Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-иммуногенетическая характеристика гепатита С

На правах рукописи

!-> Г" ' ,<-) Г 1 1 ! •:>

2 2 ЛИР 2С0/

БАРАМЗИНА СВЕТЛАНА ВИКТОРОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕПАТИТА С

14.00.10 - инфекционные болезни АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2002

Работа выполнена в Кировской Государственной Медицинской Академии

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор A.JI. Бондаренко Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор В.И. Лучшев Доктор медицинских наук C.B. Шабалина

Ведущая организация:

Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова

Защита состоится 19 апреля 2002 года в 1230 час. на заседанш диссертационного совета Д 208.114.01 в Центральном научно исследовательском институте эпидемиологии Минздрава Российско! Федерации (111123, Москва, ул. Новогиреевская, д.За)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИИЭ Минздрава России

Автореферат разослан

марта 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

А.В. Горелов

/

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В последние годы отмечается ачительный рост заболеваемости гепатитом С не только в России, но и всем мире, что связано с увеличением числа наркоманов, отребляющих внутривенные наркотики, а также с совершенствованием [агностики заболевания. В связи с высоким риском хронизации гепатита развитием цирроза и рака печени, а также относительно низкой |фективностью проводимой терапии проблема HCV-инфекции является ,ной из наиболее актуальных среди всех вирусных гепатитов [Д.Т. здурахманов, 1997; В.В. Горбаков, 1998; Т.Н. Лопаткина, 1997; С.Н. финсон, 1998,1999; MJ. Alter, 1999; R. Parana, 1999; I. Sharara, 1996].

Несмотря на целый ряд открытий, сделанных в процессе следования этиопатогенеза и клиники гепатита С, многие стороны этой ожной проблемы остаются недостаточно изученными. Мало внимания елялось вопросам клинико-биохимических и морфологических менений в зависимости от активности хронических гепатитов С и В+С. ) настоящего времени окончательно не определены структура и влияние шовых заболеваний на течение разных форм HCV-инфекции [В.Б. усатов, 1996; С.Н. Соринсон 1998].

Многие ученые установили, что клинические особенности чения и исходы вирусного гепатита обусловлены генетически терминированными различиями иммунного ответа [А.Л. Бондаренко, 96; А.Ф. Блюгер, 1988; Б.Н. Левитан, 1994; L. Bradley, 1994; J. Playrfair, 98]. Однако из-за сравнительно недавней идентификации вируса патита С проблема взаимосвязи антигенов гистосовместимости с зличными формами хронической HCV-инфекции остается мало ученной. Не определялись ассоциации HLA-антигенов с фаженностью клинико-биохимических показателей, репликацией руса, разной активностью хронического гепатита С. В литературе сутствуют данные о генотипических особенностях при гепатите В+С и ZV-вирусном циррозе печени в русской популяции.

В настоящее время доказано существование взаимосвязи между ределенным HLA-фенотипом и показателями иммунного статуса ловека. Это свидетельствует о генетической детерминированности шунитета. С определенными HLA-антигенами может быть социирован как сильный, так и слабый иммунный ответ, что приводит к звитию той или иной формы заболевания [Н.В. Медуницин, 1988; Б.Н. :витан, 1994; В.В. Яздовский, 1998; С. Zavagüa, 1998]. Комплексное учение особенностей распределения HLA-антигенов у больных разными )рмами HCV-инфекции во взаимосвязи с клинико-лабораторными, ффологическими и иммунологическими показателями позволит югнозировать вероятность развития неблагоприятных форм заболевания :воевременно назначать адекватную терапию.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: установить особенности распределения антигенов НЬА и показателей клеточного иммунитета у больных с разными клиническими вариантами гепатита С.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. изучить течение и исходы гепатита С;

2. уточнить роль преморбидного фона и сопутствующих заболеваний в формировании хронического гепатита С, гепатита В+С, цирроза печени;

3. определить ассоциативные связи антигенов НЬА с разными формами хронической НСУ-инфекции;

4. выявить особенности клеточного иммунитета при разных клинических вариантах гепатита С;

5. оценить значение иммуногенетических и иммунологических показателей для прогнозирования характера течения и исхода заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Комплексное клинико-биохимическое, морфологическое, иммуногенетическое и иммунологическое обследование больных с различными формами НСУ-инфекции позволило уточнить причины, способствующие формированию неблагоприятных исходов заболевания.

Впервые изучены особенности распределения НЬА-антигенов, гаплотипов, фенотипов у больных хроническими гепатитами С и В+С, НСУ-вирусным циррозом печени в русской популяции. Определены ассоциативные связи антигенов гистосовместимости с разными вариантами течения НСУ-инфекции, уровнем репликации НСУ. Установлены НЬА-антигены и их сочетания, способствующие развитию вирусного цирроза, а также хронического гепатита С с высокой и низкой активностью процесса. Определены иммуногенетические маркеры хронической НСУ-инфекции в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний.

Новыми являются данные о связи между выраженностью клинико-лабораторных, иммунологических изменений и определенным НЬА-фенотипом у больных НСУ-инфекцией. Определены ассоциации НЬА-антигенов с адекватным и неадекватным клеточным иммунитетом при НСУ-инфекции.

Изучена роль изменений показателей клеточного звена иммунитета в формировании острого и хронического гепатита С, микст-инфекции. Впервые выявлены иммунологические нарушения у пациентов с разной активностью хронического гепатита С и репликацией вируса в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Полученные данные о распределении тканевых антигенов у больных с разными формами НСУ-

фекции имеют важное значение для прогнозирования возможности зникновения, особенностей течения и исхода заболевания.

На основе результатов исследования можно формировать группы ска с учетом половой принадлежности по развитию хронической НСУ-фекции и разработать рекомендации по профессиональной и циальной ориентации лиц с определенным НЬА-фенотипом.

Установлено неблагоприятное влияние сопутствующих онических заболеваний желудочно-кишечного тракта, сердечно-:удистой системы, аллергозов, внутривенной наркомании на развитие онических гепатитов С и В+С, а также цирроза печени. Определены щпы риска по формированию НСУ-инфекции с наличием у больных путствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта и аллергозов в шсимости от НЬА-фенотипа.

Обнаружены изменения иммунологических показателей, рактерные для высоко-репликативных форм НСУ-инфекции, вирусного рроза, которые служат показанием для назначения [мунокоррегирующей терапии.

