Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Антитоксический и противовирусный коллективный иммунитет и антигены системы HLA

Р Г Б ОД

О OKI

ШЙКЛЕЯСТЯ) ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЧЕЛЯВШШ ГОСУДАРСТЪЕШШ МЕДИЩНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

ЫУЛЕВ Павел ЛескидоЕич

УД£ 616.9; 017.1 [471.505

алТИТОКЕИЧЕСКИЯ И ИГОТШЗЬИРУСНЫЯ КОЛЛЕКТИЙЙЙ ИММУНИТЕТ И АШИГЕНЫ СИСТЕМЫ HLA

14.00.36 - аллергология и ишунояогия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицжских наук

Челябинск IS94 г.

МИгМСТЕЯЛЙ) ЗДРАйООХРАНЕШЯ ЧЕлШ-ЫСКйЙ ГОСУДлРСТойгШЙ МЕДИЩШКИЙ ИНСТИТУТ

АЯШТС'пСИЛЕСНЙЙ И ПЛТЙВОВЙРУСНЬЙ КОЛЛЕКТИЙгШ ШАМУНЙТЕТ И АгПИГКНЫ СИСТЕМЫ НЬА

14.00„36 - аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание учачой степени кандидата медицинских наук

па правах рукописи

ЫУ.!£й Лаве л Леонидович

УДК 616.9; 017.1 [471.506

Челябинск 1594 г.

Работа выполнена на кафедрах зшздеьжодогнк.вдкробцэрогкп, вирусологии и иму.унологки Уралъстго государственного медицинского института

Научный руководитель

Езучньй консультант

-доктор иэдншшсгло: наук, профессор 3, Е Кондрасова

-¡:акдндат медицинских нау!". доцент О. II Ивченко

Офицкапьныз оппоненты

Ведущее учреждение

-доктор кедицинсглж наук, профессор С. Е Теплова -доктор медицинских наук, профессор Е. 3. Фомин

Екатеринбургский ЙЖ

ВИРУСНЫХ КНфеКЦПЙ

Заджта диссертации состоится "_"_1994 г.

р ___час. ка заседании специализированного Совета

К. 034. 04.03 Челябинского государственного медицинского института 15кистерства здравоохранения РФ (России) (454092,Челябинск, ул. Боровского, д. 64.)

С диссертацией мокко ознакомиться в библиотеке Челябинского государственного медицинского института

Автореферат разослал _"__1094

¿чйнып секгюташ. специализированного Совета кандиле.:' медицинект нау'г.'

Е Ь &ИГ&ЮИ1

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность теш.

t

■ Несмотря на успехи,достигнутые в изучении эпидемиологии и иммунологии,совершенствовании системы эпидемического надзора, заболеваемость многими инфекциями не снижается. Напротив, при некоторых, например, дифтерии, наблюдается активизация эпидемического процесса, в частности рост числа заболеваний среди привитых, среди лиц старшего возраста, более тяжелое клиническое течение ( Максимова Н. М. , Сухорукова Л IL, 1985, Иванова С. А. , Попова Т. JL , 1935, Покровский В. И. ,1985, Kwantes W. 1990). Многолетняя активная иммунизация детей против кори не привела к ликвидации заболеваемости этой инфекции. Постоянно регистрируются заболевания среди привитых, при изучении гуморального иммунитета выявляется большое число лиц с отсутствием антител или снижением их уровня. Не снижается заболеваемость другими инфекциями, при которых нет средств активной иммунизации населения ( Беляков В.Д. ,1976,1993, Еолотовский ЕМ. .Геликман ЕГ. j

1984,1985, Bart К. J, Orenstein W. А. 1989).

Многолетнее эпидемиологическое наблюдение за состоянием популяционного иммунитета показало, что без всестороннего изучения вопроса о различиях в восприимчивости к инфекционным заболеваниям невозможно объяснить единые стороны развития эпидемического процесса,понять закономерности формирования популяционного иммунитета и организовать эффективную систему мер профилактики.

Исследования многих ученых показало, что индивидуальные особенности функционирования кммунокомпетентных клеток зависит от антигенной дифференцировки и имеют конституциональную осно-зу ( Алексеев JL П., 1985, Авербах М.М. и соавт.; 1986,11 .Абрамов В. КХ 1986:Шабалин RH. .Серова Л. Д. .1988).

К числу генетических структур, определяющих резистентность или восприимчивость индивида к микробным агентам,Еирусам,токсинам,

относятся антигены главного комплекса гкстссоямосгиаосги, которые обеспечивает взай.адейств не ме;кду к;,эд;юксмпетект;;ы:л1 клетками и stxsxnon непоородотвейкаи участкпламл кммупологи-ческих рс-акцйй ( Алексеев Л. 11,1985; £ро;;дз Б. Д. ,1Q£? ).

у

В литературе гттся работу по ::зуолк:о ззалуосЕязл систем; HLA и инфекционных болсатей (ггйцоеа Г. А. .Кззя'люе Л.Ф. ,1987,1383, Баретка Ю. íí. ,1883, Еп-рувки 'Л Я. , 1933, Etóa-лин RE, Серова JL Д. ,10S3, Hí^hlü.oto J. 1300). Тем не у.енее недостаточно головни ултериалы пс лезлодовалла влияния антигенов сизтема KLA на уровень и напряженнее!ъ кол-летивного гллмунлтета, ко обосновали слетом:; мор л подхода:; к определению фагаороз рпегл рзззитая пи&зкккзнгш заЗолэБояий, ие разработала критерии формирование групп взвив.'Шэго рие»:г зтих заболевания. Остаются малоизуедшозю гопросы гзалмгевлги антигенов системы HL.A с силой и.',:: :уаного ответа па спаця-í«-чеохис инфэкгегаию» антигены (Попова Т. Л. ,19£o, Еаллоза Г. Л. , 1988, Петру;;:;;; а И ,1988, Thcracn Р. ,1987).

