЛЖ — левый желудочек

ЛИ — левое предсердие

ММЛЖ — масса миокарда левого желудчка

MHO — международное нормализованное отношение

мРНК — микро рибонуклеиновая кислота

МУТЗ — многоузловой токсический зоб

НГ — нормальная геометрия

НГЛЖ — нормальная геометрия левого желудочка ОПС — общее периферическое сопротивление

ОТС — относительная толщина стенок ОЦК — объем циркулирующей крови ОШ — отношение шансов ОЩЖ — объем щитовидной железы ПА — плечевая артерия ПД — пульсовое давление ПЖ — правый желудочек ПП — правое предсердие

ППД — продолжительность потенциала действия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭ — предсердная экстрасистолия

РАС — ренин-ангиотензиновая система

РНК — рибонуклеиновая кислота

рТЗ — реверсивный трийодтиронин

рецТТГ — рецептор ТТГ

СА — сонная артерия

сАГ — систолическая артериальная гипертензия

СВ — сердечный выброс

СН — сердечная недостаточность

СНС — симпатическая нерв