Выявлены различия в иммунореагировании, ассоциированные с нкретным НЬА-фенотипом у больных с НСУ-инфекцией. Определены итерии прогноза выраженности иммунного ответа в зависимости от ^А-фенотипических особенностей. Полученные данные необходимо пользовать для назначения иммунокорректоров у лиц с определенными аневыми антигенами и гаплотипами.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, выносимые на защиту:

1) определены особенности течения разных вариантов и исходы онической НСУ-инфекции. При хроническом гепатите С чаще блюдались формы с низкой и умеренной активностью (27,6% и 40,6%), и хроническом гепатите В+С - с умеренной и выраженной (42,4% и ,7%). Для НСУ-вирусного цирроза было характерно медленно-огрессирующее течение (более 10 лет), низкая активность процесса.

2) установлено значение клинико-анамнестических, [муногенетических и иммунологических факторов в развитии зличных клинических форм и исходов НСУ-инфекции.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ. Результаты следования внедрены в лечебно-диагностический и учебный процессы кафедре инфекционных болезней Кировской государственной дицинской академии, городской инфекционной больнице г. Кирова.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА. Все разделы представленного следования выполнены лично автором. Консультативную помощь в агностике некоторых форм НСУ-инфекции, а также при проведении [мунологических и иммуногенетических исследований оказывала ктор медицинских наук, профессор А.Л. Бондаренко, за что автор ей иносит благодарность.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседаниях общества инфекционистов Кировской области (1999, 2001); VI-ой итоговой открытой научно-практической конференции студентов и молодых учёных Кировской государственной медицинской академии "Молодёжь и медицинская наука на пороге XXI века" (Киров, 2000); на научно-практической конференции студентов и молодых учёных Вятской государственной сельскохозяйственной академии (Киров, 2001), конкурсе молодых учёных в рамках VIII Российского национального конгресса "Человек и лекарство" (Москва, 2001), на сессии Академии Естествознания и Кировского филиала РАЕН (Киров, 2001), на заседании кафедры инфекционных болезней КГМА (2001), межрегиональной научно-практической конференции с международным участием "Актуальные проблемы гепатологии" (Киров, 2002).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 17 научных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц, 3 рисунка, 6 клинических примеров, указатель литературы включает 217 источников, из них 129 - на русском языке.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 180 человек. Клинико-биохимические и инструментальные исследования выполнены у 150 больных с различными формами хронической HCV-инфекции. Из них пациентов с хроническим гепатитом С было 101, гепатитом В+С - 33, HCV-вирусным циррозом печени - 16. Возрастной состав пациентов: 16-29 лет - 77 человек (51,3%), 30-59 лет -61 (40,7%), 60 - 78 лет - 12 человек (8%). Среди обследованных мужчин было 96, женщин - 54. Пункционная биопсия печени проводилась заведующим гастроэнтерологическим отделением Кировской областной клинической больницы В.В. Раяновым. С целью исследования исходов HCV-инфекции в течение 3 лет проводилось диспансерное наблюдение за 107 больными.

Изучение HLA-A, В, С - фенотипа и показателей клеточного иммунитета выполнено у 107 лиц русской национальности с разными формами HCV-инфекции, среди которых больных с вирусным циррозом было 16, с хронической микст-инфекцией - 20, с хроническим гепатитом С

'1. Иммунный статус у всех больных исследовался в динамике: во время острения процесса и при улучшении состояния. Группу контроля при следовании HLA-антигенов составили 795 здоровых доноров, а при учении показателей клеточного иммунитета - 30 здоровых лиц.

HLA-фенотипирование проводили в стандартном ухступенчатом микролимфоцитотоксическом тесте по Terasaki с пользованием 48 моноклональных гистотипирующих сывороток кусов А, В, С, Санкт-Петербургского НИИ гематологии и переливания ови. Были изучены 18 антигенов локуса HLA-A, 26 - локуса HLA-B, 4 -куса HLA-C. Результат реакции оценивали по числу погибших окрашенных лимфоцитов.

Количественный анализ субпопуляций лимфоцитов уществляли в комплементзависимом цитотоксическом тесте с олонгированным методом инкубации (М. Niks с соавт., 1986) при мощи моноклональных антител ОКТ-3, ОКТ-4, ОКТ-8, ОКТ-16, ОКТ-21 фмы "Ortho"(USA). Результаты учитывали в процентах погибших

еток по формуле: ИЦ =-*100% ; где ИЦ - индекс цитотоксичности, А

С — в

:оличество погибших клеток в опыте, В - количество погибших клеток в нтроле, С - общее количество подсчитанных клеток (100).

Для оценки клинико-биохимических, иммунологических казателей, а также для выявления взаимосвязи между [мунологическими, клинико-лабораторными данными и HLA-:нотипами, применялись методы вариационной статистики (П. китский, 1973; И. Н. Бронштейн с соавт., 1986). Определяли едующие величины: среднюю арифметическую (М), относительный казатель в % (Р), среднюю ошибку арифметического вариационного да и относительного показателя (тм, тР). Достоверность различий жду двумя величинами оценивали по методу Стьюдента (t). При числе блюдений <30 пользовались специальной таблицей определения итерия t для малых выборок (И. Н. Бронштейн с соавт., 1986).

Для анализа иммуногенетических данных нами был рассчитан д показателей (JI. Певницкий, 1988):

1. Частота встречаемости HLA-антигенов, фенотипов и плотипов у здоровых и больных определялась из процентного отношения числа лиц, имеющих данный антиген, фенотип или плотип, к общему числу индивидуумов в выборке.

2. Достоверность различий в частоте встречаемости антигенов, :нотипов, гаплотипов рассчитывали с помощью критерия с поправкой ites на непрерывность выборки (H. Charles, 1985).

3. Статистическая значимость фенотипов и гаплотипов ределялась с использованием критерия X (Hayashi, 1986).

4. Для того, чтобы избежать ошибочного заключения о наличш ассоциаций, найденное при помощи критерия значение Р коррегировал] соответственно числу определяемых антигенов, то есть числу сравненш (A. Viadutiu, 1974).

5. С целью определения силы ассоциации между антигеном ил гаплотипом и болезнью рассчитывали показатель относительного риска R (relative risk) по формуле Haldane-Woolf. При значениях RR>1 определял атрибутивный риск или этиологическую фракцию (EF), при RR< вычисляли превентивную фракцию (PF). Статистическая обработка анализ полученных результатов выполнены на ПЭВМ с использование; базы данных "Lotus Notes" корпорации "IBM".