3 связи с излогоннлм црхьп каазй работы явилось: проведение популяш;ошюго юл(укогспе'гкческого анализа fjoptwpo-вания антитоксического и противовирусного иу-мушигета s связи с особенностя}.з1 распределения антигенов cucto;..u KLA.

Задачи исследования:

1. Яать характеристику состояния коллективного илуулиго^п К возбудителям дифтерии,столбняка, гирусу мори, гриппа A (¡iiiíi и K3N2) на современном этапе;

2. Изучить особенности распределена! шггйгоьов Í класса систеш HLA, их гаплотипов и фгноткпов у здоровил доноров (русских,коренных кителей Средне-уральского региона) с равным уровнем коллективного иммунитета;

3. Используя п>.:;,гуиогекс-т:неские даннье, попытаться опре-

¿слить контиигзнти потенциально воспракмчязкх дщ, сос?83±яю-пи>: группы псвгзгпкогэ риска з отношении некоторых инфекционных заболеваний;

4 Р:,'дел::тъ антигены скотекы НЬА, оирэделяш;:© зизогай урот» антитоксического и противовирусного иммуюггетг.

йзучгггк когизна:

1. Рпер-ке представлена гзпгукогекеготеиая хараетеризткга здоровых доноров ( русских, коренных мгтетелей Среднего Урала ) V втеикзостд от утогкел и нзпрзгзкксетк :оег,ткнтетг к дифтерии, столбняку, эярусгм корк. гркппа А ( Н1К1 к К3"2 );

2. >лглскп н!.е{укогси(гт1г%ск2я гетерогенность групп депо-гзз с рчглкчним типом гаечного отгета;

3. Опред?локи н^упогепетичэскиэ каркеры еызсксго и низкого ответа к ряду возбудителей якфегакошшх заболеваний;

•1. На основе ¡иммунологических и !М!у1-:огенет!г:во:зж крете-ртя вцдглгпн контингента вотегатгсо зогщдак'зсйЕ лип, ?ре-букгзке особого зжзпякя при проведении имуунопрофилнктпз:;

5. Обоснованы н'муногенетнческне критерии отбора здоровых доноров пгокзгокства вксокегсвдтак препаратов крови.

Практическая значимость работы:

1. Определены иммупогенетнческие маркерЦ силы иммурного ответа :: дифтерии, столбнлку, вирусам кори, гр:дпа А (Н1Ш. и

Н3:<2) у здоровых доноров;

2. Рл основе геегупогенетичеекпл показателей, предлоггна методмса отбора лиц с зисоким типом иммунного ответа для производства ву.сокоиюлуннкх препаратов крови.

Положения, выносимые на защиту:

1. Формирование популяционного противоинфзкцконного иммунитета наряду с интенсивностью эпидемического процесса и !са-чеством мер специфической профилактики, зависит от имцуногене-

тических факторов, воздействие которуя имеет jmnoscapossonœSi характер;

2. Использование метода суммарного рисга в нм:,!укогенети-ческсм исследовании позеоляс? ьнзз&гсь контингента лиц, потенциально восприимчивых к дифтерии, столбняку, вируса!.! кори гриппа;

3. Данные км;,биогенетического исследования пссйоллэт комплектовать группы мхокоглздюшх доноров для производства пммуноспецнфичесгаи-; препаратов кров;;.

Внедрение результатов исследован:;;:

Предложенный метод комплексной оценки ессгсянил коллективного иммунитета, с учетом конституциональных особенностей популяции, позволяет соверсевстсовать систему зпидомичоскэго надзора. Метод внедрен з практику ОЦСЭ'Л Сгсрдлог-гкой облает;:. Методика выявления лиц с высоким уровнем антитоксического и противовирусного иммунитета используется для создании банка данных выеокоиммунных доноров и внедрена в тетину Свердловской областной станции переливания крови. Дтшй, полученные в результате проведенного исследования, используются в учебном процессе для студентов V - VI курсов оС;;е-медицинского факультета, при подготовке субординатов и интернов, а также для преподавания ira факультете усовершенствования врачей.

Апробация работы.

Материалы диссертации дололлш и обзуддеш на конференциях молодых ученых Уральского медицинского института (1990, 1991, 1992), областной научно-практической конференции (СвердлоЕск 1991), Республиканской научно-практической конференции "Эпидемиологический надзор за азроголышми антропоно-зами" (Ifcpî-b,1992), на совместных заседаниях кафедр эпидгмн-

одагкн, микробиологии и инфекционных болезней УрГМИ (Екатеринбург,1992,1993).

Публикации.

Но материалам диссерации опубликовано 12 научных работ.

Структура и обьём диссертации.

Работа состоит из введения, пяти глаз, выводов,практичес-рекомендаций и указателя литературы, включающего отечественных и иностранных источников. Диссертация изло-.тзна на страницах мапдшоппе:!, ил^изстрировака таблицам! н риеупглш.

работы.

Материалы и методы исследования. 3 работе представлены результаты обследования 879 ( в возрасте от 18 до 55 лет ) здоровых доноров Свердловской областной станции перелизания крови. В течение последних 5 лет доноры не получал!! прфилакти-ческих прививок.