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Клинико-биохимические особенности течения различных клинических вариантов гепатита С

В течение последних лет получены убедительные данные, свидетельствующие о наличии ассоциативных связей между HLA-антигенами и предрасположенностью или резистентностью к вирусным гепатитам [А.Л. Бондаренко, 1995; А.Н. Журкин, 1990; Б.Н. Левитан, 1994; М. Cramp, 1998; С. Zavaglia,1998], Однако до настоящего времени, остается недостаточно изученным вопрос о взаимосвязи HLA-антигенов с разными клиническими вариантами и особенностями течения HCV-инфекции [Б.Н. Левитан, 1994; M. Toyoki, 1997]. Между тем, стремительный рост числа HCV-инфицированных во всем мире, латентное течение острого процесса, частое развитие хронического гепатита и цирроза печени, обусловливают необходимость более глубокого изучения этиопатогенеза заболевания.

В результате проведенной работы впервые произведено комплексное клинико-биохимическое, морфологическое, иммуно-генетическое и иммунологическое исследование особенностей возникновения, течения и исходов различных клинических форм гепатита С у русских.

При всех формах HCV-инфекции установлено преобладание парентерального механизма передачи (при хронических гепатитах С и В+С в 88,1% и 90,9%, циррозе печени - 87,5% случаев). Наибольшая частота трансмиссии HCV-вируса выявлена при оперативном лечении, переливании крови во всех клинических группах; внутривенном введении наркотиков у больных с моно- и микст-гепатитами. Среди всех пациентов HCV-инфекция имела место в 1,8 раза чаще у мужчин, чем у женщин (64±3,9% и 36±3,9%, р<0,001). Гепатиты С и В+С часто встречались у людей молодого и среднего возраста (94,8+1,9% и 5,2+1,9% у лиц старше

) лет, р<0,001), а циррозы - во всех возрастных группах с равной 1стотой. О преобладании парентерального механизма передачи гепатита , преимущественном инфицировании лиц молодого и среднего возраста, фенесших операции, переливания крови, употребляющих внутривенные фкотики указывают многие ученые [Д.Т. Абдурахманов, 1997; С.Н. оринсон, 1998; F. Dubois, 1997; J. Pallas, 1999].

При хроническом гепатите С преобладали формы заболевания с 13кой и умеренной активностью (27,7% и 40,5%), при хроническом яатите В+С - с умеренной и выраженной (42,4% и 21,2%). В нашей 1боте умеренная активность гепатита С выявлялась несколько чаще, чем :азывал В.В. Горбаков, 1998. Это связано с обследованием больных в ационаре при обострении процесса. Больных чаще беспокоили слабость ронический гепатит С - 46,5±4,9%, гепатит В+С - 69,7±7,9%, р<0,05), )ли в правом подреберье (44,6% и 54,5%), тошнота (19,8% и 33,3%), юрексия (16,8±3,7% и 36,4±8,4%, р<0,05). У пациентов с микст-{фекцией выявлялись инверсия сна и сонливость (15,2%). При гепатите чаще определялась субиктеричность склер, увеличение печени менее 2 i (56,4%); при гепатите В+С выраженные желтуха (51,5%) и патомегалия (78,3%).

У больных с моно-инфекцией в крови наблюдалось повышение :тивности AJTT в 2,5 раза и незначительное увеличение общего ишрубина (27,7+3,6 мкмоль/л); снижение протромбина (78,0±1,1%), [поальбуминемия, гипергаммаглобулинемия (21,7+0,7%), лимфоцитоз 9,6±1,1%). Для микст-гепатита было характерно повышение уровня 1лирубина в 1,8 раза, активности аминотрансфераз в 1,8-3,4 раза, более [ачительное по сравнению с хроническим гепатитом С снижение ютромбина (74,2±1,4%), альбуминов, повышение - у-глобулинов 2,2±0,8%), замедление СОЭ, что свидетельствовало о большем фушении синтеза белков печенью и диспротеинемии.

При УЗИ и сканировании печени в большинстве случаев у шьных с моно- и микст-гепатитами определялись диффузные изменения :чени и гепатомегалия. При биопсии у пациентов с хроническим патитом С наблюдались умеренные дистрофические и воспалительные ¡менения печени, слабый фиброз, индекс Knodell - 5,2±1,1; с гепатитом fC - значительная лимфоидная инфильтрация и фиброз, проникающие 1утрь дольки, гидропическая дистрофия, полиплоидия клеток, (иничные некрозы, ИГА - 7,4±1,5. При моно-инфекции в 74,3% феделись маркеры репликации в крови: анти-HCV IgM и HCV RNA; при 1кст-инфекции репликация HCV-вируса определялась в 69,7%, a HBV - в >,8% случаев.

Многими учеными описывается легкое течение хронического патита С, с невысоким цитолизом, гипербилирубинемией, и сохранной

синтетической функцией печени [Т.Н. Лопаткина, 1997; С.Н. Соринсон, 1998; I. БЬагага, 1996]. Ухудшение клинико-лабораторных и морфологических показателей у больных с гепатитами С и В+С было прямо пропорционально росту цитолиза. При улучшении состояния пациентов с высокоактивными формами, отмечалось снижение билирубина до нормальных цифр, но аминотрансферазы превышали норму в 2-3,8 раза, сохранялась умеренная гепатомегалия. Моно- и микст-инфекция чаще протекали на фоне обострения хронического холецистита, гастрита, гастродуоденита, а также алкоголизма, внутривенной наркомании и аллергозов.

При сравнительном анализе клиники гепатитов было установлено более тяжелое течение микст-инфекции по сравнению с гепатитом С, что проявлялось большей выраженностью синдрома астении (75,8+7,5% -50,5±4,9%, р<0,01), печеночной недостаточности; желтухи (51,5±8,7% -26,7+4,4%, р<0,01), гепатомегалии (78,3±8,8% - 54,6±5,6%, р<0,05), цитолиза (АЛТ - 134,6+17,1 Ед - 91,8±7,5 Ед, р<0,05), гипербилирубинемии и индекса Кпо<1е11; большим снижением - индекса А/Г, протромбина (74,2+1,4% - 78,0±1,1%, р<0,05), альбуминов. Более тяжелое состояние больных с микст-инфекцией по сравнению с гепатитом С связано с действием не только 2 гепатотропных вирусов, но и наркотических средств, поскольку в данной группе число наркоманов было самым высоким среди всех клинических групп.