Иммунстенетическое исследование лейкоцитоз перэфлричнской крови ( НЬА-типирование ) проведено стандартным двухступенчатая микрометодс.м комплемэнтзазисимой цитстоксичкссти ( Тегаэак! Б., !& С1е11апс1 У. ,1934 ) в модификации,Ленинградского ККИ гематологии и переливания крови ( Шабглин В. К. и о

соавт., 1979 ). Анти Н1А-сызоротки были направлены к 40 антигенам I класса система. НЬА и позволяли открывать 13 антигенов лзкуса "А" ( А1, А2, АЗ, А9, А1С, А11, А'ЛО, А24(9) ,А25(10), А28.А32 А'л-Зб, Атс34 (10)1, 20 антигекоз локуса "Б" ГЕ5.Е7,ЕЗ,Б12.513>В14.,Е15,ь16.Е17,В18,В21,В1п'22,В27,Б35,БЗЗ(16) (15) ,В40,241,249 (21),Ег50 (21)) и 7 антигенов локуса- "С" С?;5...--,0.^7). Дгл удобства стапгстлческого

- о -

анализа антигены-сплиты были отнесены к более строкой специфичности. HLA-типирование кроЕИ каждого донора осуществлялось не менее 2 раз.

При анализе результатов иммуногенетического исследование контролем служили данные HLA типирования крови 500 здровых доноров, в возрасте от 18 до 5Ь лет (365 мужчин к 134 зкеншик). Есе обследованные, как и в основной группе, русские, коренные жители Среднего Урала.

Для определения уровня и капрлкгнности антитоксического (противодифтерийного и противостолбнячного) и противовирусного (противокоревого) иммунитета использовалась реакция пассивной Лмаглкггинации с коммерческими диагностикумами. В зависимости от уровня антитоксического и противовирусного иммунитета доноры бьш: разделены на четыре группы: 1гр.- серонегативные, 2гр. - лица с низким уровнем антител, Згр. -. средние титры антител, 4гр. - лица, имеющие высокий уровень антител. Защищающим от дифтерии считали титр антител 1:40 и более, от столбняка 1:20 и более, кори - 1:40 и более.

Уровень и напряженность противогриппозного иммунитета определялся в реакции торможения геыаггллгинации PITA с использованием антигенов гриппа A (HIMl и H3N2).

При статистической обработке иммуногенетических данных были использованы следующие показатели: А - частота антигена; р - частота гена (аллеля), - неравновесное сцепление или газетная ассоциация ( Matt luz Р. et al. 1979); К - частота г алло-типа.

Для'оценки ассоциативных связей ме.тду HLA - системой и уровнем коллективного иммунитета были использованы следующие показатели: X - критерий согласия (Пирсона); • RR - показатель (критерий) 'относительного риска (Wolf В. ,1955); - этиологическая фракция или атрибутивный риск (Ihoneon J.et al, 1Q83).

Дел более полного представдлшп о степени близости (родства) двух или нескольких сравниваемых групп доноров

использовался показатель иммуяогенетичес!:с2 дистанции id), предложенным ам.3арецксй и В. Ю. Абрамовым (1986), при котором = расчет принимались все определяемые аллели систем HLA.

Метод суммарной степени риска (R) по R R Шабалину и Л.Л. Серовой i 1984,1988 ; использовался для индивидуального ггрсгнсзироЕаяия силы иммунноге ответа доноров к различным ин-агентам.

Расчет статистически характеристик, полученных результа-~.:.в исследования проверился на 3RM IEM-ET 386 по персональной программе :-:а базе Уральской академии пионеров з;сзлезнодо-рсжкого транспорта.

Результаты исследований и их обсуждение.

Заболеваемость дифтерией в последние годы ил'.еет тенденции

к росту, причем 52" з структуре заболезсих составляют подрост-

k:i -л взрослые. Претерпели существенные изменения и клинические /

проявления болезни. Так, по сравнению с 1985-1990гг. появились токсические формы дифтерии, тяжелое течение заболевания, при 100" Либерии зева. Летальность увеличилась до 3.9Х. Восприимчивость к возбудителям дифтерии в целом среди детей составляет - 9,8". подростков - 22,6" и среди взрослых достигает Наисслее низгна уровнем антитоксического иммунитета обладает лица в возрасте старще 40 лет.

Ъ группе доноров с 0-титрами прстиЕодиатерииных антител : 182 человека], в сравнении с контролем, снижена частота встречаемости антигенов BIT (>Г= 5,6;рсО,С5) и Cv2 6.37; Р<0.05). 5 группе дснсрсв с низкими титрам; i35i человек] повышена частота встречаемости антигенов А9 (Х~- -1,06: txG.Cv';, 341 (X - В.19; р<-С,01) и снижна - А1 (>Г- 4,lb; р<0,05), к: (Х- 7.44: р<0.01), В17 СХ'- 7.84; р<0,01'., В*С£ (л - 4.1С". р<0.05), 327 (X"- 11,7; р<0,С01) и С^-2 (Х~- 7,95; р<0.С1). При этом относительный риск носптельства антигена 341 был высок ^ - г.?5:. а для ант.'тена А9 - малсзнгчкм ( RR - 1.35), хотя

генетическая связь для данного антигена по показателю атрибутивного риска была достаточно высокой (£= 0,009). При сравнении групп доноров с 0- и низкими титрами противодифтерийных антител между собой значимых различий в частоте встречаемости антигенов системы HLA не получено.

В группе доноров со средними титрами противодифтерийных антител (210 человек), в сравнении с контролем, повышена частота антигена А28 (X3- 4,43; р<0,05), В18 ÍX" = 4,33; р< 0,05) И В41 (Хг= 4,2; р< 0,05) и снижена - В17 ( Г"'= 7,03; р<0,01) и Bw 22 (Х^= 8,58; р<0,01). Относительный риск оил высок только для антигена В41 (RR = 4,04) и малозначим для антигенов А 28 (RR = 2,01) и Б 18 (RR = 1,53), хотя атрибутивный риск для этих антигенов был достаточно высоким < 0,041 и и.05 соответственно).