Для НСУ-вирусного цирроза печени было характерно медленно-прогрессирующее течение (более 10 лет). В 93,8% у пациентов с циррозом выявлялись признаки портальной гипертензии: спленомегалия - 53,8% случаев, варикозное расширение вен пищевода - 43,8%, пищеводные кровотечения 2-3 раза в год - 31,3%, венозная сеть на передней брюшной стенке - 18,8%. В 56,3 % случаев наблюдалась желтуха кожи, в 46,2% -умеренное увеличение печени. У пациентов выявлено повышение активности АЛТ в среднем в 2,5 и уровня общего билирубина в 1,5 раза; также у - глобулинов (28,8+2,4%) и СОЭ (16,2±3,7 мм/ч), что указывало на выраженную диспротеинемию и холестаз при циррозе. Снижение протромбина (70,9±2,4%) свидетельствовало о нарушении синтеза белков печенью. Повышение ИГА до 10,8+0,5 баллов обусловливалось значительным фиброзом. Высоко-репликативные формы цирроза выявлялись в 75% случаев. Из 107 обследованных за время наблюдения еще у двух больных выявлены признаки цирроза печени.

О длительном латентном течении НСУ-вирусного цирроза, относительно компенсированном состоянии больных в этот период, и значительной выраженности клиники и лабораторных изменений при декомпенсации заболевания упоминали многие авторы [Т.Н. Лопаткина, 1997; Д.К. Львов, 1998; С.Н. Соринсон, 1997; Н. гу1ЬегЬег£, 1999].

Выраженное нарушение клинико-биохимических показателей [ри циррозе связано с многолетней персистенцией вируса, необратимым [ирротическим изменением печени и тяжелой сопутствующей [атологией. Развитие цирроза чаще наблюдалось на фоне шогочисленных операций, обострения хронического холецистита, астрита, тяжелой гипертонии, аллерго-зов, анемии. Итак, в процессе сследования были выявлены особенности течения и исходы разных форм ICV-инфекции, уточнена роль сопутствующих заболеваний в развитии ронической HCV-инфекции.

. Роль иммуногенетических факторов в формировании разных форм хронической HCV-инфекции

В последние годы разными учеными доказана роль генетических »акторов в развитии вирусных гепатитов [A.JI. Бондаренко, 1999; Б.Н. [евитан, 1994; С.Н. Соринсон, 1997; И.П. Федуняк, 1996; С. Zavaglia, 998]. HLA-антигены сравнительно легко определяются в серологических еакциях и отражают структурно-функциональные особенности рганизма [Л.П. Алексеев, 1985; В.В. Яздовский, 1999; J.H. Playrfair, 998]. Между тем, из-за установленных популяционных различий в аспределении HLA-антигенов, одно и тоже заболевание у представителей азных национальных групп может быть связано с разными HLA-енотипами.

Учитывая высокий ежегодный прирост числа больных гепатитом ' в Кировской области и России [A.A. Ясинский с соавт., 1998; Л.Г. [одунова с соавт., 1997, 1998], отсутствие иммуногенетических сследований в русской популяции, мы изучили особенности аспределения HLA-антигенов при разных вариантах гепатита С.

Нами установлено, что иммуногенетическими маркерами HCV-нфекции являются HLA-антигены: А29, АЗО, В18, В35, В41, Cw2, Cw4; шлотипы: А1-В35, А9-В8, А10-В40; фенотипы: А1-А25, В18-В41; ронического гепатита С - А29, АЗО, В18, В35, Cw2; и сочетания А10-В40, 1-В35, А9-В8, А1-А25, В18-В41.

Предрасположенность к хроническому гепатиту В+С хоциирована с антигенами: Al, В8, Cw4, сочетаниями А1-В35, А9-В8, 28-В41, А1-А10, В8-В13; к HCV-вирусному циррозу с - HLA - В18, Cw2, w4, А2-В35, АЗ-В18, А10-В40, А1-А25, В8-В16.

"Защитную" функцию в отношении развития HCV-инфекции зшолняют HLA-антигены - А2, В7, В13; и сочетания - А11-В5, А1-А2, 7-В35; хронического гепатита С - В7, В13, А2-В44, А1-А2; микст-:патита - А2, А2-А11; цирроза печени - В7, АЗ-В7, А1-А2. Интересно гметить, что с HLA-B13 ассоциировалась устойчивость к развитию 1зличных форм HCV-инфекции. О протекторной роли антигена В13 в

отношении формирования гепатита С сообщали также H.H. Кузнецова с соавт., 1998.

Выявлены существенные различия в частоте встречаемости HLA-антигенов при разных формах HCV-инфекции. У пациентов с гепатитом В+С по сравнению с моно-инфекцией был достоверно повышен уровень HLA-Al, В8 и значительно снижен - В18. У пациентов с хроническим гепатитом В+С по сравнению с больными HCV-циррозом печени наблюдалось существенное снижение частоты встречаемости HLA-Cw4 и A3-Cw4. При циррозе по сравнению с гепатитом С был достоверно повышен уровень HLA-Cw4, A3-Cw4, B18-Cw4. Результаты исследования могут помочь в дифференциальной диагностике разных форм HCV-инфекции.

Установленное нами достоверное повышение HLA-B8 при микст-инфекции и В18 - в общей группе больных HCV-инфекцией по сравнению со здоровыми подтверждает ранее полученные положительные ассоциации этих антигенов с вирусным гепатитом В и HBV-циррозом печени [А.Л. Бондаренко, 1995; А.Т. Журкин, 1990; Б.Н. Левитан, 1994]. У носителей HLA-B8+ имеет место дефект клеточного иммунитета: нарушение функциональной активности Т-супрессоров, снижение мононуклеаров, повышение B-лимфоцитов и синтеза ими антител, по сравнению с HLA-B8" лицами [Мс Combs, 1986]. Данные изменения у HLA-B8+ лиц могут способствовать развитию аутоиммунных процессов при хроническом гепатите С и ускорить переход в цирроз печени [A.B. Акмеев, 1987; А.Л. Бондаренко, 1995; А.Т. Журкин, 1990].