У донороЕ с высокими титрами противодифтерийных антител

( 136 человек ), в сравнении с контролем , повышена частота

Л ~

антигенов А28 (XN 15,16; р<0,01) и Cw2 ( X = 4,01; р<0,С5),

снижена В15 (Х*"= 3,86; р'0,05) и Bv>22 (Х"= 3,37; р<0,05). Для антигенов В41 и A2S относительный риск был высок (6,32 и 3,48 соответственно), а для антигена Си2 - малозначим (RR = 1,63). Наибольшая связь с уровнем антитоксического иммунитета по показателю суммарного риска б1~та у антигенов Cw2 и А28 ( 0,0108 и 0,094 - соответственно).

При сравнении между собой двух групп доноров : 1 - с 0- и низкими титрами протиЕпдпфтерииньк антител и 2 - со средним! и высокими титрами, пп£,лено увеличение частоты встречаемости антигенов А 20 5,Ь8; р< 0,05) , В 27 (X*"- 5,33; р< 0,05), Cw2 (Х^= 30,33; р< 0.001) и снижение - А9 (Х^ 9,3; р< 0,01) у доноров второй группы. В группе доноров со средними и высокими титрами антител, в сравнении с группой с 0 - и низкими титрами, отмечено достоверное t.p<ü,C5) повышение частоты гаплотипоЕ А28-В18 (Х2= 5,01), и А28-В27 (X"- 4,96) и снижение - А9-В17 - 4,02), а также увеличение (р< 0,05) частоты цзеноткпов

- 9 -

A1D.2S СС= 5,24) и 318,2? CT = 4,03).

Таким образом, мокно йредполозхггь, что с антигенами Л23,227,Сw2, гаплотипами А28-В18, А28-Е27, фенотипами А10,28: 218,27 свлйан высокий тип иммунного отЕета на дифтерийный антиген, а с антигеном А9, гаплотипсм А9-Е17 - низкий.

Показатели суммарной степени риска в двух сравниваемых группах доноров с различными титрами противодифтерийных антител имею? достоверное различие (1.2 ± 0,98 - в группе доноров оо средними и высокими титрами;( р<0.05), в связи с чем,исходя из закона нормального распределения , можно с вероятностью 68% применить следующее репаяиее правило:

-если Р.'-л, 46 - иммунный ответ на дифтерийный антиген будет высоким;

-если R^O, 53 - иммунный ответ будет низким; -если 0,53íR?4,46 - решение будет неопределенное, то есть доноров, входящих в зту зону по показателю суммарного риска", следует отнести в группу риска низкого иммунного ответа.

' Группа доноров с 0- титрами противостолбнячных антител (59 человек) по антигенному составу не отличается от контрольной группы. В группе с низкими титрами (120 человек), в срав-íiSíüi'A с контролем, имело место лишь снимание частоты встречаемости антигенов A1(X¿= 4,82; р<0.05), Е27 6,34; р<0,05) и

О

Cí/2 (X4,68; р<0,05). В группе доноров со средними титрами (349 человек), в сравнении с контрлем, повышена частота антигенов А23 6,52; р<0,05), В18 (X2- 4,58; р<0,05), и снижена - АЯ (X - 6,60; р<0,05), All (X - 3,87; р<0,05), В17 (X -9,49; р<0,01), £*22(Х - 9,25; р<0,01) и Е27 (X = 6,29; р<0,ö53. Относительный риск носкгельства антигенов А28 и El8 был невысок ( 2,01 и 1,58 - соответственно 0,04 и 0,053.

В группе доноров с высокими титрами противостолбнячных антител (351 человек), в сравнении с контролем, кроме повышения частоты антигена А28 (X - 4,73; р<0,05), как в группе со средний! титрами, повышена частота носительства антигенов В21

С2Г- 5.35; р<0,05), В41 ()С= 9,45; р<0,01) И снижена А2 (Г = 3,95; -р<0.05) , В15 (ХД= 4,17; Р<0,05), В17 (У2- 9,65; р<0,01). Bw22()C= 4,1; р<0,05), и Cw4 (Х~ = 4,53; р<0.05). Относительный риск косительства антигена В41 был высок (RR - 5,85), а для антигенов А28 и В21 - малозначим (1,96 и 2,03 - соответственно) , тогда как атрибутивный риск для всех этих антигенов был примерно одинаков (0,040 - А28; 0,038 - В21; 0,028 - В41).

При выделении только двух групп доноров : 1 - группы с О- и низкими титрами антител, и 2 - группы со средним! и высокими титрами антител), обнаружено достоверное (р<0,05) повышение во Еторой группе частоты антигенов В21 (}Г= 5,55) и Cvr2 = 5,88) и снижение В15 (>Г= 6,43). Кроме того, вс второй группе доноров была повышена частота гаплотипа А28-Е21

(>Г =4,14; р<0,05), фенотипа £7,21 (X = 4,44: р<0,05) и СНИ-

0

жена фенотипа В12.15 (ЗГ= 6,03: р<0,05). Таким образом, по-видимому, антигены В21 и Cw2, гаплотип А28-Е21, фенотип К7.21 отвечают за формирование высокого типа иммунного ответа, а антиген В15, фенотип В12.Е15 - низкого к возбудителю столбняка.

Показатели суммарной степени риска в двух сравниваемых группах донороБ имели достоверное различие - 1.76 + 0.64 - в первой группе и 5,54 + 0,72 - во второй, ср<0.0Ь), в связи г; чем вновь можно с вероятностью 68X применить следующее решающее правиле:

-если R>4,81 - уровень антитоксического иммунитета г. столбняку оулет высоким;

-если Ri2,4£ - иммунныи ответ Судет низким, -если 2,42sRi4,81 - решение неопределенное, то есть лонг-ров, входящих в эту зону по показателю суммарного риска, следует отнести в группу риска низкого иммунного ответа

Следует отметить, что антиген Cw2 выявляется достоверно чаше в группе лиц с высоким уровнем антитоксического иммунк-

гета как при дифтерии,так и при столбняке,что можзт свидетельствовать с протективной роли данного антигена в формировании антитоксического иммунитета.

В результате проведения массовой иммунопрофилактики заболеваемость корью по Свердловской области снизилась в несколько заз. Та1:, с 1955 года, когда началась вакцинация детского »аселения, среднегодовой темп снижения составил 40,9%. Однако в ностоясее время обрастет на себя внимание низкий /ровень противокоревсго иммунитета в старших возрастных груп-iax . Число восприимчивых к ¡сори среди подростков составило 12,'¿Т., у взрослых (старке 30 лет)оно достигает 52%. Наиболее -шзкий показатель противокоревого ишунитета наблюдается у лиц з возрасте 45 лет и старше.

Распределение антигенов системы HLA у доноров с различными титрами противокоревых антител имеет ряд особенностей. Так, з группе доноров с, 0- титрами антител ( 328 человек), в сравне-ши с контролем, повышена частота встречаемости антигена \y.'19( }Г= 20,77: р<0,001) и снижена A3 (Х% 7,15: р<0,01), В17 9.8: р<0.01). Bw22(X~= 6,85; р<0,01) и В27(УГ • 6,2: >-0,05). относительны!! риск носительства антигена Awl9 был 3Ucokî RK = 2,63) при высоком атрибутивном риске (<Ь =0,115).

: доносов е низгами тирами противокоревых антител (312 человек; в сравнении с контролем, Сыла повышена частота носительства антигена А28 ( X - 6,02: р<0,05), В41 (УГ - 9,4Ь; хО.О! ; и снижена - al (X"- 5,50: р<0.05), В17 ОС4 7.59; у.0,001; к Cw3 i/C- 5.3!; р<0.05). Для антигена В41 относительный dhck носительства был высотам (RR « 6,63), а для антигена А28 - малозначим (RR - 2,07), тогда как атриоутивныи риск :ля оооих антигенов был примерно одинаков (0,033 и 0,043 -:оотЕетственно;.

В группе доноров со средними титрами противокоревых антител (192 человека), в сравнении с контролем, повышена частота зстречаемости антигена Cw3 (>Г- 12,98: р<0,001) и снидеЕа - А2

(X = 8,23: р<0,01) и В17 (X = 4,55: р<0,05). Относительный риск носительстЕа антигена СадЗ составил 2,48 при высоком атрибутивном риске (¿^ 0,169). , Группа доноров с высотами титрам протиЕокоревых антител (47 человек) характеризовалась, в сравнении с контролем, увеличением частоты встречаемости антигеной В40 (Хг= 5,95: р<0,05), Ск1 (ХД= 3,93; р<0.05), О/гЗ (;С= 5,1-7; р<0,05), и снижением - А10 ()С= 3,89; р<0.05). Относительны/; риск носительсез антигенов Е40, Суг1 и СадЗ был значим (соответственно 2,42: 2,72: 2,06) при высоком атрибутивном риске (соответственно 0,137 , 0,067 , 0,0186).

При выделении двух групп донороЕ: 1. с 0- и ¡низкими титрам! протиЕокореЕЫХ антител и 2. со средними и высокими титрами выявлено повышение частоты встречаемости антигенов А9 (X" -4,9: р<0,05), ,С*3 (>С = 40,07; р<0,001) и снижение - А2 (Х~= 3,97; р<0,05) ео второй группе. В этой же группе доноров, в

д

сравнении с первой, повисена частота гаплотипа А9-ВЗ (Х = а

4,36), фенотипа А1,9 (X = 4,18; р<0,05) и снижена частота гаплотипа А2-Е5 (Х^= 4,40; р<0,05).

Таким образом, антигены А9 и СугЗ, гаплотип А9-В8 и фенотип А1,9 , по-Еидимому, определяют высокий иммунный ответ Против вируса кори, а антиген А2, гаплотип А2-В5 - низкий.

Показатели суммарной степени риска в двух сравниваемы}: группах доноров с различными титрами противокоревых антител имеют достоверное различие (3,01 +0,68 - в группе доноров с О- и низкими титрами и 1,5+0,99 - в группе доноров со средними и высокими титрами; р<0,05), поэтому с вероятностью 68% можно применить следующее правило:

-если Р^5,77 - уровень протйвокоревого иммунитета будет

высоким;

-если И<1,38 - иммунный отьет будет низким; -если 1,38 5,77 - решение неопределенное,то есть лиц, входяеих входящих в эту зону по показателю суммарного риска, следует отнести в группу риска ййЗКоГб Иммунного ответа.

Аналогичные исследования были проведены при изучении коллективного иммунитета к вирусам гриппа A (H1N1 и H31Í21.

За период с 1977 по 1993 гг. на территории Свердловской области отмечено 15 эпидемий гриппа, из них вирусами гриппа А (H1N1) и А (H3N2) было вызвано по 3 эпидемии, вирусом гриппа В 1 эпидемия, остальные эпидемии были сметанной этиолгии с участием серотипсБ А и 3.