Предрасположенность к HCV-вирусному циррозу печени чаще ассоциировалась с HLA-B35 и Cw4. У носителей В35 наблюдались умеренноактивные формы гепатита С с выраженной репликацией HCV, что способствовало быстрому переходу хронического гепатита в цирроз печени. HLA-Cw4 чаще встречался у пациентов с низкой репликацией HCV и повышением уровня АЛТ в 2,5 раза, поэтому с данным антигеном ассоциируется более медленная трансформация гепатита в цирроз печени. Необходимо отметить, что связь HLA-Cw4 с HCV-вирусным циррозом определена впервые. Таким образом, иммуногенетические факторы имеют большое значение в формировании разных клинических вариантов гепатита С.

При изучении HLA-антигенов при HCV-инфекции были получены данные не только о взаимосвязи антигенов гистосовместимости с разными клиническими формами гепатита С, но и с активностью процесса, репликацией HCV-вируса. У пациентов в фазе ремиссии хронического гепатита С по сравнению со здоровыми достоверно повышена частота встречаемости HLA-A28, В17, А9-В8, А9-В18, А11-В17; с низкой активностью - А10, А29, Cw2, А2-В35, А10-В40; с умеренной и выраженной - А25, А30, В18, В41, Cvv2, А1-В35, А25-В35.

/величение уровня HLA-B18 при умеренной и снижение В17 при Сраженной активности хронических диффузных заболеваний печени (ирусной этиологии отмечено также Б.Н. Левитаном, 1994.

Высокая репликативная активность вируса HCV (наличие в крови тти-HCV IgM и HCV RNA) наблюдалась у носителей HLA-A30, В18, }35, Cw2; гаплотипов - А1-В35, А9-В8, А10-В40, А25-В35. Данные :пецифичности выявлялись в основном у пациентов с активными формами хронического гепатита С, что способствует более быстрой рансформации его в вирусный цирроз [В.Б. Мусатов, 1996; С.Н. Горинсон, 1998; I.S. Sheen, 1996; К. Тагао с соавт., 1999]. Устойчивость к [юрмированию высоко-репликативных форм HCV-инфекции связана с \2, В13. У больных хроническим гепатитом С с отсутствием в 1ериферической крови анти-HCV IgM и HCV RNA достоверно чаще, чем г здоровых и больных с выраженной репликацией вируса определялись -ILA-AI, А26, А1-А26 которые являются маркерами латентного течения шфекции. Низкие титры HCV RNA в крови обусловливают более медленное развитие цирроза [К. Тагао с соавт., 1999].

Полученные данные могут помочь в формировании групп риска ю развитию цирроза печени у больных хроническим гепатитом С, а также i проведении дифференциальной диагностики гепатитов С, В+С, HCV-шрусного цирроза. Следует подчеркнуть, что ассоциации HLA-антигенов : хроническим микст-гепатитом, HCV-циррозом печени, различными ;тепенями активности хронического гепатита С, а также с уровнем эепликации HCV в русской популяции установлены впервые.

Сопутствующие заболевания часто встречаются при разных шриантах HCV-инфекции и могут способствовать прогрессии фонического гепатита С в цирроз. В связи с этим мы провели ^следование и определили, что для больных с HCV-инфекцией и ¡аболеваниями органов пищеварения характерно присутствие в HLA-^енотипе А10, АЗО, В18, Cw2; аллергозов - В8, Cw4. Используя толученные данные можно прогнозировать различные исходы HCV-шфекции, формировать группы риска по угрозе развития цирроза печени ; учетом течения моно-инфекции и сопутствующих заболеваний.

Нами выявлены различия в частоте встречаемости HCV-1нфекции у мужчин и женщин. Установлено, что значительно чаще у мужчин с HCV-инфекцией по сравнению с женщинами выявляются HLA-\29, В41, а у женщин - АЗО, В7. Достоверно реже у мужчин по сравнению : женщинами регистрировался HLA-B7, у женщин - В41.

Итак, определена взаимосвязь HLA-антигенов с разными спиническими вариантами гепатита С, активностью процесса и эепликацией вируса в русской популяции, что позволит формировать группы риска по развитию хронического гепатита, прогнозировать эсобенности течения и исходы заболевания.

3. Особенности иммунореактивности у больных с различными клиническим вариантами НСУ-инфекции

При изучении биологической роли комплекса HLA было доказано существование генетической регуляции иммунного ответа [Л.П. Алексеев, 1985; Ю.М. Зарецкая, 1983; В.В. Яздовский, 1999; T. Sasazuki, 1983; G. Thompson, 1983]. В свою очередь установлено, что течение и исходы вирусных гепатитов в значительной степени зависят от особенностей клеточного иммунитета [А.Л. Бондаренко, 1995; А.Ф. Блюгер, 1982, 1987; В.А. Устькачкинцев, 1997; M.- Toyoki, 1997; С. Zavaglia, 1998].

Несмотря на достигнутые успехи в изучении иммунопатогенеза гепатита С, до настоящего времени нет единого мнения о механизмах нарушения иммунного ответа при различных вариантах течения и исходах НСУ-инфекции. ' Остается недостаточно исследованным клеточный иммунитет при вирусном циррозе, разных степенях активности хронического гепатита С и репликации вируса HCV. Между тем, ежегодное повышение числа больных гепатитом С и преобладание хронического течения заболевания, вероятно, обусловлены особенностями иммунитета [В.Б. Мусатов, 1996; В.В. Шкарин, 1998; К. Hiroishi, 1997].

Нами установлено при хроническом гепатите С снижение по сравнению с контролем относительного содержания общих Т-лимфоцитов (59,1±0,4% - 67,3%, р<0,001), CD4- (30,9±0,5% - 34,7±0,4, р<0,001), CD8-, CDlô-клеток (11,9+0,5% - 16,8±1,3%, р<0,001), понижение абсолютного уровня CD3-, С016-лимфоцитов, достоверное повышение В-клеток. Индекс CD4/CD8 был снижен у пациентов с моно-инфекцией из-за более значительной депрессии С04-лимфоцитов, что отмечалось также В.Б. Мусатовым, 1996. Низкий уровень CD4- нарушает кооперацию иммунокомпетентных клеток, выработку интерлейкинов, снижение NK замедляет элиминацию вируса, что ведет к прогрессии хронического гепатита.

У пациентов в фазе ремиссии гепатита С наблюдалось снижение относительного и абсолютного уровней CDlô-лимфоцитов, относительного содержания CD3-, С08-клеток, повышение В-лимфоцитов. Выявленные изменения, вероятно, могут способствовать более медленному по сравнению с активными формами прогрессированию хронического воспаления в печени.