Показатели напряженности популяциснного иммунитета в динамике к "пидемически значимым серотипам вируов гриппа А свидетельствуют , что началу эпидемий гриппа предшествовал нигкии уровень содержания противовирусных антител.

Таким ооразом, на современном этапе активность эпидемического процесса при гриппе во многом определяется интенсиз-:-:е-стъ;с циркуляции и изменчивостью вирусов гриппа A (H1N1 и :;з:!2) л вируса гриппа В в популяции, что способствует формированию непродолжительного коллективного иммунитета. В группе доноров с низкими титрами антител к вирусу гриппа H1N1 (417 человек) в сравнении с контролем, повышена частота встречаемости антигенов А28 (>Г= 7,67; р<0.01), В41 (Х*^ 4,05;р<0,05) и снижена - Al (}С* 4,58; р<0,05), В17 (>Г= 12,81; р<0,001), Bff22 (X1- 5,14; р<0,05) и В27 О^- б,б; р<0,05). Относительный риск носительства антигена А28 и В41 был значим (2,16 и 4,07 -

соответственно). Атрибутивный риск для антигена А28 составил

л-

0,046, тогда как для антигена В41 он был неЕелкк (0 = 0,018).

В группе доноров с высотам титрами антител (79 человек),

в сравнении с контролем, достоверно (р<0,05) повышена частота

Д з.

носительства антигена Cw3 (Х = 4,91) и снижена - А2 (X - 7,51)

и Лvi9 3,90). Относительный риск носительства антигена

СхЗ был мало значил (RR =»1,78) при высоком атрибутивном риске

■Э ~ 0.144).

Сравнение групп дноров с низкими и высокими титрами антител к вирусу гриппа H1N1 выявило значимое повышение частоты антигенов Ь5 (X"- 5,46;' р<0,05), Cw3 (//= 10.25; p<Ü,C01) II

- 14 -

2. i снижение - Л2 (X - 4,54; p<C,05), B13 (X - 3,97; p<0,05), B16

(>f~ 4,18; p<0,05), B40 (>C= 5,94; ?<0,05) в группе С высокими

титрами антител. В группе донороз с низкими титрами антител к

вирусу гриппа H1N1, в сравнении с группой донорое с высокими

титрами антител, Еынзлено достоверное (р<0,05) повышение

" 2. частоты гаплотипов А2-В16 (JC - 4,45), AV.19-B40 (X = 4,85),

A2S-B13 (X2"- 4,34), фенотипа 316,40 13), и снижение -

гаплот1ша А1-В17 4,12) и фенотипа В17.27 4,561.

Таким образом, низкий иммунный ответ к вирусу гриппа Н1Н1 определяют, по-видимому, антигены А2, В13, В16, В40, гаплотипы А2-В16, Awl9-B40, А28-В13, фенотип В16.40 , а высокий - антигены В5, В17, Cw3, гаплотип А1-В17, фенотп В17.27.

Показатели суммарной степени риска в группах доноров с низкими и высокими титрами антител к вирусу гриппа H1N1 имеет достоверное различие ; 4,32 ±0,86 - в группе доноров с низкими титрами антител: „7,92 +1,25 - в группе доноров с высокими титрами антител; р<0,05), позтему с вероятностью 68% , исходя из закона нормального распределения , можно применить следую-iíeeQpeEas^ee правило:

-если Е> 7,95 - иммунный ответ к гирусу гриппа H1N1 будет высоким;

-если R< 4,04 - иммунный ответ будет низким; -если 4,04 4R< 7,96 - решение неопределенное.то есть лиц, входящее в зту зону по показателю суммарного риска, следует, отнести в группу риска низкого иммунного ответа.

В группе доноров с низкими титра:,¡и антител к вирусу гриппа H3N2 (412 человек), в сравнении с контролем, повышена частота встречаемости антигенов А28 (Х - 7,23; р<0.01) и B4i (Xa- 4.15; р<0,05) И снижена - Al OÍ- 4,53; р<0,05). В17 (Х'-5.08; р<0,05). Относительный риск носительстЕа антигенов А28 и Е41 бьи значим (2,12 к 4,12 - соответственно), а атрибутивны;! pin::: был высок длл антигена В41 (О- 0,184) и менее значим для антигена А23 •-' 045;.

Дйфтеркя

1, 43 I О-титры: контр, группа

А X , 47 II низкие титры: контр, группа

1, 32 III средние титры: конт. группа

1, 27 IV высокие титры: конт. группа

97 V 0-и низкие: средние I! высокие

Столбняк 50

I, ои

1.41 1,29 1,25 2,00

Корь 1,53 1,55 1162

1.42 2,69

I О-титры: контр, группа

II низкие титры: контр, группа

III средние титры: контр, группа

IV высокие титры: контр, группа

V 0-П кйзже; средние и выссй'ё

I

II

III

IV

V

О-ТП'грш Контр, группа низкие титры: контр, грудам средние титры: конт. груййа высокие титры: конт. группа 0-и низкие: средние и высокие

Грипп Н1Н1

1,40 I низкие титры: контр, группа

1,55 II высокие титры: контр. Группа

'2,20 III низкие титры: ЕЫСОШЙ титра

Грипп НЗК2

1,30 I низкие титры.- контр, группа

1,23 11 высокие ТНТри: контр, группа

2,23 П1 Низкие титрУ: вксокиетитри

и

1. Имчукогенетическая дистанция ( х 10 )

Сводная таблица распределения адхигенса КЬА.