Пропорционально росту цитолиза у пациентов с моно-инфекцией наблюдалось усиление иммунологического дисбаланса. У больных с высокой активностью процесса по сравнению с низкой был выше относительный лимфоцитоз и уровень CD21-лимфоцитов, ниже -относительное содержание CD8- и CDlô-клеток. Поскольку противовирусную защиту при гепатите С осуществляют, в основном, Т-

имфоциты, то повышенная пролиферация этих клеток ведет к развитию ыраженного относительного лимфоцитоза у больных с высоким .итолизом. По-всей видимости, поэтому в данной группе пациентов аряду со снижением относительного уровня СОЗ-клеток, CD4-, CD8-, Ю16-лимфоцитов, абсолютное количество этих клеток изменялось езначительно. Максимальный дисбаланс иммунорегуляторных клеток ри выраженном цитолизе приводит к образованию аутоантител, более ыстрому переходу гепатита в цирроз по сравнению с низкоактивными юрмами.

У пациентов с острым гепатитом С на фоне относительного имфоцитоза (39,3±3,5%) выявлено снижение по сравнению с контролем тносительного содержания СОЗ-клеток (61,0+1,1% и 67,3±0,3%, <0,001), CD4 (29,8±1,9% и 34,7±0,4%, р<0,05), натуральных киллеров 10,5+2,1% и 16,8±1,3%; р<0,01). Содержание С08-клеток, В-лимфоцитов ¡зменялось незначительно.

При микст-гепатите наблюдалась большая иммуносупрессия, чем [ри моно-инфекции, что проявлялось более выраженной лейкопенией и имфоцитозом, снижением относительного содержания СОЗ-клеток. Существенная гипосупрессия с повышением индекса CD4/CD8, В-имфоцитов и NK-клеток, приводит у пациентов с микст-инфекцией к ¡олее значительным, чем при гепатите С, некробиотическим и утоиммунным процессам в печени, повышению индекса Knodell, что скоряет формирование вирусного цирроза.

Выраженный дисбаланс иммунорегуляторных клеток при епатите В+С связан с действием 2 вирусов, а также наркотических редств.

У пациентов с HCV-вирусным циррозом печени был выявлен [аиболее выраженный вторичный Т-иммунодефицит, который проявлялся нижением по сравнению с контролем относительного содержания CD3 -55,5+0,6% - 67,3±0,3%, р<0,001), CD4 - (28,9+0,7% - 34,7±0,4%, р<0,001), Ю8 - (21,4±0,3% - 25,7±0,*3%, р<0,001), С016-клеток, абсолютного оличества CD3-, CD 16-, повышением В-лимфоцитов (14,5±0,7% -1,3±0,4%, р<0,001). О наличии у больных с HCV-вирусным циррозом [ечени выраженного иммунодефицита по относительному ипосупрессивному типу с функциональной недостаточностью ткрофагов сообщали и другие авторы [В.А. Устькачкинцев, 1997; А.И. Сазанов, 1994].

У пациентов с высокой репликативной активностью HCV по равнению с больными с низкой репликацией вируса наблюдалась более ыраженная Т-лимфоцитопения и относительный лимфоцитоз, снижение ровней CD8- и СШ6-лимфоцитов, повышение содержания В-клеток. Эти

изменения иммунитета могут способствовать более частому формированию иммунокомплексных повреждений в данной группе лиц.

Развитие HCV-инфекции на фоне сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта сопровождалось достоверным снижением по сравнению с лицами, не имеющими данную патологию, относительного уровня С08-лимфоцитов. У лиц с аллергическими заболеваниями наблюдался низкий относительный уровень С08-клеток, повышение CD21-лимфоцитов.

Итак, в возникновении разных клинических форм HCV-инфекции важная роль принадлежит клеточному звену иммунитета.

4. Взаимосвязь между HLA-антигенами и выраженностью клинико-

бнохимических изменений, уровнем экспрессии дифференцнровочных антигенов при хронической HCV-инфекции

Для определения взаимосвязи HLA-антигенов с предрасположенностью к патологическим процессам мы изучили выраженность клинико-биохимических и иммунологических показателей в зависимости от фенотипических особенностей у больных с HCV-инфекцией.

Нами выявлено, что значительное изменение клинических и лабораторных данных, ассоциировалось с HLA- АЗО, В8, В15, В35, Cw2, А1-В35, АЗ-В18, Al-B35-Cw4 и чаще наблюдалось при хронических гепатитах С и В+С с высокой активностью процесса и циррозе печени. Выраженная гепатомегалия отмечалась чаще у носителей В8, Cw2, А25-Cw4, спленомегалия - у В15, Cw2. Геморрагический синдром ассоциировался с HLA-A30, В8, В35.

Установлено, что значительная гипербилирубинемия чаще выявлялась у лиц с HLA- В15, А1-В35; АЗ-В18; высокий и умеренный цитолиз у пациентов с HLA- АЗО, В15, Cw2, А1-В35, АЗ-В18; гипопротромбин- и протеинемия у носителей HLA-B41, А1-В35, АЗ-В18, Al-B35-Cw4. Данные специфичности чаще наблюдались у больных с умеренной и выраженной активностью гепатита С, а также при HCV-циррозе печени. Незначительное повышение билирубина и ферментов, а также нормальные показатели белкового обмена определялись при низкоактивных формах HCV-инфекции и ассоциировались с HLA-B5, В13, А9-В8, B8-Cw2. В исследованиях других ученых у больных с разными формами вирусного гепатита также установлена связь HLA-B8 с геморрагическими проявлениями, Cw2 - со значительной гепатомегалией, В35 - с повышением аминотрансфераз у русских [A.JI. Бондаренко, 1995; A.B. Дедов, 1997; Б.Н. Левитан с соавт., 1997]. Итак, иммуногенетические факторы во многом определяют выраженность клинико-биохимических проявлений у пациентов с разными клиническими вариантами гепатита С.

При изучении взаимосвязи HLA-фенотипа с уровнем клеточного шмунитета у больных HCV-инфекцией выявлен ряд закономерностей.

С HLA-A25 связано снижение СОЗ-клеток за счет CD8-[имфоцитов, что ведет к значительному повышению В-лимфоцитов, »азвитию высокоактивных форм HCV-инфекции и может способствовать »ыстрому формированию цирроза. Развитие легких форм гепатита С с минимальной активностью процесса было ассоциировано с HLA-B5, В13, [ сопровождалось повышением относительного содержания CD3-, CD 16-, 308-клеток. Высокий клеточный иммунитет обусловливает »езистентность к вирусному циррозу.

Выявленные у носителей В35 выраженная Т-лимфоцитопения, нижение С04-лимфоцитов, индекса CD4/CD8, приводят к нарушению :ооперации иммунокомпетентных клеток, способствуют активной юпликации HCV-вируса и быстрой трансформации хронического епатита С в цирроз печени. С HLA-B8, а также с А9-В8, ассоциировались начительная лейкопения и относительный лимфоцитоз, снижение CD3-, Л)16-клеток, преимущественная гипосупрессия, повышение CD21- и [ндекса CD4/CD8. Изменения в иммунном статусе у носителей данных пецифичностей обуславливают развитие аутоиммунных реакций и глубление фиброза печени.

Наиболее низкое относительное и абсолютное содержание Т- и 5-лимфоцитов, вследствие выраженной лейкопении и лимфоцитопении, [аблюдалось у носителей HLA-B18-B35. С данным гаплотипом ссоциирован неадекватно низкий клеточный иммунитет, который пособствует формированию хронического процесса в печени.

Выявленные особенности иммунореагирования, связанные с пределенным HLA-фенотипом, могут служить критериями прогноза азных вариантов течения HCV-инфекции на раннем этапе заболевания и :азначения иммунокоррегирующей терапии.

выводы

1. Выявлены особенности течения разных вариантов и исходы хронической HCV-инфекции. При хроническом гепатите С чаще наблюдались формы с низкой и умеренной активностью процесса (27,7% и 40,5%), при хроническом гепатите В+С - с умеренной и выраженной (42,4% и 21,2%). Для НСУ-вирусного цирроза было характерно медленно-прогрессирующее течение и низкая активность процесса.

2. Установлено, что предрасположенность к хронической HCV-инфекции в русской популяции ассоциирована с HLA-антигенами: А29, А30, В18, В35, Cw2, Cw4; гаплотипами - А1-В35, А9-В8, А10-В40; фенотипами - А1-А25, В18-В41; резистентность связана с HLA-A2, В7, В13. Выявлена взаимосвязь HLA-антигенов с различными клиническими формами хронического гепатита С: моно-инфекция ассоциирована с HLA-А29, АЗО, В18, В35, Cw2; гепатит В+С - антигенами AI, В8, Cw4; цирроз печени - HLA-B18, Cw2, Cw4.

3. Иммуногенетические особенности оказывают влияние на характер течения хронической HCV-инфекции. Низкая активность процесса чаще наблюдалась у носителей HLA-A10, А29, Cw2, А10-В40; умеренная и высокая - А25, АЗО, В18, Cw2, А1-В35, А25-В35. Выраженная репликация HCV-вируса (наличие в крови анти-HCV IgM и HCV RNA) ассоциирована с HLA-A30, В18, В35, Cw2, А1-В35, А9-В8.

4. У больных с HCV-инфекцией часто наблюдались хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, аллергозы. Для пациентов с HCV-инфекцией и заболеваниями органов пищеварения характерно присутствие в HLA-фенотипе А10, АЗО, В18, Cw2; аллергозов - В8, Cw4.

5. Развитие хронического гепатита С сопровождалось угнетением клеточного звена иммунитета: снижением уровня СЭЗ-клеток за счет CD4, понижением индекса CD4/CD8 и содержания CD16, увеличением уровня CD21-лимфоцитов. Изменения иммунологических показателей пропорциональны степени активности процесса. Для хронического гепатита В+С по сравнению с моно-инфекцией характерна более выраженная Т-лимфоцитопения, гипосупрессия, увеличение CD21-клеток. У больных с циррозом печени отмечался наиболее значительный вторичный иммунодефицит Т-системы.

6. Выявлена взаимосвязь HLA-антигенов с выраженностью изменений клинико-биохимических и иммунологических показателей у больных с HCV-инфекцией. Клинико-лабораторная симптоматика более выражена у носителей HLA-A30, В8, В15, В35, Cw2, А1-В35, АЗ-В18, А1-B35-Cw4. Неадекватный иммунный ответ ассоциировался с HLA-антигенами А25, В8, В35, гаплотипами А1-В35, А9-В8, B8-Cw2, А1-В35-Cw4, фенотипами А1-А25, В18-В35. Результаты исследования могут

лужить дополнительными критериями прогноза заболевания, а также омочь в отборе больных для проведения иммуномодулирующей терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предрасположенность к развитию хронической HCV-нфекции в русской популяции связана с HLA-антигенами: А29, АЗО, Н8, В35, В41, Cw2, Cw4; гаплотипами - А1-В35, А9-В8, А10-В40; >енотипами - А1-А25, В18-В41; к моно-инфекции - HLA-A29, АЗО, В18, 135, Cw2. Резистентность к формированию HCV-инфекции ссоциирована с HLA - А2, В7, В13; хронического гепатита С - В7, В13. 1ммуногенетическими маркерами хронического гепатита В+С являются ILA-AI, В8, Cw4. Резистентность к микст-гепатиту связана с - А2. начительно чаще у мужчин с HCV-инфекцией по сравнению с сенщинами выявлялись HLA-A29, В41, а у женщин - АЗО, В7. Эти данные еобходимо использовать для формирования групп риска по развитию lCV-инфекции среди лиц с отягощенной наследственностью, 1едицинских работников, часто контактирующих с кровью (медицинские естры, врачи-хирурги, гинекологи, лаборанты, стоматологи); для роведения дифференциальной диагностики моно- и микст-инфекции.

2. Учитывая особенности распределения HLA-антигенов, можно рогнозировать характер течения гепатита С с целью выбора ерапевтической тактики: хронический гепатит С с высокой и умеренной ктивностью процесса часто развивается у лиц с HLA-A25, АЗО, В18, В41, :w2, А1-В35, А25-В35; с низкой - А10, А29, Cw4, А10-В40. Высокая епликация HCV-вируса характерна для носителей HLA-A30, В18, В35, :w2, А1-В35, А9-В8; низкая - HLA-Al, А26, В60, А1-А26. Протекторную )ункцию в развитии высоко-репликативных форм выполняют HLA-A2, ИЗ.