1 1----------------*■— | • Уровень ксджпк;^ 1 ............ . ....... —— ...--------- —, лого иммунитета. 1

1 | Еысокий тпд ответа 1 I Низкий тип твета 1

I Дифтерия ! ..... 1 ........ ' " |А28; Е27; С',г2;. |А28-818; А28-Е27; ¡А10, А28; В17.В27. ! А9; | I А9-В17. | ! 1

(Столбняк 1В21; С'л'2; ¡А28-В21; В7.В21. 1 1 1 1 В15; | I Б12.Б15. | | |

[Корь 1 IАЗ; С'л'З; |А9-В8; А1.А9. ( .... | ! А£, 1 1 1

|Грипп Н1Н1 1 |В5; В17; СиЗ; 1А1-В17; В17.Е27. 1 1 1 1 |А2; В13; В16; В40; ! IА2-В16; А19-В.Ю; 1 |А28-В13; В16.В4С. 1

|Гр1Шп КЗН2 1 ....... 1 |В17; СиЗ; " [Л1-В17; В17.В27. » 1 1 IА2; | 1А2-В16; А2.А19. | I 1

- 15 - •

В группе допоров с высокими титрами антител к вирусу

гриппа HSN2 (122 человека;, в сравнении с контролем, позкгека

2.

частота встречаемости слтигеиа Cv?3 (X - 4,41; р<0,05) и енкже-

"7

на - Л2 (/Г-- 11,'32; р<0,001). Огкосительный риск кссптельства антигена Cv;£ был ызлозначим (RR = 1,58) при ишоком атрибутивном риске 0,111).

Сравнение отин двух групп допоров между'собой выявило достоверное повышение частоты встречаемости антигена В17 (X1" = 23,57; р<0,0Э1), Cv?3 (Xw- 11,90; р<0,001), гаплотипа Al-317 5,£6; p<0,05) и фенотипа B17.27 (X2= 4,16; p<0,05) з: снижение - 12 (t- 29,17; р<0,001), гаплотипа А2-316 (>Г= 4,54; р-0,05), Фенотипа А2,19 4,72; р<0,05) в группе декоров с высокими титрами антител.

'Гаки:.: образом, антигены Е17, Cv.-З, гаплотил Д1-Е17 и ежно-тнп 1,17,27 определите высокий тнл крупного ответа к вирусу гриппа НЗМ2. с: антиген A3, гаплотнп AS-BIG, фенотип А2.19 ^

'По:г.оателн суммарной степени риска в группах доноров 6 различными т:;:р:::.:н антител к : прусу гриппа Н3;;2 nve'er /;сето-герное различие: 3,29 л 0,73 - в группе доноров с низки:."; литрами антител ( р<0,С5). ноете:,'у с нерснтнссть:э G8Z :,:э;пю применить следу.::".ее решающее ¡¡гпнило:

-если п> 5,53 - иммунный ответ против вируса грипп?, V.c.112 будет низким;

-если R< 3,77 - тнп'унный ответ будет высоки::; -если 3,77 6,53 - решение неопределенное, -то есть лнц, вноднгпл в зту гоау по показателя су;.?.яркого рпегл следует отнести г, группу р;КГЛ UnsKcro иммунного ответа.

Следуем ответить, что и группах с высоким типом кинунаого ответа при пори, гриппе А, наиболее часто встречался антиген СнЗ, а в группах с низким типом йВДтшого ответа антиген - A3.

"ммуногекетическую гетерогенность групп доноров с различными титрами антител подтверждает показатель иммукогенетичесай.

/ ' -И}.

дистанции (Эарецкая Ю. 1,5., ¿Орако? В. Ю., 1986), да$зяй наиболее полное представление о отпеки близости (или различия) двух сравниваемых групп, поскольку в расчет принимается все известные аллели систем гистосовмсстимости. Если показатели иммуно-генетичсской дистанции, при всех изучаемых нами инфекциях, мзкду группой контроля и группами доноров с различными титрам;: антител были примерно одинаковы (рис 1.), то при сравнении групп с низкими титрами и групп с высокими титрами антител между собой они имели значимее различия.

Таким образом, проведенные исследовванил позволил;; установить, что па формирование коллективного иммунитета наряду с интенсивностью зплдпроцесеа и активно;; пм^лпзацнеЛ оказыгаэт влияние пмм7;!ого::от;г-;ес[л;е факторы, воздействие которых имеет разнонаправленный характер. Лспользов?лко метода суммарного риска позволяет выявлять маркера высокого п низкого иммунного ответа, что дает возшхнеть выделять контингента потенциально вспринмчнвлл л;:ц, требуюлих особого внимания при проведении нммупнопрофидактикк. Обоснована возможность применения иммуно-гопетнческих маркеров при. отборе доноров с высотам типом имму-еого ответа для вр.оцвводствг високояшуиних препаратов крови.

о

вывода

-j

1. Ha '{вргзфзо&те популлционксго противоипфеклнонного :y:iiiíeTa параду о ннтзесяекссть» заидзм^ческого процесса и

.?пгш;"1игс:»й профилактикой оказывая влияние ггагуногенета-••• агсгор::, гсздсйстгке которих имеет разнонаправленный ха-

рсг-тз?.

2. Лнгагеш системы HLa - Л23, в27, cw2, гаплотппы Л2С-в18. A2S-B27 л фзноткпы А10.28: 318,27 ассоцййрозпы с ясским уппы'л 0?2c7c:t st цкэторпи, а антиген Л9, гаплотпп ЛО-EiV с

3. У inri о з:!ос;р титрами противостолбнячных антител 1ГО5ь™-зка частота зигрзчзвнзетя антигенов 521, 0\;2, галлетипа "Z'-I^A, ^котила 17,21, а группе доноров с ¡шюгля ти?рш.а -..¡¡ткгона 115, Фзнотппз 312,15.