3. Иммуногенетическими маркерами HCV-вирусного цирроза вляются антигены HLA-B18, Cw2, Cw4 и сочетания HLA-A3-B18, А10-!40, В8-В16. Устойчивость к формированию цирроза печени была ссоциирована с HLA-B7. Значительные клинико-биохимические вменения выявлены у больных HCV-инфекцией, носителей HLA- АЗО, !8, В15, В35, Cw2, А1-В35, АЗ-В18, Al-B35-Cw4. Неадекватный ;ммунный ответ ассоциировался с HLA-антигенами А25, В8, В35, аплотипами А1-В35, А9-В8, B8-Cw2, Al-B35-Cw4, фенотипами А1-А25, И8-В35. Полученные результаты служат критериями неблагоприятного ечения HCV-инфекции и их следует учитывать при выделении группы иска по формированию HCV-цирроза у больных с хроническим епатитом С.

4. Развитие хронической HCV-инфекции при наличии опутствующих заболеваний органов пищеварения ассоциировано с HLA-

А10, АЗО, В18, Cw2; аллергозов - В8, Cw4. Данные специфичности служат прогностическими критериями развития хронического процесса при HCV-инфекции у лиц с определенной сопутствующей патологией.

5. Иммунологическими критериями неблагоприятного течения HCV-инфекции являются: стойкое снижение относительного содержания всех субпопуляций Т-лимфоцитов, преимущественная гипосупрессия и снижение NK, повышение индекса CD4/CD8 и CD21-клеток. Данные изменения могут служить основанием для назначения иммуномодулирующей терапии.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ

1. А.Л. Бондаренко, З.С. Тиунова, C.B. Барамзина. Особенности распределения антигенов гистосовместимости и показателей клеточного иммунитета у больных хроническим гепатитом С // "Гепатиты В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики": Тезисы докладов Ш-ей Российской научно-практической конференции с международным участием. - Москва. - 1999. - С. 24.

2. А.Л. Бондаренко, C.B. Барамзина. Распределение антигенов гистосовместимости и показателей клеточного иммунитета у лиц молодого возраста, больных хроническим гепатитом С, употребляющих внутривенные наркотики //"Вопросы трансфузиологии и клинической медицины": Материалы VI научной конференции молодых ученых. - Киров. - 1999.-С. 90.

3. С.В Барамзина, О.Л. Олюнина, E.H. Рысева. Показатели клеточного иммунитета у внутривенных наркоманов, больных хроническим гепатитом С // Тезисы докладов итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Самарской медицинской академии. - Самара. - 1999. - С. 25.

4. А.Л. Бондаренко, C.B. Барамзина, З.С. Тиунова и др. Клинико-эпидемиологическая характеристика вирусных гепатитов В и С в г. Кирове // "Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения": Материалы III-Всероссийской научно-практической конференции. - Пенза. - 1999. - С. 44-46.

5. А.Л. Бондаренко, C.B. Барамзина. Показатели клеточного иммунитета при циррозе печени, обусловленном HCV-ннфекцией // "Профилактика актуальных инфекционных заболеваний и дезадаптационных расстройств у военнослужащих в современных социально-экономических условиях": Тезисы докладов научно-практической конференции. - Нижний Новгород. - 2000. - С. 21-22.

6. А.Л. Бондаренко, C.B. Барамзина, М.В. Савиных. Клиника и эпидемиология острой формы мнкст-гепатнта В+С // Военно-

гдицинские аспекты ВИЧ-инфекции: Тезисы докладов Ш-ей всеармейской 1учной конференции. - Санкт-Петербург. - 2000. - С. 45.

7. C.B. Барамзина. Клннико-эиидемиологнческая и орфологнческая картина HCV-ннфекцни у военнослужащих // Молодёжь и медицинская наука на пороге XXI века": Тезисы докладов VI-\ итоговой конференции студентов и молодых учёных КГМА. - Киров. -ЮО.-С. 62-63.

8. A.L. Bondarenko, S.V. Baramzina. Comparative clinical -lidemiological and immunological characteristic of chronic HCV-infection //

Congress of the Mediterranean Society of Infectious and Parasitic Diseases, ISIPD. - Palermo. - 2000. - P. 134.

9. C.B. Барамзина. Характер распределения HLA-антигенов у )льных циррозом печени, обусловленном HCV-инфекцней // Тезисы зкладов научной конференции студентов и молодых учёных. - Санкт -етербург. - 2000. - С. 55.

10. C.B. Барамзина. Характеристика HLA-фенотипа у больных гепатитом В+С // Тезисы докладов научной конференции студентов и олодых учёных Вятской сельскохозяйственной академии. - Киров. - 2001. -.81.

11. C.B. Барамзина. Особенности эпидемиологии различных орм HCV-ннфекцин // Сборник статей, посвящённый 10-летию кафедры нфекционных болезней КГМА. - Киров - Омск. - 2001. - С.31-32.

12. C.B. Барамзина, А.Л. Бондаренко Роль иммуногенетических акторов в формировании разных клинических вариантов вирусного :патнта С: Учебно-методические рекомендации для студентов едицинских ВУЗов. - Киров. - КГМА. - 2001. - 14 с.

13. АЛ. Бондаренко, C.B. Барамзина, В.Н. Устюжанинов. ирусные гепатиты А и Е: Учебно-методические рекомендации для •удентов медицинских ВУЗов. - Киров. - КГМА. - 2000. - 40 с.

14. АЛ. Бондаренко, C.B. Барамзина. Особенности клеточного имунного ответа у носителей HLA-A25 и В8, больных HCV-ннфекцией Тезисы докладов на IV-Российской научно-практической конференции с еждународным участием "Гепатиты В, С и D - проблемы диагностики, :чения и профилактики". - Москва. - 2001. - С. 45-46.

15. A.JI. Бондаренко, C.B. Барамзина, Н.В. Дехтерева. индемиологические аспекты заболеваемости вирусными гепатитами в ировской области за период с 1991 по 2000 годы // Сборник материалов :ссии Кировского филиала Академии естествознания и Кировского гделения РАЕН. - Киров. - 2001. - С. 46-47.

16. C.B. Барамзина. HLA-антнгены и хроническая HCV-ифекция // Тезисы докладов и сообщений межрегиональной научно-эактической конференции с международным участием "Актуальные эоблемы гепатологии". - Киров. - 2002. - С.38-39.

17. A. JI. Бондаренко, C.B. Барамзина, В.В. Раянов, З.С. Тиунова. Клинико-иммуногенетические и иммунологические аспекты хронической HCV-инфекцин // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2002.- №2. - С. 37-40.

¿Г