тап иммунного ответа к г;;русу кори ассоциирован с посихэлгством антигенов Л9, C-,v3, гаплотипа Л9-БЗ. генотипа- AX,í>, текил к'.е.г/нный ответ - с антигеном А2, гаплоткпем ",2-ES.

5. 'Нормирование веского иммунного ответа к вирусу гриппа Л НШ сгззако с посотельствои антигенов Е5, В17 и Cví3, гаплотипа А1-Е17, ф-зпотипа б17,27, а низкого - с антигеном А2, ГЛЗ, Bio, BIO, гаплотппом A2-E1G и AiQ-BíC л ¡loпогппом BIG,40.

5. SircorciÄ тип «.яйунного ответа к вирусу грнппаА 1ÍCÍJ2 •'ссошкто?"!» ^ пптягеп2!.;П Б17 и С-,уз, ганлотипом A1-BÍ.7 а фело-гипом низ'ай ггллзпишй ответ - о антигеном А2, гаплотп-

пем А2-Е16 и фенотипом A2,AÍ9.

7. üvvyirorcncTimciCM маркеры низкого ¡ялслшого ответа позголлэт тйсюлить K0ii'i¡;;¡^ л!'.'!! потеивкаяьно ВОС1фИИМЧИ1Ш лиц, путдаяпзжея в проведений Иммунопрофилактики.

3. Обоснованы ¡«миуногеяетяческиг критерии отбора доноров с высоким типом иммунного ответа для производства нммуксспеци-фсгссских препаратов крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использование иммуногенетических показателей позволяв Еыделить контингенты лиц с низким уровнем иммунного ответа,потенциально восприимчивых к дифтерии, столбняку, вирусам ¡сори : гриппа и требующих особого внимания при проведении иммунопро филактики.

2. Разработанная методика отбора доноров на основе имму ногенетических маркеров еысокого иммунного ответа может быт использована при производстве высокоиммунных препаратов крови

-fç-

Список работ опубликованных по теме диссертации

:. дегтнтокзкческий :;;е.у::;:тет к дифтерии у различиях профессиональных групп населенна // Сб. науч. тр. Тбилисского медицинского института. -Тбилиси, 1SS7. -С. 15-17 (соавт. Т. Ю. Белоного-ва. С. г. Шмелева, IL 3. Нпхневич).

2. Коллективной антитоксический иммунитет к дифтерии и факторы его ояреде.-пкдгг У/ Проблемы аллергических заболеваний: Тез. до кл. сб. науч. тр. Казанского иедицккского института. - Казань 1SSS (соавт. Т. Ю. Белсногова).

3. Закономерности формирования антитоксического ¡ашункте-та к столбнячному антитоксину у разных групп населения Свердловской области // Актуальные прзблеммы прикладной иммунологии, биотехнологии и производства бак. препаратов: Сб. на-уч-тр. - Пермь 1935. (соавт. К. В. Никулина, Т. С. Лнскцина, и др. ).

л. Об зпнлкадзсре за столбняком на территории Свердловской области // Сб. кауч. тр. Свердловского мединститута - Свердлове::. 1990. ' С. 35-37 (соавт. Р. В. Филипповен, Г. В. Котарская,

5. Иммунореаог.литанпя и профилактика заболеваний респираторного тракта у рабочих прометенного предприятия ■'/ Сб. ка-■•ч. ту . ГКИЛ' ?"0ерку:;:аа - Свердловск - С. 90-93

С:-а::Т. ::. В. ЬПКУЛИНС:, J. К. î!f4ÎKKC, С. йкиштеа!.

ждемнолсгич^скне особенности заоолеваемссти столбня-"■ЛГ- в свеоллсвской области // Сб. научн. тр. Свердловского сбл-¡лсавотдела - --.'вег-лловск 199] г. •: соавт. Р. В. Филипповен, '. Е. Кокзрскал, Т. С. лиеккина ■.

Влияние экологических факторов на состояние иммунитета аффективнооть специфической псофилактики//

ез. докл. сб. студ. науч. тр. СГМЙ - Свердловск 1991. - С. 25 есавт. Т. С. Лисицинз. Г. В. Кожарекаа. В. П. .

-Z0-

8. Влияние профессиональных вредностей на эффективность иммунизации взрослых анатоксинами // МРЖ - 1992 III N4-6, публ. N1417. (соавт. Т. С. Лисицина, Т. Ю. Азовская, Е. IL Рыбинi.

9. Антигены главного комплекса гистооовместимостп и уровень противокоревого иммунитета // Эпидемиология, клиника и профилактика вирусных инфекций: Сб. науч. тр. Екатеринбургского НИИ вирусных инфекций. - Екатеринбург, 1992. - С212-215. (соавт. о. И. Ивченко, Т. С. Лисицина и др.).

10. HLA v, уровень антитоксического иммунитета к дифте-рии//эпидемиологическии надзор за аэрозольными антропонозами: Сб. каучн. тр. Респ. науч-практ. конф. - Пермь, 1992, - С. 25-27 (соавт. 3. Н. Кондрашова, О.И.Ивченко и др.).

11. Иммуногенетические аспекты состояния популянпонного иммунитета к кори и дифтерии // Вирусные инфекции: Сб. науч. тр. Екатеринбургского НИИ вирусных инфекций. - Екатеринбург,1093. С. 271-274 (соавт. О. И. Ивченко, Т. С. Лисицина и др.).

12. Система HLA и коллективный иммунитет к вирусам гриппа А Hüiiii H3N2 // Принята к печати в 1994 . Сб. науч. тр. Екатеринбургского НИИ вирусных инфекций (соавт. О. И. Ивченко, Т. С. Лисицина и др.).